PT85169B - Processo para a preparacao de novas dihidropiriodinas com aneis carbociclicos e heterocicilicos condensados e de compostos intermadiarios para a sua preparacao - Google Patents

Processo para a preparacao de novas dihidropiriodinas com aneis carbociclicos e heterocicilicos condensados e de compostos intermadiarios para a sua preparacao Download PDF

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Description

Memória Descritiva
Já são conhecidas da especificação EP-A 37934 dihidroisoquinolinas com a fórmula geral Ia. Os compostos ali referidos são eficazes como cardiotónicos e possuem uma componente de acção de aumento da contractilidade e de influenciação sobre a pressão sanguínea. Foram propostos para o melhoramento da irrigação sanguínea dos tecidos e do forneci mento de oxigénio aos tecidos.
Verificou-se agora, surpreendentemente,
CR.
- 1 ϊ
de dihidropiri condensados, que as substâncias descritas genericamente pelas fórmulas I e II possuem uma excelente acção cardio-protectora e matéria lizam um tipo completamente novo de compostos antagonistas de cálcio. A invenção refere-se pois ã utilização dinas com anéis carbocíclicos e heterocíclicos de fórmula
assim como às suas do esta designação formas tautoméricas de fórmula as formas
átomos de cara 4 de carbono;
II, abrangen
H
representa ORp representa hidrogénio, alquilo com 1 bono; alcoxialquilo com 1 a 4 átomos representa hidrogénio; alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono; alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono; cicloalcenilo com 3 a 6 ãtomos de carbono; alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ramificada, o qual está eventu1 ou mais vezes com os subs adiante dos grupos a) até c) que po_ de cadeia linear ou almente substituído tituintes designados
podem ser iguais ou diferentes,
a) halogénio; ciano; hidroxi; mercapto; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono; amino; monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono; dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo (podendo os radicais alquilo ser iguais ou diferentes)
b) fenilo; eventualmente substituído uma ou mais vezes por substituintes iguais ou diferentes escolhidos do grupo halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, mercapto, alquiltio com 1 a 4 átomos de car bono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, amino, mo noalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquila mino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alqui lo (podendo os radicais alquilo ser iguais ou dife rentes) acilamino com 2 ou 3 átomos de carbono, aciloxi com 2 ou 3 átomos de carbono, assim como o grupo -0-(CH2)n“0- (com η = 1 ou 2) o qual está ligado ao sistema fenilo em posição contígua;
c) um heterociclo monocíclico saturado ou total ou parcialmente insaturado, com 5 ou 6 membros, possuindo até 3 heteroátomos do grupo azoto, oxigénio, enxofre assim como heterociclo bicíclico indol (podendo os heterociclos atrás citados estar substituídos uma ou mais vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono, cicloalcenilo com 5 ou 6 átomos de carbono; acilo com 2 ou 3 átomos de carbono; alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou fenilo (o qual por seu lado está subs tituído até 3 vezes como descrito acima em b)).
R3 e independentemente um do outro representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, o qual se desejado pode estar substituído por fenilo, podendo por sua vez o fenilo substituinte estar substituído como descrito anteriormente em b)), ou
R3 R4 conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados bros, mente formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 memtotal ou parcialmente saturado (que adicionalpode obter ainda até outros 2 heteroátomos do azoto, oxigénio, enxofre)podendo o heterocicli.
grupo co assim obtido estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, ou (GI^p-Rtj (com p = 0,1) R5 representa um radical fenilo que se desejado está substituído como descrito anteriormente em b));
representa o sistema de anéis condensados
A nos
representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, de carbono; amino; metanosque podem ser iguais ou diferentes representam hidro génio; hidroxi; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcóxi com 1 a 4 átomos sulfonilamino, ou R6 e R7 em conjunto representam o grupo -0-(01^)-0- (com n = 1,2)
Rg representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
Rjq representa hidrogénio; ou 2-fenil-2-etoxicarbonilace tilo,assim como dos seus sais como ácidos, bases ou agentes complexantes fisiologicamente compatíveis, para protecção cardíaca.
