HU203752B - Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them - Google Patents

Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203752B
HU203752B HU872890A HU289087A HU203752B HU 203752 B HU203752 B HU 203752B HU 872890 A HU872890 A HU 872890A HU 289087 A HU289087 A HU 289087A HU 203752 B HU203752 B HU 203752B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
alkoxy
group
acid
alkyl
Prior art date
Application number
HU872890A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT47932A (en
Inventor
Dietrich Arndts
Walter Loesel
Otto Roos
Gerd Schnorrenberg
Ilse Streller
Werner Traunecker
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT47932A publication Critical patent/HUT47932A/hu
Publication of HU203752B publication Critical patent/HU203752B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát eljárás képezi karbociklusos és heterociklusos gyűrűvel anellált dihidropiridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
* Az EP-A 37 934 számú európai szabadalmi leírásból ismertek az (la) általános képletű dlhidrozoklnolinok. Az ott említett vegyületek szíverősítő hatásúak és az összehúzódó képességet fokozó és a vérnyomást befolyásoló hatáskomponenseket mutatnak. Ezeket a vegyületeket a szövetek vérellátásának és a szövetek oxigénellátásának a javítására javasolták.
Az (la) általános képletben X’ oxigén- vagy aminocsoporton keresztül kapcsolódó, adott esetben szubsztituált alifás, illetve cikloalifás, aromás vagy heterociklusos csoport, továbbá diszubsztituált aminocsoport, Rg., R7, és Rg, hidrogénatom, hidroxil-, alkoxivagy szubsztituált aminocsoport.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű új vegyületek a szívre kiváló védőhatást fejtenek ki és a kalcium-antagonista vegyületeknek egészen új típusát képviselik.
A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű, karbocilusos és heterociklusos gyűrűvel anellált új dihidropiridinek, valamint ezek fiziológiásán elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására.
A képletben a szaggatott vonal tautomer szerkezetre utal,
A (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű anellált csoport, és ha
A (a) általános képletű csoport,
X 4-metil-l-piperazinil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NHR2 általános képletű csoport, amelyben R2 hdiroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport,
Rg hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
R6 és R7 egymástól függetlenül hidroxi-, amino-, metánszulfonil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -O-(CH2)n-O- általános képletű csoport, amelyben π 1 vagy 2; és R6 és R7 közül egyik hidrogénatom is lehet;
A (b) általános képletű csoport,
X 1-4 szénatomos alkoxicáoport vagy tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport; ha
A (c) általános képletű csoport,
X 1-4 szénatomos alkoxlcsoport,
R9 1-4 szénatomos alkilcsoport és
R10 2-fenil-2-(etoxi-karbonil)-acetilcsoport; ha
A (d) általános képletű csoport,
X 1-4 szénatomos alkoxicsoport, morfolinocsoport, vagy R2-(l-6 szénatomos alkil)-NH- általános képletű csoport, amelyben R2 két 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amelyhez 3,4-helyzetben -O-(CH2)n-Oáltalános képletű csoport -ni vagy 2 - kapcsolódik, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoport, indolil- vagy morfolinocsoport és azzal a megszorítással, hogy ha R6 és R7 metoxicsoport és R8 hidrogénatom,
X 4-metil-l-piperazinilcsoporttól eltérő, illetve ha Rg metoxicsoport, R7 hidroxilcsoport és Rg hidrogénatom,
X 4-hidroxi-3-metoxi-fenetilcsoporttól eltérő.
Ezen új vegyületek, valamint savaddíciós sóik, továbbá ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása képezi a találmány tárgyát.
Az (I) általános képletű vegyületeknek (ΙΓ) és (Π”) tautomer formáik is lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületekre való hivatokozás tehát a (Π) általános képletű tautomerekre is vonatkozik.
A leírásban használt definíciókban a csoportok azonosak vagy különbözőek is lehetnek, vagyis ha az említett szubsztituensek egyike egy bizonyos molekulában többször előfordul, a mindenkori jelentés a definíció határain belül szabadon választható meg.
Az alkilcsoportok és -részek 1-6 szénatomos és 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Az alkilcsoport lehet metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, izobutíl-, terc-butil-csoport, valamint különböző izomer pentil- és hexilcsoportok, így izopentil-, neopentil-, n-pentil- és n-hexil-csoport.
A találmány szerint előállított (I), illetve (II) általános képletű tautometjeik bázisok és szervetlen és szerves savakkal a szokásos módon tetszés szerinti, fiziológiásán ártalmatlan sókká alakíthatók.
A sóképzéshez megfelelő savak, például a sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valériánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav és hasonlók.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szívvédű hatásúak.
A szívvédő hatást a következőképpen határozzuk meg.
Ismeretes, hogy a miokardiális Ca2+-tartalom a mértéke a hipoxiás, illetve a toxikus pirokatechinamin dózisokkal előidézett szívkárosodásnak (Higgins és munkatársai: Mól. Cél. Cardiol. 10, 427-439 (1984); Nakanishi és munkatársai: Am. J. Physiol. 242 , 437-449 (1982); Fleckenstein, A.: Vortrüge dér Erlanger Physiol. Tagung 1970. Ed. Keidel, Springer Verlag Berlin, Heidelberg, New York, 1971). Megfordítva, a hipoxiás vagy izoprenalinnal előidézett miokardiális kalciumfelvétel gátlása a mértéke a kalcium-antaginisták (Fleckenstein, lásd fent), kalmodulin-inhibitorok (Higgins, lásd fent) és más gyógyszerek, például béta-adrenolitikumok (Amdts: Arzneimittelforschung, 25, 1279-1284 (1975)) szívvédő hatásának.
A szívvédő hatást nem altatott patkányon, a hatóanyag szubkután vagy perorális beadása után, az Anrdts által ismertetett eljárással (lásd fent) állapítottuk meg, és a kísérleti vegyületek hatáserősségét mint H50 -értéket adjuk meg. Ez az érték megfelel annak a dózisnak, amely 30 mg/kg s.c. beadott izoprenalinnal előidézett miokardiális radiokalcium-felvételt 50%-21
HU 203 752 Β bán gátolja.
Ebben a kísérletben a vizsgálat új vegyületek hatásosnak mutatkoztak. In vitro kísérletek a simaizomzaton (aortacsíkok; C. van Breemen, P.Aarenson, R.Lautzenheiser, K. Meisheri: Chest 78,157-165 (1980; R. Casteels és G.Droogman: J. Physio. 317 , 263-279 (1981)) azt mutatták, hogy a találmány szerint előállított vegyületek új hatásmechanizmussal rendelkező kalciumán tagonisták.
Ennek a megállapításnak az alapján az (I) általános képletű vegyületek és ezeknek savakkal alkotott sói szívvédő hatású gyógyszerek értékes hatóanyagai, és többek között szívinfarktusok és isémiás szívbetegségek kezelésére, így megelőzésére és terápiájára alkalmazhatók.
Megfelelő alkalmazási fonnák például a tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, kanalas orvosságok, emulziók, aeroszolok vagy diszpergálható porok. Megfelelő tablettákat előállíthatunk például úgy, hogy a hatóanyagot vagy hatóanyagokat ismert segédanyagokkal, például iners hígítószerekkel, így kalcium-karbonáttal, kalcium-foszfáttal vagy tejcukorral, a szétesést elősegítő szerekkel, így kukoricakeményítővel vagy alginsavval, kötőanyagokkal, így keményítővel vagy zselatinnal, síkosító anyagokkal, így magnézium-sztearátlal vagy talkummal és/vagy a depohatás elérésére szolgáló szerekkel, így karboxi-polimetilénnel, karboxi-metil-cellulőzzal, cellulózacetát-ftaláttal vagy polivinil-acetáttal keveijük. A tabletták állhatnak több rétegből is.
Hasonlóképpen előállíthatunk drazsékat is úgy, hogy a tablettákkal azonos módon előállított magokat bevonjuk a drazsébevonatokban általában használatos szerekkel, ilyenek például a kollidon vagy sellak, gumiarábikum, talkum, titándioxid vagy cukor. Depohatás elérése vagy inkompatibilitások elkerülése céljából a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen több rétegből állhat a drazsébevonat is depóhatás eléréséhez, amelyhez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk.
A hatóanyagból, illetve hatóanyagkombinációból álló kanalas orvosságok tartalmazhatnak még édesítőszert, így szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint Izjavító anyagokat, például aromaanyagokat, így vanilint vagy narancskivonatot; tartalmazhatnak még szuszpendálő segédanyagokat vagy sűrítőszereket, így nátrium-karboximetil-cellulózt, nedvesítőszert, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit vagy konzerváló anyagokat, így p-hidroxi-benzoátokat
Az injekcióoldatokat a szokásos módon, például konzerválószerek, így p-hidroxi-benzoátok, vagy stabilizátorok, így az etiléndiamin-tetraecetsav-alkálisők hozzáadásával állítjuk elő és injekciós üvegekbe vagy ampullákba töltjük.
Az egy vagy több hatóanyagot, illetve hatóanyagkombinációt tartalmazó kapszulákat például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozókkal, így tejcukorral vagy szorbíttal keverjük és zselatinkapszulákba kapszulázzuk.
Megfelelő kúpokat például úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot erre a célra alkalmas hordozóanyagokkal, így semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal vagy származékaival keveijük.
Az (I), illetve (Π) általános képletű új vegyületeket előállíthatjuk - az EP-A 00 37 934 számú európai szabadalmi leírásból ismert eljáráshoz hasonlóan - egy (ΙΠ) általános képletű fenil-malonsav-diamid - a képletben A és X a fenti jelentésűek - kondenzálószer jelenlétében végzett ciklizálásával (/A/reakcióvázlat).
A találmány szerinti eljáráshoz kondenzálószerként megfelel számos Lewis-sav, így például a foszfortriklorid-oxid, bór-trifluor, ón-tetraklorid vagy titántetraklorid, de erős ásványi savak is, így a kénsav, fluorszulfonsavak, hidrogén-fluorid vagy polifoszforsav. Ezeket a savakat általában feleslegben alkalmazzuk. Előnyös a foszfor-triklorid-oxid használata.
A ciklizálási reakciót oldószer jelenlétében vagy enélkül végezhetjük. Megfelel bármely iners oldószer, amennyiben a reakciópartnert kellő mértékben oldja és előg magas forrásponttal rendelkezik. Ilyen oldószerek például a benzol, alkil-benzolok, klór-benzolok, dekalin, kloroform, metilén-diklorid, acetonitril és hasonlók, például a foszfor-triklorid-oxidot használjuk oldószerként.
A reakcióhőmérséklettel kapcsolatban nem állnak fenn speciális kikötések. A találmány szerinti reakció széles hőmérséklettartományban, előnyösen melegítéssel vagy oldószer forráspontjáig való hevítéssel elvégezhető.
Az eljáráshoz kiindulási anyagként szolgáló (ΙΠ) általános képletű fenil-malonsavak új vegyületek.
A (III) általános képletű fenil-malonsavak és EPA 00 37 934 számú európai szabadalmi leírásból ismert vegyietekhez hasonlóan állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárás részleteit a következő példák szemléltetik.
1. példa
-[a-(4-Metil-piperazin- 1-il-karbonil)- benzil]3,4-dihidro-5,6-7-trimetoxi-izokinolin-hidroklorid
37,8 g a-(4-metil-piperazin-l-il-karbonil)-N[(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]-fenil-ecetsav-amidot 120 ml acetonitrilben feloldunk, és az oldathoz 18 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk. A reakcióelegyet körülbelül 2 órán át szobahőmérsékleten melegítjük, majd bepároljuk, a maradékot 200 ml metilén-dikloriddal felvesszük és jeges víz - kálium-karbonát-oldatot belekeverve meglúgosítjuk. A reakciókeveréket a szokásos módon feldolgozzuk: metilén-dikloriddal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk, majd a terméket kovasavgél-oszlopon metilén-diklorid/metanol 100/1100/2 tf. arányú keverékével tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet szabad bázis alakjában izoláljuk.
A hidroklorid előállítása céljából a bázist lehetőleg kevés etanolban feloldjuk és etanolos sósavat adunk hozzá. A hidrokloridot vízmentes éter és 40-80 ’C forráspontú petroléter 1:1 tf. arányú keverékének hozzácsejK etetésével kristályosítjuk.
HU 203 752 Β így 16,5 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeamelynek olvadáspontja 233 *C. két is, amelyeket a táblázatokban foglaltunk össze:
1. Táblázat (VI) általános képletű vegyület
Sorszám X Szerkezet Sófonna OpCQ
1. 2. OCH3 OCjHj ,0CH3 Π Π Base Base 86-89 177
28 ΝΗ-(εΗΖ)2-/^0Η I Base 178
2. Táblázat (VII) általános képletű vegyület
Sorszám Szerkezet Sóforma OpfC)
45. 0(½¾ Π Base 104-106
3. Táblázat (VIII) általános képletű vegyület
Sorszám X Szerkezet Sófonna OpCQ
51. 0¾¾ I II Base Base 212-214 208-211
4. Táblázat (XI) általános képletű vegyület
Sorszám X Szerkezet Sóforma OpCQ
79 z~\ _^-CHj I HQ 233
5. Táblázat (XII) általános képletű vegyület
Sorszám X Szerkezet Sóforma OpCQ
80 oc2h5 II Base 198
6. Táblázat (XIII) általános képletű vegyület
Sorszám X Szerkezet Sóforma OpCQ
81 0¾¾ Π hq 188
HU 203 752 Β

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Élj árás az (I) általános képletű, karbociklusos vagy heterociklusos gyűrűvel anellált dihidropiridin-származékok - a képletben a szaggatott vonal tautomer szerkezetre utal,
    A (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű anellált csoport, és ha
    A (a) általános képletű csopor t,
    X 4-metil-l-piperazinil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, vagy -NHR2 általános képletű csoport, amelyben R2 hidroxicsoporttal és 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport,
    R8 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R6 és R7 egymástól függetlenül hidroxi-, amino-, metánszulfonil-amino- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -O-(CH2)n-O- általános képletű csoport, amelyben η 1 vagy 2; és R6 és R7 közül egyik hidrogénatom is lehet, és ha
    A (b) általános képletű csoport,
    X 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy tienil-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport; és ha
    A (c)általános képletű csoport,
    X1-4 szénatomos alkoxicsoport,
    R91-4 szénatomos alkilcsoport és 40 Rjo2 -fenil-2-(etoxi-karbonil)-acetilcsoport; és ha
    A (d) általános képletű csoport,
    X1-4 szénatomos alkoxicsoport, morfolinocsoport, vagy R2-(l-6 szénatomos alkil)-NH- általános képletű csoport, amelyben R2 két 1-4 szénatomos alkoxicso45 porttal szubsztituált fenilcsoport vagy olyan fenilcsoport, amelyhez 3,4-helyzetben -O-ÍCH^-O- általános képletű csoport-η 1 vagy2-kapcsolódik,di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, indolil- vagy morfolinocsöpört és
    50 azzal a megszorítással hogy ha R6 és R7<D metoxícsoport és Rg hidrogénatom, X 4-metil-l-piperazinilcsoporttól eltérő, illetve ba
    R6 metoxícsoport, R7 hidroxilcsoport és Rg hidrogénatom,
    X 4-hidroxi-3-metoxi-fenetilcsoporttól eltérő - és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (O) általános képletű fenil-malonsav-amidot - a képletben A és X a tárgyi körben meghatározott kondenzálószer jelenlétében ciklizálunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű
    HU 203 752 Β vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet, fiziológiásán elviselhető savval alkotott sóját - A és X az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jelle- 5 mezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU872890A 1986-06-26 1987-06-25 Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them HU203752B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863621413 DE3621413A1 (de) 1986-06-26 1986-06-26 Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47932A HUT47932A (en) 1989-04-28
HU203752B true HU203752B (en) 1991-09-30

Family

ID=6303756

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU872890A HU203752B (en) 1986-06-26 1987-06-25 Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them

Country Status (18)

Country Link
EP (1) EP0251194B1 (hu)
JP (1) JPS63258458A (hu)
KR (2) KR890000480A (hu)
AU (1) AU598558B2 (hu)
DD (1) DD264429A5 (hu)
DE (2) DE3621413A1 (hu)
DK (1) DK323887A (hu)
ES (1) ES2053471T3 (hu)
FI (1) FI872827A (hu)
GR (1) GR3007545T3 (hu)
HU (1) HU203752B (hu)
IE (1) IE59546B1 (hu)
IL (1) IL82995A0 (hu)
NO (1) NO872672L (hu)
PL (1) PL159840B1 (hu)
PT (1) PT85169B (hu)
YU (1) YU46216B (hu)
ZA (1) ZA874587B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
IL86131A0 (en) * 1987-04-24 1988-11-15 Boehringer Ingelheim Kg Benzo-and thieno-3,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3827727A1 (de) * 1988-08-16 1990-02-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte tetrahydropyridinessigsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung solcher verbindungen zur kardioprotektion
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein
DE9017900U1 (hu) 1990-12-22 1993-01-28 Boehringer Ingelheim Kg, 6507 Ingelheim, De
CN1056832C (zh) * 1992-06-22 2000-09-27 贝林格尔·英格海姆公司 稠合二氢吡啶衍生物及其制法和含有其的药物组合物
KR100291706B1 (ko) * 1992-06-22 2001-10-24 베링거 인겔하임 카게 폐환된디하이드로피리딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물
DE4343683A1 (de) * 1993-12-21 1995-06-22 Boehringer Ingelheim Kg Anellierte Dihydropyridine und deren Verwendung für die Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen
FR2724384B1 (fr) * 1994-09-14 1999-04-16 Cemaf Nouveaux derives de la 3,4-dihydro beta-carboline agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2417512A1 (fr) * 1978-02-17 1979-09-14 Parcor Thieno (3,2-c) et thieno (2,3-c) pyridines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DE3013906A1 (de) * 1980-04-11 1981-10-15 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Substituierte (alpha) -aminocarbonyl-l-benzyl-3,4-dihydro-isochinoline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3309596A1 (de) * 1982-08-05 1984-04-05 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
DK323887D0 (da) 1987-06-25
FI872827A (fi) 1987-12-27
DD264429A5 (de) 1989-02-01
HUT47932A (en) 1989-04-28
YU46216B (sh) 1993-05-28
NO872672D0 (no) 1987-06-25
AU7477587A (en) 1988-01-07
DE3785093D1 (de) 1993-05-06
GR3007545T3 (hu) 1993-08-31
AU598558B2 (en) 1990-06-28
ZA874587B (en) 1989-02-22
DK323887A (da) 1987-12-27
KR890002144A (ko) 1989-04-08
KR890000480A (ko) 1989-03-14
IL82995A0 (en) 1987-12-20
PL266416A1 (en) 1988-09-01
EP0251194A1 (de) 1988-01-07
ES2053471T3 (es) 1994-08-01
IE871689L (en) 1987-12-26
PL159840B1 (pl) 1993-01-29
JPS63258458A (ja) 1988-10-25
PT85169B (pt) 1990-03-30
YU119887A (en) 1988-10-31
IE59546B1 (en) 1994-03-09
DE3621413A1 (de) 1988-01-07
FI872827A0 (fi) 1987-06-26
EP0251194B1 (de) 1993-03-31
PT85169A (de) 1987-07-01
NO872672L (no) 1987-12-28
KR930006639B1 (ko) 1993-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
IL49786A (en) Furo(orthieno)(3,2-c)pyridinium derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP3238397B2 (ja) 新規のスルホニル化合物
US4690924A (en) 1,7-Naphthyridine derivatives and medicinal preparations containing same
HUT73183A (en) Heterocyclic benzoylguanidine and their salts, pharmaceutical compositions containing them and use of them
US4575508A (en) 2-Substituted 1-(3&#39;-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-β-carbolines, and their use as antiarrhythmic agents
HU203752B (en) Process for producing carbocyclic and heterocyclic rings anel-lated with dihydropyridines and pharmaceutical composiitons containing them
PL91560B1 (hu)
NO158017C (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater.
JPH03503889A (ja) ＰＡＦ拮抗剤としての１Ｈ／３Ｈ‐［４‐（Ｎ，Ｎ‐ジシクロアルキル／分枝アルキルカルボキサミド）‐ベンジル］イミダゾ［４，５‐ｃ］ピリジン類
US4952585A (en) Castanospermine esters in the inhibition of tumor metastasis
US4808718A (en) Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers
FI91750B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta
US4596806A (en) 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity
US3989709A (en) Fused ring benzimidazole derivatives
HU183394B (en) Process for producing substituted 2-square bracket-alpha-bracket-amino-carbonyl-bracket closed-benzyl-square bracket closed-3,4-dihydro-isoquinolines
HU189402B (en) Process for producing 2-amino-pyrrolidine and acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active agents
AU692024B2 (en) Furan derivatives for inhibiting pneumocystis carinii pneumonia, giardia lamblia and cryptosporidium parvum
US3888983A (en) Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia
US4176184A (en) Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof
US5314895A (en) Benzopyran class III antiarrhythmic agents
US4590197A (en) 9,10-substituted 2-mesitylimino-3-alkyl-3,4,6,7-tetra-hydro-2H-pyrimido(6,1-a)isoquinolin-4-ones, and their use as medicaments
HU197511B (en) Process for producing pharmaceuticals with immunsuppressant effect
US4479948A (en) Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments
US3890350A (en) 3-Amino-2-(methylenedioxyphenyl)-acroleins
HU206114B (en) Process for producing 5-hetero- or aryl-substituted imidazo(2,1-a)iso-quinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee