JPH07505151A

JPH07505151A - アミノシクロヘキシルアミド類を含有する抗不整脈及び麻酔剤

Info

Publication number: JPH07505151A
Application number: JP5516135A
Authority: JP
Inventors: マクロード，バーナード　エー．; ウォーカー，マイケル　ジェイ．エー．; ウォール，リチャード　エー．
Original assignee: ザユニバーシティーオブブリティッシュコロンビア
Priority date: 1992-03-26
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1995-06-08
Anticipated expiration: 2016-07-23
Also published as: EP0632806A1; EP0632806B1; WO1993019056A1; DE69311896T2; CA2132841A1; DE69311896D1; ATE154934T1; AU3882793A; JP3190676B2; ES2104142T3; HK1000684A1; AU668932B2; CA2132841C

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗不整脈及び麻酔使用のためのアミノシクロへキシルアミド類技術分野本発明は一般的に、それぞれ心臓不整脈症及び局部麻酔の誘発に使用するために心臓及びニューロン性ナトリウムチャネルをブロックするアミノシクロへキシルアミド化合物、及び心臓又はニューロン組織におけるナトリウムチャネルをブロックするためへの医薬の製造のためへの使用に間する。

発明の背景心臓又はニューロン組織の膜におけるナトリウムチャネルをブロックする化合物は知られている。たとえば、クラスＩ抗不整脈化合物、またとえばリドカインは心Ｆｉ＆＆ｌｌ織におけるナトリウムイオンのための膜チャネルをブロックするであろう。サブセットのそのような抗不整脈化合物（クラス１１抗不整脈剤として知られている）は、ナトリウムチャネルのブロックの他に、心ＲＭｉ成物に合物るカリウムチャネルをブロックすることができるキニジン及びプロ力インアミドを包含する。そのような抗不整脈化合物はまた、局部麻酔化合物の性質であるニューロン組織におけるナトリウムチャネルもブロックするであろう。

クラス１抗不整脈化合物は、上心室不整脈及び心室不整脈を処理するために使用され得る。心室不整脈の処理は、そのような不整脈、特に心室性細動が致死性であるので、ひじょうに重要である０重度の心室不整脈（心室性頻拍及び心室性細動）は、心筋虚血及び／又は心筋梗塞の存在下で最ともしばしば生じる。心室性細動は、梗塞が十分に進行する前、急性心筋虚血の環境下でしばしば生じる。現在、リドカインは心室性細動の予防のための現在選択される薬剤である。しかしながら、多くのクラスＩ抗不整脈化合物は、心筋梗塞を有している患者において実際、死亡率を高める。従って、新しい抗不整脈処理、特に心室不整脈のための処理を同定することが当業界において必要である。本発明は前記必要性を満たし、そしてさらに、他の関連する利点を提供する。

オピオイド拮抗剤、たとえばナロキソン又はオピオイドアゴニストはナトリウムチャネルと相互作用し、そして抗不整脈活性を有することが示唆されている。しかしながら、オピオイド活性は、たぶんそのような抗不整脈活性とは別であり、なぜならば前者の活性は立体特異的であるように見えるが、しかし後者の活性はそうではないように見える（Ｓａｒｎｅ＋　Ｙ、＋　など、　（１９９）　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）ｅ１９８６年１２月１８日に公開された国際特許比ＩＩＩ同８６１０７２５７は、鎮痛性であることがこれまで知られているあるアミノシクロアルキルアミド化合物についての抗不整脈利用性を示唆した。１つのそのうな化合物はＵ−５０，４８８Ｈとして知られており、そしてカッパレセプターで特に活性的であるオピオイドアゴニストであることが知られている（Ｖｏｎ　Ｖｏｉｇｈｔｌａｎｄｅｒ、　ｐ、　Ｆ、＋　など、（１９８３）Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｅｘｐ。

Ｔｈｅｒ、、　２４４　：　７〜１２）　、　Ｕ−５０，４８８Ｈはナトリウムコンダクタンスを減じることによって局部麻酔活性を有することが示唆されている（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ、ｃ、　ａｎｄ　Ｔｅｎ　Ｂｒｕｇｇｅｎｃａｔｅ、Ｇ、（１９９０）　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、２５５：　９５０〜９０５）、　Ｕ−５０，４８８Ｈの鎮痛性質及び局部麻酔性質はカンパオビオイドアンタゴニスト、すなわちナロキソンにより拮抗化される。しかしながら、他の研究者はＵ−５０，４８８Ｈの有意な抗不整脈活性を示すことができず（ＳｉＬｓａｐｅｓａｎ＋　Ｒ，＋　ａｎｄ　Ｐａｒｒａｔｔ。

Ｊ、Ｒ，（１９８９）Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、９７：　７９５〜８００）、そしてＵ−５０，４８８Ｈは実際的に、不整脈剤であることが予測される（Ｗｏｒ＋ｇ、　Ｔ、　Ｍ、、など。

（１９９０）　Ｊ、　Ｍｏ１．　Ｃｅ１ｌ　Ｃａｒｄｉｏｌ、、　２２　：　１１６７〜１１７５）。

異なった種類の鎮痛性アミノシクロへキシルアミド化合物はｌｌｏｒｗｅｌｌのアメリカ特許第４，５７９，８６３号；第４，５９８，０８７号；第、！、６５６，１８２号；第４，６６３，３４３号；第４．７３７，４９３号及び第４．８５５．３１６号に記載されている。それらの化合物のオピオイド活性はナロキソンにより拮抗化され、そしてシクロヘキシル環のアミン及びアミド置換基で鏡像異性体に関して立体特異的である（Ｍｅｅｃｈａｍ、　Ｋ、　Ｇ、、など（１９８Ｂ）　Ｅｕｒ。

Ｊ、　ＰｈａｒＩｌａｃｏｌ、、　１７３：　１５１〜１５７　；Ｓｔｎｇｈ、　Ｌ、など（１９９０）　Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１９１：　４７７〜４８０　：及びＨｕｎｔｅｒ、　Ｊ、　Ｃ，、など（１９９０）　Ｂｒ。

Ｊ、　Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏ１．．１０１　：　１８３〜１８９を参照のこと）。

発明の要約簡単に言及すれば、本発明は、心臓又はニューロン組織におけるナトリウムチャネルをブロックする方法に使用するだめの式Ｉの化合物の鏡像異性体又は幾何学的異性体、又は医薬的に許容できるその塩を供給する。

下記式■；〔式中、ｎは０又は１であり；　Ｒ＋　、Ｒｚ　、Ｒ３−Ｒ４は水素、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子のアルコキシ、又は１つの酸素又は硫黄原子を含むスピロ −又は融合された５又は６員の複素環式環の結合の点でありｉＲｓ及びＲ１は１〜５個の炭素原子のアルキル又はそれらが結合される窒素原子と一緒の場合、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロアゼピニル環のいづれかであり；そしてＱは３，４．５−）リメチルフェノキシ；（式中、Ｒ１は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子のアルキル又はアリールであり；Ｚは−ＣＨ，−、−０− 、−５−又はＮ−Ｒ。

（ここで、Ｒ１は水素、１〜６個の炭素原子のアルカノイル又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）である）；（式中、Ｒ，及びＲ８゜は独立して、水素、弗素、臭素、１〜６個の炭素原子のアルキル、又は１〜４個の炭素原子のアルコキシである）；（式中、Ｒ９及びＲ９゜は上記の通りである）；及び（式中、Ｒ１及びＲ１□は独立して、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ又はアリールである）を含んで成る群から選択される〕で表わされる化合物。

本発明はまた、心臓又はニエーロン組織におけるナトリウムチャネルのブロックに使用するための医薬の製造のためへの上記式■の化合物の鏡像異性体又は幾何学的異性体、又は医薬的に許容できるその塩の使用にも向けられる。

関連する観点において、本発明はまた、上記式Ｉの少なくとも１種の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物：及び不整脈のための又は局部麻酔を誘発するための医薬組成物の使用のための指示を含んで成る市販のキットを提供する。

発明の詳細な記載本発明の開示は、あるアメリカ特許（Ｈｏｒｗｅｌ　Ｉ）に記載されるものを包含するアミノシクロへキシルアミド化合物の群が心臓及び神経組織におけるナトリウムチャネルをブロックスすことを示す。この活性は、ナトリウムブロック活性はナロキソンにより中和されないので、本発明の化合物のオピオイドアゴニスト活性に無関係であるように思われる。この活性は心臓組織に対してひしように効能があり、そして従って、その化合物は抗不整脈剤として有用である。既知の抗不整脈剤に比較して、それらの化合物は特に効能があり、効果的であり且つ早い作用性である。高い濃度で、化合物はまた、ニェーロン組織においてナトリウＪ、チャネルを局部的にブロックし、そし局部麻酔剤として有用である化合物をもたらす作用のすばやい開始を有する。ざらに、ナトリウムチャネルをブロックする化合物の能力は立体特異的ではないので、所望するナトリウムブロック活性を有するが、しかし有意に減じられたカッパアゴニスト活性を存する化合物の鏡像異性体が選択される。

式Ｉの化合物は種々の置換されたアミノシクロへキサアミド化合物を構成する。

１つの窒素原子は上記のようなＲ３及びＲ６により置換されたアミン窒素である。好ましくは、Ｒ３はメチルであり、そしてＲ６は低級アルキル、最っとも好ましくはメチルであり、又はそれらが結合される窒素原子と共に取られる場合、Ｒ２及びＲ４は好ましくは、ピロリジニル環又はヘキサヒドロアゼピニル環を形成する。他の窒素原子は上記のように置換されたＮ−メチルアミド（ここでｎは好ましくは１である）である。

好ましくは、Ｒ１及びＲ４は水素であり、又はＲ８及びＲ４は水素であり、そしてＲ１及びＲ２はオキサスピラン環である。

本明細書で使用される場合、用語“アリール“とはフェニル；１〜４個の炭素原子のアルキル、１〜４個の炭素原子のアルコキシ、ニトロ又はトリフルオロメチルにより置換されたフェニル；２−又は３−チェニル；及び１〜４個の炭素原子のアルキル又は１〜４個の炭素原子のアルコキシにより置換された２−又は３− チェニルを意味する。

上記式Ｈにおいて、式■の化合物の残りにより置換基を連結する結合は、置換基 ■の融合された環構造の再環を交差するものとして示されている。これは、その結合がＲ１の位置でを除く、融合された環構造において炭素原子のいづれか１つで存在し得ることを示唆する。

本発明の化合物は特定の異性体形を有する構造式により式■として上記に示されるが、そのような構造式は１又は複数の不斉原子を含み、そして従って種りの立体異性体形で存在する。さらに、その化合物は、種々の幾何学的異性体形で存在することができる。たとえば、シクロヘキサン環の置換基Ｒ，は、アミド窒素と同じ、環の平均面の側上に又は反対側上に位置する０本発明は、式■の化合物のすべての幾何学形及び立体異性体形の使用に関する。

式■の化合物は、個々の鏡像異性体として、ラセミ混合物として、又は式ｌの種りの置換された化合物の組合せとして本発明で使用され得る。個々の鏡像異性体の例は下記化合物２及び７を包含する。

ラセミ混合物の例は下記化合物１及び６を包含する。

次の式Ｉの化合物が好ましい＝１、　（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−アセトアミド；２、（ＩＲ，２Ｒ）− （±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ］チオフェン−４−アセトアミド；３、　目土）＝（１α、２β、４β、５β）〕−〕Ｎ−メチル−Ｎ−４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾＣｂ）チオフェン −４−アセトアミド：４、〔（±）　−（ｌ　α、２　β、４　β、５　β）　〕　−Ｎ−メ　チル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；５、　（±）− トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル）シクロヘキシル）（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；６、　（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（７−（１−ヒ°ロリンニル）−１ −オキサスピロ（４，５）デク−８−イル〕ベンゾ（ｂ）フラン−４−アセトアミド；７、（５Ｒ（５α、７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−（７−（１−ピロリジニル１１−オキサスピロ（４，，５）デク−８−イル〕ベンゾ（ｂ）フラン−４ −アセトアミド；８、　（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；９、（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−アセトアミド；１０、（５３（５α、７ α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−（７−（１−ピロリジニル）−１−オキサピロ［４，５）デク−８−イＪし〕ベンゾ（ｂ）フラン−４−アセトアミド；比　（ｉｓ、２Ｓ）−２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イＪし）−Ｎ−メチル− Ｎ−Ｃ２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；１２、（１，Ｒ，２Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；１３、（Ｉｓ、２Ｓ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチフレ−Ｎ−（２−（１−ピロニジニル）シクロヘキシル）アセトアミド；１．４．　（ＩＲ，２Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］アセトアミド；１５、（Ｉｓ、２Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ −Ｃ２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；１６、（ＩＲ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；１７．（Ｉｓ、２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；１８、（ＩＳ（１α、２β、４β）−Ｎ −メチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾ（ｂ）フラン−４−アセトアミド；１９、（Ｉｓ（１α１２β、４β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−メトキ：＞−２− （１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンツ゛（ｂ）フラン−４−アセトアミド；２０、（ＩＲ，２Ｒ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１ −ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕カルボキサミド；及び２１、（ＩＳ、２Ｓ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１ −ジメチルアミノ）シクロヘキシル］カルボキサミド。

式■の化合物は、既知の方法、たとえば前記アメリカ特許（Ｈｏｒｗｅｌ　１による）（これは引用により本明細書に組込む）に記載される方法により調製され得る。上記で同定された種々の化合物の調製のために有用なジアミノシクロヘキサン中間体の合成のための適切な方法は、Ｓｚｍｕｓｚｋｏｖｉｃｚ、　Ｊ、、　ａｎｄνｏｎ　Ｖｏｉｇｈｔｌａｒｉｄｅｒ、　Ｐ、　Ｆ、　（１９８２）　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｃｖ−＋２５　：　１１２５〜１１２６に記載される。化合物７．１０．１８及び１９の合成のために有用なオキサスピロ及びメトキシ−シクロヘキサンジアミン中間体は、Ｈａｌｆｐｅｎｎｙ、　Ｐ、　Ｒ，ｔ　など、　（１９９０）　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、。

３３：２８６〜２９１に記載される。上記に列挙される化合物の合成の最終段階に使用されるカルボン酸の調製又は源は、上記引例及びＣ１ａｒｋ。

Ｃ，Ｋ、、など、　（１９８８）　Ｊ、門ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　３１　：　８３１〜８３６に見出される。

上記の後者の３種の引例は、上記に列挙される化合物の合成の段階のすべてに対する情報を含み、そしてそれらの及び多くの他の類似化合物の合成、単離及び精製を反復するために当業者に十分なガイドを提供する。個々の鏡像異性体は、既知分解法、たとえばジアステレオマーの形成、続く再結晶化により異なった形の混合物から得られる。

次の化合物は、抗不整脈剤として特に好ましい：（±）−トランス−Ｎ−メチル −Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン− ４−アセトアミド：（Ｉ　Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１− ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−アセトアミド；［（±）−（１α、２β、４β、５β）］−］Ｎ−メチルーＮ−４，５−ジメトキシ−２（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン−４− アセトアミド；〔（±）−（１α、２β、４β、５β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ− １４５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；及び（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（Ｌ−へキサヒドロアゼピニル）シクロヘキシル）（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド。

最っとも好ましくは、本発明に使用するために選択された式Ｉの化合物は、カッパオピオイド活性を欠いている又はそのような活性が有意に減じられる鏡像異性体である。このためには、上記式■で示される立体異性体が好ましい。減じられたカッパオピオイド活性を有する次の鏡像異性体が好ましい：（５Ｓ（５α１７α、８β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−（７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ（４，５）デク−８−イル〕−ベンゾＣｂ）フラン−４− アセトアミド；（ＩＲ，２Ｒ）−２−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−イル）− Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］アセトアミド；（ＩＲ，２Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（ＩＲ，２Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（ＩＲ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロへキシｌし〕アセトアミド；（ＩＲ（５α、２β、４ β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンツ゛（ｂ）フラン−４−アセトアミド；及び（ＩＲ，２Ｒ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１１，１−カチルアミノ）シクロヘキシル）カルボキサミド。

式Ｉの化合物は、医薬的に許容できる酸付加塩の形で存在できる。

そのような塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩及び当業界において知られている他の塩を包含する。化合物Ｉ又しよその塩の医薬組成物は当業界において良く知られてし）る医薬的に許容できるキャリヤーを含むことができる。

化合物が本発明の範囲内で必要とされる薬理学的活性を有する力）どうかを評価するために、一連の試験にそれをゆだねる。最初のそのような試験においては、化合物は、ベントノ〈ルビタール酔されたラットに８分ごとに静脈内丸薬を高める（個々の１２与量の倍）ように与えられる．血圧、心拍及びＥＣＧに対するイし合物の効果は、個々の投与後３０秒及び８分で測定される．上昇する投与量【よ、動物が死亡するまで続けられる．死の原因は、呼吸又しよｒ＋ｌｉｉ起原のものであるとして同定される．この試験は、化合物がナトリウムチャネル及び／又はカリウムチャネルをブロックするかどうかについての指摘を付与し、そしてさらに、急性毒性についての情報も付与する。ナトリウムチャネルブロックのインデックスは、ＥＣＧのＰ−Ｒ間融及びＱＩｉＳ塩を高める。カリウムチャネルブロックは、ＥＬＧのＱ−Ｔ間融の拡張をもたらす。

第２の試験は、ペントバビクールにより麻酔されたラットに注射により化合物の投与を包含し、ここで左の心室が下記詳細される予定された手段に従って行なわれる電気的スクエアー波（ｓｑｕａｒｅ　ｗａｖｅ）刺激に暴露される。この手段は、特別の心臓収縮及び心室性細動の誘発のための限界値の測定を包含する．さらに、電気的屈折性の効果は、単一の特別なビート技法により評価される。さらに、血圧、心拍及びＥＣＧに対する効果が記録される。この試験においては、ナトリウムチャネルブロッカ−は、第１の試験から予測されるＥＣＧ変化を生成する。さらに、ナトリウムチャネルブロッカ−はまた、特別の心臓収縮及び心室性細動の誘発のための限界値を生成する。カリウムチャネルブロッカ−は、ＥＣＧの屈折性及びＱ−Ｔ間隔の拡張を高めることによって表わされる。

第３の試験は、上昇する濃度の化合物への単離されたラットの心臓の暴露を包含する。心室圧、心拍及びＥＣＧが、種々の濃度の化合物の存在下で単離された心臓において記録される．この試験は心筋に対する直接的な毒性効果のための証拠を提供する．この試験において効果的であることが見出される濃度は、電気生理学的研究において有効であることが予測される。

第４の試験は、麻酔されたラットにおいて冠状動脈血栓により誘発される不整脈に対する化合物の抗不整脈活性の評価である．良好な抗不整脈化合物は、ＥＣＧ、血圧又は心拍のいづれかに対する最少の効果を有する投与量で抗不整脈活性を有することが予測される。

化合物はまた、単離されたラットのミオサイトにおけるナトリウム及びカリウム流に対する効果について直接的に試験される。単離されたラットのミオサイトはまた、単離された心臓からの単離されたミオサイトを得るために使用される従来の態様で得られる。それらは、従来の電圧クランプ研究に使用される。ナトリウム及びカリウム流に対する化合物の効果の評価のために適切な電圧クランプを得るために、完全な細胞バンチクランプ技法が使用される。この技法において、マイクロ電極は、細胞の内部内容物が電極内容物と自由に伝達できるような１！様で細胞に結合される。適切な緩衝液及び従来の電圧段階技法を用いて、ナトリウム及びカリウム流が同定され得る。化合物の効果はそれらの流れに対して試験される。

前記試験のすべてはラットの組織を用いて行なわれる。化合物がラット＆ｌ１ｓｅに対してのみ特異的である効果を有さないことを確かめるために、追加の実験が犬及び霊長類に行なわれる。犬における可能なナトリウムチャネル及びカリウムチャネルブロック作用をインビボ評価するために、化合物は、ＥＣＧ、心室性心外膜導伝速度及び電気的刺激に対する応答に対する効果について試験される。

麻酔された犬が左心室性心外膜を暴露するために胸の開口工程にゆだねられる。

心ノウが心臓から除かれた後、記録／刺激電極が、左心室の心外膜表面上に確保される。この配列及び適切な刺激方法を用いて、心外膜を通しての導電速度及び電気的刺激に対する応答性が評価され得る。　ＥＣＧの測定に付随するこの情報は、ナトリウム及び／又はカリウムチャネルブロックが生じるかどうかの評価を可能にする。

う、トでの第１の試験におけるように、化合物は一連の上昇する丸薬投与量として与えられる。同時に、犬の心血管系に対する化合物の可能な毒性効果が評価される。

ＥＣＧ及び電気的刺激に対する応答の効果がまた、ハロタンにより麻酔された比（Ｐａｐｉｏ　ａｎｕｂｉｓ）において評価される。この調製においては、血圧力ニュール及びＥＣＧ電極が麻酔された比に適切に配置される。さらに、刺激性電極が、単相性使用電位電極と共に右心室中に配置される。上記試験におけるように、化合物に対するＥＣＧ及び電気的刺激応答がナトリウム及び／又はカリウムチャネルブロックの可能な存在を表わす、単相性作用電位はまた、化合物が作用電位、すなわちカリウムチャネルブロックカーにより予測される作用を拡張するかどうかを表わす。

本発明は、心臓のリズムを処理し、又は不整脈に対して敏感である心臓に生じる不整脈を予防するために使用され得る。有効量の抗不整脈側を投与する方法は当業界において良く知られており、そして経口又は非経口投与形での投与を包含する。そのような投与形は、非経口性溶液、錠剤、カプセル、活動性移植物及び経皮投与系を包含するが、但しこれだけには限定されない。一般的に、経口又は静脈内投与が好ましい。投与量及び頻度は、有害な効果を有さない有効レベルの剤を創造するように選択されるであろう。それは一般的に、抗不整脈効果のために経口又は静脈内投与される場合、約０．１〜約１００　ｍｇ／ｋｇ／日及び典型的には約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の投与量の範囲であろう。局部中に注入される０、１％〜１％溶液が局部麻酔として使用するために典型的である。

本発明が局部麻酔を誘発するために使用される場合、投与の手段は不整脈の処理の場合、上記と同じ手段であるが、但し、錠剤又はカプセルの形での経口投与の使用が一般的に適切ではないであろう。

たとえば軟膏又はエアゾールスプレーの形での局部麻酔剤の局部的適用が使用され得る１局部麻酔の投与手段は当業界において良く知られている。

本発明の投与は、他の剤の投与と組合して行なわれ得る。たとえば、本発明に従って投与される式ｌの化合物が減じられた力・ノノマオビオイド活性を有する鏡像異性体から選択されない場合、オピオイド拮抗剤、たとえばナロキソンを投与することが所望される。ナロキサンは、抗不整脈活性による逆の妨害を伴わないで、投与された化合物のオピオイド活性を中和できる。

本発明はまた、いづれかの所望する、医薬的に許容できるキャリヤー又は希釈剤の他に、弐Ｉの１又は複数の化合物又は医薬的に許容できるその塩を含む医薬組成物を含む商業用キットを包含する。

その市販用キットはまた、不整脈の処理又は局部麻酔の誘導のための医薬組成物の使用の指針を包含する。好ましくは、市販用ノイツケージは医薬組成物の１又は複数の単位用量を含むであろう。たとえば、そのような単位用量は静脈内注射の調製のために十分な量である。光及び／又は空気感受性である化合物が特別な包装及び／又は配合を要することは当業者に明白であろう。たとえば、光を通さず、そして／又は周囲の空気との接触から密封され、そして／又は適切な被膜又は賦形剤と共に配合される包装体が使用され得る。

次の例は例示的であって、本発明を限定するものではない。

例次の例においては、試験される化合物の名称及び源により同定される化合物の試験が次のように言及されるであろう。

Ｕ　−５０，４８８Ｈニドランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−Ｎ−ピロリシール）シクロヘキシル）−３，４−ジクロロフェニルアセトアミド；ＵｐＪｏｈｎ　Ｃｏ■ｐａｎｙ。

次の例においては、抗不整脈効能が、標準の方法を用いてラットにおいて不整脈を誘発された冠状動脈血栓に対して評価された。ラット及び霊長類におけるＥＣＧ及び電気生理学的刺激試験は、標準のＥＣＧ進行及び心室刺激（ラットにおける移植された電極及び霊長類における右心室の電極）を包含した。細胞内記録はラット心臓の心外膜からインビボで行なわれた。完全な細胞電圧クランプ研究が単一の単離された成熟ラット心臓細胞において行なわれた。

上記一連の試験においては、本発明で使用するための化合物は典型的には、他のクラス■抗不整脈剤、たとえばメキシリチン（Ｉｇｗｅｍｅｚｉｅ＋　など、　（１９９２）　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＋２１０　：　２１７〜２７７）、シソビラミド、プロカインアミド及びキナカイノール（Ｐｅｎｔ、など、　（１９９２）Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍｅｔｈｏｄｓ。

２７　：　５１〜５８）の１０倍以上効果的であることが見出された。本発明に使用するための化合物は、心臓のナトリウムチャネルの可能性あるブロッカ−であるひじょうに高い毒性のテトロドトキシン（＾ｂｒａｈａｍ。

など、　（１９９０）　Ｊ、　Ｐｈａｒ＋ｍａｃｏ１．　［！ｘｐ、　Ｔｈｅｒ、＋　２５１　：　１１６６〜１１７３）と同等の可能性を有した。しかしながら、本発明に使用するための化合物はテトロドトキシンのニューロン毒性又はリドカインのニューロン毒性をえてなかった。その化合物が抗不整脈用量で静脈内注射される場合、麻酔の明白な徴候はもたらされなかった。従って、本発明は、麻酔を生成しないで、化合物の注射により不整脈を処理するために使用され得る。しかしながら、その化合物はまた、局部麻酔効果を誘発するために局部投与され得る。

ラットにおける化合物１０のＬＤ、。は１６μモル／ｋｇであることが推定される。化合物１に関しては、評価されたＬＤ、。値はラットにおいて３２μモル／ｋｇであり、そしてマウスにおいて２７μモル／ｋｇである。

抗不整脈活性のために必要とされる量を越える用量の毒性徴候は、血圧又は心拍の低下、及び不全数Ｉｎ／インジオ心室（ｉｎｄｉｏνｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ）リズムの変更を包含する。本発明のために適切な化合物の徐脈及び血圧降下効果は、タイプＩ抗不整脈化合物と一致しているように思われるが、しかしニューロン毒性はりドカインのような化合物の効果よりも低ように思われる。

例１トランス−Ｎ−、ｄチル−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンアミンこの化合物は、アメリカ特許第４，５７９，８６３号における方法に基づいて調製された。

（ｉ）酸化シクロヘキセン（２０２ｄ、２モル）を、水性メチルアミン（４６６ｄ又は４０％溶液、６モル）に７０分間にわたって滴下した。前記滴下の９０分後、反応混合物の温度は４８°Ｃであり、そして水槽において冷却することによって３０°Ｃに低めた。２時間後、その混合物は室温に戻った。それを−晩撹拌し、そして次に、３時間、還流した。

その混合物を水酸化ナトリウムにより飽和しく添加の間、冷却された）、ジエチルエーテル（合計５００ｄ）により数度抽出し、ジエチルエーテル層をｇ酸ナトリウム上で一晩乾燥し、そしてジエチルエーテルを回転蒸発器上で除去した。残るジエチルエーテル及び酸化シクロヘキセンを部分真空蒸留により除去した。完全な真空下での蒸留は、９５°Ｃの沸点を有する次の無色の画分を生成した：（ ±）−トランス−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノール：　２１７ｇ　（８４％）。

（ｔｉ）：ｌ！ビータ−における（±）−トランス−２−（メチルアミノ）シクロヘキサノール（２００ｇ、１．５５モル）及びジエチルエーテル（４００ｄ）の混合物を撹拌し、そしてクロロスルホン酸（１０３ｄ、１．５５モル）を滴下しながら、水浴において冷却した。約２５−を添加した後、ヘラによりその混合物を撹拌する必要があり、そして追加の４０ｄの酸が添加された後、ジエチルエーテル（２００ａｆ）を添加した。

完全な添加は１０５分を要した。粘着性混合物を手により撹拌し、そして室温に２．５時間、放置した。その混合物を濾過し、そして固形物をジエチルエーテル（３００ｄ）により洗浄した。水（工Ｉ！、）中、水酸化ナトリウムペレッＩ− （２１６ｇ　’）の溶液を水浴において冷却し、そして次に冷却された固形物にゆっくりと添加した。その混合物は低粘性であるので、添加は２０分以内で完結した。その混合物を一晩放置し、次に２Ｉｌフラスコ中に注ぎ、そして水蒸気蒸留し、そして水を滴下漏斗から添加し、蒸留ポットにおいて一定の体積を維持した。

ジエチルエーテルが蒸留した後、有機生成物を９２〜１００℃のヘッド温度で水と共に同時蒸留しく２相の無色混合物６００ｄを集めた）、蒸留ポットに残存する水の表面上に少量の暗琥珀色の材料を得た。

蒸留物を水酸化ナトリウムにより飽和し、そしてジエチルエーテル（８ｘｌＯＯｒｄ）により抽出し、ジエチルエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてジエチルエーテルを回転蒸留器上で除去し、粗生成物（１３３ｇ　）を得、これを減圧下で蒸留し、７−メチル−７−アザビシクロ（４，１，０）へブタン（７７，９ｇ　、　４３％）を得た。

（ｉｊ）水（１００ａｆ）中、塩化アンモニウム（１，６ｇ）の溶液を、窒素下で７−メチル−７−アザビシクロ（４，１，０）へブタン（７０ｇ、０．５９モル）に添加した。ピロリジン（２１０ｄ、２．５モル）を添加し、そしてその混合物を撹拌し、そして窒素下で２０分間、還流した。水酸化ナトリウムを添加し、水性相を飽和し、そしてその混合物をジエチルエーテル（７Ｘ１００　ｄ）により抽出した。１１１合された有機抽出物を水（２Ｘ１０ｍβ）により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。ジエチルエーテルを回転暴発器上で除去し、そして過剰のピロリジン（６０ｒｉＲ）を低い真空下で蒸留した。生成物（± ）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アミンを完全な真空下で蒸留した（４６〜４８°Ｃ）。収量は８６ｇ（７７％）であった。