Ê preferível a utilização de dihidropiridinas com anéis carbocíclicos e heterocíclicos condensados, de fórmula
co-x assim como das suas formas tautoméricas de fórmula
X representa ORp NR^R^
R| representa metilo ou etilo,
R2 representa hidrogénio; alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 5 átomos de carbono e não substituído; alilo; propargilo; cicloalquilo com 3 a átomos de carbono; 3-clorofenilo; 2-metil-3-clorofenilo; ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono,
o qual está substituído uma vez com um dos substituintes dos grupos d) até f) adiante mencionados:
d) ciano, hidroxi, metoxi, dimetilamino
e) fenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxi-4-hidroxifenilo, 3,4,5,-trimetoxifenilo, 3-hidroxi-4-metoxifenilo,
f) morfolino, piridino-2-ilo, indol-3-ilo, furano-2-ilo, tiofeno-2-ilo, piridino-3-ilo, piridino-4-ilo,
Rg e Independentemente um do outro representam metilo;
etilo; 3-cianopropilo; benzilo; ou 3,4,5-trimetoxifenetilo, ou
Rg e conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão li gados representam morfolino, tiomorfolino; pirrolidino; piperazino; 4-metilpiperazino, 4-benzilpipera zino; ou 4-(2-metoxifenil)-piperazino;
e
A representa os sistemas de aneis condensados
nos quais
Rg representa
Rg representa hidrogénio ou metoxi metoxi; hidroxi; hidrogénio; amino; ou ί
me t ano ssulfonilamino,
Ry representa hidrogénio; metoxi; ou hidroxi;
Rg representa metilo,
Rjq representa 2-fenil-2-etoxicarbonilacetilo; ou hidrogénio ;assim como dos seus sais com ácidos fisiológicamente aceitáveis, para protecção cardíaca.
A invenção refere-se por conseguinte às dihidroisoquinolinas de fórmula
dihidro-tieno[3,2-c]piridinas de fórmula
Ib dihidro-pirrolo[3,2-c]piridinas de fórmula
Ic e dihidro-pirido[3,2-b]indois de fórmula
ld assim como às suas formas tautoméricas lia', Ilb’, IIc', e Ild* e às formas de isómeros E/Z destas, de fórmulas lia, Ilb, IIc e Ild.
Os compostos de fórmulas Ia - ld são quirãlicos. A invenção compreende também as 2 formas enantioméricas R e S dos compostos de fórmula I nas quais o signi ficado dos radicais X, Rg, Ry, Rg, Rg e R^q é definido como anteriormente.
As substâncias mencionadas nos quadros I a II adiante ocorrem, cada uma,de preferência nas formas tautoméricas I ou II.
A forma tautomérica preferida está referida na coluna entitulada estrutura por I ou II.
Citam-se nomeadamente os seguintes compostos de fórmula I nas formas tautoméricas I ou II.
I
QUADRO 1
Tipo de estrutura:
Nr. X ESTRUTURA
1. °CH3 II
2. OC2H5 II
3. ΝΗΟΗθ I
4. NHC2 H5 I
5. nh-(ch2)2-ch3 I
6. NH-(CH2)3-CH3 I
7. nh-(ch2)4-ch3 I
8. NH-CH(CH3)2 I
9. NH-CH2-CH(CH3)2 I
10. NH-(CH2)2-CH(CH3)2 I
11. NH-C(CH3)3 I
12. NH-CH(CH3)-C2H5 I
13. NH-CH2-CH=CH2 I
14. nh-ch2-c=ch I
15. nh-(ch2)2-oh II
16. NH-CH2-CH(OH)-CH3 I
17. nh-(ch2)2-och3 II
-9QUADRO I (continuação)
Nr.
18. NH-(CH2)3-OCH3
ESTRUTURA
19. NH-(CH2)2-N(CH3)2
20. NH-(CH2)3-N(CH3)2
23.
24.
0CH3 0CH3
-10II
I
II
II
I
I
I
I
II
25.
ί
QUADRO 1 (continuação)
Nr.
ESTRUTURA
II
II
II
I
-ll·
QUADRO 1 (continuação)
36. N(CH3)2 I
/X
41. N
II
-12QUADRO 1 (continuação)
Nr.
ESTRUTURA
r~\
43. N N-CH
QUADRO 2
Tipo de estrutura:
Nr.
O
ESTRUTURA
II
45. OC2H5
II
-14II
II
II
I
QUADRO 3
Tipo de estrutura:
!!
O
Nr.
ESTRUTURA
51. OC2H5 I II
52. NH-(CH2)3-CH3 I
53. NH-(CH2)4-CH3 I
54. NH-CH(CH3)2 I
55. NH-CH2-CH(CH3)2 I
56. NH-CH„-CH=CHO I
-15QUADRO 3 (continuação)
Nr.
59.
ESTRUTURA
och3
61.
NH-(CH2)2-N
62.
63.
64.
I
65.
QUADRO 3 (continuação)
-17Tipo de estrutura:
QUADRO 4
Nr. X ESTRUTURA
69. N(C2H5)2
QUADRO 5
Tipo de estrutura:
Nr.
70.
71.
O
NHCHg
NHC2 H5
73.
74.
ESTRUTURA
N(CH3)C2H5 0CH3
-19Tipo de estrutura:
QUADRO 6
Nr.
ESTRUTURA
77. N(CH3)C2H5
II
79. N N-CH„ w
I
QUADRO 7
Tipo de estrutura:
Nr.
ESTRUTURA
80. OC2H5
II
-21QUADRO 8
I
II
Γ~\
86. Ν ο \_y
87.
88.
89.
nh-ch2-ch(ch3)2 nh-(ch2)3-n(ch3)2 nh-ích2)2-n^
II
II
II
QUADRO 10
Tipo de estrutura:
Nr. X ESTRUTURA
90. OC2H5
.s
91. nh-(ch2)2- 1 II
QUADRO 11
Tipo de estrutura:
ff
92. OC„Hc í D
-24Nr.
X
ESTRUTURA
II
Nas definições utilizadas no texto os ra dicais e grupos podem, em cada caso, ser iguais ou diferentes isto é, se um dos substituíntes anteriormente mencionados está presente numa determinada molécula mais do que uma vez, po de ser escolhido livremente cada um dos significados dentro de todo o espectro da definição.
Por alquilo designam-se todos os radicais alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e com 1 a 4 átomos de carbono que por sua vez podem estar substituídos, ou os constituintes de radical alquilo de um grupo funcional -como alcoxi ou alquiltio. Os radicais alquilo compreendem os radicais metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, isobutilo, t-butilo, assim como os diversos isómeros dos radicais pentilo e hexilo, como entre outros os radicais isopentilo, neopentilo, n-pentilo e n-hexilo.
A definição anterior é válida, por cons£ guinte, também quando o radical alquilo por sua vez está substituído e/ou ele próprio faz parte de um radical alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, alquiltio, alquilsulfonilo, monoalquilamino, alquimetilo, alquiltiometilo, dialquilamino, ou o radical alquilo está ligado como substituinte a um sistema heterocíclico ou carbocíclico aromático.
Halogénio representa flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência fluor, cloro e bromo, e em segundo lugar iodo.
Cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono são os grupos ciclopropano, ciclobutano , ciclopentano e ciclohexano.
Cicloalcenos com 5 a 6 átomos de carbono são por exemplo os grupos ciclopenteno, ciclohexeno e ciclohexadieno.
radical acilo com 2 a 3 átomos de carbono representa os radicais acetilo e propionilo.
Alcinos com 3 a 6 átomos de carbono são os isómeros hexino, pentino, butino e propino sendo preferível propargilo.
Alcenos com 3 a 6 átomos de carbono são os isómeros hexano,penteno,buteno e propeno,sendo preferido alilo.
Como heterociclos insaturados mencionam-se entre outros furano, pirano, pirrolo, pirazolo, imidazolo, piridino, pirazino, pirimidino, piridazino, tiofeno, tiazol, oxazol, 1,2,4-triazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazina, 1,3, 5-triazina e indol.
Como heterocíclicos monocíclicos de 5 ou membros, total ou parcialmente saturados, mencionam-se entre outros: imidazolidino, pirazolidino, pirrolidino, piperi_ dino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, 1,4-dioxino, imidazolino, pirazolino, pirrolino, etc.
Os compostos de fórmulas I e II de acordo com a invenção são bases e podem ser transformados por processos correntes em quaisquer compostos de adição fisiologicamente aceitáveis (sais) com ácidos inorgânicos ou orgânicos, assim como sais e complexantes.
Para a formação de sais com ácidos apropriados são por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fluorídrico, sulfúrico, fosfórico, azótico, acético, propiónico, butírico, caprónico, valerico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, láctico, tartárico, cítrico, má lico, benzoico, p-hidroxibenzoico, ftãlico, cinâmico, salicílico, ascórbico, metanossulfónico e semelhantes.
Descobriu-se agora, surpreendentemente, que os compostos de fórmula I ou II são eficazes como cardioprotectores. A acção cardioprotectora é determinada do +2 seguinte modo; Como se sabe o teor de Ca do miocardio e uma medida das lesões cardíacas hipoxémicas ou das que são causadas por doses tóxicas de catecolamina (Higgins et al, Mol.Cell. Cardiol. 10:427-438, 1984; Nakanishi et al. Am. J. Physiol. 242: 437-449, 1982, Tleckenstein, A.,Vortrãge der Erlanger Phy siol . Tagung 1970, Ed. Kleidel, Stringer Verlag, Berlim, Heidelberg, Nova York 1971) . Em contrapartida, a inibição da ábsor ção de cálcio pelo miocárdio, hipoxémica ou causada pela isoprenalina, é uma medida da eficácia cardioprotectora dos antagonis tas de cálcio (Fleckenstein obra citada) de méduloinnibidores de cálcio (Higgins) e de outros agentes farmacêuticos, por exem
pio beta-adrenolíticos (Arndts, Arzneimittelforschung 25: 1279-1284, 1975).
A acção cardioprotectora foi determinada em ratazanas despertas após administração subcutânea ou perorai da substância activa, com base no método descrito por Arn dts (obra citada) e a potência da acção das substâncias en saiadas é indicada como valor Η^θ; este valor corresponde ã dose que inibe em 50% a absorção de cálcio radioactivo pelo mio cárdio, causada por uma administração de isoprenalina (30 mg/ kg; s. c.).
Os novos compostos ensaiados revelam-se aqui como eficazes. Os ensaios in vitro sobre os músculos cha tos (tiras de aorta;C.Van Breemen, P. Aarenson, R. Lautzenhei ser, K. Meisheri, Chest. 78: 157S - 165S (1980); R. Casteels e G.Troogman,J· Physiol. 317: 263 - 279 (1981)) demonstraram que as substâncias de acordo com a invenção representam antagonistas de cálcio com um novo mecanismo de acção.
Com base nestas verificações os compostos de fórmulas gerais I ou II e os seus sais com ácidos, bases ou agentes complexantes, constituem importantes substâncias activas e medicamentos com acção cardio-protectora e podem por conseguinte ser utilisados, entre outros, para o tratamento de infartes cardíacos, e no caso de doenças cardíacas isquémicas têm aplicação na profilaxia e na terapia.
As formas de aplicação apropriadas são por exemplo comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, su cos, emulsões, aerossois ou pós dispersíveis. Os comprimidos correspondentes podem ser obtidos, por exemplo, por mistura da ou das substâncias activas com substâncias auxiliares conhecidas, por exemplo diluentes inertes como carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, dispersantes como fécula de milho ou ácido algínico, aglutinantes como amidos ou gelatina, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco, e/ou agentes para produção de um efeito de depósito, como carboxipolimetileno, carbometilcelulose, acetatoftalato de celulose, ou polivinilacetato. Os comprimidos podem também ser constituídos por várias camadas.
Análogamente, as drageias podem ser obti
das por revestimento de núcleos preparados de forma análoga à dos comprimidos, com agentes utilisados correntemente no revestimento das drageias, por exemplo colidon ou goma-laca, go ma arábica, talco, dióxido de titãnio ou açúcares. Para a pro dução de um efeito de depósito ou para impedimento de incompa tibilidades, o núcleo pode também ser formado por várias camadas. Análogamente, também o revestimento das drageias, para produção de um efeito de depósito, pode consistir em várias camadas, podendo ser utilisadas as substâncias auxiliares men cionadas acima para os comprimidos.
Os sucos das substâncias activas ou combinações de substâncias activas, de acordo com a invenção, po dem conter ainda adicionalmente um agente edulcorante, como sacarina, ciclamato, glicerina ou açúcares, bem como um agente melhorador do paladar, por exemplo aromatizantes como baunilha ou extracto de laranja. Podem também conter substâncias auxiliares de suspensão ou espessantes, como carboximetilcelu lose de sódio, humectantes como por exemplo produtos de conden sação de álcoois gordos com óxido de etileno, ou estabilizadores e como p-hidroxibenzoatos.
As soluções para injecção são preparadas de forma corrente, por exemplo por adição de conservantes como p-hidroxibenzoato, ou estabilisadores como sais alcalinos do ácido etilenodiaminotetracético, e são embaladas em frascos de injecção ou ampolas.
As cápsulas contendo 1 ou mais substâncias activas ou combinações de substâncias activas podem ser preparadas, por exemplo, misturando-se a substância activa com veículos inertes, por exemplo lactose ou sorbite, e embalando a mistura em cápsulas de gelatina.
Os supositórios apropriados são preparados por exemplo por mistura com substâncias de suporte apro priadas para o efeito, como gorduras neutras ou polietilenogli col ou os seus derivados.
Os compostos de fórmulas Ib, Ic e Id assim como as suas formas tautoméricas Ilb’, Ilb, IIc’, IIc, Ild' e Ild”, são novos. Inúmeros compostos de fórmula Ia, a_s
sim como as suas formas tautoméricas Ia' e Ia” (como entre outros aqueles em que X = OR-^) são igualmente novos.
A invenção refere-se, portanto, também aos novos compostos de fórmula
co-x na qual A e X são definidos como anteriormente, com a condição de não estarem abrangidos os compostos de fórmula Ia se
Rg e Ry representarem OCHg,
Rg representar hidrogénio e
i) R2 representar indol-3-iletilo; morfolino; piridino-3-
-ilo, 2-metil-4-metoxifenetilo; 4-metoxifenetilo; fenetilo; ciclohexilo; 3,4-metilenodioxifenilo; n-propilo; n-butilo; alilo; propargilo; metilo;etilo; 2-hidroxietilo; 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; 2-metilpropilo; 3-dimetilaminopropilo; 2-metoxifenetilo; 3,4-dimetoxifenetilo; 2-(morfolino-4-il)-etilo; furano-3-il-metilo; ciclopropilo; isobutilo; t-butilo; n-pentilo; 1-metilpropilo; 3-metilbutilo; 2-hidroxipropilo; 2-dimetilaminoetilo; 2-(piridino-2-il)-etilo; 2,4-dimetoxifenetilo;
ou ii) Rg e R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representa dietilamino; dimetilamino; pirrolidino; 4-metilpiperazino, 4-benzilpiperazino; tiomor folino; 4-(2-metoxifenil)-piperazino; ou di-(3,4,5-trimetoxifenetil)-amino;
ou, se
Rg representar metoxi e
Ry representar OH e
Rg representar hidrogénio e
i) R2 representar piridino-3-ilo, fenetilo; n-butilo;
alilo; 2-metil-propilo; 2-(4-morfolinil)-etilo;
2-(2-piridinil)-etilo; 3-clorofenilo; 4-hidroxi-3-metoxifenetilo; isopropilo; n-pentilo; 3-cloro-2-metilfenilo; ou piridino-2-ilo; ou ii) Rg e R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam morfolino; ou N-benzil-N-2-cianoetilo, ou, se
R^ representar hidroxi,
Ry representar metoxi e
Rg representar hidrogénio ii) Rg e R^ em conjunto representarem etilo ou, se
Rg, Ry e Rg representarem metoxi
i) R2 representar benzilo; 2,3,4-trimetoxifenetilo; ou piridinilo-4 ou ii) Rg e R^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados representarem metiletilamino ou, se
Rg e Ry representarem em conjunto -0-CH2~0- e
Rg representar hidrogénio
i) R2 representar 2-morfolino-4-il)-etilo; 2-(3-isoquino- linil)-etilo; ou 2-(3,4-metilenodioxifenil)-etilo, ii) Rg e R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam morfolino; ou pirrolidino, ou, se
-30representar metoxi, representarem hidrogénio, R6
Ry e RS
i) r2 representar benzilo; 3-metoxi-fenetilo; metilo; etilo,
ou
ii) R3 representar metilo e
R4 representar etilo.
ou
Os compostos de fórmulas I ou II podem ser preparados:
a) analogamente ao processo conhecido na memória da EP-A 0037934 por ciclisação de uma diamida do ácido fenilmalónico de fórmula geral III na qual A e X são definidos como anteriormente
I/II
III na presença de um agente de condensação, ou
b) partindo de ácidos carboxílicos ou halogenetos de ácidos carboxílicos de fórmula IV na qual A é definido como anteriormente e Y representa OH ou halogénio, por reacção com álcoois ou aminas de fórmula geral VI na qual X é definido como anteriormente
+ XH -HY ------► I / II
VI
na presença de um agente de condensação apropriado.
Como agentes de condensação no processo a) de acordo com a invenção prestam-se inúmeros ácidos de Lewis, como por exemplo oxicloreto de fósforo, trifluoreto de boro, tetracloreto de estanho ou tetracloreto de titânio, mas também ácidos minerais fortes como ácido sulfúrico, ácidos fluorsulfónicos, ácido fluoridrico ou ácido polifosfórico. São geralmente utilizados em excesso. É preferido o oxicloreto de fósforo.
A reacção de ciclisação pode ser realisada na presença ou na ausência de um dissolvente. São apropriados todos os dissolventes inertes desde que possuam uma solubi lidade suficiente para os parceiros da reacção e tenham um ponto de ebulição suficientemente alto. São exemplos benzeno, alquilbenzeno, clorobenzeno, decalina, clorofórmio, cloreto de metileno, açetonitrilo e semelhantes. Uma variante do processo consiste em se utilisar o próprio agente de condensação, por exemplo o oxicloreto de fósforo, como dissolvente.
No que se refere às temperaturas da reacção não há quaisquer condições especiais. A reacção de acordo com a invenção pode ser realizada dentro de um grande intervalo de temperaturas, de preferência por aquecimento moderado ou forte até ao ponto de ebulição do dissolvente.
A reacção de esterificação ou amidação b) pode em princípio ser realizada nas mesmas condições que a reacção a). Como agentes de condensação são utilizáveis adicio nalmente carbodiimidas, - como por exemplo ciclohexilcarbodiimi da - ou carbonildiimidazol.
Os ácidos fenilmalónico e dihidropiridinilacético de fórmula IV, que servem de compostos de partida para ambos os processos, são igualmente compostos novos e representam importantes produtos intermediários para a síntese dos produtos finais I ou II.
A invenção refere-se também, portanto, aos ácidos fenilmalénicos de fórmula
III
e X na
A são definidos como anteriormente, com a condição de não estar abrangida a combinação
Rg = Ry = OCHg,
Rg = H,X= NH-CH2CH3,
N(CH2CH3)2 e R6 = 0CH3,
R? = Rg = Η, X = N(CH3)2
Para além disso a presente invenção refe re-se aos ácidos dihidropiridinilacéticos de fórmula
IV assim como ás formas tautoméricas dos mesmos
em que
Y representa OH ou halogénio, de preferência fluor, cloro ou bromo, e
A é definido como anteriormente.
Os ácidos fenilmalónicos de fórmula III podem ser preparados por analogia com processos conhecidos da especificação EP-A 0037934.
Os ácidos dihidropiridinillacéticos de fórmula IV ou V podem ser preparados analogamente ao processo geral a) por ciclização dos correspondentes ácidos fenilmalónico substituídos.
Exemplo 1
Cloridrato de l-[benzil-(/-(4-metil-piperazino-l-il-carbonil]-3,4úihidro-5.6.7-trimetoxi-isoquinoleina.
37,8 g de 2-[(3,4,5-trimetoxifenil)-etilp -amida do ácido ck -(4-metilpiperazino-l-il-carbonil)-fenilacético são dissolvidos em 120 ml de acetonitrilo e misturados com 18 ml de oxicloreto de fósforo. A mistura reactiva é aque cida ã temperatura de refluxo durante cerca de 2 h. Seguida mente concentra-se, o resíduo é tomado em 200 ml de cloreto de metileno e é alcalinisado por agitação numa solução de car bonato de potássio em água gelada. Depois do tratamento pósreactivo corrente - extracção com cloreto de metileno, seca -34-
gem da fase orgânica con sulfato de sódio, extracção do dissolvente, etc. - purifica-se através de uma coluna de silica-gel (cloreto de metileno/metanol = 100/1 100/2). Isola-se a base livre do composto de título.
Para a preparaçao do cloridrato a base é dissolvida na quantidade mínima possível de etanol e misturada com ácido clorídrico etanólico. 0 cloridrato é levado a cristalisar por adição gota a gota de éter absoluto e éter de petróleo 40:802C (1:1).
Isolam-se 16,5 g do composto de título na forma de cristais com o pf. 2332C.
Analogamente podem ainda ser obtidos os compostos a seguir referidos:
QUADRO 1
Tipo de estrutura:
X 0CH3 OC2H5
Estrutura Forma Salina p.f.(2C)
II Base 86-89
II Base 177
I Base 178
QUADRO 2
Tipo de estrutura:
Nr.
Estrutura
Forma
Salina
45. OCLHZ 5
II Base
104 - 106
QUADRO 3
Tipo de estrutura:
Nr.
Estrutura
Forma
Salina
p.f.(2C)
51. OCoIL· z o
I Base 212- 214
II Base 208- 211
QUADRO 6
Tipo de estrutura:
Nr.
Estrutura
Forma
Salina
p.f.(2C)
79. N
HC1
233
QUADRO 7
Tipo de estrutura:
O
Nr.
Estrutura
Forma
Salina
p.f.(2C)
80. OC2 H5
II Base 198
-38Tipo de estrutura:
Nr.
QUADRO 8
O
81. OC2H5
Estrutura
Forma
Salina P.f.(2C)
II HC1
183
QUADRO 9
Tipo de estrutura:
Estrutu- Forma „ ,om ra Salina }
QUADRO 9 (continuação)
Nr. X Estrutura Forma Salina p.f.(°C)
86. /~\ N Q I BS 133-135
87. \ / NH-CH2-CH(CH3)2 II BS 93-102
88. NH-(CH2)3-N(CH3)2 II BS 2o4
89. / \ NH-(CH ) -N o II BS 140-143
\_y
-41QUADRO 10
Tipo de estrutura:
Nr.
Estrutura
Forma
Salina
p.f.(2C)
II BS 1042
Tipo de estrutura:
Nr.
QUADRO 11
Estrutu- Forma f ,ofl. ra Salina '
92. OC2H5
II
BS 155-156

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES _ la _ Processo para a preparação de dihidroísç) dihidro-tieno[3,2-c]piridinas de fórmula Ib dihidro-pirrolo[3,2-c]piridinas de fórmula K9 Ic CH-CO-X e dihidro-pirido[3,4-b]indois de fórmula bem como das suas formas tautoméricas e das formas de isómeros E/Z daquelas e das suas formas enantioméricas em que X representa ORp NHR^; NR^R^, e R^ representa hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono; R£ representa hidrogénio, alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono; alcinilo com 3 a 6 átomos de carbono; ciclo alquilo com 3 a 6 átomos de carbono;cicloalcenilo com 3 a 6 átomos de carbono; alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono o qual eventualmente está substituído 1 ou mais vezes pelos substituíntes dos grupos a) até c) adiante mencionados, os quais podem ser iguais ou diferentes: a) halogéneo; ciano; hidroxijmercapto; alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono; alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono; alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono; amino ;monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono;dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo (podendo os radicais alquilo ser iguais ou diferentes) b) fenilo; eventualmente substituído uma ou mais vezes por substituíntes iguais ou diferentes escolhidos do grupo halogéneo, alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxi, mercapto,alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, amino monoalquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialqui lamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo (podendo os radicais alquilo ser iguais ou di ferentes), acilamino com 2 a 3 átomos de carbono, aciloxi com 2 ou 3 átomos de carbono, assim como o grupo -O-ÍCE^)n0- (com n= 1 ou 2) ligado adjacente ao sistema fenilo. c) um heterociclo monocíclico com 5 ou 6 membros, saturado ou total ou parcialmente insaturado, tendo 3 heteroãtomos escolhidos do grupo azoto, oxigénio,enxofre; assim como o heterociclo bicíclico indol (po dendo os heterociclos atrás mencionados estar substituídos uma ou mais vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono; cicloalcenilo com 5 ou 6 átomos de carbono; acilo com 2 ou 3 átomos de carbono; alquilsulfonilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou fenilo (o qual por sua vez pode estar substituído até 3 vezes como des_ crito em b)); Rg e independentemente um do outro representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono o qual se desejado pode estar substituído por fenilo, podendo por sua vez o substituinte fenilo estar substituído como indicado anteriormente em b); ou Rg e R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros total ou parcialmente saturado (que adicionalmente pode conter ainda até 3 outros heteroãtomos do grupo azoto, oxigénio, enxofre) podendo o heterociclo assim obtido estar substituído por alquilo com
1 a 4 átomos de carbono, hidroxi ou (CHgJp-Rg (com p = 0 ou 1) ; e representa um radical fenilo que eventualmente está substituído como descrito anteriormente em b);
Rg representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou alcóxi com 1 a 4 átomos de carbono;
Rg e Ry que podem ser iguais ou diferentes representam hidrc? génio, hidroxi, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; amino; metanossulfonilamino, ou
Rg e Ry em conjunto representam -0-(0^^-0- (com n 0=1 ou 2),
Rg representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
Rlo representa hidrogénio; ou 2-fenil-2-etoxicarbonilacetilo; com a condição de não estarem abrangidos os compostos de fórmula Ia se
Rg e Ry representarem OCHg,
Rg representar hidrogénio e
i) R£ representa indol-3-iletilo; morfolino; piridino-3-i- lo; 2-metil-4-metoxifenetilo; 4-metoxifenetilo; fenetilo; ciclohexilo; 3,4-metilenodioxifenilo; n-propilo; n-butilo; alilo; propargilo; metilo; etilo; 2-hidroxietilo; 2-metoxietilo; 3-metoxipropilo; 2-metilpropilo; 3-dimetilaminopropil; 2-metoxifenetilo; 3,4-dimetoxifenetilo; 2-(morfolino-4-il)-etilo; furano-3-ilmetilo; ciclopropilo; isopropilo; t-butilo; n-pentilo; 1-metilpropilo; 3-metilbutilo; 2-hidroxipropilo; 2-dimetilaminoetilo; 2-(piridino-2-il)-etilo; 2,4-dimetoxifenetilo; ou ii) Rge R^ conjuntamente cóm o átomo de azoto ao qual estão ligados representam dietilamino; dimetilamino; pirrolidino; 4-metilpiperazino; 4-benzilpiperazino; tiomorfolino; 4-(2-metoxifenil)-piperazino ou di-(3,4,5-trimetoxifenetil)-amino; ou se
Rg representar metoxi e
Ry representar OH e
Rg representar hidrogénio e
i) R2 representar piridino-3-ilo;fenetilo; n-butilo;alilo;
2-metilpropilo; 2-(4-morfolinil)-etilo; 2-(2-piridinil)-etilo; 3-clorofenilo ; 4-hidroxi-3-metoxifenetilo; isopropilo; n-pentilo; 3-cloro-2-metilfe nilo; ou piridino-2-ilo, ou ii) R3
R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam morfolino; ou N-benzil-N-2-cianoetilo, ou se ii)
i) R6 R7 R8 R3 R6>
r2 representar representar representar hidroxi, metoxi e hidrogénio í R^ em conjunto representam etilo, ou se Ry e Rg representarem metoxi representar benzilo; 2,3,4-trimetoxifenetilo; ou piridinil-4 ou ii) R3
R^ conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados representam metiletilamino, ou se
i) R6 R8 R2
Ry em conjunto formarem -O-Cl^-O- e representar hidrogénio representar 2-(morfolino-4-il)-etilo; 2-(3-isoquino linil)-etilo; ou 2-(3,4-metilenodixofenil)-etilo, ii)
R3 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam morfolino; ou pirrolidino, ou se
i) R6 R7 r 2 representar metoxi, Rg representarem hidrogénio, benzilo; 3-metoxi-fenetilo; metilo ou representar etilo ou ii) representar metilo e R3 R4 caracterizado pelo facto de compreender representar etilo,
-47a) a ciclização de uma amida de ácido fenilmalónico de fórmula geral III
-h2°
CH2-CH2-NH-CO-CH(C6H5)-CO-X I
III na presença de um agente de condensação, ou
b) a partir de ácidos carboxílicos ou halogenetos de ácidos carboxílicos de fórmula IV na qual
A é definido como anteriormente e
Y representa OH ou halogéneo, a reacção com álcoois ou aminas da fórmula geral VI na qual
X é definido como anteriormente + XH
-HY
VI na presença de um agente de condensação apropriado.
- 2â Processo de acordo com a reivindicação 1, como a variante de no processo a) compreender a ciclização de ácidos fenilmalónicos correspondentemente substituídos, caracterizado pelo facto de se obterem ácidos dihidropiridinilacéticos de fórmula
Y representa OH halogéneo, de preferência flúor,cloro ou bromo, e representa os sistemas de anel condensados nas quais
-49Rg representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono; ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono,
Rg e Ry que podem ser iguais ou diferentes representam hidrogénio; hidroxi; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono; amino metanossulfonilamino, ou
Rg e Ry em conjunto formam -O-(CH2)n~O- (com n= 1 ou 2)
Rg representa hidrogénio; alquilo com 1 a 4 átomos de carbono,
Rlo representa hidrogénio; ou 2-fenil-2-etoxicarbonilacetilo, assim como os seus sais com ácidos e bases
A requerente declara que o primeiro pedjí do desta patente foi apresentado na República Federal Alema em 26 de Junho de 1986, sob ο ηθ P 36 21 413.2.
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