SK281017B6 - 3,4-dihydroizochinolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

3,4-dihydroizochinolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281017B6
SK281017B6 SK617-93A SK61793A SK281017B6 SK 281017 B6 SK281017 B6 SK 281017B6 SK 61793 A SK61793 A SK 61793A SK 281017 B6 SK281017 B6 SK 281017B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compounds
phenyl
dihydroisoquinoline
general formula
Prior art date
Application number
SK617-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK61793A3 (en
Inventor
Walter L�Sel
Otto Roos
Dietrich Arndts
Franz Josef Kuhn
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of SK61793A3 publication Critical patent/SK61793A3/sk
Publication of SK281017B6 publication Critical patent/SK281017B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Sú opísané dihydropyridínové deriváty všeobecného vzorca (I), ktoré sa používajú na zlepšenie prekrvenia tkaniva a jeho zásobenie kyslíkom, na liečenie chronických zápalových ochorení, na zabránenie zrážania krvi a na ochranu centrálneho nervového systému vo forme farmaceutického prostriedku. Ďalej je opísaný spôsob výroby uvedených derivátov a ich použitie na výrobu farmaceutických prostriedkov.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka 3,4-dihydrochinolínových derivátov s kondenzovanými kruhmi, ktoré sú vhodné na ochranu mozgových buniek, na liečenie chronických zápalových ochorení a na zabránenie zrážania krvi.
Doterajší stav techniky
Z EP-A 37 934 sú známe rôzne dihydroizochinolínové deriváty. Uvedené zlúčeniny majú kardiotonický účinok a majú tiež zložku zvyšujúcu kontraktilitu svalov a pôsobiacu na krvný tlak. Tieto látky sa môžu použiť na zlepšenie prekrvenia tkanív a ich zásobenie kyslíkom. Tieto možnosti použitia sú založené na účinku týchto látok na cievy. V EP-A 251 194 sa opisuje, že heterocyklické anelované dihydropyridínové deriváty majú kardioprotektívny účinok, pričom ide o celkom nový typ látok antagonizujúcich účinky vápnika.
Podstata vynálezu
Tento vynález sa vzťahuje na nové 3,4-dihydroizochinolínové deriváty s kondenzovanými kruhmi, ktoré sa môžu použiť na ochranu mozgového tkaniva, najmä na liečenie chorých po mozgovej mŕtvici alebo pri pacientoch, ktorí sú v nebezpečí, že by k nej mohlo dôjsť. Tieto zlúčeniny možno použiť na liečenie chronických zápalových ochorení, ako je bronchiálna astma a na inhibíciu zrážania krvi, najmä inhibíciu zhlukovania krvných doštičiek.
Podstatu vynálezu tvorí skupina 3,4-dihydroizochinolínových derivátov všeobecného vzorca (I)
vrátane ich tautomérnych, diastereomérnych, enantiomérnych a racemických foriem, kde X znamená niektorú zo skupín
HjCD flCHj
kde
X1 znamená fenyl, mono- alebo disubstituovaný trifluórmctylovou skupinou alebo etoxyskupinou, fenyl, alebo 2-metoxyfenyl, substituovaný metoxyskupinou a atómom fluóru;
X2 znamená skupinu -CH2-CH2- alebo -CH2-CH(CH3)-; a X3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl alebo 3,6-dimetoxyfenyl, tienyl, fenyl mono- alebo disubstituovaný trifluórmetylovou skupinou alebo etoxyskupinou alebo fenyl substituovaný metoxyskupinou a atómom fluóru, a adičné soli týchto zlúčenín s kyselinami.
Výhodné sú najmä zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorých X znamená niektorú zo skupín:
•“y/”·
XjtQ OWj «,-ΐ,,ιθ
kde
X1 znamená 2-metoxyfenyl, prípadne substituovaný ešte atómom fluóru;
X2 znamená skupinu -CH2-CH2-; a
X3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, 3,6-dimetoxyfenyl, 2- alebo 3-tienyl, fenyl, pripadne substituovaný trifluórmetylovou skupinou alebo etoxyskupinou alebo fenyl, substituovaný metoxyskupinou a atómom fluóru.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu sú bázy a možno ich previesť známym spôsobom s použitím anorganických alebo organických kyselín alebo solí alebo komplexotvomých činidiel na požadované fyziologicky prijateľné adičné produkty, ako sú napríklad soli.
Kyselinami vhodnými na použitie na tvorbu týchto solí sú napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, ďalej kyseliny sírová, fosforečná, dusičná, octová, propionóvá, maslová, kapronová, valérová, šťavelová, malonová, jantárová, maleínová, fúmárová, mliečna, vínna, citrónová, jablčná, benzoová, p-hydroxybenzoová, ftálová, škoricová, salicylová, askorbová, metánsulfónová a podobne.