例２（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル／）シクロ−・キシル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−アセトアミド−塩酸塩この化合物は、Ｃ，Ｒ，Ｃ１ａｒｋなど、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　３１　：　８３１〜８３６゜１９８８により記載される方法に従って調製された。ジクロロメタン（１０＋ｄ）　中、４−チアナフタレンアセチルクロリド（４−チアナフタレン酢酸（１，９４ｇ、１０ｒｎモル）を過剰の塩化チオニルにより還流することによって調製される）の溶液を、ジクロロメタン（１０ｄ）中、例１で調製された（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（ｌ−ピロリジニル）シクロ−＼キシル］アミン（１，８４ｇ、１０ｍモル）の溶液に０°Ｃで添加した。室温で１０分間の撹拌の後、ジエチルエーテルを、さらなる沈殿物が得られなくなるまで添加した。粗生成物を濾過により集め、ジエチルエーテルにより洗浄し、そして真空下で乾燥せしめた。それをメタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、標記化合物３３ｇ　（８５％）を得た。プロトン及び炭素−１３ＮＭＲデータは次の通りである。

元素分析：Ｃ２１ｈＪｚＯＣＩＳについての計算値：　Ｃ，６４，１８、Ｈ，７，４４％、Ｎ、７．１３％実測（ａ　：　Ｃ，６３，３４；　Ｈ，７，１７％、Ｎ、７．１０％。

例３（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル）（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド−塩酸塩詳記化合物を、３．４−ジクロロフェノキシ酢酸（２，３４ｇ、ｌ１ｍモル）及び例１において調製された（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキサンアミン（２ｇ、１１ｍモル）を用いて、例２に記載される方法に従って調製した。ジエチルエーテルの添加の前に沈殿し始める粗生成物を、熱ジクロロメタンから再結晶化した。収量２．９ｇ　（６２％）。

元素分析：Ｃ＋ｑＨｚｔＮｔＯｔＣ１ｓ　・ＣＨｚＣＩｚについての計算値：　Ｃ，４７，４１％；　Ｈ，５，７７％；　Ｎ、　５．５３％；ｃＬ　３４．９８％、天測値：　Ｃ，４７，８６％、　Ｈ，５，７９％、　Ｎ、　５．５３％ｉ（：１．３５．９６％。

例４（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ［ｂ）チオフェン−３−アセトアミド−塩酸塩標記化合物を、３−チアナフタレン酢酸（４，２４ｇ、２２ｍモル）及び例１で調製された（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アミン（３，８５ｇ、２１ｍモル）を用いて、例２に記載される方法に従って調製した。ジエチルエーテルの添加の前に沈殿し始める粗生成物を、熱メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化し、白色固形物６．５４ｇ　（７９％）を得た。

元素分析：（：ｔ＋ＨｚＪＪＣＩＳについての計算値：　Ｃ，６４，１８％、　Ｈ，７，４４％、Ｎ、７．１．３％実測値：　Ｃ，６３，１６％、　Ｈ，７，４０％、　Ｎ、　６．９９％。

例５（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アミンの分割この分割は、Ｃ，Ｒ，Ｃ１ａｒｋなど、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ＋ｍ、　３１　：　８３１〜８３６゜１９８８により報告されている方法の変法に基づがれる０例１で調製されたトランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アミンの（−）−鏡像異性体（Ｒ，Ｒ）を、２．３−−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸塩の反復した分別結晶化により分離した。煮沸メタノール（４００ｄ　）中、（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アミン（１６ｇ、８８ｍモル）の溶液を、煮沸メタノール（４０ｏＩ１１）中、２．３−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸（３５，６ｇ、８８ｍモル）の溶液により処理した。その溶液を３０°Ｃに冷却し、そして得られた固形物を濾過により集めた。上記方法をラセミ性ジアミン（それぞれ１６ｇ）の２つの追加の部分についてくり返し、そして単離された固形物の３つのバッチ（合計１０１　ｇ、遊離シフ　ミンニツイ”’Ｃ（α）　ｉ’（ＣＴｏＣＩｔ）　６Ｂ’　）を組合し、そして煮沸メタノール（１２）により洗浄した。洗浄された固形物（７８ｇ、遊離ジアミンについての〔α］　Ｍ’　（ＣＩ（、ＣＩオ）−８２°）を、パンチに分割しくそれぞれ約５ｇ）、そして個々のバッチを煮沸メタノール（６００ｄりから再結晶化した。第１の収穫物（合計３３．９ｇ、ｆ１離’；　７　ミ７　ニツイテ（７）　（ａ　）　ＨＯ（ＣＨｚＣｌｇ）− ９３，２°）を、前記メタノール溶液を室温で３〜４時間放置した後に濾過した。

第２の収穫物（合計９．２５ｇ、遊離ジアミンについての〔α〕モ０（ＣＨ□Ｃ１□）−９２，６°）を、冷蔵庫に一晩放置した後、前記濾液がら単離した。２つの収穫物を組合し、そしてジクロロメタンと（２０％）水酸化カリウム水溶液との間で分割することによって遊離ジアミンに転換した。ジクロロメタン層を乾燥し、そして蒸発し、そして残留物をジエチルエーテルと（１０％）水酸化カリウム水溶液との間で分割した。ジエチルエーテル層を乾燥し、そして蒸発し、淡黄色油状物１４．３ｇ　（６０％）として生成物（Ｉ　Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ −メチル−Ｎ−（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アミンを得た；　〔α）　１０（ＣＢＩＣＩ２）　−９２，９°。

例６（ＩＲ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−（ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン−４−アセトアミド−塩酸塩標記化合物を、４−チアナフタレン酢酸（２，２８ｇ、１２ｍモル）及び例５に記載される分割法を用いて単離された（ＩＲ，２Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−Ｎ −（２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アミン（２，２１ｇ、１２ｍモル）を用いて、例２に記載される方法に従って調製した。標記化合物（例２で調製されたラセミ体の（＋）−鏡像異性体）を、熱メタノールから再結晶化した。

収量３．２６ｇ　（６９ｇ）　、（α）　Ｋ’　（ＣＬＣＩｚ）　＋２９．３０　、プロトン及び炭素−１３ＮＭＲデータは次の通りである。

元素分析Ｃ□Ｉ（ｚＪｚＯｃｌｓについての計算値：　Ｃ，６４，１８％；　Ｈ，７，４４％、　Ｎ、　７．１３％実測値：　Ｃ，６１，４％、　Ｈ，７，４５％、　Ｎ、　６．７２％。

例７〔（±）−（１α、２β、４β、５β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−（４゜５−ジメトキシ〜２−（ｌ−ピロリジニル）シクロヘキシル）アミン出発材料〔（±）−（ｌα、２β、４β、５β））−（４，５−ジメトキシ−２ −（１−ピロリジニル）〕シクロヘキサノールを、アメリカ特許第４，８５５．３１６号に記載される方法に従って調製した。

これを次のようにして標記化合物に転換したニジクロロメタン（７０ｄ）中、［（±）−（ｌα、２β、４β、５β）］−（］４．５−ジメトキシー２−ｌ−ピロリジニル）シクロヘキサノール（７ｇ　、　３０．５ｍモル）及びトリエチルアミン（４，８ｄ、３５ｍモル）の溶液を、窒素下で、水浴において冷却し、同時にジクロロメタン（３５ｄ）中、塩化メタンスルホニル（２，５５ｄ、３３ｍモル）を添加した。０°Ｃで１時間後、ＧＣは反応が完全であることを示した。

その混合物をジクロロメタン（７０ｔｄ）により希釈し、そして水（２ｘ５０ａｆ）により洗浄した。水性相をジクロロメタン（２０ａｊｉ＞により洗浄し、そして有機画分を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物を得た。メチルアミンの水溶液（４０％溶液５０ａｆ、０．５７モル）をメシル化された生成物を添加し、そしてその混合物を合計１．５時間、還流した。その反応混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液（１５０ｄ　）とジクロロメタン（１５０ｄ）　との間に分割した。水性層をジクロロメタン（１５０Ｉｄ）により洗浄し、そして組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥せしめた。溶媒を除去し、生成物を黄色の油状物として得た。プロトン及び炭素−１３Ｎ１１１？データは一致した。収量７ｇ（９５％）。

例８〔（±）−（ｌα、２β、４β、５β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−（４゜５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ（ｂ）チオフェン− ４−アセトアミド−塩酸塩標記化合物を、４−チアナフタレン酢酸（０，７８ｇ、４ｍモル）及び例で調製された〔（±）−（１α、２β、４β、５β））−Ｎ −メチル−Ｎ−（４，５−ジメトキシ−２−（ｌ−ピロリジニル）シクロへキシル〕アミン（Ｉｇ、４ｍモル）を用いて、例２に記載される方法に従って調製した。生成物を熱メタノール／ジエチルエーテルから再結晶化した。

元素分析：ＣｔｓＨｓＪｘ（ｈＣＩＳについての計算値：　Ｃ，６０，９８％、　Ｈ，７，４３％；Ｎ、６゜１８％実測値：　Ｃ，６０，７９％、Ｈ，７，３０％；Ｎ、６．１３％。

例９〔（土）−（１α、２β４４β、５β）〕−〕Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ４゜５−ジメトキシ−２−（ｌ−ピロリジニル）シクロヘキシル）（３゜４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド−塩酸塩標記化合物を、３．４−ジクロロフェノキシ酢酸（０，９１ｇ、４ｍモル）及び例７で調製された（±）＝（１α、２β、４β、５ β）〕−〕Ｎ−メチルーＮ−４，５−ジメトキシ−２−（ｌ−ピロリジニル）シクロヘキシル）アミン（Ｉｇ、４ｍモル）を用いて、例２に記載される方法に従って調製した。生成物をジメチルエーテルにより洗浄した。収量１．２ｇ　（６０％）。

元素分析：Ｃｉ＋Ｈｆｆ＋ＮｔＯａＣＩｉについての計算値：　Ｃ，５２，３５％、　Ｈ，６，４８％、　Ｎ、　５．８１％実測値：　Ｃ，５２，１５％、　Ｈ，６，５２％、　Ｎ、　５．７５％。

例１０（土）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル）シクロヘキシル〕アミン（ｉ）へキサメチレンイミン（１７，３ｄ、　０．１５モル）、酸化シクロヘキセン（１５，５ｍ、　０．１５モル）及び水（５ｄ）を窒素下で一晩還流した。

　ＧＣ分析は、反応が完全であることを示した。冷却された混合物を、飽和水酸化ナトリウム溶液（５０ａｅ）とジエチルエーテル（７５Ｉ１１）との間で分割した。水性層をジエチルエーテル（３０ｍ）により洗浄し、そして組合されたジエチルエーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。ジエチルエーテルを回転蒸発器上で琥珀溶液がら除去した０組成物（±）−トランス−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル）〕シクロヘキサノール（２８ｇ）を、完全な真空蒸留（６２− ６５℃）により精製した。収１２３ｇ　（７６％）。

（ｉｉ）ジクロロメタン（１３５ｄ）中、トリエチルアミン（１３，５ｍ、９７モル）及び上記で調製された（±）−トランス−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル））シクロヘキサノールの溶液を窒素下で水浴において冷却し、同時にジクロロメタン（７０ｄ）中、塩化メタンスルホニル（７，２５ｄ、９３ｍモ／Ｌｚ）を滴下した。０″Ｃで５０分後、ＧＣは反応が完全であることを示した。混合物をジクロロメタン（１３５ａｆ）により希釈し、そして水（２Ｘ１３５ｄ）により洗浄した。水性相をジクロロメタン（７０ｍ）により洗浄し、そして有機画分を組合し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、黄色の油状物１９．７ｇを得た。メチルアミンの水溶液（４０％溶液の１４０ｄ、１．６モル）をメシル化された生成物に添加し、そしてその混合物を合計５．５時間還流した０反応混合物を、１０％水酸化ナトリウム溶液（３３５ｄ）とジクロロメタン（３３５Ｉ１１）との間に分割した。水性層をジクロロメタン（２００Ｉ１１）により洗浄し、そして組合された有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、黄色の油状物として粗生成物を得た。これを完全な真空下で蒸留しくｂｐ　１０３〜１０５０）　、無色の液体として標記ジアミンを得た。

収量１５．５ｇ　（８６％）。

例１１（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−ヘキサヒドロアゼピニル）シクロヘキシル〕　（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド−塩酸塩標記化合物を、３．４−ジクロロフェノキシ酢酸（２，１５ｇ、１０ｍモル）及び例ＩＯで調製された（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（１−へキサヒドロアゼピニル）シクロヘキシル〕アミン（２ｇ、１０ｍモル）を用いて、例２に記載される方法に従って調製した。いづれのジエチルエーテルの添加をも伴わないで沈殿される粗生成物を、熱メタノール（１５０ｍ）から再結晶化した。

収量３．５８ｇ　（８０％）。

元素分析：Ｃｚ＋Ｈｓ＋Ｎｚ０ｚＣ１ｚについての計算４Ｍ　：　Ｃ，５６，０７％、　Ｈ，６，９５％、　Ｎ、　６．２３％、ＣＩ、　２３．６４％実測値：　Ｃ，５５，２９％、　Ｈ，７，２０％、　Ｎ、　６．０２％；Ｃ１，２３，８４％。

例１２（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（モルホリニル）シクロヘキシル］アミン（ｉ）中間体アミノアルコール、すなわち（±）−トランス−〔２−（モルホリニル）〕シクロヘキサノールを、例１０（ｉ）に記載される方法により調製し、モルホリン（５ｇ、５７ｍモル）、酸化シクロヘキセン（５，８ｉｄ、　５ｍモル）及び水（３ｄ）により１．５時間還流した。粗生成物（９，８ｇ）を、完全な真空蒸留により精製した（ｂｐ７５〜８０°Ｃ）、収１８．７ｇ　（８３％）。

（１１）アミノアルコール（４，６ｇ　、　２５ｍモル）を、トリエチルアミン（３，９ｄ、２８ｍモル）及び塩化メタンスルホニル（２，１ｍ、２７ｍモル）、を用いて、例１０　（ｉｉ　）に記載の方法に従って標記化合物に転換し、続いて水性メチルアミン（４０％溶液５０ｄ、０．４６モル）により処理した（１時間の還流）。蒸留されていない粗標記生成物を、淡黄色油状物として得、これを−晩結晶化した。収量４．７３ｇ　（９６％）。

例１３抗不整脈効果を、冠状動脈血栓にかかりやすい、ベンドパルビタールにより麻酔されたラットにおける心臓不静脈の出現率に対する本発明の化合物の活性を調査することによって評価した９体重１５０〜２００ｇのラットを、予備手術にゆだね、そしてランダムブロックでグループ分けした。個々の場合、気管にカニユーレを挿入し、そして動物を人工的に換気した。左の冠状動脈にカニユーレを挿入し、平均動脈血圧を測定し、そして血液サンプルを採取した。右の頚静脈にまたカニユーレを挿入し、薬物を注入した。胸部腔を開口し、そしてポリエチレン閉塞器（ｏｃｃｌｕｄｅｒ）を左の前部下降性冠状動脈のまわりに配置した。ＥＣＧを、触診により決定される心臓の解剖学的軸にそって配置された電極の挿入により記録した。ランダム及び二重盲目態様において、ランドに塩溶液又は８μモル／ｋｇのナロキソン塩酸塩（Ｄｕｐｏｎｔ　ＰｈａｒｌＩｌａｃｅｕｔｉｃａｌ　（：ｏ、）の初期注射を行なった。

塩溶液ビークル又は種々の用量で試験されるべき化合物の二回目の注射を５分後に行なった。すべての薬物を０，９％ＮａＣｌ溶液に溶解した。その後、閉塞器を、冠状動脈閉塞を行なうために引き抜いた。

死亡性に対するＥＣＧ、不整脈、血圧、心拍を、閉塞後３０分間モニターした。

不整脈を、Ｃｕｒｔｉｓ、　Ｍ、　Ｊ、　ａｎｄ　Ｗａｌｋｅｒ、　Ｍ、　Ｊ、　Ａ、　（１９８８）Ｃａｒｄｉｏｒａｓｃ、　Ｆｌｅｓ、＋　２２　：　６５６に従って、心室性頻拍（νＴ）及び心室性細動（ＶＦ）として記録した。ラットが２．９〜３．９ｍＭの範囲内でのプレー閉塞血清カリウム濃度；Ｒ−波の高さ及び”Ｓ−Ｔ″セグメント高さの上昇に関連する閉塞；及び合計の左心室の高さの２５〜５０％の範囲での閉塞された領域（カージオグリーン染料潅注による死後に測定される）を示さない場合、ラットの研究から排除した。

表１は、ここに言及される不整脈活性の５０％低下を生成するのに必要とされる用量であるＥＤ、。値として記載される化合物の試験の結果を記載する。化合物７による初期結果は、２及び８μモル／ｋｇで、致命的不整脈（ＶＦ）の出現率は８８％の対照値からそれぞれ２５％及び０％に滅しられたことを示した。ナロキソンのみは、ＶＦ不整脈の出現率をわずかに減じた。ナロキソンにより予備処理は、表１に示される化合物の活性を中和しなかった。有意な抗不整脈効果のために必要とされるｔＪ−５０，４８８Ｈ及び化合物７の用量は、それらの化合物のためのカッパアゴニズムのために必要とされる用量を越えた。それらの結果は、本発明内で有用な化合物は、特に致命的不整脈（νＦ）に関して、Ｕ−５０，４８８Ｈよりも有意により可能な抗不整脈剤であることを示す、従って、前者の化合物は、Ｕ−５０，４８８Ｈよりも、より一層有用な治療比（毒性に対して効能を比較する）を有する。

連例１３に記載される方法を行ない、そして測定値を冠状動脈閉塞の前に取った。

表２は、ナロキソン（８μモル／ｋｇ）の存在及び不在下で、２及び８μモル／ｋｇで化合物７の血圧（ＢＰ）　、心拍（ｌ（Ｒ）及びＥＫＧ（１？Ｒ、［ｌＲＳ　、及び［ｌＴ間隔）効果を記載する。値は、ベンドパルビクールにより麻酔されたラット（ｎ＝８）における平均±５ｅ１１であり、そして★は対照からの差異のＰ　＜０．０５を示す。測定値は、最後の薬物投与後１０分で取られた。

化合物７はＰ−Ｒ間隔及び［ｌＲ５幅を拡張し、そしてナロキソンにより一触的に影響されない態様で血圧及び心拍を低める。これは、前記化合物がそのカッパオピオイドアゴニスト活性に無関係なり様でナトリウムチャネルブロックを引き起こす証拠である。

例１５例１４の方法を、種々の用量の化合物１０、化合物７及びＵ　−５０，４８８Ｈに関して行なった０表３は、測定されるインデックスの２０％変化を生成するのに必要とされる用量であるＥＤよ。（μモル／ｋｇ）として試験の結果を記載する。Ｐ−Ｒ間隔及びＱＲ５間隔の上昇は心臓のナトリウムチャネルブロックを示し、そしてＱ−Ｔ間隔の上昇はタイプのＩａ抗不整脈の性質である心臓カリウムチャネルブロックを示す。

化合物１０及び１０の電気生理学的効果は、ひじょうに急速に生じ、一般的に、１回の循環時間において最大の効果を達成する。

類似する結果が霊長類において得られ、ここで化合物１は化合物１０及び７と同等のように思われる。

表−ユ化合物ｌＯ化合物７　Ｕ−５０，４８８ＨＥ）［ＣＰ−Ｒ間隔上昇　１０　１６　１６ＥＫＧ　ＱＲ３間隔上昇　＞　３２　＞　３２　３２ＥＫＧＱ−Ｔ間隔上昇　３２　＞３２　３２例１６ラットを前記方法に従って調製し、但し、冠状動脈閉塞を伴わなかった。２つのテフロン被覆されたワイヤ刺激性電極を、胸壁を通して挿入し、そして左心室に移植した。スクエアー波（ｓｑｕａｒｅ　ｗａｖｅ）刺激を用いて、捕獲のための限界流、心室性細動限界流及び効果的屈折期間を決定した（Ｈｏｗａｒｄ、　Ｐ、　Ｇ、　ａｎｄ　Ｗａｌｋｅｒ、　Ｍ、　Ｊ、　Ａ、（１９９０）Ｐｒｏｃ、　１ｌｅｓｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｏｃ、、　３３　：　１２３〜１２７）ｅ細胞内作用の可能な持続期間及び上昇速度を、Ａｂｒａｈａ＋＊＋など＋ｌ　（１９９０）Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、、　２５１　：１１６６−１１７３の方法に従って決定した０表４は、記載される化合物に関して心臓ナトリウムチャネルブロックのそれらのインデックスのためのＥＤｚ。値を含む、屈折性及び作用可能持続期間の上昇は、カリウムチャネルのブロックを示す。化合物１による作用可能の上昇速度に対する効果は、心臓のナトリウムチャネブロソクの表示である。

表−↓ 限界流の上昇　細動流の上昇　屈折性の１化合物１　０．３　０．３　０．３２　０．２　０．２　０．４３　０．２　０．２　０．４４　０．４　０．７　１５　１　０．３　０．６９　０．３　０．３　０．３Ｕ−５０，４８８Ｈ１６１６１０例１７心臓のナトリウムチャネルブロックを直接的に決定するために、標準の完全な細胞電圧クランプ試験を、単離された単一の成熟ラント心臓細胞を用いて行なった。試験は、試験される化合物のカッパオピオイド活性をブロックするナロキソンの存在下で行なわれた。

２０％の活性の変化を生成するのに必要とされる濃度Ｃμモル）である、ＥＣ□ 。値の形での結果が表５に示される。それらの結果は、化合物１が化合物７のように可能性あるナトリウムチャネルブロッカ−であることを示す、化合物ｌによる類似する完全な細胞電圧クランプ分析は、１００μモルのＥＣ！。でのブロックの表示であるカリウム流に対する効果を示した。

表−立例１８局部麻酔のためのテンジクネズミの経皮内みみずばれアッセイを行なった。この試験は、テンジクネズミの背に、塩溶液ビークルにおける種々の濃度での少量の約０．１ｄの試験化合物を経皮内注射することから成り、この後、局部麻酔が注射の部位近くをピンで刺すことに基づくしりごみの不在により決定された。この試験においては、化合物１、化合物７及びＵ−５０，４８８ＨのためのＥＤよ。

値はそれぞれ０．３．０．５及び〉０．５％（ｇ／１００ｍ）であった。

前述から、本発明の特定のａｔｅが例示の目的のために記載されて来たが、種々の変更が本発明の範囲内で行なわれ得ることは明らかであろう。

手続補正書平成６年ｌＯ月り日

Claims

【特許請求の範囲】

１．心臓又はニューロン組織におけるナトリウムチャネルブロック法に使用するための式Ｉの化合物の鏡像異性体又は幾何学的異性体、又は医薬的に許容できるその塩であって、前記化合物が、下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）（式中、ｎは０又は１であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，は水素、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子のアルコキシ、又は１つの酸素又は硫黄原子を含むスピロー又は融合された５又は６員の複素環式環の結合の点であり；Ｒ５及びＲ６は１〜５個の炭素原子のアルキル又はそれらが結合される窒素原子と一緒の場合、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロアゼビニル環のいづれかであり；そしてＱは３，４，５−トリメチルフェノキシ；▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ７は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子のアルキル又はアリールであり；Ｚは−ＣＨ２−， −Ｏ−，−Ｓ−又はＮ−Ｒ６（ここで、Ｒ８は水素、１〜６個の炭素原子のアルカノイル又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）である）；▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素、弗素、臭素、１〜６個の炭素原子のアルキル、又は１〜４個の炭素原子のアルコキシである）；▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は上記の通りである）；及び▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ又はアリールである）を含んで成る群から選択される〕で表わされる化合物。
２．前記式Ｉの化合物のシクロヘキシル環のアミン及びアミド担持炭素原子の立体異性体配置が請求の範囲第１項に記載されるとおりである請求の範囲第１項記載の化合物。
３．ｎ＝１；Ｒ５及びＲ６がそれらが結合される窒素原子と共に取られる場合、ピロリジニル環を形成し；Ｒ３及びＲ４は水素であり；Ｒ１及びＲ２は水素及びオキサスピラン環を含んで成る群から選択され；そしてＱが置換基ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶを含んで成る群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
４．Ｑが置換基ＩＩである請求の範囲第３項記載の化合物。
５．ｎ＝１；Ｒ５及びＲ６は、それらが結合される窒素原子と共に取られる場合、ピロリジニル環を形成し；Ｒ３及びＲ４は水素であり；Ｒ１及びＲ２は水素及びオキサスピラン環の結合の点を含んで成る群から選択され；そしてＱは置換基ＩＩ，ＩＩＩ及びＩＶを含んで成る群から選択される請求の範囲第２項記載の化合物。
６．Ｑが置換基ＩＩである請求の範囲第５項記載の化合物。
７．前記方法が心臓組織におけるナトリウムチャネルをブロックすることによる不整脈のためてある請求の範囲第６項記載の化合物。
８．前記化合物が、（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド；〔（±〕−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−〔１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４ −アセトアミド；〔（±）−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕（３，４− ジクロロフェノキシ）アセトアミド；（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ヘキサヒドロアゼビニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；〔５Ｒ（５α，７α，８β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル〕 −１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；（±〕−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−アセトアミド；〔５Ｓ（５α，７α，８β）〕−Ｎ−メチル −Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサピロ〔４．５〕デク−８−イル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−〔２，３−ジクロロフェノキシ〕− Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（ｌＳ，２Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル〕シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；〔１Ｓ（１α，２β，４β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４ −メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン− ４−アセトアミド；〔１Ｓ（１α，２β，４β〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ〕−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕カルボキサミド；及び（１Ｓ，２Ｓ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕カルボキサミドから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
９．前記化合物が：（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド：〔１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド；〔（±）−（１α，２β，４β．５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４− アセトアミド；〔（±）−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；及び（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ヘキサヒドロアゼビニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミドから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
１０．前記化合物が：〔５Ｓ（５α，７α．８β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ビロリジニル） −１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕−ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル〕−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；〔１Ｒ（５α，２β，４β ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ビロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；及び〔１Ｒ，２Ｒ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕カルボキサミドから成る群から選択される請求の範囲第１項記載の化合物。
１１．前記化合物が、（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１２．前記式Ｉの化合物が、（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１３．前記化合物が、〔（±）−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−〔１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４ −アセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１４．前記化合物が、〔（±）−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル〕シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１５．前記化合物が、（±〕−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ヘキサヒドアゼビニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミドである請求の範囲第１項記載の化合物。
１６．心臓又はニューロン組織におけるナトリウムチャネルをブロックするために使用する医薬の製造のためへの式Ｉの化合物の鏡像異性体又は幾何学的異性体、又は医薬的に許容できるその塩の使用であって、前記化合物が、下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｉ）〔式中、ｎは０又は１であり；Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素、ヒドロキシ、１〜４の炭素原子のアルコキシ、又は１つの酸素又は硫黄原子を含むスピロー又は融合された５又は６員の複素環式環の結合の点であり；Ｒ５及びＲ６は１〜５個の炭素原子のアルキル又はそれらが結合される窒素原子と一緒の場合、ピロリジニル、ピペリジニル又はヘキサヒドロアゼビニル環のいづれかであり；そしてＱは３，４，５−トリメチルフェノキシ；▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ７は水素、弗素、塩素、１〜６個の炭素原子のアルキル又はアリールであり；Ｚは−ＣＨ２−，− Ｏ−，−Ｓ−又はＮ−Ｒ６（ここで、Ｒ６は水素、１〜６個の炭素原子のアルカノイル又は１〜６個の炭素原子のアルキルである）である）；▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素、弗素、臭素、１〜６個のの炭素原子のアルキル、又は１〜４個の炭素原子のアルコキシである）；▲数式、化学式、表などがあります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ９及びＲ１０は上記の通りである）；及び▲数式、化学式、表などがあります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１１及びＲ１２は独立して、水素、弗素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ又はアリールである）を含んで成る群から選択される〕で表わされることを特徴とする使用。
１７．心臓又はニューロン組織におけるナトリウムチャネルをブロックするために使用するための医薬の製造のためへの化合物の使用であって、前記化合物が、（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−〔１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕べンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド；〔（±〕−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４ −アセトアミド；〔〔±）−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ− 〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕（３，４− ジクロロフェノキシ）アセトアミド；（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ヘキサヒドロアゼビニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；〔５Ｒ（５α，７α，８β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル〕 −１−オキサスピロ〔４．５〕デク−８−イル）ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ビロリジニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−３−アセトアミド；〔５Ｓ（５α，７α，８β）〕−Ｎ−メチル −Ｎ−〔７−（１−ピロリジニル）−１−オキサピロ〔４．５〕デク−８−イル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ −〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）− Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｓ，２Ｓ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２ −（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ〕−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−メチル−２−〔１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；〔１Ｓ（１α，２β，４β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４ −メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン− ４−アセトアミド；〔１Ｓ（１α，２β，４β）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕べンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕カルボキサミド；及び（１Ｓ，２Ｓ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルアミノ〕シクロヘキシル〕カルボキサミドから成る群から選択されることを特徴とする使用。
１８．心臓又はニューロン組織におけるナトリウムチャネルをブロックするために使用するための医薬の製造のためへの化合物の使用であって、前記化合物が、（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−（＋）−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−アセトアミド；〔（±）−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−４− アセトアミド；〔（±）−（１α，２β，４β，５β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４，５−ジメトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミド；及び（±）−トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ヘキサヒドロアセビニル）シクロヘキシル〕（３，４−ジクロロフェノキシ）アセトアミドから成る群から選択されることを特徴とする使用。
１９．心臓又はニューロン組織におけるナトリウムチャネルをブロックするために使用するための医薬の製造のためへの化合物の使用であって、前記化合物が、〔５Ｓ（５α，７α，８β）〕−Ｎ−メチル−Ｎ−〔７−〔１−ピロリジニル） −１−オキサスピロ〔４，５〕デク−８−イル〕−ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（べンゾ〔ｂ〕チオフェン−４−イル）−Ｎ −メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ〕−２−（インドール−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１ −ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−メチル−２−（１−ナフタレニルオキシ）−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミド；〔１Ｒ（５α，２β，４β ）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔４−メトキシ−２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕ベンゾ〔ｂ〕フラン−４−アセトアミド；及び（１Ｒ，２Ｒ）−インデン−２−イル−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１，１−ジメチルアミノ）シクロヘキシル〕カルボキサミドから成る群から選択されることを特徴とする使用。