PL159840B1

PL159840B1 - dropirydyn PL PL

Info

Publication number: PL159840B1
Application number: PL1987266416A
Authority: PL
Priority date: 1986-06-26
Filing date: 1987-06-24
Publication date: 1993-01-29
Also published as: DK323887D0; FI872827A; DD264429A5; HUT47932A; YU46216B; NO872672D0; AU7477587A; HU203752B; DE3785093D1; GR3007545T3; AU598558B2; ZA874587B; DK323887A; KR890002144A; KR890000480A; IL82995A0; PL266416A1; EP0251194A1; ES2053471T3; IE871689L

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznie i karbocyklicznie skondensowanych dihydropirydyn o wzorze ogólnym 1 oraz ich tautomerycznych odmian o wzorach 2' i 2", w których to wzorach X oznacza grupe O R 1 , NHR2 albo NR3R4, a R 1 oznacza grupe C 1-C 4- alkilowa, R 2 oznacza prosta albo rozgaleziona grupe C 1-C6-alkilowa, która ewentualnie jest podstawiona jednym z nizej wymienionych podstawników, rodnik di- C 1 -C4-alkiloaminowy, przy czym podstawniki alkilowe sa jednakowe albo rózne; grupa fenylowa, ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie jednakowo lub róznie pod stawiona przez atom chlorowca, grupy C1-C4-alkoksy- lowe, hydroksylowe oraz przylaczona sasiednio do ukladu fenylowego grupe - O-(CH2)-0; grupa heterocy kliczna indol, grupa o wzorze 18 albo grupa tiofenowa, R 3 i R 4 razem z atomem azotu, do którego sa one przyla czone, oznaczaja grupe o wzorze 15 albo 14, zas A ozna cza dokondensowane uklady pierscieniowe o wzorach ogólnych 4, 5, 6 i 7, w których R8 oznacza atom wodoru, Re i R7 sa jednakowe albo rózne i oznaczaja grupe hydro ksylowa, C 1-C4-alkoksylowa, aminowa lub metanosul- fonyloaminowa albo R 6 i R7 oznaczaja grupe o wzorze - O-(CH2)-O , R9 oznacza grupe C 1 -C2-alkilowa, a R1 0 oznacza grupe 2 -fenylo-2 -etoksykarbonyloacetylowa, jak równiez ich soli z fizjologicznie tolerowanymi kwa sami, zasadami albo czynnikami kompleksotwórczymi, znamienny tym, ze amid kwasu fenylomalonowego o wzorze ogólnym 3, w którym A oraz X maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie cyklizacji w obecnosci . . . WZÓR 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznie i karbocyklicznie skondensowanych dihydropirydyn oraz ich soli z fizjologicznie toleoowanymi kwasami, zasadami i czynnikami kompleksotwórczymi.

Z europejskiego opisu pa tentowego nr EP-A 37 934 znane są dihydroizochinoliny o wzorze ogólnym la. Wymienione tam związki są skuteczne kardiotonicznie i wykazują komponenty podwyższające kurcziwwość oraz wżerające wpływ na ciśnienie tętnicze krwi. Proponuje się je dla poprawienia prze pływu krwi przez tkanki oraz zaopatrzenie tkanek w tlen.

Niespodziewanie stwierdzono, że substancje opisane wzorami ogólnymi 1 i 2 posiadają doskonałe działania osłaniające serce i stanowią całkowicie nowy typ związków antagonistycznych wobec wapnia.

159 840

Wytwarzane sposobem według wynalazku nowe karbocyklicznie 1 heterocyklicznie skondensowane dihydropirydyny przedstawione są na wzorze ogólnym 1, a ich tautomeryczne odmiany na wiorze ogólnym 2 obejmującym odmianę cis o wzorze ogólnym 2* i odmianą trans o wzorze ogólnym 2.

Wynaaazek dotyczy sposobu wytwarzania związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę OA- NHAg albo NRjR- a R- oznacza grupę C-^-Cc-aakilową, Rg oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę C^-Cg-alkilową, która ewentualnie jest podstawiona jednym z niżej wymienionych podstawników: rodnik di-C--C^~ alkiloaminowy, przy czym podstawek! alkilowe są j^d^^)n^we albo różne; grupa fenylowa ewentuaOtie pojedyóczo lub kilkakrotnie jednakowo albo różnie podstawiona przez atom chlorowca, grupy- C^-C-alkoksylowe, hydroksylowe oraz przyłączoną sąsiednio do układu fetylowego grupę -Ο-((3Η₂)-Ο; grupa heterocykliczna indol, grupa o wzorze 14 albo grupa tiofenowa, Rj i R- razem z atomem azotu, do którego są one przyłączone, oznaczają grupę o wzorze 15 albo 14, zaś A oznacza dokotdensloate układy pierścienoowe o wzorach ogólnych 4,5,6,7, w których Ηθ oznacza atom wodoru, Rg i Ry są jednakowe albo różne i oznaczają grupę hydroksylową, C-C^^ιollllsy^ową, aminową lub mitano8ulflnyloominlwą, albo a- i Ry razem oznaczają grupę o wzorze -0- -CHgg-O, a- oznacza grupę C^-C^-alkilową, a Α^θ oznacza grupę 2-fenklo-2-ellSβykOΓbonyllacetylooą, jak również ich .soli z fizjologicznie toleΓowanyii kwasami, zasadami albo czynnikami lomilθk3Otwórczymi, polegającego na tym, że amid kwasu fetkliaolonowego o wzorze ogólnym 3, w którym A oraz X maą wyżej podane znaczenie poddaje się cykUzacjl według schematu 1, w kwasu Lewis^ jako środka kondensacyjnego, w temperaturze pokojowej do tempera tury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewennualnie otrzymany związek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w aó!.· Korzystnie wytwarza się związek o wzorze 1, w którym A oznacza grupę indoIową, a X grupę o wzorze 11«

Przedstawione w poniższych tablicach Ι-ΙΧ substancje występują każdorazowo w tautomerycznej odrnmanie odpowOadaOądej wzorowi ogólnemu 1 albo 2·

W tablicach podana jest każdorazowo wyróżniająca się odmiana toutomerydzna.

Tablica X

Związek o wzorze ogólnym 8

Γ	Nr	X	[ Wzór 1 ogólny	k 1 1 1 1 _c_	Postać soli	1 1	topnienia (°C )
	1	OCH3	2	1 1 1 1	zasada	1	86-89
	2	oc₂h₅	2	1 1 1	za sada	1 1	177
L	3	wzór 12	1	1 1 1 1	za sada	i 1 1 1	178

159 840

Tablica 11

Związek o wzorze ogólnym 16


1.	Kr	1 ! 1 1	z	I 1 1 1	Wzór ogólny
	1		1
u.	4	1 ( 1 1 1	oc₂h₅	1 1 1 1 1 _______Ł.	2

	Postać	1 1 1	Temperatura,. .
	eoli	1 1	topnienia (°C₍	l
Γ	za sada	Γ 1 1 < 1 l	104-106
L__		__L_

Tablica III

Związek o wzorze ogólnym l⁷

	*-—r— I		-------_r- \|		-_r—		1
	Nr 5	X	I ł	Wzór	1 1	Postać	1 1	Tempe^tu^, „
	1		1 l	ogólny	1 \|	aoli	1 \|	topnienia (°C	•
I	_ L				1		_l -
	' Γ ł		f ł		l 1		1 I		1
	1 5 5	OC2H5	1 1 1	1	1 I 1	zasada	1 ł 1	212-214
	1 1		1 1	2	1 !	zasada	1 1 \|	208-211
U.	ł		1		t		ł

Tablica IV Związek o wzorze ogólnym 19


! Nr } ! 1 ¹ L .	X	} W^óir 1 ogólny
		1
. 1 ! 6 ; ! 1	wzór 15	! 1 1
; 1		1

	Postać eoli		Temperatura .J topnienia (°C ) !
	chloro- wodorek		233 j

Tablica V

Związek o wzorze ogólnym 20

J 1 1 Kr i 1 ł	X	I ¹ Wzór ¹ ogólny	1 1 1 Postać 1 1 soli 1	Tei^e^tu^ ₀ ,ι topnienia [ C)J
i ' 1		ł	1 i
! 7 ! j 1	OC2H5	1 2 1	> 1 1 zasada 1 1 1	198 i
t-___i___		1	¹ 1 1 1

159 840

Tablica VI

Związek o wzorze ogólnym 21

	Nr	1 1 1 1 ! 7 i 1 1	Wzór ogólny	-•T- 1 1 t ł 1	Postać soli	--T-« 1 1	Temparaaura. · topnienia ( CJj
	.. J_
u	8	1 1 ! 0C₂Ho 1 1	1 1 1 1 1 1 1	2	! 1 1 1 1 l 1	chloro- wodorek		183 J ..............J

Tablica VII

Związek o wzorze ogólnym 22

1^-4. \|	—_r~ 1			--------_T		--Γ*·
! Nr	1 !		x !	Wzór !	Postać		Temppraturą J
1 1 1	1 I 1		1 ł 1	ogólny [	sol.!		topnienia	(.°c);
1 1	“Γ 1		· 1 1	--- Γ		1’
1 ! θ	1 1 \|	oC_oH^c	1 1 l	1 }	chloro-		280
1 1	1 1		! 1		wodorek
1 1 1	1 1 1		! 1 !	2 ^!	BS		159-160
1 10	1 1 1	wzór 18	1 1 1	2 1	BS	1 1	64-79
! 11	1 1 I	wzór 10	! 1 1	2 !	BS	1 1	156-160
! 12	1 1 1	wzór 21	1 1	1 !	BS		260-263
! 12a	1 1 1	wzór 13	1 !	2 !	BS	1 1 1	186-188
! 13	1 1	wzór 14	1 !	1 !	BS	1 1 1	133-135
! 14	! 1 1	nh-ch₂-ch(ch₃)₂ !	2 !	BS	t 1	93-102
! 15 \|	1 1 I	NH^- CCH^	r^H(^CHi'² !	2 !	BS	1 1	204
! 16	1 1	wzór 9	1 !	2 !	BS	1 1	140-143
1.	ł					1		f
			T a b	lica	VIII
			Związek o	wzorze ogólnym 23
I^- -	(		1	1		1		.—_η
^j Nr	1 1		X j	Wzór [	Postać	1	Tepipn^ttu	ra i!
	! 1		!	ogólny !	sol!	!	topnienia	!^cc) !
			„Jl_	---------.		-_!___

oc₂h_s wziór ²4

BS

1042

159 840

Widmo NiŁR związku 17 i

ΙΗ-Uiłft (CDCIΊ S « 9,86. (lH,S,szerokie,KH); 7,39-7,00 i'5H,m,aryl. -H j; 6, 59 (lH,d,J=5Hz, S-CH=tiofen) ; 5,54 (lH, d,J = 5Hz, tiofen-K ) j 4,10 (2H,qu,J=7Hz, 0CH₂) j 3,50 (2H,m, N-CH₂)j 2,99 ⁽2H,t,J=7H^z, tiofen-CH2) ^j 1,16 (3H,b,J=7Hz, CH2CH₂).

	Tablic Związek o wzorze	a IX ogólnym ²5
! νγ !	X	I ^j Wzór	1 1 1 ^postać	1 1 1 \| ^[ Temperatura j 1 topnienia (°C ) i . t. _i
1 1 1 1 \|_ _ J .		1 ogólny _________—L- —	1 1 _ L_ .	soli
! 19 ' 1 1 1 1 1 1	oc₂h₅	1 1 ! 2 I 1 ł	1 1 i 1 1 1 1	BS	1 1 1 1 ! 155-156 ! 1 1 1 1 1 1

W stosowrn^ych w tekście określeniach grupy są każdorazowo jednakowe rlbo różne, to znrcz^y, ^gdy jeden z uprzednio wymienionych podstawników występuje w ^pewnej cz^ąsteczce Mlkakrotnie, ^krżdorazowe znaczenie można dobierać ^dowolnie w ramach określenia.

Jrko ^grupy alkilowe rozumie się grupy C^-C^-alMlowe i grupy C^-C^rlkilowe, które ze swej strony s^ą ewentualnie ^podstawione rlbo jako grupy rlki^we są slcładnikiem ^grup funkcjonrlnych, jak grup rlkoksylowych rlbo ^grup rlMlotio. Grupy rlkilwwe obejmują ^grupę metylową, etylów, n-propylow^ą, izopropylow^ą, n-butylową, sec-butyIową- izobutyIową i grupę tertbut^ylow^ą, jak również różne izomeryczne ^grupy pentylowe i he^kr^ylowe, jak grupę izopentylową, ^grupę neopent^ylow^ą, n-pentylową i ^grupę n-heksylową.

Powyższe określenie jest ważne także wówczas, ^{gdy g}rupa rlkilwwa jest ze swej strony ^podstawiona i/a^bbo srmr jest skła^dnikiem ^grupy rlkolcsyalki lowej, rlkoksyksrbmylowe j ^, rlkoMylowe j ^, rlkilotio, elkanosulf onylowe j , monoolkiloaminowe j ^, slkU-ometylowej , slkil.otiometylowej , i ^dialkil.oaminowej rlbo ^{gdy g}rupa siklawa przyłączona jest j.ako ^podstawnik ^do ulcładu rromat^ycznego, ^heteroc^ykliczne^go lub Mrbocyklicznego.

Atomrmi c^hlorowca są rtomy fluoru, chloru, ^bromu i jodu, ^przeważnie rtomy fluoru, chloru i ^bromu, r w drugim rzędzie jodu.

C^-Cg-cykloalkilem jest c^yklopropan, c^yklo^bu'tan, cylflopentan i cyklo^he^ksrn.

C^-Cg-cykloalkenami są na przykład cyklopentan, cykloheksan i cykloheksadien.

Grupa C₂- i Cy acylowa oznacza grupę acetylcwą i grupę propionyIową.

C-j-Cę-alkinami s^ą izomeryczne ^he^ks^yn^y, ^pent^yn^y, ^bu1:yny i ^propyny, ^ko~ rzys-tnie ^propargil.

C3-Cg-alkenami są izomeryczne heksany, pentany, butany i propany, korzystnie allil.

Jsko nienasycone związki heterocykliczne wymienia się między innymi : furan, piran, pirol, pirazol, imidazol, pirydynę, pirazynę, pirymidynę, pirydazynę, tiofen, tiazol, oksazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazynę, 1,3,5-traazynę oraz indol.

159 840

Jako 5- albo 6-członowe całkowicie albo częściowo nasycone monocykliczne związki heterocykliczne wymienia aię między innymi: imidaz^olidynę, pirazolidyn^ę, pirolidynę, piperoynę, ^piperazynę, morfolinę, tiomorfolinę, tetrahydrturao, tetrahydrntiofen, 1,4-dioksynę, imidazolinę, pirazolinę, ^pirolinę itd.

Wytwarzane sposobem według wynalazku związki n wzorze ogólnym ¹ względne 2 s^ą zasadami i można je w zwykły spos^ób, z nieorganicznymi albo orgatcznymi kwasami oraz czynnikami aolotwiśrczymi i kompleksotwórcz^ymi, prze^pro^wa^dzaó w dowolne fizjologicznie dopuszczalne addukty /sole/·

Odpowiednimi ^do tworzenia soli kw/asami są przykładowo kwas soln^y, kwas bromowodorowy, jodowodorowy, floooowodorowy, kwas siarkow^y, fosforow^y, azotow^y, ^octowy, ^propionow^y, ma słow^y, ^kapronowy, walerianow^y, szczawiow^y, melonowy, bursztynow^y, maleinow^y, fumarowy, mlekowy, winowy, c^ytrynow^y, jabłkowy benzoesowy, ^p-hydroksybenzoesowy, ftal.owy, ^namonowy, salicylowy, askorluino wy, kwas metanosulfonowy i jpodolbne.

Nies^podziewanie stwierdzono, ze wytwarzane s^posobem według wynalazku zwi^ązki o wzorze ogólnym ¹ wzglę^ie ² wykazują działanie osłoniające serce, jak już wyżej wsporuiiano.

Działanie osłaniające serce oznaczano w następujący spos^ób: ^Jak wiadomo • o zawartość Ca w mięśniu sercowym jest Karą spowodowanej niedoborem tlenu uszkodzenia serca względnie wywołanego ^przez toksyczne dawki katecholaminy /Higgins i współpracownicy Mol., dli.. Cardiol. W; 427-438, 1.984{ Nakanishi i o8pół^pΓacoonicy, Am. ^J. Physiol. ²⁴²< ⁴37-4⁴9, 198²j Pleckenstein A., Vortr8ge der Erlan^ger ^physiol. Tagung ¹⁹7O, edytor Keidel, wydawnictwo Sprin^ger Berlin, Heidelberg, ^New York:, 1971/. I odwrotnie, dmowanie ajpowo^dowane^go niedoborem tlenu albo uwarunkowanego izoprenaliną przyswajania wapnia ^przez mięsień sercowy jest miarą skuteczności osłaniania serca ^przez antagonistów wapnia /Pleckenstein A. ^Vortr8ge der Erlanger ^physiol. ^Ta^gung ¹⁹7O, e^dytor Keidel, wydawnictwo 3prin^ger Berlin, ^Hei^delber^g, ^New York, 1.971/, ^przez iahibitory ^przemiany wapniowej /Higgins/ i inne ^środki farmaceutyczne, n^p. dtaadrenolityki /Arndts, Arzneimittelforschimg, ²5j ¹²⁷⁹~ 1284, 1975/.

Działanie osłaniające serce stwierdzono metodą opisaną ^przez Arndts^ /Arzneimitte¹·!orehhung ²5» 1²79-1284, 1975/ na nieuśpionych szczurach po podskórnym albo doustnym ^podaniu substancji cz^ynnej, a siłę działania tiadanych substancji podano jako wartość Η^θ. Wartość ta od^powiada dawce, która uwarunkowane ^dawką podskiśrną ³⁰ ^/^kg izoprenaliny ^przyswajanie promieniotwórczego wapnia przez mięsień sercowy ^camuje ^do 5° %.

Badane nowe związki okazały się tu skudczne. Badania ^prowadzono na izolowanych sercach według 0. Langendorff, Mlttgers ArcA 61, ²91 /1985/ z niewielkimi modyfikacjami. Izo^wane serca szczura, wsteczna ^per¹uzja p^rzez aortę. ^Elektryczna stymulacja / X)0 impulsów/min, czas impulsu ¹ msek./ ^pomia^r powstałego lewokomorowego ciśnienia z pomocą wypełnionego cieczą balonu lateksowego. ^po ²0 minutach ekwililbracji wyzwolenie niewydolności tle^nowej p^rzez 100-krotne zmniejszenie ^przepływu ^przez dławienie ^perfuzyjnego przepłw^,u przez 6° min. ^powr(5t do normalnego ^przepływu jwoduje silny wzrost ⁿapięcia ^pod stawo^go, w warunkach kontrolowanych po ⁶-7 min powoduje znów nemiarową ^czynno^ść serca, po ¹⁵~18 minutach następuje szybkie przjście do reg^ularnego ^obkurczania. Związki o ^działaniu osłaniającym serce skracają czas roz^poczęcia reg^ularnych skurczów wlew substancji Ibadanej /oozpuszczo^^{j w o}dgazowanym mdo^eku pe rAzyjnym/. Badane zwi^ązki znacząco skracają czas β

159 840 uzyskania miarowego obkurczania. W badaniach in vitro na ćęśniach gładkich pasma ^a°rtyj C. van Breemen, ^p. Aarenson, A. Lautzenheiser, K.

Chest 7⁸» 3.57S-165S (ΐ98θ)» A. Caateele und G. Drogrnan, ^J.

Phyaio. 317» 263-279 (l98l) stwierdzono, że w przypadku nowych substancji wytwarzanych sjposobern według wynalazku ctiodzi o antagonistów wapnia o nowym mechaniźmie działania.

Na ^podatawie tych stwierdzeń wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze o^gólnym ¹ wzglę^ie ² oraz ich sole z ^kwasać, zasadami albo cz^ynnikami ćmpleksotwórczymi są cennymi substancjami czynnymi środków leczniczych o działaniu osłaniającym serce i mogą znaleźć zastoaowaⁿie między innymi ^do leczenia zawałów serca oraz w ^profilaktyce i leczeniu niedokrwiennych cćrób serca.

Odpowiednimi ^do stosowania ^postaciami są ^przykładowo tabletki, ^kapaułki, czopki, roztwory soki, emulsje, aerozole albo ^dające się ^dysper^gować foezki. Odpowiednie taMetld wytwarza się ^przykłddowo ^przez zmieszanie substancji cz^ynnej albo substancji czynnych ze znanymi aubθtln^cjami ^pomocnicz^ymi, na ^przykład obojętnymi rozcieńczalnikami, jak węglanem wapnia, fosforanem wapnia albo cukrem mlekowym, ^środkami kruszącymi, jak skrobią kukurydzianą lub hwaaeni alginowym, ^środkami wiążącymi, jak slkro^bią albo żelatyną, ^środkami smarowymi, jak stearynianem magnezu albo talćem, i/al.bo ze ^środkami służącymi ^do uzyslkania fzadłużonego działania, jak ^karbo^ks^ypolimetylenem, tarbokaymetylocelulozą, octanć taiłem celulozy albo ^Ιΐοο^πεπι winylu. Tabletć mo^gj także slkładać się z ćlku warstw ^Odpowiednie drażet^ki wytwarza się ^przez ^wleczenie jąder otrzymanych analogicznie ^do tabletek zwykłymi środkami używanymi na ćoczki drażetkowe ^przykładowo takimi jak ćlidon albo szelak, ^guma arabać, talk, ditlenek tytanu albo cukier. ^Ola uz^y8^kania f zedłużonego ćiałania albo w celu uniknięcia niezgodności jądro może slkładać się także z ćlku warstw. ^podobnie otoczki ^drażetkowe, dla uzysćnia fze^dłużonego (działania, mogą slcładać się z ćlku warstw, ^przy czym można stosować substancje fiomocnicze wymienione wyżej ^przy taoletkach.

Solki wytwarzanych snobem według wynalazku substancji czynnych wzglę^dnie ćmbinacji substancji czynnych zawierają ewentualnie ^dodatkowo jeszcze ^śro(iki słodzące, jak sachar^ę, cyklaminian, glicerynę albo cukier oraz ^środki fprawiające smak, na fzykład substancje aromatyczne, Jak wanilinę lub ekstrakt ^pomarańczowy. Poza tym mog^ą one zawierać substancje ułatwiające rozpraszanie albo ^środki za^gęazczające, Jak sól sodow^ą ćrboćymetylocelulozy, ^środki zwilżające, na fzyćad ^pro^dukty ćndensacji alkoholi tłuszczowych z tlsnldem etylenu, albo substancje ćnse rwuj ące, jak p-hydro^k s^ytienzoe sany.

Aoztwtśry ^do wstrzykiwaó wytwarza się w zwykły sfsó¹, na ^przykład ^przy dodaniu ^środków ^konserwuj^ąc^yc^h, jak ^p-hydroksybenzoesanów, albo stabilizatorów, jak soli alkalicznych kwasu ftylenodiaminotetrooctowego, i napełnia się nimi ćteleczć do wstrzykiwać 1 ub ampułki.

fopsułć zawierające jedną albo ćlka substancji czynnych wzglę^dnie ćmbinacje substancji czynnych wytwarza się fzykładowo w ten sims⁰¹, ^że substancje czynne miesza się z obojętnymi nośnikami, jak cukrem mlekowym albo aortitem, i zam^yka w ćfułkach ćlatynowych.

^Odpowiednie czopki wytwarza się ^przykładowo ^przez wymieszanie substa^ cji cz^nej z fzewidzianymi ⁽o tego nośnikami, jak obojętnymi tłuszczami albo glikoćm ^polietylenwwym względnie jego fdhćnymi.

159 840

Sposób wytwarzania związków o wzorze ogólnym ¹ względnie 2 polega na tym, że aiialogicznie do s^posobu znanego europejskiego opisu patentowego ⁿr EP-A 00 37 934 ^diamid basu fenylomalnnowego o wzorze og^ólnym 3, w bórym A oraz X mają wyżej ^pot<ane znaczenie, ^poddaje się cyklizacji w obecności środka bndensacyjnego, według schematu 1.

Jako ^śro<ki kondensacyjne nadają się liczne basy Lewis'a jak na przykład tlenochlorek fosforu, trifluorek boru, tetrachlorek cyny albo tetrachlorek tytanu, ale także silne basy °Lneralne, jak bas siarkow^y, kwasy fluorosulbnowe, bae fluorowodorowy albo lnas ^polif osf orowy. ^Stosuje się je zwykle w nadbarze. Wyróżnia się stosowanie tlenoc^hlorku fosforu.

Reakcję cyklizacji ^przeprowadza się w obecności albo nieobecności roz^puazczalnika. Odpowiednie są tu wszystkie obojętne rozpuszczalniki, bóre ^siadają wystarczającą rozpuszczalność składników reakcji i wykazują wystarczająco wysoką temperaturę wrzenia. Przykładami są tu iienzen, alblobenzen^y, chlorobenzeny^, dekalina, choroform, chlorek metylenu, acetonltryl i ^dobne. Orient; sposobu ^polega na tym, że ^środek bndeneacyjny, na ^przykład tlenochlorek fos^foru, sam służy jako roz^puszczalnik.

^Odnośnie temperatury reakcji nie stawia się żadnych specjalnych wyma^gać. Reakcję s^posobem według wynalazku prowadzi się w dużym zabesie temperatur, ^przeważnie ^przy odgrzewaniu albo ogrzewaniu mniej więcej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

^Jako bodek bndensacyjny wymienia się dodatkowo kar^bodiimi^dy, jak cykllhek3yllkaΓbodiioi^d, albo kar^bonylldiimi^dazol.

^Służące jako zwi^ązki wyjściowe dla sposobu kwasy fenyl.omal.onowe o wzorze ogińlnym ³ s^ą również now^i związkami i stanowią cenne ołproduby dla syntezy produktów bócowych o wzorze o^lnym ¹ wzgl^ędnie ²·

Kwas^y feny].omałonowe o wzorze ogcSlnym 3 wytwarza się analogicznie do s^otiu znanego z europe j skiego opisu patentowego nr ^Ep-A ⁰0 ^{37 9}34.

^poniższy ^prz^ykład objabia tiliżej sposób według wynalazku.

Przykład 1. Chlorowodorek 1,- ^b^zylo- “ (⁴-metylupiperaz^yn-l-ylokarbonylo;7-3,4-dihydrl-5,6,7-trime^loksyizochinuliny; 37,8 g ²~£~i³>⁴, 5-tr^ometoks^yfen^ylo - etyloZZ-amidu ba su di - ( bmetylopiperazyn¹-yl^oka3?bonylo)ffnnylooct^^ego rozpuszcza się w ¹²0 ml acetonitrylu i zadaj e 3.8 ml tlenochlorku fos^foru. Mieszaninę reakc^yjną ogrzewa się ^przez około ² godziny do temperatury wrzenia ^pod chodnicą zwrotną. Potem zatęża się, ozostałość przenosi ^do ²00 ml chórku metylenu i alkalizuje ^przez domieszanie roztworu woda lodowata-^pota^ż. ^Po zwykłym ^przero^bie, to znaczy wytrząbięciu z chlorkiem metylenu, wysuszeniu fazy organicznej nad siarczanem sodu, odci^ni^iu rozpuszczalnika itd., ocz^zcza się na blumnie ^żelu krzemionkowego (C^Clg/MeOH = ¹⁰0/l do 100/2^. ^Wyodrębnia aię czystą zasadę związku tytułowego.

^W celu wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza się zasadę w jak najmniejszej ilości w etanolu i zadaje etanolowym roztworem chlorowodoru. Chlorowodorek oprowadza się do byatalizaćji przez wkraplanie absolutnego eteru i eteru nabowego ⁴0i8⁰° (lJl). Wyodrębnia ^się ¹6,5 g związku tytubwego w postaci byształów o temperaturze topjnienia ²33°.

^Przykład II. Zwi^ązek wyjściowy: 2-^2-fe toksybrbnylh enyloacetamido)- etylo.7“5-e tobykarbonylof enyloacetylo-l-me tyl^iTo! o wzorze ¹⁸Do roztworu, składającego się z 25 ^g (θ,2 mola) bmety lopirolu i ¹¹⁰ g trietyloaminy w ²°0 ml ^bezwodnego tetaahydrofuranu ^(THF ) wkrapla się przy mieszaniu, w temperaturze pokojowej, 113 g ⁽0,5 mola) chlorku ^kwasu etokaykarb n^ylofenybobowego, ^zostawia się całość w tempera turze ^kojowej w cz^ie

159 840 godzin, następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, do sucha, pozostałośó ^przenosi ^do 0Η20ΐ2 1 wytrząsa najpierw? z rozcieścoonym HC1, potem z wodą. Fazę organiczną suszy eię nad Na2^S0^ ¹ tatęza, Pozostałość oczyszcza się na kolumnie z żelu krzemionkowego (ewent.: ^CH2^C12/CH°^H=*100«2 obj/obj) i krystalizuje z ulrładu etanol/eter na^ftow^y. Temperatura topienia: ¹5O-¹5¹°^C· Wydajność: 38,3 g (co stanowi 3⁸ % wydajności teoretycznej ²- (etokeykarbonylo ) fen^yloacetylo-4- (<^ -fenylo )(etoksykarbon^ylo)

-metylideno-l-metylo-4,⁵,6,7-te trahydro-l(H)pirolo£” ³· ²-c-7pirydyna (związek o wzorze ²6, w ^którym Σ oznacza etyl].

Roztwór ^{8 g} pwyższego a^du, ^{18 g p}°Cl3 i ⁵⁰ ml acetonltrylu ogrzewa się w czasie 7 ^godzin w tempera turze 7⁰-80°C. Po stariczonej reakcji (kontrola chromatografią cienkowarstwową) zatęża się ^pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozkłada się najpierw? lodowatą wodą, zobojętnia Na^HCO^ji elrstrahuje ^CH2Cl^g. Fazę organiczną wytrząsa się z wodą, suszy nad ^Ha2S0^ i zatęża. Surowy ^produkt ocz^yszcza się dwukrotnie na kalumnie z ^żelem ^krzemionkowym (ewent. : ^CH2C1₂ » Me0H=10⁰:2 obj/obj) i ^kryatalizuje z octa nu etylu. ^pro^duk1; otrzymuje się z wydajnością 5,5 ^g, co stanowi Π % wydaj ności teoretycznej, o temperaturze topienia: ¹⁵⁵-156°C.

159 840

CHo I ó

PH -CH-C -li^Nlr^Ol ¹ II <kM

EtO₂C 0 Ύ^Ν

Ph^/>'^xC^^OC2^H5

WZÓR 26

159 840

— X

WZÓR 22

WZÓR 23 ch^-Tć)

WZÓR 24

159 840

WZÓR 21

159 840

WZÓR 16 c₂h₅o₂c-cH

oCHt CH2NH-C-CH-CO2C2H ₅'3 ⁰

N I

CHWZÓR 18

159 840

ΝΗ^0CH3

ICC^ )₂-^θ- 0H

WZÓR 12 ^{NH- K:H2}’²^Q H

WZÓR 13

N N—CH3

WZÓR U

WZÓR 15

159 840

NH-(CH₂)2- N O

WZÓR 9

NH -(CH^²—^Λ-⁰

V

WZÓR 10

WZÓR 11

159 840

WZÓR 4

WZÓR 5

WZÓR 6

WZÓR 7

WZÓR 8

159 840

co-x

WZÓR la

WZÓR 2’

WZÓR 2

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowa

1. S^ptsób wytwarzania nowych heterocyklicznie i karbtcyklicznie sktndensowan^ych dihydro^piiTrdyn t wzorze ogólnym ¹ tm ich tautomerycznych ^odrnian o ^wz«jr^ach 2' 1 2, w których to wztrach X oznacza grupę 0R_lt N^{HRg a}lbo NR^R^, a tznacza ^grupę C^-C^-alkilową, ^Rg tzna^cza pro^stą ^albo rozgałęzioną ^grupę Cj-Cg-allcilową, ^która ^ewentualnie jest podstawiona jednym z ⁿiżej wymienionych ptds-tawników, ro^dnik di-C^-C^-alkiloaminowy^,przy czym ^ptdstawniki alkilowe s^ą jednakowe albo różne; grupa fenylowa, e^wentualnie ^ptjedyóczo lub kilkakrotnie jednakowo lub różnie ^ptdstawiona ^przez atom chlorowca, ^grupy Cj-C^-alkoksylowa^{, hy}drokaylowe oraz przyłączoną sąsiednio ^do uiiładu fenylowego ^grupę -0-(c^Hg)-O{ grupa ^heterocykliczna in^dol, ^grupa t wzorze 18 albo ^grupa tiofenowa, ^R-j i R^ razem z atomem azotu, do ^którego są one przyłączone, oznaczają grupę o wzorze albo ¹⁴, zaś A oznacza Skondensowane układy pierści. eidowe o wzorach ogólnych ^4,5, ^6,7, w których ^Rg oznacza atom wodoru, ^R& i R? są jednakowe albo różne i oznaczają grupę h^ydrt^ks^ylow^ą, Cj-C^-alkoksylow^ aminową lub aetanosulfonytoaminową, albo Rg i R? razem oznaczają grupę t wzorze -O-(ch₂) -O.

Rg oznacza grupę C^-C^-alkilową, a R^q oznacza grupę 2-fenylo-2-etokay^karbtnyloacetylow^ą, jak również ich soli z fizjologicznie tasowanymi kwa seaty zasadami albo cz^ynnikaai Sapleksotwórcz^i, znamienny t ^y a, ^że amid kwasu feny Smalonowego t wzorze t^gólnym 3, w ^którym A oraz ^X aają wyżej podane znaczenie, poddaje się cyklizacji w obecności kwasu Lewia*a jako środka Sndenaacyjnego w temperaturze td pokojowej S temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualny t-trzymany związek t wzorze t^gólnym ¹ przeprowaSa się w sól.

². ^Sptaób według zastrz. 1, znamienny tym, ^że Srzystnie w reakcji poddaje się związek t wzorze 3 w którym A tznacza ^grupę ind oIową a X ^grupę t wzorze U.

* * *