HU217819B - 3,4-Dihidroizokinolin-származékok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

3,4-Dihidroizokinolin-származékok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU217819B
HU217819B HU9301820A HU182093A HU217819B HU 217819 B HU217819 B HU 217819B HU 9301820 A HU9301820 A HU 9301820A HU 182093 A HU182093 A HU 182093A HU 217819 B HU217819 B HU 217819B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
acid
dimethoxyphenyl
cells
opt
Prior art date
Application number
HU9301820A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT74639A (en
HU9301820D0 (en
Inventor
Dietrich Arndts
Franz Josef Kuhn
Walter Lösel
Otto Roos
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg. filed Critical Boehringer Ingelheim Kg.
Publication of HU9301820D0 publication Critical patent/HU9301820D0/hu
Publication of HUT74639A publication Critical patent/HUT74639A/hu
Publication of HU217819B publication Critical patent/HU217819B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

A találmány az (Ie) általános képletű, új 3,4-dihidroizokinolinszármazékokra és gyógyszerészetileg elfogadhatósóikra, előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekrevonatkozik. A képletben X jelentése (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j)képletű csoport vagy (k) általános képletű csoport, amelyben Wjelentése –CH2–, –CH2–CH2– vagy –CH2–CH(CH3)–, Z jelentése trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport,metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, 2-metoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxi-fenil-, 2,6-dimetoxi--fenil- vagy 2,5-dimetoxi-fenil-csoport vagy tienilcsoport. Avegyületek agykárosodás kivédésére alkalmazhatók, továbbá vérlemezke-aggregációt gátló hatásúak. ŕ

Description

A találmány az (le) általános képletű, új 3,4-dihidroizokinolinszármazékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint előállításukra vonatkozik. A képletben
X jelentése (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoport vagy (k) általános képletű csoport, amelyben W jelentése -CH2-, -CH2-CH2— vagy
-CH2-CH (CH3) -,
Z jelentése trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, 2-metoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-,
2,3-dimetoxi-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil- vagy 2,5-dimetoxi-fenil-csoport vagy tienilcsoport.
Az (le) általános képletű vegyületekbe beleértjük gyógyszerészetileg elfogadható sóikat, valamint tautomerjeiket, cisz- és transz-konfigurációjú módosulataikat is.
A vegyületek alkalmasak az agy károsodásának kivédésére, elsősorban olyan betegek kezelésére, akiket szélütés (apoplexia) ért, illetve szélütés veszélye fenyegeti őket. A vegyületek alkalmasak krónikus gyulladásos folyamatok, például tüdőasztma vagy ízületi gyulladás kezelésére, valamint véralvadás és vérlemezkeaggregáció gátlására is.
Az EP-A-O 037 934 számú leírásból ismeretesek az (la) általános képletű dihidroizokinolinok. Az ott megnevezett vegyületeknek kardiotonikus hatást tulajdonítanak, és ezen főhatás mellett kontraktilitást fokozó, valamint vérnyomást befolyásoló hatáskomponensek is jelen vannak. Ezeket a hatóanyagokat olyan gyógyszerkészítményekhez javasolják, amelyek a szövetek vér- és oxigénellátását javítják. Ezek az alkalmazási területek a vegyületeknek az érrendszerre gyakorolt hatásával hozhatók kapcsolatba. Az EP-A-O 251 194 számú leírásban azt ismertetik, hogy karbociklusos és heterociklusos csoporttal kondenzált dihidropiridineknek kardioprotektív hatásuk van, és a kalciumantagonista hatású vegyületeknek egy teljesen új típusát képviselik.
Különösen előnyösek azok az (le) általános képletű, új vegyületek, amelyek képletében X jelentése (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoport vagy (k) általános képletű csoport, amelyben
W -CH2-CH2-,
Z jelentése trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 2-metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, 2-metoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxifenil-, 2,6-dimetoxi-fenil- vagy 2,5-dimetoxi-fenil-csoport vagy 2- vagy 3-tienilcsoport.
Az itt következő 1. táblázatban felsorolt vegyületek szerkezetét illetőleg vagy az (I) általános képletnek megfelelő szerkezetet vagy a (II’), illetve (II”) általános képletnek megfelelő tautomerformákat tekintjük előnyösebbnek, és ezt a táblázat „szerkezet” feliratú oszlopába római számokkal (I vagy II) jelöljük, továbbá ezeknek a vegyületeknek az elnevezésénél is a tautomerszerkezetnek megfelelő nevet használjuk.
A 1. táblázatban az alábbiakban név szerint felsorolt és nagybetűkkel megjelölt, (le) általános képletű, új vegyületek szerkezetét mutatjuk be:
A= l-{a-[N,N-bisz(2,3,4-trimetoxi-fenetil)-karbamoil]benzil}-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 56-64 °C;
B=3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-1 - {a-[N-(2,3,4-trimetoxifenetil)-karbamoil]-benzil}-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 176-184 °C;
C = l-{a-[N-(2,2-difenil-etil)-karbamoil]-benzil}-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 166-168°C;
D = 1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-1 -[a- {N-[2-(2-tienil)-etil]-karbamoil}-benzilidén]-izokinolin, az olvadáspont a: 102-103 °C;
E=3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-l-[a-{3-(trifluor-metil)-fenetilj-karbamoi 1} -benzilj-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 187 °C;
F = l-{a-[N-(2-fluor-6-metoxi-benzil)-karbamoil]-benzil}-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 94-96 °C;
G-1 - {a-[N-(2,3-dimetoxi-fenetil)-karbamoil]-benzilidén} -1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 139-142 °C;
Η = 1 - {a-[N-(2-fenoxi-1 -metil-etil)-karbamoil]-benzilidén}-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin, az olvadáspontja: 133-135 °C;
J= l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-l-{a-[N-(2-metoxibenzil)-karbamoil]-benzilidén}-izokinolin, az olvadáspontja: 143-145 °C;
K=l-{a-[N-(2-etoxi-fenetil)-karbamoil]-benzilidén}1.2.3.4- tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin, az olvadáspontja: 96-98 °C;
L = 1 - {a-[N-(2,6-dimetoxi-fenetil)-karbamoil]-benzilidén}-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin, az olvadáspontja: 118-120 °C;
M= l-{a-[N-(2,5-dimetoxi-fenetil)-karbamoil]-benzilidén}-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin, az olvadáspontj a: 112-114°C;
Ν = 1 - {a- [N-(2-fenil-2-metil-etil)-karbamoil]-benzil} 3.4- dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 95-99 °C;
O = 3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-1 -[α- {N-[2-(3-tienil)-etil] karbamoil}-benzil]-izokinolin, az olvadáspontja: 114-116 °C;
P= l-{a-[N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-N-metil-karbamoil]benzil]-6,7-dimetoxi-izokinolin, az olvadáspontja: 66-73 °C; és
Q = 1 - {α-[Ν-( 1,2-difenil-etil)-karbamoil]-benzilidén)1.2.3.4- tetrahidro-6,7-dimetoxi-izokinolin-hidroklorid, az olvadáspontja: 205-209 °C.
HU 217 819 Β
7. táblázat
ΙΓ vagy II” szerkezettípus
A vegyület jele (sóforma) X Szerkezet Olvadáspont (°C)
A 0CH3\_7 0CH3 /H2-CH2-Ö-OCH5 \Η2-εΚ2-θ—OCHj 'HC1 H^CO OCK3 I 56-64
B _ZH CH,0 OCH, CH2-CH2*ö-0(:H3 I 176-184
A vegyület jele (sóforma) X Szerkezet Olvadáspont(C °C
C (HC1) -N N;h2-ch(c6h ) I 166-168
D(-) x« ^CH2-CH2-Ö II 102-104
E (HC1) -NH -CH2-CH2-/^ I 187
HU 217 819 Β
1. táblázat (folytatás)
A vegyület jele (sóforma) X Szerkezet
F (HC1) F -ΝΗ-Ο^-θ I 94-96
G (HC1) -nk-ch2-ch2-^ H^CO OCHj II 139-142
H(-) ch3 - NH-CH-CH2-0-£^ II 133-135
J(-) -νη-οη2-ΛΛ ŰCH, II 143-145
K(-) -NH-CH2-CH2-p 0C2H5 II 96-98
L (-) h3cv -NH-CH2-CH2-f3 HjCO II 118-120
M (-) h3c° -NH-CH2-CH2-#~^ □CHj II 112-114
N (HC1) CH_ 1 -NH-CH2-CH^ I 95-99
o(-) -nh-ch2-ch2-0 I 114-116
P(-) -n-ch2-ch2-Q-och3 CHJ 0CH3 I 66-73
Q(HC1) ό Ό II 205-209
Az (le), illetve (II’) és (II”) általános képletű vegyületek bázisok, amelyekből szervetlen vagy szerves savakkal, illetve só- és komplexképző reagensekkel a szokásos módon tetszés szerinti fiziológiásán ártalmatlan sókat vagy adduktokat képezhetünk. A sóképzéshez alkalmas savak közül példaképpen a következőket említhetjük: sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, 4-hidroxi-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav és más ezekhez hasonlók.
Az (le) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló ismert eljárások, melyekkel e vegyületek előállíthatók, a már említett EP-A 37 934 és EP-A 251 194 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésekből váltak ismertté, nem szerepelnek viszont ezekben a leírásokban az (le) általános képletű vegyületek.
Az itt következő részben ismertetésre kerülő vizsgálatok alapján megbizonyosodhatunk arról, hogy ezeknek a vegyületeknek a jótékony hatása nem a szövetek vérellátásának javításával áll összefüggésben, ezért ezeket alkalmazhatjuk az epilepszia újszerű kezelésére, az Alzheimer-kór kezelésére, kiváltképpen olyan páciensek kezelésére, akiket szélütés ért vagy szélütés veszélyének vannak kitéve. Mindezeken túlmenően - amint arról a bevezetőben már szintén volt szó - a hatóanyagok szerephez juthatnak krónikus gyulladásos folyamatok kezelésében, továbbá alkalmasak lehetnek a véralvadás megakadályozására.
Az alábbiakban ismertetjük azokat a vizsgálatokat, amelyek eredményei a vegyületek meglepő hatását mutatják. A vizsgálatokat elsősorban az A jelű vegyülettel - fontossága miatt e vegyület szerkezetét szükségesnek tartottuk külön is megadni, ezt az (If) képlet szemlélteti - mint az (le) általános képlettel jellemezhető vegyületek egyik legjelentősebb képviselőjével végeztük.
Isémia-tolerancia vizsgálata mongolhörcsögön (Gerbillus):
A vizsgálatot többek között R. Suzuki és munkatársai [Acta Neuropath. (Béri.) 60, 207-216, 217-222 (1983)], valamint M. Yoshidomi és munkatársai [J. Neurochem. 53, 1589-1594 (1989)] írták le.
Éterrel altatott állatokon a fej verőér (artéria carotis) okklúziójával isémiát hozunk létre. Az A jelű vegyületet 1 és 10 mg/kg dózisban 24 óra alatt négyszer, első alkalommal az artéria újbóli megnyitása után 2 órával, szubkután adjuk az állatoknak.
órával az érokklúziót követően az állatokat leöljük, és az agyakat hisztológiai vizsgálathoz készítjük elő. Az isémia következtében fellépő agykárosodást, illetve annak csökkent voltát meghatározott módon hisztológiai vizsgálathoz készített metszeten, a hippocampus CAr régiójában látható sejtkárosodás alapján állapítjuk meg. A vizsgálatokat az állatok ötös csoportjaival végeztük.
Abban a csoportban, amelyben az állatok semmiféle hatóanyagot nem kaptak, minden egyes esetben kifejezett agykárosodást lehetett megfigyelni a vizsgált CArrégióban. Ezzel szemben azoknál az állatoknál, amelyeket az A jelű hatóanyaggal kezeltünk, a hipoxia okozta károsodás dózisfüggő csökkenése, vagyis a hatóanyag védőhatása volt megállapítható. 1 mg/kg dózisban adva az A jelű vegyületet, az 5 állatból 2-nél észleltük a CA|-régió károsodását, míg a 10 mg/kg-os dózisok esetében egyetlen egy sem volt az 5 állat között olyan, amelynél a károsodás kimutatható lett volna.
Az eredményekből azt a következtetést vonhatjuk le, hogy az (le) általános képletű vegyületek az idegrendszer különböző okokból, például szélütés következtében előálló károsodását jótékonyan befolyásolják, vagyis ilyen kóros állapotok kezelésére alkalmasak.
A vizsgálatok eredményei azonfelül azt is mutatják, és ez a tény a találmány lényeges elemének tekintendő, hogy az (le) általános képletű hatóanyagok képesek áthatolni az agy-vér gáton.
Az alábbiakban beszámolunk azokról az izolált sejttenyészeteken végzett vizsgálatokról, amelyek szintén a találmány szerinti vegyületek hatását igazolják. Ezen kísérletek eredményeiből, akárcsak az előzőekben ismertetett, mongolhörcsögön végzett vizsgálatok eredményeiből, egyértelműen kiderül, hogy az (I) általános képletű vegyületek a találmányban leírt módon, a felsorolt kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Az izolált sejttenyészetekben, például többek között neutrofil granulocitákkal, HL60-sejtekkel vagy trombocitákkal végzett kísérletek során a különböző agonistákkal - ilyen például a PAF, a leukotrién, az endotelin, az FMLP vagy az izoprenolon - kiváltott „kalciumterhelés” és sejthalál az A jelű vegyülettel dózisfüggőén gátolható volt, az IC50-értékek az 1 μΜ körüli tartományba esnek.
Meghatároztuk azt a hatóanyag-koncentrációt, amelynél az 1 nM FMLP-vel (N-formil-L-metionil-L-leucil-Lfenil-alanin) kiváltott kalciumtranszport maximális gátlásának 50%-át érhetjük el FLUO3 fluoreszcens indikátorral kezelt HL60-sejteken. E vizsgálatok során W. K. Pollock, T. J. Rink és R. F. Irvine [Biochem J. 235, 869-877 (1986)], valamint J. E. Merritt, R. Jacob és T. J. Haliam [J. of Bioi. Chem. 264, 1522-1527 (1989)] módszerét használtuk. Az eredményeket a 2. táblázatban láthatjuk.
2. táblázat
Tcsztvcgyülct jele A maximális gátlás 50%-át okozó hatóanyag-koncentráció (átlagosan 106 sejt, szuszpenzióban)
A jelű vegyület 5,4 x ΙΟ6 M
Úgynevezett „patch clamp” technikát alkalmazva, elektrofiziológiásan mértük egyetlen HL60-sejten a membránon át, a nem szelektív kationcsatomákon keresztül történő, ATP-vel indukált beáramlást. Megállapítottuk, hogy az A jelű vegyület ezt a beáramlást gátolja, az IC50-érték: 7 nM.
Mindezen eredmények az izolált sejteken közvetlen támadáspont jelenlétére utalnak. Az élő szervezetben az agysejteket ért károsodást - ez lehet például szélütés következménye - követően a sérült területre granu5
HU 217 819 Β lociták, illetve leukociták vándorolnak (elsősorban ez az oka, hogy a további vizsgálatokhoz ezeket a sejteket használtuk), ahol is ezek a kalciumionok által közvetített folyamatok révén aktiválódnak, szétesnek, és amellett szövetkárosító, többek között kemotaktikus mediátorok (például PAF, leukotrién, prosztaglandin, FMLP) válnak szabaddá, majd a kemotaxis következtében odaáramló újabb leukociták tovább növelik a sérült területet. A fentebb leírt vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy ez a circulus vitiosus a találmány szerinti hatóanyagok adásával blokkolható, következésképpen az idegrendszert ért sérülés bizonyos határok közt marad.
Kimutatható továbbá, hogy a klasszikus kalciumantagonisták, így a verapamil, a nifedipin vagy a diltiazem a leukociták aktiválódását nem képesek gátolni.
A fenti megállapításokat az A jelű hatóanyaggal végzett további kísérletekkel támasztottuk alá:
Magzati patkányagyból származó kortikális és hippokampális idegsejteken [a sejtek preparálását lásd H. W. Müller und W. Seifert: Proc. Natl. Acad, Sci. USA 81, 1248-1252 (1954); J. Neurosci. Rés. 8, 195-204 (1982); valamint H. W. Müller and W. Seifert: in „Methods fór Serum Free Culture of Neuronal and Lymphoid Cells”, 67-77. oldal, A. R. Liss Inc., 150 Fifth Ave., New York, N.Y. 10011, 1984] bizonyítottuk az A jelű vegyület közvetlen felvételét. FURA-2 fluoreszcens indikátorral kezelt, elkülönített sejteken, J. A. Connor [Proc. Natl. Acad. Sci. 83, 6179-6183 (1986)] módosított módszerével a citoplazmában található kalcium mennyiségét meghatározva, felvettük az idő-koncentráció görbét. Mechanikai behatás, illetve excitáns aminosavak, (az angol excitatory amino acid rövidítéseként: EAA) például glutamát, kainát, kviszkalát vagy NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) a citoplazma kalciumkoncentrációjának erős emelkedését váltják ki, amelyet az A jelű vegyülettel minden esetben dózisfüggően gátolni lehetett, az IC50-érték: 3 μΜ.
A fent leírt gátlás hatásmechanizmusát mind neuronális sejteken, mind emberi eredetű neutrofil granulocitákon, HL60-sejteken és trombocitákon vizsgáltuk. Azt találtuk, hogy az A jelű vegyület a membránon keresztül történő kalciumbeáramlást azokban a sejtekben gátolja, amelyeket receptoragonistákkal - ilyenek például többek között az excitáns aminosavak, az FMLO, a leukotrién, a PAF és az endotelin - stimuláltunk. Ez a kalciumtranszport, amelynek T. J. Haliam és T. J. Rink [Tips 10, 8-10 (1989)] a „receptorok által közvetített” kalciumbeáramlás (az angol nyelvű szakirodalomból, a „receptor mediated Ca2+ entry” rövidítéseként elterjedt betűszóval: RMCE) nevet adták, a klasszikus kalciumantagonistákkal nem gátolható. A klasszikus kalciumantagonisták a leukociták és trombociták aktiválódását nem képesek megakadályozni, mivel ezeknek a sejteknek nincs feszültségfüggő kalciumion-csatomájuk. A membránon keresztül történő kalciumbeáramlás gátlását HL60-sejteken és idegsejteken végzett elektrofiziológiás vizsgálatokkal is bizonyítottuk.
A kísérleti eredményeket a 3. táblázatban foglaltuk össze. A %-os gátlás az idegsejtek membránján keresztül történő kalciumion-beáramlás gátlását jelenti.
3. táblázat
Vegyület %-os gátlás
A 88,08
B 64,15
C 86,93
D 69,41
E 93,19
F 76,64
G 67,72
H 79,69
J 83,81
K 98,89
L 99,38
M 73,21
N 98,27
O 90,34
P 74,58
Q 81,86
A találmány szerinti alkalmazásra tekintettel, a véralvadást, illetve a vérlemezkék agregációját gátló hatást az ismert és rutinszerűen alkalmazott vizsgálatokkal bizonyíthatjuk. Kimutattuk, hogy a QUIN 2 reagenssel kezelt emberi vérlemezkéket ADP-vel, vazopreszszinnel, PGF2a-val, trombinnal vagy szerotoninnal stimulálva, az intercelluláris kalciumtranszportot, amely a vérlemezkék aggregációjához vezet, az A jelű vegyülettel 3 μΜ koncentrációban gátolni lehet.
Már a bevezetőben is említettük, hogy az EP-A 251 194 számú európai szabadalmi bejelentésben utalás található arra nézve, miszerint az ott ismertetett vegyületek a kalciumantagonistáknak egy teljesen új típusát testesítik meg, az in vitro izolált szervi vizsgálatok [aortacsíkon; C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, K. Meisheri: Chest 78, 157-165 (1980); R. Casteels und G. Droogman: J. Physio. 317, 263-279 (1981)] ugyanis egy teljesen új hatásmechanizmust valószínűsítettek. A tisztánlátás kedvéért hangsúlyozzuk, hogy az említett vizsgálatok a vegyületek szívós érrendszeri hatásaival kapcsolatosak voltak. Mindazonáltal az akkori vizsgálatok eredményeiből semmiképpen nem következtethetünk arra, hogy az (le) általános képletű vegyületek a gyulladásos vagy neuronális sejtekre hatást gyakorolnak.
A krónikus tüdőasztma patofíziológiája gyulladásos folyamatokra vezethető vissza, amely gyulladásos folyamatok közvetítésében a gyulladásos sejtek aktiválódásának van szerepe [P. J. Bames, I. W. Rodger and N. C. Thomson: Pathogenesis of asthma, in „Asthma, basic mechanisms and clinical management” Ed. P. J. Bames; Academic Press, London, 1988; R. Seifert and G. Schultz: The superoxid forming NADPH oxidase of phagocytes: An anzym system regulated by multiple mechanism, Physiol. Biochem. Pharmacol., Vol. 117, Springer Veri. 1991],
HU 217 819 Β
A szóban forgó sejteknek - ilyenek például a neutrofil granulociták és a hízósejtek, valamint ezek állandó sejtvonalai, így a HL60- vagy RBL-sejtek - a receptorok által közvetített aktiválódása függetlenül a folyamatot kiváltó agonistától (ez lehet többek között az endotelin, a PAF, a leukotrién vagy valamilyen más kemotaktikus peptid), a nem szelektív kationcsatomák blokkolásával gátolható [T. J. Rink: Receptor-mediated calcium entry, Febs Lett. 268, 381-385 (1990)].
Az extracelluláris kalcium ezeken a csatornákon keresztül jut be a sejtbe, ami a receptorok által közvetített sejtaktiválódás létrejöttének alapfeltétele [J. W. Putney jr.: Capacitive calcium entry revised, Cell Calcium 11, 611-624(1990)].
Ha ugyanis a kalciumionok beáramlása abbamarad, az eredmény a gyulladásos sejtek aktiválódásának gátlásában jelentkezik. A klasszikus kalciumantagonisták, mint például a dihidropiridinek vagy a fenil-alkil-amin típusúak, sem a nem szelektív kationcsatomák blokkolására, sem a gyulladásos folyamatok gátlására nem képesek [E. Wells, C. G. Jackson, S. T. Harper, J. Mann and R. P. Eaoy: Characterization of primate bronchoalveolar mást cells II, inhibition of histamin, LTC4 and PG2 release from primate bronchoalveolar mást cells and a comparison with rat peritoneal mást cells, J. Immunoi. 137, 3941-3945 (1986)].
A sejtaktiválódás mértékét, illetve a nem szelektív kationcsatomák blokkolása által a sejtaktiválódásra gyakorolt gátlóhatás mértékét a citoplazma kalciumionkoncentrációjának változásából, amelyet FURA-2 fluoreszcens indikátorral kezelt sejtekbe, Grynkiewicz és munkatársai [G. Grynkiewicz, M. Poenie and ER. Y. Tsien: A new generation of Ca2+-indicators with greaatly improved fluorescence properties, J. Bioi. Chem. 260, 3440-3450 (1985)] által leírt módon, fluormetriásan mérünk, számszerűen meghatározhatjuk. Ez a mérési módszer annyiban segítette a találmány létrejöttét, hogy megbízható szűrővizsgálat állt rendelkezésünkre, amellyel a nem szelektív kationcsatomákat blokkolni képes vegyületek kiválogatása történt. A vizsgálatot vagy sejtszuszpenzióval, mint a HL60-sejtek esetében, vagy egyes üveglemezre kitapadt RBL-2H3-sejtekkel végeztük, amely sejteket előzőleg génmanipulációnak vetettünk alá úgy, hogy azokat stabil transzfekció révén emberi M,-receptorokkal (a muszkarin 1-es típusú receptorokat értve alatta) láttuk el. A transzfekció eredményeképpen ezek a sejtek karbachollal stimulálhatóvá váltak, és a stimulálás következményét, a nem szelektív kationcsatomák kinyílását (átjárhatóságát) a találmány szerinti hatóanyagokkal gátolni lehetett.
Azoknál a találmány szerinti vegyületeknél, amelyeknél mindkét sejtvonalon elvégeztük a vizsgálatot, a nem szelektív kationcsatoma-blokkoló hatást illetően jó egyezést kaptunk. Méréstechnikai okokból a sejtszuszpenziós módszert csak azoknál a vegyületeknél alkalmazhattuk tesztelésre, amelyek saját maguk nem fluoreszcens tulajdonságúak, következésképpen a fluoreszkáló hatóanyagok szűrővizsgálatát RBL-sejteken végeztük. Az egyetlen kitapadt sejten történő vizsgálatnál a vizsgálandó anyag saját fluoreszcenciája elhanyagolható. A HL60-sejtek tenyésztését és elkülönítését, valamint azok kezelését FURA-2 fluoreszcens indikátorral, továbbá a fluormetriás kalciummeghatározást ezekben a sejtekben a Pittet és munkatársai [D. Pittet, F. Divirgilio, T. Pozzan, A. Monod and D. P. Lew: Correlation between plasma membrán potential and second messenger generation in the promyleloic cell line HL60, J. Bioi. Chem. 265, 14 256-14 263 (1990)] által leírt módszerrel végeztük. A méréshez Perkin Elmer LS 5 spektrofluorométert használtunk.
A kitapadó RBL-2H3-sejtek tenyésztésekor a Hide és Beaven által leírt eljárást [M. Hide and M. A. Beaven: Calcium influx in rat mást cell RBL-2H3 line, J. Bioi. Chem. 266, 15 221-15 229 (1991)] követtük. A fluorimetriás kalciummeghatározás egyetlen kitapadt RBL-2H3-sejt citoplazmájában hasonlóképpen történt, mint ahogy azt Kudo és Ogura [Y. Kudo and A. Ogura: Glutamate, induced increase in intracellulár Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones, Br. J. Pharmacol. 89, 191-198 (1986)] a neuronális sejtekkel kapcsolatban leírták. A mérések kivitelezéséhez a Zeiss művek Axiovert 35 fluoreszcenciamikroszkópját kombináltuk egy Hamamatsu képmegjelenítő rendszerrel, amelynek részegységei a következők: ICMS képfeldolgozó rendszer, nagy érzékenységű kamera szabályozóegységgel és DVS 3000 képerősítő.
A citoplazma kalciumion-koncentrációjának változásait a receptor által közvetített sejtaktiválódást követően folyamatosan regisztráltuk és az idő függvényében ábrázoltuk. Az így kapott időkoncentráció-görbe alatti területet (közismert betűszóval: AUC=area under the curve) integráltuk, és az így adódott értéket tekintettük a sejtaktiválódás mértékének. A vizsgálatba bevont, a nem szelektív kationcsatomát blokkolni képes hatóanyagok gátló hatásának erősségét az alábbi összefüggés adja:
AUC ahol a %-os gátlás a nem szelektív kationé satomákon keresztül történő kalciumbeáramlásra gyakorolt gátlóhatás %-ban kifejezve, ha a mérést 30 μΜ karbachollal, illetve 10 nM FMPL-lel stimulált RBL-, illetve HL60sejteken végezzük, és a vizsgált anyag koncentrációja: 10 μΜ;
AUCinh a stimuláló agonista és a gátlást okozó hatóanyagjelenlétében felvett görbe alatti terület; és AUC a stimuláló agonista (30 μΜ karbachol az RBLsejteken, illetve 10 nM FMPL a HL60-sejteken végzett vizsgálatoknál) hozzáadása után felvett görbe alatti terület.
Azokat a vegyületeket, amelyek a fenti kísérleti elrendezésben a kalciumionok beáramlását 50%-ot meghaladó mértékben gátolták, további vizsgálatnak vetettük alá, hogy megállapítsuk a maximális gátlás 50%-át okozó hatóanyag-koncentrációt.
A %-os gátlás értékei a vegyület hatáserősségét fejezik ki a nem szelektív kationcsatomára gyakorolt gátlóhatás tekintetében. Ez az A vegyületnél 61,16%-nak adódott.
HU 217 819 Β ezen alkalmazási módok esetében egy felnőtt embernél a szokásos dózis 0,05 és 500 mg között van, de orálisan adva a dózis előnyösen 0,1-500 mg, intravénásán pedig 0,05 -150 mg lehet.
Az alábbiakban a gyógyszerkészítmények előállítását példákon mutatjuk be.
A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk a páciensnek orális, parenterális vagy helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmény formájában. Megfelelő gyógyszerforma lehet például a tabletta, a kapszula, a kúp, az oldat, a szirup, az emulzió, az aeroszol vagy a finoman eloszlatható por.
A tabletta előállítása során általában úgy járunk el, hogy a hatóanyagot ismert és a gyógyszerészetben általánosan használt segédanyagokkal, például hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő anyagokkal, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosítószerekkel, így magnézium-sztearáttal vagy talkummal és/vagy depóhatást biztosító anyagokkal, így karboxi-polimetilénnel, (karboxi-metil)-cellulózzal, cellulóz-acetát-ftaláttal vagy poli(vinil-acetát)-tal összedolgozzuk. A tabletta készülhet úgy is, hogy több rétegből álljon.
Drazsét úgy készíthetünk, hogy a tabletta előállításánál megadottak szerint előállított drazsémagokat a szokásos bevonatok valamelyikével látjuk el. Drazsébevonatot készíthetünk például kollidon, sellak, gumiarábikum, talkum, titán-dioxid vagy cukor felhasználásával. Nyújtott hatású készítmény előállítása céljából, illetve inkompatibilitás esetén a drazsémag több rétegből is állhat, de ugyanilyen célból készíthetünk többrétegű bevonatot is, mégpedig ugyanazoknak az anyagoknak a felhasználásával, mint amelyekről a tabletta előállítása során már szóltunk.
A találmány szerinti hatóanyagokból, illetve a hatóanyagok kombinációjából előállított szirup vagy kanalas orvosság alkotóelemei közé tartoznak az édesítőszerek, ilyen például a szacharin, a ciklamát, a glicerin vagy a cukor, továbbá a különböző ízjavító szerek vagy aromaanyagok, például a vanillin vagy a narancskivonat. Használatunk azonfelül más segédanyagokat is, többek között szuszpendáló- vagy sűrítőszereket, így (karboxi-metil)-cellulóz-nátriumot, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etilén-oxid kondenzációs termékeit, valamint tartósítószereket, például 4-hidroxibenzoátokat.
Az injekciós oldatok előállítása a szokásos módon történhet, például tartósítószereket, így 4-hidroxi-benzoátokat, vagy stabilizálószereket, ilyenek egyebek mellett az alkálisók vagy az etilén-diamin-tetraecetsav, adhatunk az oldathoz, majd azt injekciós üvegcsékbe vagy ampullákba töltjük.
Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagok kombinációját tartalmazó kapszula előállítása során úgy járunk el, hogy a hatóanyagot inért vivőanyagokkal, például tejcukorral vagy szorbittal keveijük össze, majd a keveréket zselatinkapszulába töltjük.
A kúp előállítását ugyancsak végezhetjük úgy, hogy a hatóanyagot összekeveijük a megfelelő vivőanyagokkal, ami ez esetben például neutrális zsír vagy polietilénglikol, illetve ezek valamely származéka lehet.
Amint már mondottuk, a találmány szerint a hatóanyagokat a tápcsatornán keresztül, illetve annak megkerülésével, tehát parenterálisan juttathatjuk a páciens szervezetébe, illetve alkalmazhatjuk helyileg is. Mind1. példa
Tabletta előállítása
Összetétel
A találmány szerinti hatóanyag 40,0 mg
Tejcukor 100,0 mg
Kukoricakeményítő 50,0 mg
Kolloid szilícium-dioxid 2,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
Összesen: 200,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagot a segédanyagok egy részével összekeveijük, majd az oldható keményítő vizes oldatával granuláljuk. Szárítás után a granulátumhoz hozzáadjuk a maradék segédanyagokat, majd alapos összekeverés után a keverékből tablettákat préselünk.
2. példa
Drazsé előállítása Összetétel
A találmány szerinti hatóanyag 20,0 mg
Tejcukor 100,0 mg
Kukoricakeményítő 65,0 mg
Kolloid szilícium-dioxid 2,0 mg
Oldható keményítő 5,0 mg
Magnézium-sztearát 3,0 mg
Összesen: 195,0 mg
Elkészítés
A hatóanyagból a segédanyagok felhasználásával az 1. példában megadottak szerint drazsémagokat préselünk, majd azokat a szokásos módon bevonattal látjuk el. A bevonat készítéséhez cukrot, talkumot és gumiarábikumot használunk.
3. példa
Végbélkúp előállítása Összetétel
A találmány szerinti hatóanyag 50,0 mg
Tejcukor 250,0 mg
Kúpmassza olyan mennyiségben, hogy a teljes tömeg 1,7 g legyen.
Elkészítés:
A hatóanyagot és a tejcukrot egymással jól összekeverjük, majd a keveréket a megömlesztett kúpmasszával egyenletesen eloszlatjuk. Az így kapott szuszpenziót azután előhűtött kúpformákba öntjük úgy, hogy minden egyes kúp tömege 1,7 g legyen.
4. példa
Injekciós ampulla előállítása Összetétel
A találmány szerinti hatóanyag 20,0 mg
Nátrium-klorid 5,0 mg
Kétszer desztillált vízzel feltöltve 2,0 ml-re
Elkészítés
A hatóanyagot és a nátrium-kloridot kétszer desztillált vízben feloldjuk, azután az oldatot steril ampullákba töltjük.
5. példa
Injekciós ampulla előállítása
Összetétel
A találmány szerinti hatóanyag 10,0 mg
Nátrium-klorid 7,0 mg
Kétszer desztillált vízzel feltöltve 1,0 ml-re
6. példa
Cseppenként alkalmazandó oldat előállítása
Összetétel
A találmány szerinti hatóanyag 0,70 g
Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,07 g
Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,03 g
Ionmentes vízzel feltöltve 100,00 ml-re
Elkészítés
A hatóanyagot és a konzerválószereket feloldjuk az ionmentes vízben, az oldatot megszüljük, majd 100 mlenként üvegekbe töltjük.
Amint azt már a bevezetőben is kifejtettük, az (le) általános képletű 3,4-dihidroizokinolinszármazékok új, eddig még le nem írt vegyületek. Ezeket a vegyületeket az EP-A 37 934 és EP-A 251 194 számú európai szabadalmi bejelentésekben közölt eljárásokkal állíthatjuk elő oly módon, hogy
a) egy (III) általános képletű fenil-malonsav-diamidot valamilyen kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk; vagy
b) egy (IV) általános képletű karbonsavat vagy savhalogenidet - a képletben Y jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom - valamilyen alkalmas kondenzálószer jelenlétében egy (V) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A fenti (III) és (V) általános képletekben X jelentése azonos az (le) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal.
Kondenzálószerként az a) pont alatti eljárásnál a találmány szerint számos Lewis-savat, például foszfortriklorid-oxidot, bór-trifluoridot, ón(IV)-kloridot vagy titán(IV)-kloridot, de erős ásványi savakat is, például kénsavat, fluor-kénsavat, hidrogén-fluoridot vagy polifoszforsavat alkalmazhatunk. A kondenzálószerként alkalmazott savat általában feleslegben vesszük, legelőnyösebb a foszfor-triklorid-oxid.
A ciklizálás történhet oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. Általában azt mondhatjuk, hogy minden inért oldószer alkalmas reakcióközegnek, amelyben a reaktánsok oldhatósága kielégítő, és amelynek eléggé magas a forráspontja. Példaként említhetjük a benzolt, az alkil-benzolokat, a klór-benzolt, a dekalint, a kloroformot, a metilén-dikloridot, az acetonitrilt és más ezekhez hasonlókat. Az eljárás egyik változatánál a kondenzálószer, például a foszfor-triklorid-oxid egyben oldószerként is szolgál.
A reagáltatás hőmérsékletét illetően semmiféle speciális kikötéssel nem szükséges élnünk. A találmány szerinti eljárást széles hőmérséklet-tartományban kivitelezhetjük, célszerű azonban melegen, például az alkalmazott oldószer forráspontján végezni a reagáltatást.
A b) pont szerinti amidálást lényegében ugyanolyan körülmények között végezhetjük, mint a fentebb tárgyalt, az a) pont alatt megadott ciklizálást. Mindazonáltal annyit szükséges hozzátennünk, hogy kondenzálószerként karbodiimideket, például diciklohexil-kabodiimidet, illetve karbonil-diimidazolt is használhatunk.
7. példa l-{a-[N,N-Bisz(2,3,4-trimetoxi-fenetil)-karbamoil]-benzil}-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolinhidroklorid [(Ifj képletű vegyület]
a) N,N-Bisz(2,3-trimetoxi-fenetil)-2-[N-(3,4-dimetoxifenetil)-karbamoil]-2-fenil-acetamid
150 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban feloldunk 18,0 g (52,4 mmol) N-(3,4-dimetoxi-fenetil)-2fenil-malonamidsav-etil-észtert, majd állandó keverés közben, szobahőmérsékleten, részletekben beadagolunk 9,0 g (55,5 mmol) N,N’-karbonil-diimidazolt. 30 perc múlva 18,0 g (44,3 mmol) bisz(2,3,4-trimetoxifenetil)-amint adunk a reakcióelegyhez, űjabb 30 percig folytatjuk a kevertetést, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A párlási maradékot felvesszük 1500 ml metilén-dikloridban, egymást követően kétszer 250 ml vízzel, valamint 200 ml 1 M sósavval mossuk, majd a szerves oldószeres fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket előbb kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 100:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd etil-acetát és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen
35.5 g a címben megnevezett vegyületet kapunk.
b) 35,0 g (47,5 mmol) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított savamid, 15 ml (164 mmol) foszfor-trikloridoxid és 150 ml vízmentes acetonitril elegyét forrásig melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 30 percig. Miután vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal meggyőződtünk róla, hogy a reakció végbement, az oldószert és a foszfor-triklorid-oxid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, azután az elegyet nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és részletekben 1000 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyesítjük és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket ezt követően, kétszer egymás után szilikagélen kromatografáljuk, először metilén-diklorid és metanol 100:2 arányú elegyével kezdve, majd 100:4 arányú elegyével befejezve az eluálást, másodszor viszont metilén-diklorid és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot.
Az így tisztított termékből, amelynek a tömege
6.5 g, hidrokloridsót képezünk oly módon, hogy feloldjuk mintegy 50 ml etanolban, és hidrogén-klorid etanolos oldatát adjuk hozzá. Az oldatot bepárolva és nagyvákuumban 50 °C-on megszárítva a visszamaradó terméket, 11,5 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely amorf szerkezetű, az olvadáspontja: 56-64 °C.
Azonos módon eljárva állítjuk elő például az 1. táblázatban felsorolt vegyületeket is.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (le) általános képletű 3,4-dihidroizokinolinszármazékok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik; a képletben
    X jelentése (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoport vagy (k) általános képletű csoport, amelyben W jelentése -CH2-, -CH2-CH2- vagy
    -CH2-CH (CH3)
    Z jelentése triíluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, 2-metoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxi-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil- vagy 2,5-dimetoxi-fenil-csoport vagy tienilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti 3,4-dihidroizokinolinszármazék, amely az (lf) képletű l-{a-[N,N-bisz(2,3,4trimetoxi-fenetil)-karbamoil]-benzil}-3,4-dihidro-6,7dimetoxi-izokinolin vagy gyógyszerészetileg elfogadható sója.
  3. 3. Eljárás az (le) általános képletű 3,4-dihidroizokinolinszármazékok - a képletben
    X jelentése (e), (f), (g), (h), (i) vagy (j) képletű csoport vagy (k) általános képletű csoport, amelyben
    W jelentése -CH2-, -CH2-CH2- vagy
    -CH2-CH (CH3)
    Z jelentése trifluor-metil- vagy etoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, metoxicsoporttal és fluoratommal szubsztituált fenilcsoport, 2-metoxi-fenil-, 2,3,4-trimetoxi-fenil-, 2,3-dimetoxi-fenil-, 2,6-dimetoxi-fenil- vagy 2,5-dimetoxi-fenil-csoport vagy tienilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (III) általános képletű fenil-malonsavdiamidot - a képletben X a fenti jelentésű - kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk; vagy
    b) egy (IV) általános képletű karbonsavat vagy savhalogenidet - a képletben Y jelentése hidroxicsoport vagy halogénatom _ egy (V) általános képletű aminnal - a képletben X a fenti jelentésű - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (le) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1. igénypontban meghatározott (le) általános képletű vegyületet - a képletben X az 1. igénypontban megadott vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza.
HU9301820A 1990-12-22 1991-12-20 3,4-Dihidroizokinolin-származékok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU217819B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301820D0 HU9301820D0 (en) 1993-09-28
HUT74639A HUT74639A (en) 1997-01-28
HU217819B true HU217819B (hu) 2000-04-28

Family

ID=6421218

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301820A HU217819B (hu) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-Dihidroizokinolin-származékok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (33)

Country Link
US (3) US5686462A (hu)
EP (2) EP0781556A1 (hu)
JP (1) JP3283877B2 (hu)
KR (1) KR100227953B1 (hu)
AT (1) ATE177948T1 (hu)
AU (1) AU666107B2 (hu)
BR (1) BR1100520A (hu)
CA (1) CA2098917A1 (hu)
CZ (3) CZ289533B6 (hu)
DE (3) DE4041482A1 (hu)
DK (1) DK0563128T3 (hu)
ES (1) ES2129040T3 (hu)
FI (1) FI105026B (hu)
GR (1) GR3030341T3 (hu)
HK (1) HK1010683A1 (hu)
HR (1) HRP940721B1 (hu)
HU (1) HU217819B (hu)
ID (1) ID16001A (hu)
IE (3) IE990430A1 (hu)
IL (1) IL100450A (hu)
MX (1) MX9102765A (hu)
NO (1) NO179515C (hu)
NZ (1) NZ241140A (hu)
PL (1) PL172262B1 (hu)
PT (1) PT99901B (hu)
RU (2) RU2115647C1 (hu)
SG (1) SG43064A1 (hu)
SI (1) SI9111975B (hu)
SK (1) SK281017B6 (hu)
TW (1) TW283145B (hu)
WO (1) WO1992011010A1 (hu)
YU (1) YU48063B (hu)
ZA (1) ZA9110116B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2138788A1 (en) * 1992-06-22 1994-01-06 Dietrich Arndts Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
AU688833B2 (en) * 1993-12-21 1998-03-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anellated dihydropyridines and their use in the production of pharmaceutical preparations
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
EP1482882B1 (en) * 2002-02-11 2011-09-14 Gold-T Tech, Inc. Implantable device for preventing thrombus formation
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
JP5148636B2 (ja) * 2007-03-15 2013-02-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー オレキシンアンタゴニストとしてのマロンアミド
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Also Published As

Publication number Publication date
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
ZA9110116B (en) 1992-08-26
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
BR1100520A (pt) 2000-06-06
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
CZ284695A3 (en) 1997-07-16
YU197591A (sh) 1994-06-24
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
US5665729A (en) 1997-09-09
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
ID16001A (id) 1997-08-21
NZ241140A (en) 1997-06-24
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
HUT74639A (en) 1997-01-28
TW283145B (hu) 1996-08-11
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
SG43064A1 (en) 1997-10-17
SI9111975A (en) 1997-06-30
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
SI9111975B (en) 2001-06-30
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
PT99901A (pt) 1992-12-31
YU48063B (sh) 1996-10-18
SK281017B6 (sk) 2000-10-09
IE990430A1 (en) 2000-11-15
AU666107B2 (en) 1996-02-01
US5686462A (en) 1997-11-11
WO1992011010A1 (de) 1992-07-09
PL172262B1 (pl) 1997-08-29
NO179515B (no) 1996-07-15
FI105026B (fi) 2000-05-31
SK61793A3 (en) 1994-01-12
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
AU9080291A (en) 1992-07-22
US6034094A (en) 2000-03-07
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
EP0563128B1 (de) 1999-03-24
MX9102765A (es) 1994-03-31
NO932279D0 (no) 1993-06-21
DE9017900U1 (de) 1993-01-28
IL100450A0 (en) 1992-09-06
FI932709A (fi) 1993-06-14
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
PT99901B (pt) 1999-06-30
KR930702973A (ko) 1993-11-29
CZ289533B6 (cs) 2002-02-13
CZ289685B6 (cs) 2002-03-13
IL100450A (en) 1997-01-10
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
IE914486A1 (en) 1992-07-01
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
NO179515C (no) 1996-10-23
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
NO932279L (no) 1993-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5212176A (en) R(+)-terazosin
EP0858996A1 (en) Nerve cell protective agents
WO2008092292A1 (en) Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2
EP1490361B1 (en) Polycyclic compounds as potent alpha2-adrenoceptor antagonists
HU217819B (hu) 3,4-Dihidroizokinolin-származékok, eljárás előállításukra, és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
Chapleo et al. Heteroaromatic analogs of the. alpha. 2-adrenoreceptor partial agonist clonidine
HU199773B (en) Process for production of derivatives of tetrahydronaphtaline and medical compositions containing them
US6180645B1 (en) Annelated dihydropyridines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations
JPH09501405A (ja) 抗不整脈用ｎ−置換３−ベンズアゼピンまたはイソキノリン
US4837226A (en) Polycyclic amine derivatives useful as cerebrovascular agents
AU691468B2 (en) Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
RU2814434C1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая трициклическое серусодержащее производное 1,2-дигидрохинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2, и способ ее применения
RU2819783C1 (ru) Способ получения трициклического серусодержащего производного 1,2-дигидрохинолина для ингибирования репликации бета-коронавирусов, включая sars-cov-2
RU2780247C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ ТРИЦИКЛИЧЕСКОГО СЕРУСОДЕРЖАЩЕГО ПРОИЗВОДНОГО 1,2-ДИГИДРОХИНОЛИНА ДЛЯ ИНГИБИРОВАНИЯ РЕПЛИКАЦИИ БЕТА-КОРОНАВИРУСОВ, ВКЛЮЧАЯ SARS-CoV-2
RU2122546C1 (ru) N-//1-/4-/4-фторфенокси/бутил/-4-пиперидинил/-n-метил-амино/-2-бензтиазолы или их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, способ их получения, антиаритмическая композиция iii класса и способ ее получения
US5688793A (en) Pyridazino 4',5':3,4!pyrrolo- 2,1-a!-isoquinolines and the use thereof for preparing pharmaceutical preparations
HU211159A9 (hu) 3,4-Dihidroizokinolin-származékok és kondenzált dihidropiridinek új gyógyászati alkalmazása Az átmeneti oltalom az 13., 14., 16., és 17. igénypontokra vonatkozik
US20040235891A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives as melatonin MT2 antagonists
PT100431B (pt) Derivados do 5-(iminometano-10.11-di-hidro-5h-dibenzo{ a.d}ciclo-heptano que sao ligandos dos receptores de fenciclidina (pcp) e sua utilizacao

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee