CZ289685B6 - Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků - Google Patents

Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků Download PDF

Info

Publication number
CZ289685B6
CZ289685B6 CZ19961523A CZ152396A CZ289685B6 CZ 289685 B6 CZ289685 B6 CZ 289685B6 CZ 19961523 A CZ19961523 A CZ 19961523A CZ 152396 A CZ152396 A CZ 152396A CZ 289685 B6 CZ289685 B6 CZ 289685B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
group
phenyl
hydroxy
Prior art date
Application number
CZ19961523A
Other languages
English (en)
Inventor
Walter Lösel
Otto Roos
Dietrich Arndts
Franz Josef Kuhn
Ilse Streller
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ289685B6 publication Critical patent/CZ289685B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

e en se t²k pou it dihydropyridinov²ch deriv t s anelovan²mi uhl kov²mi kruhy nebo heterocyklick²mi kruhy obecn ho vzorce I pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk , kter jsou ur eny k l en chronick²ch z n tliv²ch onemocn n , nap° klad pr du kov ho astmatu nebo tak z n tu kloub .\

Description

Použití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků
Oblast techniky
Vynález se týká použití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlovodíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy k výrobě farmaceutických prostředků k léčení chronických zánětlivých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
ZEP-A 37 934 jsou známy dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce Ia. Uvedené sloučeniny mají kardiotonický účinek a mají také složku, zvyšující kontraktilitu svalů a působící na krevní tlak. Tyto látky je možno použít ke zlepšení prokrvení tkání a jejich zásobení kyslíkem. Tyto možnosti použití jsou založeny na účinku těchto látek na cévy. VEP-A 251 194 se popisuje, že heterocyklické analované dihydropyridinové deriváty mají kardioprotektivní účinek, přičemž jde o zcela nový typ látek, antagonizujících účinky vápníku.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití sloučenin, které jsou známé z EP-A 251 194 jako látek pro léčení chronických zánětlivých onemocnění, například průduškového astmatu nebo zánětů kloubů.
Podstatu vynálezu tvoří použití anelovaných dihydropyridinových derivátů s uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy, obecného vzorce I
(I), v němž jsou zahrnuty také tautomemí formy obecného vzorce II, a to i formy cis- a transobecných vzorců ΙΓ a Π
-1 CZ 289685 B6
X znamená skupinu OR], NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každém alkylovém zbytku,
R2 znamená atom vodíku, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě jednou nebo dvojnásobně substituovaný substituenty z následujících skupin
a) až c), přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé,
a) atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části v dialkylaminoskupině mohou být stejné nebo různé nebo fenoxyskupina, v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován tak, jak je uvedeno v odstavci b),
b) fenyl, popřípadě jednou nebo vícenásobně substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, které mohou být stejné nebo různé, acylaminoskupina nebo acyloxyskupina vždy o 2 až atomech uhlíku nebo skupina -O-(CH2)n-O-, kde η = 1 nebo 2,
c) 5- nebo 6-členný nasycený nebo částečně nebo úplně nenasycený monocyklický heterocyklický zbytek o až 3 heteroatomech ze skupiny dusík, kyslík a síra abicyklický heterocyklický indolový zbytek, přičemž svrchu uvedené heterocyklické zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až atomech uhlíku, dále cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, acyl o 2 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty tak, jak je uvedeno v odstavci b), nebo může R2 znamenat fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je uvedeno v odstavci b),
R3 a R4 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, který je popřípadě substituován stejně jako v odstavci b), nebo mohou tyto symboly spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvořit zcela nebo částečně nasycený heterocyklický 5- nebo 6-členný kruh, který může mimoto obsahovat až 2 další heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, a takto vzniklý heterocyklický zbytek je popřípadě dále substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou (CH2)P-R5, kde p = 0 nebo 1 kde
R5 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem, uvedeným v odstavci b),
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů
kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ré a R7, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu, nebo spolu tyto symboly tvoří skupinu -O-(CH2)n-O- v níž η = 1 nebo 2,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
R10 znamená atom vodíku nebo 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetylovou skupinu,
-3CZ 289685 B6 vynález se týká také solí těchto sloučenin s fyziologicky přijatelnými kyselinami nebo bázemi, pro použití léčení chronických zánětlivých onemocnění.
Zvláště vhodné je použití anelovaných dihydropyridinových derivátů s uhlíkovým nebo heterocyklickým řetězcem obecného vzorce I
(I), jakož i tautomemí formy těchto sloučenin, které je možno vyjádřit obecným vzorcem II ve formách cis- a trans-, obecných vzorců IT a II
aebo
(II), kde
X znamená ORi, NHR2 nebo NR3R4, kde
Ri znamená methyl nebo ethyl,
R2 znamená nesubstituovaný alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, allyl, propargyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, 3-chlorfenyl, 2-methyl-3chlorfenyl nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný jedním substituentem z následujících skupin d) až f)
d) kyanoskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina nebo dimethylaminoskupina,
-4CZ 289685 B6
e) fenyl, 3,4-methylendioxyfenyl, fenyl, substituovaný jedno, dvěma nebo třemi methoxyskupinami nebo 3-hydroxy-4-methoxyfenyl,
f) morfolinová skupina, pyridin-2-yl, indol—3—yl, furan-2-yl, thiofen-2-yl, pyridin-
3-yl, nebo pyridin-4-yl,
R-3 a R4 znamenají nezávisle na sobě methyl, ethyl, 3-kyanopropyl, benzyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenethyl nebo tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou, 4-methylpiperazinovou, 10 4-benzylpiperazinovou nebo 4-(2-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, a
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů
kde
Rg znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Rý znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo methan20 sulfonylaminoskupinu,
R7 znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
R9 znamená methyl, a
R10 znamená 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetyl nebo atom vodíku, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z fyziologického hlediska.
-5CZ 289685 B6
Podstatu vynálezu tvoří také dihydroizochinolinové deriváty obecného vzorce la
(la) , kde Re, R7, Rg a X mají svrchu uvedený význam, dihydrothieno/3,2-c/pyridinové deriváty obecného vzorce Ib
(Ib), kde X má svrchu uvedený význam, dihydropyrrolo/3,2-c/pyridinové deriváty obecného vzorce lc
(lc),
-6CZ 289685 B6 kde R9, R10 a X mají svrchu uvedený význam, a dihydropyrido/3,4-b/indolové deriváty obecného vzorce Id
(Id), kde R9 a X mají svrchu uvedený význam, jakož i tautomemí formy Ha', lib', líc' a Ilď, a E/Z-izomemí formy Ha, lib, líc a lid.
Sloučeniny obecných vzorců la a Id jsou chirální. Vynález zahrnuje také obě R- a Senanciomemí formy sloučenin obecného vzorce I, v nichž jednotlivé symboly X, Rý, R7, Rg, R9 a Rio mají svrchu uvedený význam.
Sloučeniny, které jsou uvedeny v následujících tabulkách 1 až 11, mají vždy některou z tautomemích forem I nebo II.
Výhodná tautomemí forma je uvedena ve sloupci, nadepsaném struktura pod označením I nebo II.
Zvláště výhodné jsou dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I v tautomemích formách I nebo II.
Tabulka 1
Typ struktury:
č. X struktura
1. OCHj II
2. oc2h5 Π
3. NHCH3 I
4. NHC2H5 I
5. NH4CH2)r-CH3 I
6. NH-(CH2)2-CH3 I
7. NH-CCH2)4-CH3 I
8. NH-CH(CH3)2 I
9. NH-CH2-CH(CH3)2 I
10. NH-(CH2)2-CH(CH3)2 I
11. NH-C(CH3)3 I
12. NH-CH(CH3}-C2H5 I
13. NH-CH2-CH=CH2 I
14. NH-CH2-C=CH I
15. NH-(CH2)2-OH Π
16. NH-CH2-CH(OH)-CH3 I
17. NH-(CH2)2-OCH3 II
18. NH-(CH2)3-OCH3 II
19. NH-(CH2)2-N(CH3)2 I
20. NH-(CH2)3-N(CH3)2 /—k II
21. 4 4 \ / II
22. NH-(CH2) 2^2^ I
23. MH-(CH- )2 J >0 MH-(CH2)2-/y-0CH3 I
24. )=7 OCH 3 I
25. MH-(CH2)2-^y-OCH, I
sůl
Cl
Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl Cl
C12
Cl2
Cl
-8CZ 289685 B6
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
38a.
39.
40.
41.
MH-(C»2)
N(CH3)2 n(C2h5)2
OCH, qch3
II
II
I
I
II
I
II
I
I
Π
I
I
I
I
I
I
I
II
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
-9CZ 289685 B6
42. II Cl2
43. i—\ N N-CH- \__/ 3 I -
44 0-9 I Cl
Tabulka 2
Typ struktury:
45. OC2H5
46. NH-(C»2)2
47. nh-(CH2i2
48. MH-{CH2b
49. n α X___(
50.
struktura II
II
II sůl
Cl
-10CZ 289685 B6
Tabulka 3
Typ struktury:
QCH3
NH-(CH2)3-CH3
NH-(CH2)4-CH3 NH-CH(CH3)2 NH-CH2-CH(CH3)2 nh-ch2-ch=ch2
OCH,
OC2H5 struktura
I
II I I I I I sůl
Cl
NH-(CH2)
MH-( CH_)
Cl
Cl
Cl
Cl
-11 CZ 289685 B6
66.
67.
68.
qch3
N 0 \___!
/CH2-Ch,-CM
ICl
ICl
ICl
Tabulka 4
Typ struktury:
č.___________________________X
69. N(C2H5)2 struktura________sůl
I
Tabulka 5
Typ struktury:
č. X struktura sůl
70. NHCH3 I
71. NHC2H5 I
72. I
73. KH(C82lr0 I
OCH3
74. N(CH3)C2H5 I
- 12CZ 289685 B6
Tabulka 6
Typ struktury:
č. X struktura
75. NH-(CH-} --9 y—OCH- I
76. HjCO OCHj I
ΊΊ. N(CH3)C2H5 I
78. \=/ i—< Π
79. H N-CH- \—/ 3 I
Tabulka 7
Typ struktury:
č.______________________________X________________________struktura_________sůl
OC2H5 II
- 13CZ 289685 B6
Tabulka 8
Typ struktury:
č.__________________________X
81. OC2H5 struktura sůl
II Cl
Tabulka 9
Typ struktury:
I
II
83.
84.
85.
86.
87.
88.
89.
N O \—J
NH-CH2-CH(CH3)2
NH-CCHjjj-NÍCH^ Z Z X___f
I
II
I
II
II
II
- 14CZ 289685 B6
Tabulka 10
Typ struktury:
struktura sůl
II
Tabulka 11
Typ struktury:
__________č._______________________________X________________________struktura_________sůl
92. OC2H5 II
V definicích, které jsou v textu uvedeny, mohou být jednotlivé zbytky nebo skupiny vždy stejné nebo různé, to znamená, že v případě, že se některý se svrchu uvedených substituentů může v molekule vyskytovat vícekrát, je možno významy těchto substituentů v rámci svrchu uvedeného vymezení volně měnit.
Pod pojmem „alkyl“ se rozumí alkylové zbytky o 1 až 6 nebo 1 až 4 atomech uhlíku, přičemž tyto zbytky mohou být ještě dále substituovány nebo mohou tvořit část jiné funkční skupiny, například alkoxyskupiny nebo alkylthioskupiny. Jde zejména o methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sek-butyl, izobutyl, terc.butyl a různé izomery pentylového a hexylového zbytku, jako izopentyl, neopentyl, n-pentyl nebo n-hexyl.
Svrchu uvedené vymezení platí také v případě, že je alkyl dále substituován a/nebo je částí další skupiny, například alkoxyalkylové, alkoxykarbonylové skupiny, alkoxyskupiny, alkylthioskupiny, alkylsulfonylové skupiny, monoalkylaminoskupiny, alkylmethylové nebo alkylthiomethylové skupiny, dialkyleminoskupiny nebo v případě, že je alkyl substituentem na aromatickém uhlíkovém nebo heterocyklickém sytému.
-15CZ 289685 B6
Pod pojmem „halogen“ se rozumí fluor, chlor, brom a jod, a výhodou fluor, chlor a brom a teprve ve druhé řadě jod.
Cykloalkylovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku může být cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan nebo cyklohexan.
Cykloalkenovým zbytkem o 5 až 6 atomech uhlíku může být cyklopenten, cyklohexen nebo cyklohexadien.
Acylový zbytek o 2 až 3 atomech uhlíku je acetylový nebo propionylový zbytek.
Alkinylové zbytky o 3 až 6 atomech uhlíku jsou izomery hexinu, pentinu, butinu a propionu, vhodným zbytkem je propargylový zbytek.
Alkenovým zbytkem o 3 až 6 atomech uhlíku může být izomer hexenu, pentenu, butenu nebo propenu, výhodný je zejména allylový zbytek.
Z nenasycených heterocyklů je možno mimo jiné uvést následující látky: furan, pyran, pyrrol, parazol, imidazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, thiofen, thiazol, oxazol, 1,2,4-triazol,
I, 2,3-triazol, 1,2,4-triazin nebo 1,3,5-triazin a indol.
Z pětičlenných nebo šestičlenných, zcela nebo částečně nasycených monocyklických heterocyklů je možno uvést: imidazolidin, pyrazolidin, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin, tetrahydrofuran, tetrahydrothiofen, 1,4-dioxin, imidazolin, pyrazolin, pyrrolin a podobně.
Sloučeniny obecných vzorců I nebo II jsou báze a je tedy možno tyto látky převést obvyklým způsobem při použití anorganických nebo organických kyselin nebo látek, schopných vytvářet soli a komplexy na libovolné, z fyziologického hlediska přijatelné adiční produkty nebo soli.
Kyselinami, vhodnými pro použití ke tvorbě těchto solí jsou například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fluorovodíková, dále kyseliny sírová, fosforečná, dusičná, octová, propionová, máselná, kapronová, valerová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, jablečná, benzoová, p-hydroxybenzoová, fialová, skořicová, salicylová, askorbová, methansulfonové a podobně.
Většina sloučenin obecného vzorce I a také způsoby výroby těchto látek jsou známé ze svrchu uvedených patentových spisů č. EP-A 37 934 a EP-A 251 194.
Jak již bylo svrchu uvedeno, tvoří podstatu vynálezu použití sloučenin z EP-A 251 194 jako látek, vhodných pro léčení chronických zánětlivých onemocnění.
Ve svrchu uvedeném evropském patentovém spisu č. EP-A 251 194 se uvádí, že při pokusech in vitro na hladkém svalu, a to na proužcích aorty podle publikace C. van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenheiser, J. Meisheri, Chest 78:157S-165S (1980) a R. Casteels a G. Droogman,
J. Physiol. 317:263-279 (1981) je možno prokázat, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty vápníku se zcela novým mechanismem účinku. K objasnění tohoto zjištění se uvádí, že svrchu uvedené látky mají účinek na srdeční a cévní systém. Nijak se však blíže neuvádí, že by tyto látky mohly mít protizánětlivý účinek nebo účinek na nervové buňky.
Patofyziologické změny při chronickém bronchiálním astmatu vznikají na podkladě zánětlivých pochodů, k nimž dochází aktivací zánětlivých buněk, jak bylo popsáno v publikacích Bames, 1987 a Seifert a Schultz, 1991.
-16CZ 289685 B6
Aktivace těchto buněk, například neutrofilních granulocytů a tukových buněk nebo jejich permanentních buněčných linií HL-60 nebo RBL, řízená receptorem může být inhibována nezávisle na typu stimulačních agonistů, jako jsou endothelin, PAF, leukotrieny nebo chemotaktický peptid FMLP blokovány neselektivních kationtových kanálů UKK podle publikace RINK, 1990. Těmito kanály se dostává extracelulámí vápník do buněk, což je nezbytné pro přetrvávání receptory zprostředkované buněčné aktivace, jak bylo popsáno v publikaci Putney 1990. V případě, že je tento přívod vápenatých iontů přerušen, dochází k blokádě aktivace zánětlivých buněk. Klasické látky antagonizující působení vápníku, typu dihydropyridinu nebo fynylalkylaminu nepůsobí inhibici UKK ani zánětlivých pochodů podle publikace Wells a další, 1986.
Jako míra buněčné aktivace nebo její inhibice blokátory UKK se fluorometricky kvantitativně stanoví kinetika cytoplazmatické koncentrace vápenatých iontů v buňkách, zatížených FŮRA 2 způsobem podle publikace Grynkiewicz a další, 1985. Ukázalo se, že tento postup je velmi vhodnou metodou k vyhledávání UKK-blokátorů. Užívá se buď buněčná suspenze buněk HL-60, nebo jednotlivé, ke skleněným destičkám lnoucí buňky RBL-2H3 po stabilní transfekci lidským receptorem Mb to znamená muskarinovým receptorem typu 1. Na základě této transfekce je uvedené buňky možno stimulovat působením karbacholu. V důsledku toho otevřené UKK je možno inhibovat UKK-blokátory.
Pokud byly sloučeniny podle vynálezu sledovány na obou buněčných systémech, je možno pozorovat souhlasný účinek, dochází k blokádě UKK. Buněčné suspenze je možno s ohledem na techniku měření použít pouze ke zkouškám sloučenin bez vlastní fluorescence, zatímco fluorescenční zkoumané látky je nutno sledovat při použití buněk RBL. Na lnoucích jednotlivých buňkách je možno stanovit vlastní fluorescenci. Kultivace, diferenciace, zavedení fúra-2 do buněk HL-60 a fluorimetrické měření vápníku v těchto buňkách bylo prováděno způsobem, popsaným v publikaci Pittet a další 1990. Pro toto měření byl použit spektrofluorimetr LSS (Perkin Elmer).
Kultivace a přilnutí buněk RBL-2H3 bylo prováděno způsobem popsaným v publikaci Hide aBeaven (1991. Fluorimetrické měření vápníku vcytoplasmě jednotlivých adherujících buněk RBL-2H3 bylo prováděné způsobem, který byl v publikaci Kudo a Ogura (1986) popsán pro nervové buňky. Byl použit fluorescenční mikroskop AXIOVERT 35 (Zeiss) v kombinaci se systémem pro zobrazení (Hamamatsu), tvořený systémem ICMS pro zpracování obrazu, kamerou s řídící jednotkou a zesilovačem obrazu DVS 3000.
Kinetika cytoplazmatické koncentrace vápenatých iontů byla znázorněna jako křivka koncentrace v průběhu času po aktivaci buněk působením receptorů. Plocha pod touto křivkou (AUC) byla integrována a registrována jako míra aktivace buněk. Intenzita účinku inhibice zkoumaného UKK-blokátoru byla vypočítána na základě následujícího vztahu:
ABC. . X 100 % H = 100 - ---—------AUC kde % H znamená inhibici proudu vápníku neselektivními kationtovými kanály v procentech po stimulaci karbacholem 30 pmol nebo FMLP 10 nM na buňkách RBL nebo HL-60 a po inhibici 10 pmol zkoumané látky
AUCinh znamená plochu pod křivkou, naměřenou v přítomnosti stimulátoru a 10 pmol zkoumané látky jako inhibitoru a
-17CZ 289685 B6
AUC znamená plochu pod křivkou, měřenou po přidání stimulujícího agonisty, tj. 30 pmol karbacholu na buňkách RBL nebo 10 nM FMLP na buňkách HL-60.
Sloučeniny, schopné způsobit inhibici proudu vápenatých iontů za popsaných pokusných podmínek na více než 50 % byly dále sledovány ke zjištění koncentrace IC50.
V následující tabulce jsou uvedeny hodnoty % H pro některé zkoumané látky.
Tyto hodnoty jsou mírou intenzity účinku UKK-blokujících sloučenin.
Metody podle následujících publikací byly užity při svrchu vedených pokusech na účinnost zkoumaných látek.
Bames P. J., I. W. Rodger a N. C. Thomson, Pathoenesisi of asthma, v „ASTHMA, basic mechanisms and clinical management“
Ed.: P. J. Bames, Academie Press, Londýn, 1988
Grynkiewicz G., M. Poenie a R. Y. Tsien,
A new generation of Ca2+-indicators with greatly improvede fluorescence properties
J. Biol. Chem., 260: 3440 - 2450,1985
Hide M. a M. A. Beaven,
Calcium influx in a rat mast cell (RBL-2H3) line J. Biol. Chem. 266: 15221 - 15229,1991,
Kudo Y. a A. Ogura,
Glutamate-induced inerease in intracellular Ca2+-concentration in isolated hippocampal neurones,
Br. J. Pharmacol., 89 : 191 -198, 1986
Pittet D., F. Divirgilo, T. Pozzan, A. Monod a D. P. Lew, Correlation between plazma membrán potential and secnd messenger generation in the promyeloic cell line HL60,
J. Biol. Chem. 265: 14256 - 14263,1990
Putnex J. W. jr.
Capacitative Calcium entry revised
Cell Calcium 11:611- 624, 1990
RINKTJ.,
Receptor-mediated calcium entry
Febs Lett. 268 : 381 - 385,1990,
Seiferrt R. a G. Schultz,
The superoxide forming NADPH oxidase of phagocytes: An enzym systém regulated by multiple mechanism
Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol., sv. 117, Springer Verl., 1991
Wells E., C. G. Jackson, S. T. Harper, J. Mann a R. P. Eaoy Characterization of primáte bronchoalveolar mast cells II, inhibition of histamin, LTC4 and PG2 release from primáte bronchoalveolar mast cell and a comparison with rat peritoneal mast cells
J. Immunol., 137 : 3941 -3945,1986.
-18CZ 289685 B6
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky pro sloučeniny, dříve popsané v tabulkách 1 až 11.
sloučenina č.
% H (buňky RBL)
48,70
70,78
73.42
85.42
84,05
82,97
75,62
70.84
78,04
68,64
74,52
33,94
73,3
87,44
96,74
76,61
84,50
74,13
48.85
39,60
75,04
92,69
67,1
62,6
Z uvedených výsledků je možno uzavřít, že k léčení chronických zánětlivých onemocnění, zvláště chronického bronchiálního astmatu jsou vhodné zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž
A znamená některou ze skupin
X znamená skupinu -NHR2, kde
-19CZ 289685 B6
R2 znamená alkyl, obsahující 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku nebo skupinu
(v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován jednou, dvě nebo třemi methoxyskupinami nebo skupinou -O-CHr-O-), nebo skupinu
nebo znamená substituovanou skupinu
r zvláště skupinu
Sloučeniny je možno podávat perorálně, parenterálně nebo místně. Vhodnými lékovými formami jsou například tablety, kapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze, aerosoly nebo dispergovatelné prášky. Tablety je možno získat například tak, že se účinná látka nebo směs účinných látek smísí se známými pomocnými látkami, například inertními ředidly, jako je uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, plnivy, jako je kukuřičný škrob nebo kyselina alginová, pojivý, jako je škrob nebo želatina, kluznými látkami, jako jsou stearan hořečnatý nebo mastek a/nebo prostředky k dosažení depotního účinku, jako jsou karboxypolymethylen, karboxymethylcelulóza, acetátftalát, celulózy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou být tvořeny také větším počtem vrstev.
Odpovídajícím způsobem je možno připravit také dražé, která je možno získat povlékáním jader, připravených stejným způsobem jako tablety. Jako povlak se užije například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. K dosažení depotního účinku nebo k zábraně inkompatibility může být jádro tvořeno větším počtem vrstev. Také povlak může být pro dosažení depotního účinku tvořen větším počtem vrstev, přičemž je možno použít tytéž pomocné látky, které byly svrchu uvedeny při výrobě tablet.
Sirupy s obsahem účinných látek podle vynálezu nebo jejich směsí obvykle obsahují ještě sladidlo, jako sacharin, cyklamát, glycerol nebo cukr, látky, upravující chuť, například aromatické látky, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Dále mohou sirupy obsahovat látky, napomáhající vzniku suspenze nebo zahušťující látky, jako jsou sodná sůl karboxymethylcelulózy, smáčedla, například kondenzační produkty alifatických alkoholů s ethylenoxidem nebo konzervační látky, jako p-hydroxybenzoát.
Injekční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například přidáním konzervačního činidla, jako p-hydroxybenzoátu nebo stabilizátoru, jako alkalických solí kyseliny ethylendiamintetraoctové a pak se plní do nádobek do ampulí.
-20CZ 289685 B6
Kapsle s obsahem jedné nebo většího počtu účinných látek je možno získat tak, že se účinná látka mísí s inertním nosičem, například mléčným cukrem nebo sorbitem, načež se plní do želatinových kapslí.
Cípky je možno získat smísením účinné látky s příslušným nosičem, jako neutrálním tukem nebo polyethylenglykolem nebo jejich deriváty.
Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat enterálně, parenterálně nebo místně, s výhodou v dávce 0,05 až 500 mg v jednotlivé dávce pro dospělého. Při perorálním podání je výhodná dávka 0,1 až 500 mg, při nitrožilním podání 0,05 až 150 mg pro jednotlivou dávku.
Dále budou uvedeny příklady složený některých lékových forem.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tablety:
účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní oxid křemičitý stearan hořečnatý
Výroba:
40,0 mg
100,0 mg
50,0 mg 2,0 mg 3Jlmg 200,00 mg
Účinná látka se smísí s částí pomocných látek a granuluje roztokem rozpustného škrobu ve vodě. Po usušení granulátu se přidá zbytek pomocných látek a směs se lisuje na tablety.
Příklad 2
Dražé účinná látka mléčný cukr kukuřičný škrob koloidní oxid křemičitý rozpustný škrob stearan hořečnatý
Výroba:
20,0 mg
100,0 mg
65,0 mg
2,0 mg
5,0 mg
3.0 mg 195,00 mg
Účinná látka a pomocné látky se způsobem, popsaným v příkladu 1 lisují na jádra dražé, která se povlékají cukrem, mastkem a arabskou gumou běžným způsobem.
-21 CZ 289685 B6
Příklad 3
Čípky účinná látka mléčný cukr základní hmota pro výrobu čípků
50,0 mg
250,0 mg do 1,7 g
Výroba:
Účinná látka a mléčný cukr se smísí a směs se uvede do suspenze v roztavené základní hmotě pro výrobu čípků až do vzniku homogenní suspenze, která se pak vlije do přechlazených forem pro čípky s hmotností 1,7 g.
Příklad 4
Ampule účinná látka chlorid sodný Bi-destilovaná voda
Výroba:
do
20,0 mg
5,0 mg
2,0 mg
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v bi-destilované vodě a roztok se za sterilních podmínek plní do ampulí.
Příklad 5
Ampule účinná látka chlorid sodný bi-destilovaná voda
10,0 mg
7,0 mg do 1,0 ml
Výroba:
Ampule tohoto složení je možno získat obdobným způsobem jako ampule z příkladu 4.
Příklad 6
Kapky účinná látka methylester kyseliny p-hydroxybenzoové propylester kyseliny p-hydroxybenzoové de-mineralizovaná voda do
0,70 g
0,07 g
0,03 g 100,00 ml
-22CZ 289685 B6
Výroba:
Účinná látka a konzervační prostředky se rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfiltruje a plní do lahviček s objemem 100 ml.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Použití anelovaných dihydropyridinových derivátů s uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy obecného vzorce I v němž jsou zahrnuty také tautomemí formy obecného vzorce Π, a to i formy cis- a transobecných vzorců ΙΓ a Π
X znamená skupinu OR], NHR2 nebo NR3R4, kde
-23CZ 289685 B6
Ri znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyalkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v každém alkylovém zbytku,
R2 znamená atom vodíku, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl vždy o 3 až 6 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, popřípadě jednou nebo vícenásobně substituovaný substituenty z následujících skupin
a) až c), přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo různé,
a) atom halogenu, kyanoskupina, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkoxyskupina nebo alkylthioskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkylové části v dialkylaminoskupině mohou být stejné nebo různé nebo fenoxyskupina, v níž je fenylový zbytek popřípadě substituován tak, jak je uvedeno v odstavci b),
b) fenyl, popřípadě jednou nebo vícenásobně substituovaný stejnými nebo různými substituenty ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina nebo alkyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, dialkylaminoskupina o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části, které mohou být stejné nebo různé, acylaminoskupina nebo acyloxyskupina vždy o 2 až
3 atomech uhlíku nebo skupina -O-(CH2)n-O-, kde η = 1 nebo 2,
c) 5- nebo 6-členný nasycený nebo částečně nebo úplně nenasycený monocyklický heterocyklický zbytek o až 3 heteroatomech ze skupiny dusík, kyslík a síra a bicykl ický heterocyklický indolový zbytek, přičemž svrchu uvedené heterocyklické zbytky jsou popřípadě substituovány alkylovým zbytkem o 1 až
4 atomech uhlíku, dále cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, cykloalkenyl o 5 nebo 6 atomech uhlíku, acyl o 2 až 3 atomech uhlíku, alkylsulfonyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo fenyl, popřípadě substituovaný až 3 substituenty tak, jak je uvedeno v odstavci b), nebo může R2 znamenat fenyl, popřípadě substituovaný tak, jak je uvedeno v odstavci b),
R3 a R4 nezávisle znamenají alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný fenylovým zbytkem, který je popřípadě substituován stejně jako v odstavci b), nebo kyanopropyl nebo mohou spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány tvořit zcela nebo částečně nasycený heterocyklický 5- nebo 6-členný kruh, který může mimoto obsahovat až dva další heteroatomy ze skupiny dusík, kyslík nebo síra, a takto vzniklý heterocyklický zbytek je popřípadě dále substituován alkylovým zbytkem o 1 až 4 atomech uhlíku, hydroxyskupinou nebo skupinou (CH2)P-R5, kde p = 0 nebo 1, kde
R5 znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný způsobem, uvedeným v odstavci b),
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů
-24CZ 289685 B6 kde
Rg znamená atom vodíku, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku,
Ré a R7, stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, hydroxyskupinu, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až 4 atomech uhlíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu, nebo spolu tvoří skupinu -O-(CH2)n-O-, v níž η = 1 nebo 2,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 4 atomech uhlíku a
R10 znamená atom vodíku nebo 2-fenyl-2-ethoxykarbonylacetylovou skupinu, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami nebo s bázemi, přijatelnými z fyziologického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
2. Použití dihydropyridinových derivátů podle nároku 1, obecných vzorců I nebo II, kde
X znamená OR], NHR2 nebo NR3R4, kde
R] znamená methyl nebo ethyl,
R2 znamená nesubstituovaný alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 5 atomech uhlíku, allyl, propargyl, cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, 3-chlorfenyl, 2-methyl-3
-25CZ 289685 B6 chlorfenyl nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaný jedním substituentem z následujících skupin d) až f)
d) kyanoskupina, hydroxyskupina, methoxyskupina nebo dimethylaminoskupina,
e) fenyl, 3,4-merhyIendioxyfenyl, fenyl, substituovaný jednou, dvěma nebo třemi methoxykupinami nebo 3-hydroxy-4-methoxyfenyl,
f) morfolinová skupina, pyridin-2-yl, indol-3-yl, furan-2-yl, thiofen-2-yl, pyridin3—yl, nebo pyridin-4-yI,
R-3 a R4 znamenají nezávisle na sobě methyl, ethyl, 3-kyanopropyl, benzyl nebo 3,4,5-trimethoxyfenethyl nebo tvoří tyto symboly společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány morfolinovou, thiomorfolinovou, pyrrolidinovou, piperazinovou, 4-methylpiperazinovou, 4-benzylpiperazinovou nebo 4-(2-methoxyfenyl)piperazinovou skupinu, a
A znamená některý z anelovaných kruhových systémů kde
Rg znamená atom vodíku nebo methoxyskupinu,
Re znamená methoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom vodíku, aminoskupinu nebo methansulfonylaminoskupinu,
R7 znamená atom vodíku, methoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu,
R9 znamená methyl, a
-26CZ 289685 B6
Rio znamená 2-fenyI-2-ethoxykarbonylacetyl nebo atom vodíku, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnými z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
3. Použití dihydropyridinových derivátů podle nároku 1 nebo 2, obecných vzorců I nebo II v nichž A znamená některou ze skupin a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1 nebo 2, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
4. Použití dihydropyridinových derivátů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, obecných vzorců I nebo II, v nichž Rg znamená atom vodíku a R« a R7 nezávisle znamenají hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu nebo společně tvoří skupinu -O-CH2-O-, s výhodou znamenají methoxyskupinu, a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1 až 3, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
5. Použití dihyropyridinových derivátů podle některého z nároků 1 až 4, obecných vzorců I nebo II v nichž X znamená skupinu -NHR2, nebo -NR3R4, kde jednotlivé symboly mají význam, uvedený v nároku 1 nebo 2, a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1 až 4, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
6. Použití dihydropyridinových derivátů podle nároku 5 obecných vzorců I a Π, v nichž X znamená skupinu NHR2, v níž R2 znamená alkyl, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 5, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
7. Použití dihydropyridinových derivátů podle nároku 6 obecných vzorců I a Π, v nichž R2 znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, fenylovým zbytkem, popřípadě substituovaným skupinou vybranou z hydroxyskupiny, methoxyskupiny nebo skupiny -O-CH2-O-, nebo morfolinovou skupinou a ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 6, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
-27CZ 289685 B6
8. Použití derivátu podle nároku 1 vzorce
5 kde 0 znamená fenyl, nebo soli této sloučeniny, přijatelné z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
10 9. Použití derivátu podle nároku 1 se vzorcem
H->CO 0CHi jakož i solí této sloučeniny, přijatelných z farmaceutického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých chronických onemocnění.
CZ19961523A 1990-12-22 1996-05-27 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků CZ289685B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4041482A DE4041482A1 (de) 1990-12-22 1990-12-22 Neue pharmazeutische verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ289685B6 true CZ289685B6 (cs) 2002-03-13

Family

ID=6421218

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně
CZ952846A CZ282454B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
CZ19961523A CZ289685B6 (cs) 1990-12-22 1996-05-27 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931213A CZ289533B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků k ochraně mozkové tkáně
CZ952846A CZ282454B6 (cs) 1990-12-22 1991-12-20 3,4-Dihydroisochinolinové deriváty, jejich použití, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (32)

Country Link
US (3) US5686462A (cs)
EP (2) EP0563128B1 (cs)
JP (1) JP3283877B2 (cs)
KR (1) KR100227953B1 (cs)
AT (1) ATE177948T1 (cs)
AU (1) AU666107B2 (cs)
BR (1) BR1100520A (cs)
CA (1) CA2098917A1 (cs)
CZ (3) CZ289533B6 (cs)
DE (3) DE4041482A1 (cs)
DK (1) DK0563128T3 (cs)
ES (1) ES2129040T3 (cs)
FI (1) FI105026B (cs)
GR (1) GR3030341T3 (cs)
HR (1) HRP940721B1 (cs)
HU (1) HU217819B (cs)
ID (1) ID16001A (cs)
IE (3) IE914486A1 (cs)
IL (1) IL100450A (cs)
MX (1) MX9102765A (cs)
NO (1) NO179515C (cs)
NZ (1) NZ241140A (cs)
PL (1) PL172262B1 (cs)
PT (1) PT99901B (cs)
RU (2) RU2115647C1 (cs)
SG (1) SG43064A1 (cs)
SI (1) SI9111975B (cs)
SK (1) SK281017B6 (cs)
TW (1) TW283145B (cs)
WO (1) WO1992011010A1 (cs)
YU (1) YU48063B (cs)
ZA (1) ZA9110116B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU691468B2 (en) * 1992-06-22 1998-05-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ring-closed dihydropyridines and their use in the preparation of pharmaceutical compositions
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
DE59409595D1 (de) * 1993-12-21 2000-12-28 Boehringer Ingelheim Pharma Anellierte dihydropyridine und deren verwendung für die herstellung von pharmazeutischen zubereitungen
GB2341318A (en) * 1998-09-14 2000-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma A Dihydroisoquinoline (LOE 908) and Traumatic Brain Injury.
IT1318650B1 (it) * 2000-07-28 2003-08-27 Dompe Spa 1,3-diossolani ad attivita' antitosse.
EP1482882B1 (en) * 2002-02-11 2011-09-14 Gold-T Tech, Inc. Implantable device for preventing thrombus formation
KR20050114242A (ko) * 2003-03-26 2005-12-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 오렉신 수용체 길항제로서 이용되는테트라하이드로이소퀴놀릴 아세트아마이드 유도체
EP1675845A2 (en) * 2003-10-16 2006-07-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Glutamine fructose-6-phosphate amidotransferase (gfat) inhibitors
DE102004055633A1 (de) * 2004-11-12 2006-05-18 Schering Ag 5-substituierte Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
WO2008110488A1 (en) * 2007-03-15 2008-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Malonamides as orexin antagonists
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
EP2420237A1 (en) 2010-08-11 2012-02-22 Ville Takio Fluorinated derivatives of endogenous isoquinolines for use in the treatment of diseases mediated through endogenous isoquinoline pathways
KR101645930B1 (ko) 2014-12-16 2016-08-05 (주) 우수 타월 거치대

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion

Also Published As

Publication number Publication date
NO932279L (no) 1993-06-21
RU2115647C1 (ru) 1998-07-20
SK281017B6 (sk) 2000-10-09
PL172262B1 (pl) 1997-08-29
IE914486A1 (en) 1992-07-01
DE59109115D1 (de) 1999-04-29
CA2098917A1 (en) 1992-06-23
KR930702973A (ko) 1993-11-29
AU9080291A (en) 1992-07-22
RU2149000C1 (ru) 2000-05-20
SI9111975A (en) 1997-06-30
SI9111975B (en) 2001-06-30
MX9102765A (es) 1994-03-31
NO179515C (no) 1996-10-23
US5665729A (en) 1997-09-09
ATE177948T1 (de) 1999-04-15
KR100227953B1 (ko) 1999-11-01
IE990430A1 (en) 2000-11-15
EP0563128A1 (de) 1993-10-06
TW283145B (cs) 1996-08-11
HU217819B (hu) 2000-04-28
CZ284695A3 (en) 1997-07-16
FI932709A7 (fi) 1993-06-14
DE9017900U1 (de) 1993-01-28
US6034094A (en) 2000-03-07
IL100450A (en) 1997-01-10
HUT74639A (en) 1997-01-28
HU9301820D0 (en) 1993-09-28
JP3283877B2 (ja) 2002-05-20
YU48063B (sh) 1996-10-18
NO932279D0 (no) 1993-06-21
ID16001A (id) 1997-08-21
NO179515B (no) 1996-07-15
FI932709A0 (fi) 1993-06-14
CZ121393A3 (en) 1994-02-16
GR3030341T3 (en) 1999-09-30
DE4041482A1 (de) 1992-06-25
CZ282454B6 (cs) 1997-07-16
HRP940721B1 (en) 2000-02-29
NZ241140A (en) 1997-06-24
SK61793A3 (en) 1994-01-12
BR1100520A (pt) 2000-06-06
HK1010683A1 (en) 1999-06-25
EP0781556A1 (de) 1997-07-02
IL100450A0 (en) 1992-09-06
ZA9110116B (en) 1992-08-26
US5686462A (en) 1997-11-11
IE20001043A1 (en) 2001-05-30
EP0563128B1 (de) 1999-03-24
FI105026B (fi) 2000-05-31
ES2129040T3 (es) 1999-06-01
DK0563128T3 (da) 1999-10-11
SG43064A1 (en) 1997-10-17
YU197591A (sh) 1994-06-24
WO1992011010A1 (de) 1992-07-09
PT99901A (pt) 1992-12-31
JPH06504277A (ja) 1994-05-19
HRP940721A2 (en) 1996-12-31
AU666107B2 (en) 1996-02-01
PT99901B (pt) 1999-06-30
CZ289533B6 (cs) 2002-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1263759B1 (en) Azaindoles
KR102732646B1 (ko) 페닐 트리아졸 mll1-wdr5 단백질-단백질 상호 작용 억제제
CZ289685B6 (cs) Pouľití dihydropyridinových derivátů s anelovanými uhlíkovými kruhy nebo heterocyklickými kruhy pro výrobu farmaceutických prostředků
KR101921764B1 (ko) 피라졸로-퀴놀린
CN105263934A (zh) 作为bet抑制剂的吡唑并-吡咯烷-4-酮衍生物及其在治疗疾病中的用途
KR101928521B1 (ko) 브로모도메인-억제 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20040087598A1 (en) 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido{1,2-a}pyrimidin-4-one and 7-pyridinyl-1,3-dihydoimidazo{1,2-a}pyrimidin-5(1h)one derivatives
EP3586848A1 (en) Pharmaceutical composition comprising compound capable of penetrating blood-brain barrier as effective ingredient for preventing or treating brain cancer
PT2240487E (pt) Triazolopiridazinas como inibidores do par1, sua preparação e utilização como produtos farmacêuticos
TW201033209A (en) 6-cycloamino-3-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives, preparation thereof and therapeutic use thereof
PL159840B1 (pl) dropirydyn PL PL
IE47749B1 (en) Imidazole derivatives and salts thereof,their synthesis,and pharmaceutical formulations
CN110204546A (zh) 含有二氮杂环片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
CN105985354B (zh) 嘧啶衍生物、细胞毒性剂、药物组合物及其应用
NZ204608A (en) Indolizine derivatives and pharmaceutical and veterinary compositions
SE463154B (sv) 6-fenetylaminoalkyl-furo(3,4-c)pyridinderivat,framstaellning daerav och terapeutiska kompositioner innehaallande dem
TWI888920B (zh) 苯基取代的二氫萘啶類化合物及其製備與用途
US4187373A (en) Novel dihydrobenzanthracene derivatives
WO2025160079A1 (en) Indazolo-amino-pyrimidinone compounds
CN118684631A (zh) 外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1(enpp1)抑制剂及其组合物和用途
DE4220353A1 (de) Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel mit antiproliferativer Wirkung
NZ755300A (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
NZ755300B2 (en) Novel heterocyclic compound, its preparation method, and pharmaceutical composition comprising the same
DE4220319A1 (de) Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter Dihydropyridine als Mittel zur Behandlung der Colitis Ulcerosa und des Morbus Crohn

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031220