Zlúčenina podľa vynálezu môže byť pripravená nasledujúcimi spôsobmi, ktoré predstavujú ďalšiu podstatu vynálezu. Spôsob výroby 3,4-dihydroizochinolínových derivátov všeobecného vzorca (I) spočíva v tom, že sa a) cyklizuje diamid kyseliny fenylmalónovej všeobecného vzorca (III) /’ •N
-N
HjC0'^5z^CH2-CHz-UH-C0-CH(C6H5)-C0-X
011), kde X má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), za prítomnosti kondenzačného činidla alebo
b) reakciou amínu všeobecného vzorca (VI) s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (IV)
(IV) (VI) alebo halogenidu tejto kyseliny, kde Y znamená skupinu OH alebo atóm halogénu, kde X má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), za prítomnosti kondenzačného činidla, následne sa takto získaná zlúčenina prípadne prevedie na svoju soľ prijateľnú z farmaceutického hľadiska.
Ako kondenzačný prostriedok pri vykonávaní postupu a) sú vhodné viaceré Lewisove kyseliny, ako oxychlorid fosforečný, fluorid boritý, chlorid cíničitý alebo chlorid titaničitý, ale tiež silné anorganické kyseliny, napríklad kyselina sírová, fluorosulfónová, fluorovodíková alebo polyfosforečná, tieto kyseliny sa výhodne používajú v prebytku. Výhodným kondenzačným prostriedkom je oxychlorid fosforečný.
Cyklizačnú reakciu je možné vykonávať v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadiel. Vhodné sú všetky inertné rozpúšťadlá, pokiaľ majú dostatočnú rozpustnosť pre reakčné zložky a dostatočne vysokú teplotu varu. Príkladom vhodných rozpúšťadiel môžu byť benzén, alkylbenzénové deriváty, chlórbenzén, dekalín, chloroform, metylénchlorid, acetonitril a podobne. Variantom tohto postupu môže byť uskutočnenie, v ktorom je kondenzačný prostriedok, napríklad oxychlorid fosforečný, súčasne tiež reakčným rozpúšťadlom.
Pokiaľ ide o reakčnú teplotu, neexistujú žiadne zvláštne obmedzenia. Reakcie je možné uskutočňovať vo veľmi širokom teplotnom rozmedzí, výhodne za zahrievania až na teplotu varu reakčného rozpúšťadla.
Amidačná reakcia b) môže byť teoreticky uskutočňovaná za tých istých podmienok ako reakcia a). Ako kondenzačný prostriedok je možné príkladne navyše uviesť karbodiimidy, napríklad cyklohexylkarbodiimid alebo karbonyldiimidazol.
Ako už bolo uvedené, zlúčeniny podľa vzorca (I) podľa vynálezu sú účinné ako ochrana mozgového tkaniva. Zlúčeniny sú účinné pri liečení degeneratívnych a nekrotických ochorení mozgového tkaniva. Uvedené látky možno použiť tiež na prevenciu týchto ochorení u pacientov, pri ktorých je vysoká pravdepodobnosť výskytu týchto chorôb. Ako bude ďalej doložené na základe pokusov, nespočíva účinok uvedených látok len v zlepšenom prekrvení tkaniva. Uvedené látky sú vhodné tiež na liečenie epilepsie a Alzheimerovej choroby a najmä na liečenie pacientov, u ktorých došlo k mozgovej mŕtvici alebo je nebezpečie, že k nej dôjde. Navyše sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečenie chronických zápalových procesov a na inhibíciu zrážania krvi.
3,4-Dihydroizochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I), ako aj soli týchto zlúčenín s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska na výrobu liečiva na ochranu mozgového tkaniva, na liečenie zápalových chronických ochorení a zabránenie zrážaniu krvi.
V nasledujúcich testoch bude doložená prekvapujúca účinnosť týchto zlúčenín. Testy boli robené najmä so zlúčeninou A nasledujúceho vzorca
HjCO OCHj ako typickým predstaviteľom zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Tolerancia ischémie u gerbila bola overená spôsobom podľa publikácii Suzuki R. a ďalší, Acta Neuropath (Berl.) 1983, 60:207-216 a 217-222, Yoskidomi M. a ďalší, J. Neurochem. 1989,53:1589-1594.
Ischémia bola vytvorená uzavretím arteria carotis na 10 minút v éterovej narkóze. Zlúčenina A bola podávaná podkožné v dávke 1 a 10 mg/kg celkom štyrikrát v nasledujúcich 24 hodinách, prvýkrát bola podaná 2 hodiny po opätovnom otvorení tepny.
hodín po uzavretí tepny boli zvieratá usmrtené a ich mozgové tkanivo bolo podrobené histologickému vyšetreniu. Na sledovanie ischemického poškodenia a prípadne zníženie tohto poškodenia bolo zvolené tkanivo v oblasti CA1 hipokampu v presne určenom výreze histologického preparátu. Sledovalo sa poškodenie buniek tejto časti mozgu. Vyšetrenie bolo overené vždy na skupine piatich zvierat.
V skupine, v ktorej nebola pokusným zvieratám podaná žiadna skúmaná látka, došlo u všetkých zvierat k výraznému poškodeniu buniek v sledovanej oblasti CA1. Na rozdiel od tohto pozorovania bolo možné pozorovať pri podaní zlúčeniny A výrazný ochranný účinok proti poškodeniu z nedostatočného zásobenia kyslíkom, pričom tento účinok bol závislý od veľkosti dávky. Po podaní dávky 1 mg/kg zlúčeniny A bolo možné pozorovať poškodenie sledovanej oblasti CA1 len pri dvoch z piatich zvierat. Po podaní dávky 10 mg/kg zlúčeniny A nespozorovalo sa poškodenie mozgového tkaniva žiadneho z piatich zvierat.
Z týchto výsledkov je možné uzavrieť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť na liečenie neurologických poškodení, napríklad takých, ktoré môžu vzniknúť na základe mozgovej mŕtvice.
Výsledky týchto pokusov tiež dokladajú, že zlúčeniny sa dostávajú do mozgového tkaniva cez krvné zásobovanie, čo je podstatnou výhodou zlúčenín podľa vynálezu.
Nasledujúce testy na izolovaných bunkových kultúrach rovnako dokladajú účinky skúmaných zlúčenín. Ďalej je možné z výsledkov týchto pokusov, rovnako ako z výsledkov uvedených pokusov na gerbiloch uzavrieť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné použiť na liečenie uvedených chorobných stavov.
Na izolovaných bunkových kultúrach, napríklad na kultúrach neutrofilných granulocytov, na bunkách HL 60, kultúrach trombocytov a podobne, bolo možné doložiť, že zlúčenina A môže v závislosti od dávky pôsobiť inhibíciu preťaženia vápnikom a uhynutie buniek, vyvolané najrôznejšími látkami, napríklad PAF, leukotrienmi, endotelinom, FMLP alebo izoprenalínom. IC50 je 1 mikromól.
Merané boli koncentrácie IC5o, to znamená koncentrácie skúmanej látky, ktoré môžu spôsobiť 50 % inhibíciu transportu vápnika, vyvolanú pôsobením lnM FMLP na bunkách HL60 po zaťažení FLUO3. Výsledky týchto pokusov sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:
zlúčenina č. ICS0 (priemerne 106 buniek v suspenzii) zlúčenina A 5,4.10'6M
SK 281017 Β6
Uvedené metódy na vykonávanie opísaných skúšok sú zverejnené v publikáciách W. K. Pollock, T. J. Rink, R. F. Irvine, Biochem. J. 235:869-877 (1986) a J. E. Merritt, R. Jacob, T. J. Hallam, J. of Biol. Chem. 264:1522-1527, (1989).
Na jednotlivých bunkách HL60 bol sledovaný pomocou špecifických svoriek elektrofiziologickým spôsobom priechod membránou, a to neselektívnymi katiónovými kanálmi po stimulácii ATP. Tento prietok bolo možné zastaviť použitím zlúčeniny A, hodnota IC50 bola 7 nM.
Tieto výsledky dokladajú priame pôsobenie uvedených zlúčenín na izolované bunky. U živých organizmov dochádza pri nasledujúcich pokusoch k prieniku granulocytov, najmä leukocytov po poškodení mozgového tkaniva, napríklad po mozgovej mŕtvici do poškodenej oblasti, kde sú potom aktivované pochody, na ktorých sa zúčastňuje vápnik, rozkladajú sa a tým dochádza k uvoľneniu mediátorov, ktoré dalej poškodzujú tieto tkanivá, ako sú PAF, leukotrieny, prostaglandíny, FMLP a podobne. Chemotakticky priťahované leukocyty týmto spôsobom zväčšujú poškodenú oblasť na základe opísaných pokusov je možné predpokladať, že tento bludný kruh, pôsobiaci stále väčšie poškodenie, je možné prerušiť podaním opísaných účinných látok. Po ich podaní zostáva neurologické poškodenie ohraničené na pôvodný rozsah.
Je možné doložiť, že klasické látky antagonizujúce pôsobenie vápnika, ako sú Verapamil, Nifedipin alebo Diltiazen nespôsobujú inhibíciu aktivácie leukocytov.
Ďalšie pokusy, ktoré boli so zlúčeninou A vykonávané ďalej podporujú uvedené výsledky.
Na izolovaných nervových bunkách mozgovej kôry a hipokampu fetálnych potkanov bolo sledované priame pôsobenie zlúčeniny A spôsobom podľa publikácií H. W. Míieller a W. Seifert, Proc. NATL. Acid. Sci., USA, 81:1248-1252, 1984, J. Neurosci. Res. 8:195-204, 1982 a Mtleller a Seifert, Methods for Sérum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells, str.67 až 77, A. R. Liss Inc., 150 Figth Ave., New York, N. Y. 10011, 1984. Na jednotlivých bunkách po zaťažení FURA-2 boli registrované krivky koncentrácie v závislosti od času pre koncentráciu vápenatých iónov v cytoplazme spôsobom podľa publikácie J. A. Connor, Proc. Natl. Acad. Sci., 83:6179 až 6183, 1986. Tak po mechanickom poškodení, ako aj po podaní excitačných aminokyselín, napríklad E.A.A., glutamátu, kainátu, quisqualátu a NMDA bolo možné pozorovať silný vzostup koncentrácie vápnika v cytoplazme, tomuto vzostupu sa dalo vo všetkých prípadoch zabrániť podaním zlúčeniny A, veľkosť inhibície bola závislá od veľkosti dávky, IC50 je približne 3 mikromóly.
Mechanizmus účinku tejto inhibície bol sledovaný tak na bunkových kultúrach nervových buniek, ako na neutrofilných granulocytoch, v bunkách HL-60 a trombocytoch človeka. Je možné doložiť, že podaním zlúčeniny A možno zabrzdiť priechod vápnika membránou do buniek, ktorý bol stimulovaný agonistami receptorov, napríklad pôsobením EAA, FMLP, leukotrienu, PAF, endotheinu a podobne. Tento vplyv, ktorý sa podľa publikácie T. J. Hallam a T.J. Rink, Tips 10:8-10, 1989, uvádza ako prienik vápenatých iónov, sprostredkovaný receptorom (RMCE) nie je možné zabrzdiť podaním klasických antagonistov vápnika. Klasické látky antagonizujúce vápnik nemôžu zabrániť aktivácii leukocytov a trombocytov vzhľadom na to, že v týchto bunkách sa nenachádzajú žiadne kanály na prienik vápenatých iónov, závislé od napätia. Blokádu transmembránového prieniku vápnika bolo možné doložiť elektrofiziologicky pri použití špeciálnych svoriek, a to na bunkách HL-60 i na nervových bunkách.
Zabránenie zrážania krvi alebo zhlukovania krvných doštitiek je možné dokázať na základe štandardných pokusov. Na ľudských krvných doštičkách po zaťažení QUIN 2 a stimulácii pôsobením ADP, vazopressinu, PGF2a|fa, trombinu alebo sérotonínu je možné doložiť, že prienik vápnika do buniek, ktorý vedie ku zhlukovaniu krvných doštičiek, je možné inhibovať zlúčeninou A v množstve 3 mikromóly.
V uvedenom európskom patentovom spise č. EP-A-251 194 sa uvádza, že pri pokusoch in vitro na hladkom svale a to na prúžkoch aorty podľa publikácie C. van Breemen, P. Aarenson, R.Lautzenheiser, J. Meisheri, Chest 78:157S-165S (1980) a R. Casteels a G. Droogman, J. Physiol. 317: 263-297(1981) je možné doložiť, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú antagonistami vápnika s celkom novým mechanizmom účinku. Na objasnenie tohto zistenia sa uvádza, že uvedené látky majú účinok na srdcový a cievny systém. Nie je uvedené nič bližšie, že by tieto látky mohli mať protizápalový účinok alebo účinok na nervové bunky.
Do podstaty tohto vynálezu patria aj farmaceutické prostriedky, ktoré obsahujú ako svoju účinnú zložku dihydropyridinový derivát podľa tohto vynálezu a ktoré sa prejavujú neuroprotektívnym účinkom na centrálny nervový systém, na liečenie chronických zápalových ochorení a na zabránenie zrážania krvi.
Zlúčeniny vo forme farmaceutických prostriedkov je možné podávať perorálne, parenterálne alebo miestne. Vhodnými liekovými formami sú napríklad tablety, kapsuly, čapíky, roztoky, sirupy, emulzie, aerosóly alebo dispergovateľné prášky. Tablety je možné získať napríklad tak, že sa účinná látka alebo zmes účinných látok zmieša so známymi pomocnými látkami, napríklad inertnými riedidlami, ako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo mliečny cukor, plnivami, ako je kukuričný škrob alebo kyselina algínová, spojivami, ako sú škrob alebo želatína, klznými látkami, ako sú stearan horečnatý alebo mastenec a/alebo prostriedky na dosiahnutie depotného účinku, ako sú karboxypolymetylén, karboxymetylcelulóza, acetátftalát celulózy alebo polyvinylacetát. Tablety môžu byť tvorené tiež väčším počtom vrstiev.
Zodpovedajúcim spôsobom je možné pripraviť aj dražé, ktoré je možné získať povliekaním jadier, pripravených rovnakým spôsobom ako tablety. Ako povlak sa použije napríklad kolidón alebo šelak, arabská guma, mastenec, οχιό titaničitý alebo cukor. Na dosiahnutie depotného účinku alebo na zabránenie inkompatibility môže byť jadro tvorené väčším počtom vrstiev. Aj povlak môže byť na dosiahnutie depotného účinku tvorený väčším počtom vrstiev, pričom je možné použiť rovnaké pomocné látky, ktoré boli uvedené pri výrobe tabliet.
Sirupy s obsahom účinných látok podľa vynálezu alebo ich zmesí obvykle obsahujú ešte sladidlo, ako sacharín, cyklamát, glycerol alebo cukor, látky upravujúce chuť napríklad aromatické látky, ako vanilín alebo pomarančový extrakt. Ďalej môžu sirupy obsahovať látky, napomáhajúce vzniku suspenzie alebo zahusťujúce látky, ako sú sodná soľ karboxymetylcelulózy, zmáčadlá, napríklad kondenzačné produkty alifatických alkoholov s etylénoxidom alebo konzervačné látky ako p-hydroxybenzoát.
Injekčné roztoky sa pripravujú obvyklým spôsobom, napríklad pridaním konzervačného činidla ako p-hydroxybenzoátu alebo stabilizátora ako alkalických solí kyseliny etyléndiamínotetraoetovej a potom sa plní do nádobiek alebo do ampúl.
Kapsuly s obsahom jednej alebo väčšieho počtu účinných látok je možné získať tak, že sa účinná látka zmieša s inertným nosičom, napríklad mliečnym cukrom alebo sorbitom, potom sa plní do želatínových kapúst.
Čapíky je možné získať miesením účinnej látky s príslušným nosičom, ako je neutrálny tuk alebo polyetylénglykol alebo ich deriváty.
Zlúčeniny podľa vynálezu je možné podávať enterálne, parenterálne alebo miestne, výhodne v dávke 0,05 až 500 mg v jednotlivej dávke pre dospelého. Pri perorálnom podaní je výhodná dávka 0,1 až 500 mg, pri vnútrožilovom podaní 0,05 až 150 mg pre jednotlivú dávku.
Ďalej budú uvedené príklady zloženia niektorých liekových foriem.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Hydrochlorid 3,4-dihydro-l-benzyl-6,7-dimetoxy-a[di-2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)etylJ aminokarbonyl izochinolinu vzorca:
Tabuľka 1
Štruktúrny typ
XI'
OGij OČKj 'K'
MjCOÍCIIj
Štruktúra
II» tapi.tap.rC)
56*44
ŕ “A/“’ ,,,
14C-14·
a) N,N-di-[2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)etyl]amid kyseliny 2-(3,4-dimetoxyfenyl) etylaminokarbonylfenyloctovej
K roztoku 18,0 g, 52,4 mmol 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etylamidu monoetylesteru kyseliny fenylmalónovej v 150 ml bezvodého dimetylformamidu sa pri teplote miestnosti po častiach pridá 9,0 g, 55,5 mmol N,N'-karbonyldiimidazolu. Po 30 minútach sa pridá ešte 18,0 g, 44,3 mmol di-/2-(2,3,4-trimetoxyfenyl)atyl/amínu a zmes sa ešte 30 minút mieša. Potom sa rozpúšťadlo oddestiluje vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 1,5 litroch metyléndichloridu a potom sa roztok pretrepe vždy 2 x 250 ml vody a 2 x 200 ml IN kyseliny chlorovodíkovej. Organická fáza sa vysuší síranom sodným a odparí a odparok sa čistí na stĺpci silikagélu pri použití zmesi metylénchloridu a metanolu v pomere 100 : 2 ako elučného činidla a potom sa produkt nechá kryštalizovať zo zmesi etylacetátu a éteru. Výťažok je 35,5 g produktu.
b) 35,0 g, 47,5 mmol amidu zo stupňa a) a 15 ml, 164 mmol oxychloridu fosforečného sa zahrieva 30 minút na teplotu varu v 150 ml bezvodého acetonitrilu. Po ukončení reakcie , ktorá sa sleduje pomocou chromatografie na tenkej vrstve sa rozpúšťadlo spolu s nespotrebovaným oxychloridom fosforečným oddestiluje vo vákuu. Odparok sa zmieša so zmesou vody a ľadovej drviny, zmes sa alkalizuje roztokom uhličitanu sodného a extrahuje približne 1 litrom metyléndichloridu. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší síranom sodným a odparí. Odparok sa dvakrát čistí na stĺpci silikagélu, ako prvé elučné činidlo sa použije zmes metyllénchloridu a metanolu v pomere 100 : 2 až 100 :4, ako druhé elučné činidlo sa použije zmes metyléndichloridu a etylacetátu 1:1.
6,5 g čisteného produktu sa rozpustí v 50 ml etanolu a pridá sa alkoholový roztok kyseliny chlorovodíkovej, čím vznikne hydrochlorid. Po odparení a vysušení vo vysokom vákuu pri teplote 50 °C sa získa 11,5 g požadovaného produktu vo forme amorfnej pevnej látky s teplotou topenia 56 až 64 “C.
Analogickým spôsobom ako v uvedenom príklade je možné získať ostatné zlúčeniny podľa vzorca (I), ako aj tie z nasledujúcej tabuľky 1.
HjCO dCHj
CM, «λ.
HjCO
XI
II
II
It
It
IX
II
W2-104
117
Í4-56
131-142
1JS-135
143-145
116-120
112-114
Dúčerwn X štruktúra t*pl.top.rC)
N
I SS-ÍS
AUCStim+Tc= AUC v dôsledku stimulácie s 30 μΜ kainátu za prítomnosti testovanej zlúčeniny (TC)
AUCStim= AUC v dôsledku kontrolnej stimulácie s 30 μΜ kainátu za absencie TC
O
r 1.14-116 %I= percentuálna inhibícia zapríčinená 10 μΜ TC
AUC: plocha pod krivkou
Q
I 66-73
IC5() hodnoty boli graficky vymedzené zobrazením hodnôt %I testovaných zlúčenín oproti príslušným koncentráciám.
II 206-20»
Zlúčenina IC50
Príklad 2
Výsledky testu aktivity cerebroprotektívneho účinku
Inhibícia kainátom stimulovaného Ca2+ preťaženia kultúr primárnych nervových buniek zaťažených Fura-2.
Kultúry adhezívnych nervových buniek boli pripravené z hipokampu fetálnych potkanov a boli kultivované v astrocyty obsahujúcom médiu (ACM), ako je opísané MÚLLER-om a SEIFERT-om (J. Neurosci. Res. 8: 195-204, 1982) a STICHEL-om a MÚLLER-om (Dev. Brain Res. 68: 149-162, 1992). Cytosólová Ca2+ koncentrácia v jednom adherentnom neuróne bola registrovaná podľa metódy opísanej KUDO-om a OGURA-om (Br. J. Pharmacol. 89: 191-198,1986).
S týmto cieľom bol použitý mikroskop AXIOVERT 35 (Zeiss) hodiaci sa ku videokamere (HAMAMATSU) a kombinovaný so zosilňovačom a systémom DVS 3000 (HAMAMATSU) na digitalizáciu intenzít fluorescencie viazaného Ca2+ a voľného FURA-2 pri dĺžke excitovaných vín od 340 do 380 nm (dĺžka vín emisie bola 510 nm). Procesor HP-vectra, regulujúci zmenu dĺžok excitovaných vín pomocou kolesového filtra a kontrolujúci otváranie záklopky, vypočítava ihneď stupeň fluorescencie na každý pixel celého zorného poľa (500000 na každý obrázok).
Päť až deväťdňové kultúry nervových buniek boli zaťažené s FURA-2 (pozri KUDO a OGURA), premyté modifikovaným RINGER-ovým médiom (obsahujúcim 138 mM NaCl, 6mM KC1, 1 mM MgSO4, 1,1 mM CaCl2 0,1 mM EGTA, 1 mMNaH2PO4, 5 mM NaHCO3, 5,5 mM glukózy a 20 mM HEPES, a boli stimulované 80 sekúnd s 30 μΜ kainátu. Každých 20 sekúnd registrovaný cytosólový Ca2+ bol indikovaný stupňom fluorescencie (emisia - 510 nm, excitácia - 340/380 nm) opísané GRYNKlEWICZ-om et al. (J. Biol. Chem. 260: 3440-3450, 1985). Táto stimulácia mohla byť opakovaná viac ako šesťkrát bez zmeny účinku. Preto bolo možné vyskúšať kontrolné experimenty (t. j. stimulácia kainátu) a výskum testovaných zlúčenín (t. j. stimulácia kainátu za prítomnosti inhibičného činidla) na tých istých bunkách. Inhibičné účinky boli vyhodnotené, ako je uvedené. Ukazovatele (proporčné koncentráciám cytosólovému Ca2+) kontinuálne sledované každých 20 sekúnd počas celého experimentu boli zaznamenávané v závislosti od času. V priebehu fáz stimulácie boli plochy pod krivkou ukazovateľ/čas (AUC-hodnoty) kvantifikované. Percentuálna účinnosť inhibície (% I) ktorejkoľvek testovacej zlúčeniny bola kvantifikovaná pomocou všeobecného vzorca:
AUCstim+Tc %I=100-------- x 100
AUCStim
A C Q P O N L K
J H
6,58. 10'7
3,4. ÍO’7
7,44. 10’7
7.79. 10'7
4,94. 10’7
6,13. 10’7
4,84. ÍO’7
6,63. 10'7
8,99. 10’7
7,69.10’7 porovnávacia zlúčenina 1,02.10'5 porovnávacia zlúčenina:
Excitačný kainát aminokyseliny bol vpravený do nervových buniek kultúry kvôli simulácii excitačných toxických procesov, ktoré hrajú kľúčovú úlohu v patofyziológii mozgových infarktov (mŕtvica).
Príklady na liekové formy
Príklad 1
Tablety:
účinná látka (zlúčenina podľa vynálezu) mliečny cukor kukuričný škrob koloidný oxid kremičitý stearan horečnatý celkom
40,0 mg 100,0 mg
50,0 mg
2,0 mg _.3.xQmg 200,0 mg
Výroba:
Účinná látka sa zmieša s časťou pomocných látok a granuluje roztokom rozpustného škrobu vo vode. Po vysušení granulátu sa pridá zvyšok pomocných látok a zmes sa lisuje na tablety.
Príklad 2
Dražé:
účinná látka 20,0mg mliečny cukor 100,0mg kukuričný škrob 65,0mg koloidný oxid kremičitý 2,0mg rozpustný škrob 5,0mg stearan horečnatý 3.0mg spolu 195,0mg
Výroba:
Účinná látka a pomocné látky sa spôsobom opísaným v príklade 1 lisujú na jadrá dražé, ktoré sa povliekajú cukrom, mastencom a arabskou gumou bežným spôsobom.
Príklad 3
Čapíky účinná látka 50,0mg mliečny cukor 250,0mg základná hmota na výrobu čapikov do1,7 g
Výroba:
Účinná látka a mliečny cukor sa zmiesia a zmes sa uvedie do suspenzie v roztavenej základnej hmote na výrobu čapikov až do vzniku homogénnej suspenie, ktorá sa potom vleje do predchladených foriem na čapíky s hmotnosťou 1,7 g.
Príklad 4
Ampuly účinná látka 20,0 mg chlorid sodný 5,0 mg
Bi-destilovaná voda do 2,0 ml
/“
-H '“Ä
-H
Výroba:
Účinná látka a chlorid sodný sa rozpustí v bidestilovanej vode a roztok sa za sterilných podmienok plní do ampúl.
Príklad 5
Ampuly:
účinná látka 10,0 mg chlorid sodný 7,0 mg bi-destilovaná voda do 1,0 ml
Výroba:
Ampuly tohto zloženia je možné získať obdobným spôsobom ako ampuly z príkladu 4.
Príklad 6
Kvapky účinná látka metylester kyseliny p-hydrxybenzoovej propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej de-mineralizovaná voda do
0,70 g
0,07 g
0,03 g 100,00 ml
Výroba:
Účinná látka a konzervačné prostriedky sa rozpustia v demineralizovanej vode, roztok sa prefiltruje a plní do fľaštičiek s objemom 100 ml.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY kde
    X* znamená fenyl, mono- alebo disubstituovaný trifluórmetylovou skupinou alebo etoxyskupinou, fenyl, substituovaný metoxyskupinou a atómom fluóru alebo 2-metoxyfenyl,
    X2 znamená skupinu -CH2-CH2- alebo -CH2-CH(CH3)- a
    X3 znamená 2,3,4-trimetoxyfenyl, 2,3-dimetoxyfenyl, 2,6-dimetoxyfenyl, 3,6-dimetoxyfenyl, tienyl, fenyl, mono- alebo disubstituovaný trifluórmetylovou skupinou alebo etoxyskupinou alebo fenyl, substituovaný metoxyskupinou a atómom fluóru, ako aj soli týchto zlúčenín s kyselinami prijateľnými z fyziologického hľadiska s bázami alebo komplexotvomými prvkami alebo skupinami.
  2. 2. 3,4-Dihydroizochinolínový derivát všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, ktorým je zlúčenina vzorca
    OCH, OCH,
    OCH,
    H,CO OCH,
  3. 3. Spôsob výroby 3,4-dihydroizochinolínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 a 2, v y z n a í u j ú c i sa tým, že sa
    a) cyklizuje diamid kyseliny fenylmalónovej všeobecného vzorca (III)
    1. 3,4-Dihydroizochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I)
    H,CO
    H,C0
    CH2-CH2-IW-CO-CH(C6H5)-CO-X (III), kde X má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), za prítomnosti kondenzačného činidla alebo kde X znamená niektorú zo skupín
    SK 281017 Β6
    b) reaguje karboxylová kyselina všeobecného vzorca (IV) (IV) alebo halogenid tejto kyseliny, kde Y znamená skupinu OH alebo atóm halogénu, s amínom všeobecného vzorca (VI)
    XH (VI), kde X má význam uvedený vo všeobecnom vzorci (I), za prítomnosti kondenzačného činidla, následne sa takto získaná zlúčenina prípadne prevedie na svoju soľ prijateľnú z farmaceutického hľadiska.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok s neuroprotektívnym účinkom na centrálny nervový systém, na liečenie chronických zápalových ochorení a na zabránenenie zrážania krvi, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje 3,4-dihydroizochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 2 alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ spolu s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, rozpúšťadlami, alebo excipientmi.
  5. 5. 3,4-Dihydroizochinolínové deriváty všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 2, ako aj soli týchto zlúčenín s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska na použitie ako liečivá s neuroprotektívnym účinkom, na použitie na liečenie zápalových chronických ochorení a na použitie na zabránenie zrážaniu krvi.
  6. 6. Použitie 3,4-dihydroizochinolínových derivátov všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 2, ako aj soli týchto zlúčenín s kyselinami, prijateľnými z fyziologického hľadiska na výrobu liečiva s neuroprotektívnym účinkom, liečiva na liečenie zápalových chronických ochorení a liečiva na zabránenie zrážaniu krvi.
SK617-93A 1990-12-22 1991-12-20 3,4-dihydroizochinolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK281017B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
PCT/EP1991/002470 WO1992011010A1 (de) 1990-12-22 1991-12-20 Neue 3,4-dihydroisochinolinderivate und neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch anellierter dihydropyridine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK61793A3 SK61793A3 (en) 1994-01-12
SK281017B6 true SK281017B6 (sk) 2000-10-09

Family

ID=6421218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK617-93A SK281017B6 (sk) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-dihydroizochinolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5665729A (sk)
EP (2) EP0781556A1 (sk)
JP (1) JP3283877B2 (sk)
KR (1) KR100227953B1 (sk)
AT (1) ATE177948T1 (sk)
AU (1) AU666107B2 (sk)
BR (1) BR1100520A (sk)
CA (1) CA2098917A1 (sk)
CZ (3) CZ289533B6 (sk)
DE (3) DE9017900U1 (sk)
DK (1) DK0563128T3 (sk)
ES (1) ES2129040T3 (sk)
FI (1) FI105026B (sk)
GR (1) GR3030341T3 (sk)
HK (1) HK1010683A1 (sk)
HR (1) HRP940721B1 (sk)
HU (1) HU217819B (sk)
ID (1) ID16001A (sk)
IE (3) IE914486A1 (sk)
IL (1) IL100450A (sk)
MX (1) MX9102765A (sk)
NO (1) NO179515C (sk)
NZ (1) NZ241140A (sk)
PL (1) PL172262B1 (sk)
PT (1) PT99901B (sk)
RU (2) RU2115647C1 (sk)
SG (1) SG43064A1 (sk)
SI (1) SI9111975B (sk)
SK (1) SK281017B6 (sk)
TW (1) TW283145B (sk)
WO (1) WO1992011010A1 (sk)
YU (1) YU48063B (sk)
ZA (1) ZA9110116B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07508513A (ja) * 1992-06-22 1995-09-21 ベーリンガー　インゲルハイム　コマンディトゲゼルシャフト 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
PT736012E (pt) * 1993-12-21 2001-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Di-hidropiridinas ciclizadas e sua utilizacao para a preparacao de composicoes farmaceuticas
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
CA2475761C (en) * 2002-02-11 2011-07-12 Gold-T Tech, Inc. An implantable device which provides high frequency ultrasound energy to provide acoustical streaming to prevent thrombus formation
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CZ20106A3 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Also Published As

Publication number Publication date
BR1100520A (pt) 2000-06-06
TW283145B (sk) 1996-08-11
NO179515B (no) 1996-07-15
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
AU666107B2 (en) 1996-02-01
SI9111975B (en) 2001-06-30
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
HU217819B (hu) 2000-04-28
NO932279L (no) 1993-06-21
CZ289685B6 (cs) 2002-03-13
IE990430A1 (en) 2000-11-15
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
NZ241140A (en) 1997-06-24
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
CZ289533B6 (cs) 2002-02-13
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
US6034094A (en) 2000-03-07
YU48063B (sh) 1996-10-18
FI105026B (fi) 2000-05-31
FI932709A (fi) 1993-06-14
NO932279D0 (no) 1993-06-21
HUT74639A (en) 1997-01-28
IL100450A0 (en) 1992-09-06
PL172262B1 (pl) 1997-08-29
MX9102765A (es) 1994-03-31
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
YU197591A (sh) 1994-06-24
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
SG43064A1 (en) 1997-10-17
SI9111975A (en) 1997-06-30
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
CZ284695A3 (en) 1997-07-16
AU9080291A (en) 1992-07-22
ID16001A (id) 1997-08-21
DE9017900U1 (sk) 1993-01-28
US5665729A (en) 1997-09-09
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
IL100450A (en) 1997-01-10
NO179515C (no) 1996-10-23
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
US5686462A (en) 1997-11-11
SK61793A3 (en) 1994-01-12
PT99901B (pt) 1999-06-30
KR930702973A (ko) 1993-11-29
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
IE914486A1 (en) 1992-07-01
ZA9110116B (en) 1992-08-26
EP0563128B1 (de) 1999-03-24
PT99901A (pt) 1992-12-31
WO1992011010A1 (de) 1992-07-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69830157T2 (de) Substituierte isochinoline als ultrakurz wirkende neuromuskuläre blocker
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
TW200806630A (en) Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolines, process for their preparation, their use as a medicament and medicament comprising them
DE3717561A1 (de) Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4241632A1 (de) Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
IE922523A1 (en) New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
EP0330052B1 (de) Verwendung von Benzimidazolen zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiischämischen Wirkungen am Herzen und dessen Kombinationen mit Beta-Blockern oder Bradycardica
SK281017B6 (sk) 3,4-dihydroizochinolínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
JPH08510221A (ja) Ａｍｐａ拮抗薬およびそれを用いての治療方法
EP0161599A2 (de) Neue Benzazepinderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0736012B1 (de) Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
WO1999016431A1 (en) Mixtures of enantiomers of aminocyclohexylamides to produce simultaneous analgesia with local anaesthesia or antiarrhythmia
ZA200506328B (en) 2-(butyl-1sylfonylamino)-N-Ä1(R)-6methoxy-pyridin-3-yl)-propylÜ-benzamid, the use thereof in the form of drug an pharmaceutical preperations containing said compound
WO2006088080A1 (ja) シクロヘプタ［ｂ］ピリジン－３－カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品
DE19939756A1 (de) Piperidinalkohole
DE10102053A1 (de) Piperazinylcarbonylchinoline und -isochinoline
CN103420984A (zh) 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
EP0736011B1 (de) Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
JPH07508513A (ja) 環化されたジヒドロピリジン及び医薬製剤の製造のためのその使用
US20080081926A1 (en) Sulfonylaminobenzoic acid and salt
CN103420982A (zh) 达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
DE4343684A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
JP2009515920A (ja) 心不整脈を治療するためのアザフェニルアラニン化合物の使用
JP2002255819A (ja) 神経栄養因子的作用剤
DE4343641A1 (de) Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen