PT98358B - Processo para a preparacao de novos compostos pirazolopiridinicos - Google Patents

Processo para a preparacao de novos compostos pirazolopiridinicos Download PDF

Info

Publication number
PT98358B
PT98358B PT98358A PT9835891A PT98358B PT 98358 B PT98358 B PT 98358B PT 98358 A PT98358 A PT 98358A PT 9835891 A PT9835891 A PT 9835891A PT 98358 B PT98358 B PT 98358B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
alkyl
group
salt
compound
general formula
Prior art date
Application number
PT98358A
Other languages
English (en)
Other versions
PT98358A (pt
Inventor
Youichi Shiokawa
Atsushi Akahane
Hirohito Katayama
Takafumi Mitsunaga
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of PT98358A publication Critical patent/PT98358A/pt
Publication of PT98358B publication Critical patent/PT98358B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A presente invenção refere-se a novos compostos pirazolopiridínicos e a seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico .
Mais particularmente refere-se a novos compostos pirazolopiridínicos e aos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farma cêutico que apresentam actividade antagonista de adenosina e várias acções farmacêuticas tais como reforço sobre a acção cogni tiva,.acção analgésica, acção locomotora, acção antidepressiva, acção vasodilatadora cerebral, acção diurética, acção cardiotónica, acção vasodilatadora, acção que aumenta a circulação sanguínea renal, efeito renal profiláctico, melhoria da função renal, aumento da lipolise, acção broncoconstritora anafilática inibida, acção acelaradora da libertação da insulina, acção anti-ulcerativa efeito protector da pancreatite e outros que são deste modo úteis, como psicostimulantes, analgésicos, anti-depressivos na melhoria da circulação cerebral, fármacos para a insuficiência cardíaca, agentes cardiotónicos, agentes anti-hiper tensivos, medicamentos para a insuficiência renal, fármacos para a toxicidade renal, agentes profilácticos renais, agentes que /-2-
favorecem a função renal diuréticos, fármacos para o edema, anti-obesidade, anti-asmáticos, broncodilatadores, fármacos para a apneia, para a gota, para a hiperuricemia, fármacos para a síndrome de morte súbita da criança (SIDS), na melhoria da acção imuno-supressora da adenosina, acção antidiabética, agentes anti-ulcerativos, fármacos para a pancreatite e outros e ainda os que são inibidores da agregação das plaquetas sendo úteis como medica mentos para a trombose, para enfarte miocárdio, medicamentos para a obstrução, fármacos para a arteriosclerose obliterante, fármacos para a tromboflebite, fármacos para o enfarto cerebral, fármacos para o ataque esquêmico transitório, fármacos para a angina de peito etc; a um processo para a sua preparação, a composições farmacêuticas que os contêm e um método para a sua utilização na terapia de seres humanos e animais, para a prevenção e ao tratamento da melancolia, insuficiência cardíaca, hipertensão (por exemplo hipertensão essencial, hipertensão nefrogénica, etc.) insuficiência renal (por exemplo insuficiência renal aguda) toxicidade renal (por exemplo toxicidade renal provocada por lesão renal induzida por um fármaco como por exemplo a cisplatina, gentamicina FR-900506, descrito na patente de invenção europeia EP-0184162, ciclosporinas, por exemplo ciclosporina A e outras ciclosporinas glicero,etc.), nefrose, nefrite, edema (por exemplo edema cardíaco, edema nefrótico, edema hepático, edema idiopático, edema por medicamentos, edema da angioneurótico agudo, edema angioneurótico hereditário, ascite cancerígena, edema gestacional,etc.), obesidade, asma brônquica, gota hiperuricemia, / -3f «β síndrome da morte súbita da criança, imuno-supressão, diabetes, úlcera, por exemplo úlcera péptica (por exemplo úlcera gástrica úlcera duodenal etc.) pancreatite, enfarto miocãrdio, trombose (por exemplo trombose arterial, trombose cerebral etc.) obstrução arteriosclerose obliterante, tromboflebite, enfarto cerebral, ataque isquémico transitório, angina de peito etc..
Deste modo um dos objectivos da presente invenção é propor cionar um grupo de compostos pirazolopiridínicos ou o seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, aplicáveis nas doenças citadas anteriormente.
Outro objectivo da presénte invenção ê proporcionar processos para a preparação dos novos compostos de pirazolopiridínicos ou dos seus sais.
Outro objectivo da presente invenção é proporcionar composições farmacêuticas contendo, como componente activo, os referidos compostos pirazolopiridínicos ou o seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Constitui ainda o objectivo da presente invenção proporcionar um método para a aplicação dos compostos pirazolopiridínicos citados antes, para a aplicação terapêutica descrita anteriormente o qual consiste em administrar os referidos compos tos pirazolopiridínicos a seres humanos ou animais.
Os novos compostos pirazolopiridínicos da presente invenção apresentam a fórmula geral I
R·^ representa um grupo arilo, e
R2 representa um grupo amino-alquilo inferior; alquil (inferior) amino-alquilo inferior; carboxi-alquil (inferior) amino-alquilo inferior; carboxi-alquil (inferior)-amino-alquilo inferior protegido; alquilo (inferior) amino-alquilo inferior comportando um grupo hidroxi e ariloxi; amino-alquilo inferior protegido; ciano-alquilo inferior; ciano-alquilo superior; alquilo inferior comportando um grupo heterocíclico com, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s); alquilo superior comportando um grupo heterocíclico com, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s); aralquilo inferior; alcenilo inferior; ou heterociclo comportando um ou mais substituinte(s) apropriado (s) .
Os compostos da presente invenção os seus sais podem preparar-se de acordo nais seguintes :
de fórmula geral I ou com os esquemas fraccio
Processo 1
ou um seu sal + r2-x — (III) ou um seu sal
ou um seu sal
Processo 2
Reacção de eliminação do grupo protector amino
N-a,
(Ib) ou um seu sal
(Ia) ou um seu sal Processo 3
(Ib) ou um seu sal (IV) ou um seu sal
Processo 4
(Id) ou um seu sal (le) ou um seu sal
Processo 5
(Ii) (V) ou um seu sai (If) ou um seu sal
(VI) (VII) (ig) , . , ou um seu sal ou um seu derivado no grupo reactivo hidroxi ou um seu sal ou um seu sal
Processo 7
(Ih) ou um seu sal
Processo 8
Reacção de desidratação
Processo 9
Reacção de cianação . .(VIII) ou um seu sal
ou um seu sal
Em que R^ e IL, têm os significados definidos antes,
R£a representa um grupo amino-alquilo inferior protegido, R2b representa um grupo amino-alquilo inferior,
R2c representa um grupo alquil (inferior)amino-alquil inferior, carboxi-alquil (inferior)amino-alquilo inferior, carboxi-alquil (inferior)amino-alquilo inferior protegido ou alquil (inferior)amino-alquilo inferior comportando um grupo hidroxi e ariloxi,
R2£ representa um grupo carboxi-alquil (inferior)-amino-alquilo inferior,
R2e representa um grupo carboxi-alquil (inferior)-aminoalquilo inferior,
R2£ representa um grupo alquil (inferior)amino-alquilo inferior contendo um grupo hidroxi ou ariloxi;
representa um grupo amino-alquilo inferior, alquil (inferior) aminoalquilo inferior, carboxi-alquilo inferior eventualmente protegido contendo um grupo hidroxi e ariloxi; alquilo inferior contendo um grupo de fórmula geral -N ) na qual NJrepresenta
um grupo heterociclico contendo azoto que pode conter um ou mais substituínte(s); ou amino-alquilo inferior protegido;
/.0-
R^ representa um grupo ciano-alquilo inferior ou ciano-alquilo superior;
R^ representa um grupo tetrazolil-alquilo inferior ou tetrazolil-alquilo superior;
representa um grupo alcenilo inferior,
Rg representa um grupo alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior eventualmente protegido ou alquilo inferior contendo um grupo hidroxi e ariloxi;
R^ representa um grupo alquilo inferior contendo um grupo epoxi e ariloxi;
Rg representa um grupo hidroxi-alquilo
JLilX c E -LU Jl f representa um grupo amino, alquil-amino inferior, carboxi-alquil (inferior)-amino, eventualmente, protegido; alquilo (inferior)-amino contendo um grupo hidroxi e ariloxi, um grupo de forma geral -N^ na qual -N^ tem o significado definido antes; ou um grupo amino protegido;
Ry representa um grupo halogeno-alquilo inferior ou halogeno-alquilo superior e X e Y representam cada um, um grupo eliminável.
.X'* ί ,.
Entre os compostos iniciais, são novos os compostos de fórmulas gerais (II), (VI) e (VIII).
Os compostos de fórmula geral II podem preparar-se, por exemplo, de acordo com os esquemas reaccionais seguintes
Processo A + VH fase 1·
H
N-N ’Ό0 (IX)
Ό'ΐι um seu sal (X) ou um seu sal (XI) ou um seu sal
Reacção de halogenação fase 2
+ R-L-CSCH fase 3 (XII) ou um seu sal
N-N
R8/Z Vcsc-R!
(XIV) ou um seu sal (XIII) ou um seu derivado reactivo ou um seu sal
ΙΘ z nh2 (XV)
ou um seu sal
ou um seu sal em que R·^ tem o significado definido antes;
Rg representa um grupo arilsulfonilo que pode conter um ou mais substituinte(s) apropriados, di-alquil (inferior)-amino, alcoxi inferior, tio-alquilo inferior ou aciloxi;
Zp 7.2 e Z3 representam cada um, um átomo de halogéneo e
Z - representa um aniao.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I são os sais convencionais e incluem os
Os compostos de formulas gerais (VI) e (VIII) podem preparar-se de acordo com os métodos descritos no capitulo preparações posteriormente descritos ou de formas idênticas a estes.
-13sais de metais tais como de metais alcalinos, por exemplo sal de sõdio e sal de potássio e os sais de metais alcalino-terrosos, por exemplo sais de cálcio, magnésio etc., um sal de amónio, sais com bases orgânicas como por exemplo sais de trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, diciclo-hexamina, Ν,Ν'-dibenzil etilenodiamina etc., sais de ácidos orgânicos por exemplo acetatos e trifluoro-acetatos, maleatos, tartarato, fumarato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, formato, tolueno-sulfonato etc., sais de ácidos inorgânicos por exemplo cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, fosfato etc., um sal com aminoácido por exemplo arginina, ácido aspártico ou ácido glutâmico etc..
Nas descrições anteriores e seguintes da presente memória descritiva, os exemplos e ilustrações apropriadas das diversas definições que a presente invenção inclui no seu âmbito são explicadas em pormenor.
termo inferior significa 1 a 6 átomos de carbono, a menos que indicado de outro modo.
A designação superior significa 7 a 20 átomos de carbono, a menos que definido de outro modo.
grupo arilo apropriado pode incluir o radical fenilo, tolilo, xililo, naftilo e outros cujo o preferido é o grupo fenilo.
grupo amino-alquilo (inferior) apropriado pode incluir o radical amino-metilo, 1-amino-etilo, 2-amino-etilo, 2-amino-propilo, 3-amino-butilo, 2-amino-l,1-dimetiletilo, 5-amino-pentilo, 1-amino-hexilo etc. cujo o preferido será amino-alquilo (C^-C^) e o mais preferido o grupo 2-amino-etilo.
grupo alquil inferior-amino-alquilo (inferior) apropriado pode incluir 0 radical mono- ou di-alquil (inferior)-amino-alquilo (inferior) tal como metilaminometilo, 2-(etilamino) etilo, 3-(propilamino)propilo, 2-(propilamino)butilo, 2-(t-butilamino)-1,1-dimetiletilo, 4-pentilaminopentilo, 6-hexilamino-hexilo, dimetilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, 1-(N-metiletilamino)etilo, 1-dimetilaminopropilo, 2-dietilaminopropilo,
3-dimetilaminopropilo, 3-(N-propilbutilamino)butilo, 4-dimetilaminobutilo, 2-dibutilamino-l,1-dimetiletilo, 4-dipentilaminopentilo, 6-(N-pentil-hexilamino)hexilo, e outros em que 0 preferido pode ser o grupo di-alquil (inferior)-amino-alquilo (inferior) e o mais preferido será alquil (C^-C^)-amino-alquilo (C^-C^) e 0 ainda mais preferido é o grupo 2-dimetilaminoetilo,
3-dimetilaminopropilo e 4-dimetilaminobutilo.
grupo carboxi alquil (inferior) amino-alquilo (inferior) apropriado pode incluir o radical carboximetilaminometilo,
2-(carboximetilamino)etilo, 2-(1-carboxietilamino)etilo, 3-(2-carboxipropilamino)propilo, 2-(3-carboxipropilamino)butilo,
2-(2-carboxi-l,1-dimetiletilamino)-1,1-dimetiletilo, 4-(5-carboxi
pentilamino)pentilo, 6-(3-carboxi-hexilamino)hexilo etc. em que o preferido pode ser carboxi-alquil (C^-C^)-amino-alquilo (C-^-C^) e o mais preferido o 2-(carboximetilamino)etilo.
grupo carboxi protegido apropriado no grupo carboxi-alquil (inferior) amino-alquilo (inferior), pode ser um grupo carboxi esterificado ou idêntico e exemplos concretos do radical éster no grupo carboxi esterificado citado antes podem ser grupos tais como éster alquílico (inferior) [por exemplo éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster isopropíiico, éster butílico, éster isobutílico, éster terc.-butílico, éster pentílico, éster hexílico, éster 1-ciclopropiletílico etc.] que podem conter substituinte(s) apropriado(s),-por exemplo, éster alcanoiloxi (inferior)-alquílico inferior (por exemplo éster acetoximetílico, éster propioniloximetílico, éster butiriloximetílico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster 1-acetoxieti lico, éster 1-propioniloxietílico, éster pivaloiloximetílico, éster 2-propioniloxietílico, éster hexanoiloximetílico etc.), éster alcano (inferior)-sulfonil-alquílico inferior (por exemplo éster 2-mesiletílico etc.) ou éster mono, (di ou tri)-halogeno-alquílico inferior (por exemplo éster 2-iodoetílico, éster
2,2,2-tricloroetílico, etc.); éster alcenílico inferior (por exemplo éster vinílico, éster alilíco etc.); éster alquinílico inferior (por exemplo éster etinílico, éster propinílico etc.); éster aralquílico inferior que pode conter substituinte(s) apropriado(s), (por exemplo éster benzílico, éster 4-metoxibenzílico, éster 4-nitrobenzílico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzidrílico, éster bis (metoxifenil)metílico, éster 3,4-dimetoxi benzílico, éster 4-hidroxi-3,5-di-terc.-butilbenzílico etc.);
éster arílico que pode conter substituinte(s) apropriado(s) (por exemplo éster fenílico, éster 4-clorofenílico, éster tolílico, éster 4-terc.-butilfenílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico etc.) ou semelhantes.
Exemplo apropriado do grupo carboxi-alquilo (inferior)-amino alquilo (inferior) protegido pode ser um grupo carboxi-alquil (inferior) amino alquilo (inferior) em que o preferido será alcoxi (inferior) carbonil-alquil (inferior)-amino alquilo (inferior) tal como metoxicarbonilmetilaminometilo, 2-(etoxicarbonilmetilamino)etilo, 2-(1-etoxicarboniletilamino)etilo,
3-(2-propoxicarbonilpropilaminopropilo, 2-(3-butoxicarbonilpropilamino)butilo, 2-(2-t-butoxicarbonil-l,1-dimetiletilamino)-1,1-dimetiletilo, 4-(5-pentiloxicarbonilpentilamino)pentilo,
6-(3-hexiloxicarbonil-hexilamino)hexilo e outros; sendo o mais preferido o grupo alcoxi (C^-C^)-carbonil-alquil (C^-C^)-amino-alquilo (C-^-C^) e ainda mais preferido o 2-(etoxicarbonilmetilamino)etilo.
grupo alquilo (inferior) amino-alquilo (inferior) apropriado contendo um grupo hidroxi e ariloxi pode ser ou um alquil (inferior)-amino-alquilo (inferior) contendo um grupo hidroxi e ariloxi, citado anteriormente, (por exemplo fenoxi, toliloxi, naftiloxi etc.) e os seus exemplos apropriados podem
incluir 1-(1-naftiloxi)-1-hidroximetilaminometilo, 2-(l-hidroxi-2-fenoxietilamino)etilo, 2-[2-hidroxi-3-(1-naftiloxi)propilamino]etilo, 2-[4-hidroxi-3-(p-toliloxi)butilamino]propilo,
2-[4-hidroxi-l-(2-naftiloxi)butilamino]-1,1-dimetiletilo,
4-[l-hidroxi-5-(l-naftiloxi)pentilamino]pentilo, 6-[2-hidroxi-4-(2-naftiloxi)hexilamino]hexilo em que o preferido pode ser alquil (C^)-amino-alquilo (C^-C^) contendo um grupo hidroxi e naftiloxi, e mais preferido ainda pode ser o 2-[2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)propilamino]etilo.
grupo amino alquilo (inferior) protegido apropriado pode ser acilamino-alquilo inferior.
Exemplo apropriado de um grupo acilamino pode ser o radical alcanoil-inferior-amino (por exemplo formilamino, acetilamino, propionilamino, hexanoilamino, pivaloilamino, etc.), mono, di ou tri-halogéneo-alcanoil (inferior)-amino (por exemplo cloroa cetilamino, trifluoroacetilamino, etc.), alcoxi (inferior)-carbonil-amino (por exemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, terc.-butoxicarbonilamino, terc.-butoxicarbonilamino, terc.-pentiloxicarbonilamino, hexiloxicarbonilamino etc.), mono, di ou tri-halogeno-alcoxi (inferior)-carbonilamino (por exemplo clorometoxi carbonilamino, dicloroetoxicarbonilamino, tricloroetoxicarbonilamino etc.), aroilamino (por exemplo benzoilamino, toluoilamino, xiloilamino, naftoilamino etc.), aralcanoil (inferior)-amino tal como fenil-alcanoil (inferior)-amino (por exemplo fenilacetil-
amino, fenilpropionilamino, etc.), ariloxicarbonilamino (por exemplo fenoxicarbonilamino, naftiloxicarbonilamino, etc.), ariloxi-alcanoil (inferior)-amino tal como fenoxi-alcanoil (inferior)-amino (por exemplo fenoxiacetilamino, fenoxipropionilamino, etc.), arilglioxiloilamino (por exemplo fenilglioxiloilamino, naftilglioxiloilamino, etc.), aralcoxi (inferior)-carbonilamino que pode conter substituinte(s) apropriado(s) tais como fenil-alcoxi (inferior)-carbonilamina que pode conter um grupo nitro ou alcoxi (inferior) (por exemplo benziloxicarbonilamino, fenetiloxicarbonilamino, p-nitrobenziloxicarbolilamino, p-metoxibenziloxicarbonilamino, etc.), tienilacetilamino, imidazolilacetilamino, furilacetilamino, tetrazolilacetilamino, tiazolilacetilamino, tiadiazolilacetilamino, tienipropionilamino, tiadiazolilpropionilamino, alquil (inferior)-sulfonilamino (por exemplo metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, pentilsulfonilamino, butilsulfonilamino, etc.), arilsulfonilamino, (por exemplo fenilsulfonilamino, tolilsulfonilamino, xililsulfonilamino, naftilsulfonilamino, etc.), aralquil (inferior)-sulfonilamino tal como fenil-alquil (inferior) -sulfonilamino (por exemplo benzilsulfonilamino, fenetilsulfonilamino, benzidrilsulfonilamino, etc.), imida (por exemplo 1,2-ciclo-hexanodicarboximida, succinimida, ftalimida, etc.) e análogos.
Exemplos preferidos dos referidos grupos amino-alquilo (inferior) protegidos podem ser os radicais imido alquilo £
Ζ-19<
inferior tal como ftalimidometilo, 2-ftalimidoetilo, l-(l,2-ciclo -hexanodicarboximido)etilo, 2-succinimidopropilo, 3-ftalimidobutilo, 2-(1,2-ciclo-hexanodicarboximido)-1,1-dimetiletilo,
5-ftalimidopentilo, 1-ftalimido-hexilo, ou análogos, e o mais preferido pode ser imido-alquilo (C-^-C^) e ainda mais preferido o 2-ftalimidoetilo.
grupo ciano alquilo (inferior) apropriado pode incluir os radicais cianometilo, 1-cianoetilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2-cianobutilo, 4-cianobutilo, 2-ciano-l,1-dimetiletilo,
4- cianopentilo, 5-cianopentilo, 6-ciano-hexilo e outros, em que o preferido será ciano-alquilo (C^-Οθ) e o mais preferido pode ser cianometilo, 2-cianoetilo,'3-cianopropilo, 4-cianobutilo,
5- cianopentilo e 6-ciano-hexilo.
grupo ciano alquilo (superior) apropriado pode incluir
7-ciano-heptilo, 8-ciano-octilo, 4-ciano-octilo, 8-ciano-3-metil-heptilo, 9-cianononilo, 1-cianononilo, 10-cianodecilo, 8-ciano-undecilo, 12-cianododecilo, ll-ciano-4-metilundecilo, 13-cianotridecilo, 6-cianotetradecilo, 15-cianopentadecilo, 12-ciano-hexa decilo, 17-ciano-heptadecilo, 4-ciano-octadecilo, 19-cianononadecilo, l-ciano-12-etil-heptadecilo, 20-cianoicosilo, e outros, em que o preferido será o ciano-alquilo (Cy-C·^) e os mais preferidos podem ser 7-ciano-heptilo, 8-ciano-octilo, 9-cianononilo, 10-cianodecilo e 12-cianododecilo.
Os grupos alcenilo (inferior) apropriados podem ser uma cadeia linear ou ramificada tal como vinilo, alilo, 2-butenilo,
2-metilo-2-propenilo, 4-pentenilo, 3-hexenilo, etc. em que o preferido pode ser alcenilo ^-C^) e o mais preferido o grupo vinilo.
Os grupos alquilo (inferior) apropriados, no radical alquilo (inferior) contendo um grupo heterociclico em que o grupo heterociclico pode conter um ou mais substituinte(s) apropriado(s) podem referir-se aos exemplos anteriores sendo os preferidos os grupos alquilo (C^-Cg) e os- mais preferidos podem ser metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, e hexilo.
grupo alquilo (superior) apropriado no radical alquilo (superior) contendo um grupo heterociclico contendo por sua vez, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s) pode incluir heptilo, octilo, 3-metil-heptilo, nonilo, 2,6-dimetil-heptilo, decilo, undecilo, dodecilo, 4-metildodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo, 12-etil-heptadecilo, icosilo etc. em que os preferidos serão alquilo (Cy-C^g) ou mais preferidos ainda os heptilo, octilo, nonilo, decilo e dodecilo.
grupo heterociclico em alquilo (inferior) contendo um grupo heterociclico que por sua vez contém, eventualmente, um ou mais substituinte(s) e alquilo superior contendo um grupo
heterocíclico que pode conter, um ou mais substituinte(s) apropriado(s) refere-se a grupos heterocíclicos, monocíclicos ou policíclicos, eventualmente insaturados contendo pelo menos um hetero-átomo tal como oxigénio, enxofre ou azoto. 0 grupo heterocíclico especialmente preferido pode ser um grupo tal como um grupo heteromonocíclico tri ou octagonal insaturado contendo 1 a 4 átomos de azoto, como por exemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo e os seus N-óxidos, piramidilo, pirazinilo, piridazinil, triazolilo, (por exemplo 4H-l,2,4-triazolilo, lH-l,2,3-triazolilo, 2H-l,2,3-triazolilo, etc.), tetrazolilo (por exemplo IH-tetrazolilo, 2H-tetrazolilo, etc.), di-hidro-triazinilo (por exemplo 4,5-di-hidro-l,2,4-triazinil,
2.5- di-hidro-l,2,4-triazinilo,'etc.); um grupo heteromonocíclico tri ou octagonal saturado contendo 1 a 4 átomos de azoto é por exemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidilo (por exemplo piperidino, etc.), piperazinilo etc.; um grupo heterocíclico condensado e saturado com 1 a 5 átomos de azoto, por exemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo (por exemplo, tetrazolo[l,5-b]piridazinilo etc.), di-hidro-triazolopiridazinilo, etc.; um grupo heteromonocíclico tri ou octagonal contendo 1 a 2 átomos de oxigénio ela 3 átomos de azoto, por exemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, (por exemplo 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo,
1.2.5- oxadiazolilo, etc.), etc.; um grupo heteromonocíclico tri ou octagonal, saturado com 1 a 2 átomos de oxigénio e a 1 a 3 ί
átomos de azoto, por exemplo morfolinilo, oxazolidinilo, (por exemplo 1,3-oxazolidinilo, etc.) etc.; um grupo heterocíclico condensado insaturado com 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc; um grupo heteromonocíclico insaturado tri ou octagonal com 1 a 2 ãtomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo 1,3-tiazolilo, 1,2-tiazolilo, tiazolinilo, tiadiazolinilo. (por exemplo, 1,2,4-tiadiazolinilo, 1,3,4-tiadiazolinilo, 1,2,5-tiadiazolinilo, 1,2,3-tiadiazolinilo) etc.; um grupo heteromonocíclico saturado tri ou octagonal com 1 a 2 ãtomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo, tiazolidinilo, etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado tri ou octagonal com 1 ãtomo de enxofre, por exemplo, tienilo,'etc.; um grupo heterocíclico condensado insaturado contendo 1 a 2 átomos de enxofre e 1 a 3 átomos de azoto, por exemplo benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, etc.; um grupo heteromonocíclico insaturado tri ou octagonal com 1 a 2 átomos de oxigénio, por exemplo, furilo, piranilo, dioxolilo, etc.; um grupo heteromonocíclico saturado tri ou octagonal com 1 a 2 ãtomos de oxigénio, por exemplo, oxolanilo, tetra-hidro piranilo (por exemplo tetra-hidro-2H-piran-2-ilo, etc.), dioxolanilo, etc.; um grupo heterocíclico condensado e saturado contendo 1 a 2 ãtomos de oxigénio, por exemplo, isobenzofuranilo, cromenilo, (por exemplo 2H-cromen-3-ilo, etc.), di-hidro-cromenilo (por exemplo, 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ilo, etc.), e outros.
Exemplo preferido do grupo heterocíclico no grupo alquilo (inferior) contendo um grupo heterocíclico, em que este pode conter um ou mais substituinte(s) e alquilo superior com um grupo heterocíclico em que este pode conter um ou mais substi tuinte(s) pode ser um grupo heteromonocíclico insaturado tri ou octagonal com 1 a 4 átomos de azoto; um grupo heteromonocíclico saturado tri ou octagonal com 1 a 4 átomos de azoto; um grupo heteromonocíclico-saturado tri ou octagonal com 1 a 2 átomos de oxigénio e 1 a 3 átomos de azoto; e um grupo heteromonocíclico saturado tri ou octagonal com 1 a 2 átomos de oxigénio; em que os preferidos são piridilo, tetrazolilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, oxazolidinilo e tetra-hidro-piranilo; e mais preferidos são 4-piridilo, lH-tetrazol-5-ilo, piperidino, 1-pipe· razinilo, morfolino, l,3-oxazolidin-5-ilo e tetra-hidro-2H-piran-2-ilo.
grupo heterocíclico como descrito, pode conter um ou mais, de preferência 1 a 3 substituinte(s) apropriados tais como hidroxi-alquilo (inferior) (por exemplo hidroximetilo, 2-hidroxi -etilo, 1-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-l,1-dimetil etilo, 3-hidroxipentilo, 6-hidroxi-hexilo, etc.), arilo pode conter um grupo alcoxi (inferior) (por exemplo fenilo, naftilo, 2-metoxifenilo, 2-metoxinaftilo, 3-etoxifenilo, 4-propoxifenilo, 2-butoxifenilo, 5-propoxinaftilo, 3-t-butoxifenilo, 4-pentiloxifenilo, 2-hexiloxifenilo, etc.), oxo ou idênticos nos quais substituinte(s) apropriados preferidos podem ser os redicais
hidroxi alquilo (C-^-C^) , fenilo possuindo alcoxi (C^-C^) e oxo e os mais preferidos podem ser 2-hidroxietilo, 2-metoxifenilo e oxo.
grupo heterocíclico apropriado no grupo heterocíclico contendo um ou mais substituinte(s) pode referir-se aos exemplificados para grupo heterocíclico de alquilo (inferior) contendo um grupo heterocíclico em que este pode conter um ou mais substituinte(s) e alquilo (superior) com um grupo heterocíclico em que este pode conter um ou mais substituintes apropriados e os preferidos podem ser grupos heterocíclicos condensados e saturados com 1 ou 2 átomos de oxigénio, podendo ser o mais preferido o radical di-hidro-cromenilo, e ainda mais preferido 3,4-di-hidro-2H-cromen-4-ilo.
Este grupo heterocíclico pode conter um ou mais, de preferência 1 a 4 substituinte(s) apropriados tais como os grupos alquilo inferior citados anteriormente, hidroxi, ciano etc. em que o preferido pode ser um grupo alquilo (C^-C^), hidroxi e ciano e o mais preferido metilo, hidroxi e ciano.
grupo aralquilo (inferior) apropriado pode incluir mono, di, ou tri fenil-alquilo (inferior) (por exemplo benzilo, fenetilo, 2-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, 2-fenil-l,l-dimetiletilo,
1-fenilpentilo, 6-fenil-hexilo, benzidrilo, tritilo, etc.) e outros em que o preferido pode ser o fenil-alquilo (C^-C^) e como mais preferido o benzilo.
grupo heterocíclico contendo azoto apropriado no grupo heterocíclico contendo azoto e um ou mais substituinte(s) apropriados pode ser um grupo heterocíclico com pelo menos 1 átomo de azoto no seu núcleo como os grupos cíclicos entre grupo heterocíclico citados antes e grupo heterocíclico contendo azoto citado antes comum ou mais de preferência um a três subtituinte(s) apropriados tais como hidroxi-alquilo (inferior), citado antes, arilo, também citado antes que pode conter um grupo alcoxi (inferior) oxo ou idêntico.
grupo tetrazolil-alquilo (inferior) apropriado pode ser lH-tetrazol-5-ilmetilo, 2-(lH-tetrazol-5-il)etilo, 3-(lH-tetrazol-5-il)propilo, 4-(lH-tetrazol-5-il)butilo, 2-(2H-tetrazol-2-il)-l,l-dimetiletilo, 4-(lH-tetrazol-l-il)pentilo, 5-(lH-tetrazol-5-il)pentilo, 6-(lH-tetrazol-5-il)hexilo etc. ou análogos, em que o preferido pode ser um grupo tetrazolil-alquilo (G-^-Cg) e como mais preferido o (lH-tetrazol-5-il)metilo, 2-(lH-tetrazol-5-il)etilo, 3-(lH-tetrazol-5-il)propilo, 4-(lH-tetrazol-5-il)butilo, 5-(lH-tetrazol-5-il)pentilo e 6-(lH-tetrazol-5-il)hexilo.
grupo tetrazolil-alquilo (superior) apropriado pode ser 7-(lH-tetrazol-5-il)heptilo, 8-(lH-tetrazol-5-il)octilo,
4-(IH-tetrazol-l-il)octilo, 8-(lH-tetrazol-5-il)-3-metil-heptilo, 9-(lH-tetrazol-5-il)nonilo, 1-(lH-tetrazol-l-il)nonilo, 1O-(1H-tetrazol-5-il)decilo, 8-(lH-tetrazol-5-il)undecilo, 12-(ÍH-tetra
-26zol-5-il)dodecilo, 11-(lH-tetrazol-5-il)-4-metilundecilo,
13-(lH-tetrazol-5-il)tridecilo, 6-(lH-tetrazol-5-il)tetradecilo, 15-(lH-tetrazol-5-il)-pentadecilo, 12-(lH-tetrazol-5-il)hexadecilo, 17-(lH-tetrazol-l-il)heptadecilo, 4-(lH-tetrazol-5-il)octadecilo, 19-(lH-tetrazol-5-il)nonadecilo, 1-(lH-tetrazol-l-il)-12-etil-heptadecilo, 20-(lH-tetrazol-5-il)icosilo, ou idênticos em que o preferido pode ser um tetrazolil-alquilo-(Cy-C^g) e mais preferidos os 7-(lH-tetrazol-5-il)heptilo, 8-(lH-tetrazol-5-il)-octilo, 9-(lH-tetrazol-5-il)-nonilo, 10-(lH-tetrazol-5-il)-decilo e 12-(lH-tetrazol-5-il)-dodecilo.
O grupo alquilo (inferior) apropriado no radical alquilo (inferior) contendo um grupo de forma geral pode ser referido aos grupos exemplificados anteriormente para alquilo (inferior).
grupo carboxi-alquilo (inferior) pode referir-se aos grupos exemplificados antes para carboxi-alquilo (inferior) do grupo carboxi-alquilo (inferior)-amino-alquilo (inferior).
grupo carboxi-alquilo (inferior) protegido apropriado pode referir-se aos grupos exemplificados antes para o grupo carboxi-alquilo (inferior) protegido de carboxi alquilo (inferior) amino-alquilo (inferior) protegido.
- í.-r» grupo alquilo (inferior) contendo um grupo hidroxi e ariloxi apropriado pode incluir 1-(1-naftiloxi)-1-hidroximetilo, l-hidroxi-2-fenoxietilo, 2-hidroxi-3-(1-naftiloxi)propilo, 4-hidroxi-3-(p-toliloxi)butilo, 4-hidroxi-l-(2-naftiloxi)butilo, l-hidroxi-5-(1-naftiloxi)pentilo, 2-hidroxi-4-(2-naftiloxi)hexil, e outros.
grupo alquil (inferior)-amino contendo um grupo hidroxi e ariloxi apropriado pode incluir l-(1-naftiloxi)-1-hidroximetilamino, l-hidroxi-2-fenoxietilamino, 2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)propilamino, 4-hidroxi-3-(p-toliloxi)butilamino, 4-hidroxi-l-(2-naftiloxi)butilamino, l-hidroxi-5-(1-naftiloxi)pentilamino,
2-hidroxi-4-(2-naftiloxi)hexilamino, e outros.
grupo alquilo (inferior) contendo um grupo epoxi e ariloxi apropriado pode incluir l,2-epoxi-2-(1-naftiloxi)etilo,
1.2- epoxi-3-(1-naftiloxi)propilo, 3,4-hepoxi-3-(p-toliloxi)butilo,
1.2- epoxi-5-(1-naftiloxi)pentilo, 2,3-epoxi-4-(2-naftiloxi)hexilo, e outros.
grupo alquilo (inferior)-amino apropriado pode obedecer referir-se aos exemplificados antes para o grupo alquilo (inferior) amino de alquilo (inferior) amino-alquilo (inferior).
grupo carboxi-alquilo (inferior)-amino apropriado pode referir-se aos exemplificados antes para o grupo carboxi-
-alquilo (inferior)-amino de carboxi-alquil (inferior) amino-alquilo (inferior).
grupo carboxi-alquilo (inferior) amino apropriado pode referir-se aos exemplificados antes para o grupo carboxi-alquilo (inferior) protegido de carboxi-alquil (inferior)-amino-alquilo (inferior) protegido.
grupo exemplificados amino protegido apropriado pode referir-se aos antes para acilamino.
átomo halogeneo apropriado pode incluir os átomos flúoro, cloro, bromo e iodo.
grupo halogeno-alquilo (inferior) apropriado pode abranger bromo-metilo, 1-cloroetilo, 2-fluoretilo, 3-iodopropilo,
2-bromobutilo, 4-clorobutilo, 2-bromo-l,1-dimetiloetilo, 4-bromopentilo, 5-bromopentilo, 6-bromo-hexilo e outros em que o preferido pode ser halogeno-alquilo (C^-Cg).
grupo halogeno-alquilo (superior) pode abranger os grupos 7-bromo-heptilo, 8-bromo-octilo, 4-cloro-octilo, 8-fluoro-3-metil-heptilo, 9-bromononilo, 1-iodononilo, 10-bromodecilo,
8-cloro-undecilo, 12-bromododecilo, ll-fluoro-4-metilundecilo, 13-clorotridecilo, 6-bromotetradecilo, 15-bromopentadecilo, 12-cloro-hexadecilo, 17-fluoro-heptadecilo, 4-bromo-octadecilo,
-29c
19-iodononadecilo, l-fluoro-12-etil-heptadecilo, 20-bromo-icosilo, e outros, em que o preferido pode ser um grupo halogeno-alquilo <c7-c16>.
grupo arilosulfonilo apropriado pode abranger fenilsulfonilo, tolilsulfonilo, naftilsulfonilo e outros e o grupo arilo-sulfonilo citado antes pode comportar um ou mais, de preferência 1 a 3, substituinte(s) apropriados tais como o grupo alcoxi (inferior) citado antes, o átomo halogeno, citado antes e outros.
grupo removível apropriado pode incluir um grupo di-alquilo (inferior)-amino (por-exemplo dimetilamino, dietilamino, N-etilpropilamino, dibutilamino, N-pentil-bexilamino etc.), tri-alquilo (inferior) amónio (por exemplo trimetilamónio, etc.), alcoxi inferior, como citado anteriormente, halogéneo como citado anteriormente, alquiltio inferior (por exemplo metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, etc.), alciloxi tal como alcanoiloxi inferior (por exemplo acetoxi, etc. sulfoniloxi como alquil (inferior) sulfoniloxi (por exemplo mesiloxi, etc.), arilsulfoniloxi (por exemplo fenilsulfoniloxi, tosiloxi, etc.), e outros.
anião apropriado pode ser formato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metano-sulfonato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato e outros.
-30Os processos para a preparaçao dos presentes compostos desta invenção são pormenorizados em seguida.
PROCESSO 1
Os compostos de forma geral (I) ou os seus sais podem preparar-se fazendo-se reagir um composto de forma geral (II) ou o seu sal com composto (III) ou seu sal.
O sal apropriado dos compostos de forma geral (II) pode ser referido aos sais de adição de ácido como exemplificado para os compostos de forma geral (I).
sal apropriado dos compostos de forma geral (III) pode ser referido aos exemplificados para os compostos de forma geral (1).
A reacçao presente pode realizar-se num solvente como a água, tampão de fosfato, acetona, clorofórmio, acetonitrilo nitobenzeno, cloreto metileno, cloreto etileno, formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, sec.-butanol, ácool amílico, éter dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil-sulfóxido, ou qualquer outro solvente orgânico que não afecte de forma indesejável a reacção, de preferência os que têm polaridades fortes.
Entre os solventes, podem-se utilizar os solventes hidrofílicos numa mistura com água. Quando o composto de forma geral (III) é um líquido este também pode ser utilizado como solvente. A reacção é realizada de preferência na presença de uma base, por exemplo, uma base inorgânica tal como um hidróxido de metal alcalino, um carbonato de metal alcalino, 1 hidrogeno-carbonato de metal alcalino, um hidreto de metal alcalino, uma base orgânica com uma trialquilamina etc..
A temperatura da reacção não é crítica e pode realizar-se habitualmente à temperatura ambiente sob condições de aquecimento ou de aquecimento moderado.
A presente reacção é de preferência realizada na presença de um halogeneto de metal alcalino, (por exemplo iodeto de sódio, iodeto de potássio etc.), tiocianato de metal alcalino, (por exemplo tiocianato de sódio, tiocianato de potássio, etc.) e outros.
PROCESSO 2
Os compostos de forma geral (Ib) e os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de forma geral (Ia) e o seu sal a uma reacção de eliminação do grupo de protecção amino.
Sais apropriados dos compostos (Ib) podem referir-se aos sais de adição ficados para os compostos de forma geral de forma geral (Ia) e de ácido, como exempli(I).
Esta reacção realiza-se de acordo com um método convencional por exemplo a hidrólise, a redução ou um idêntico.
A hidrólise realiza-se de preferência na presença de uma base ou de um ãcido, incluindo um ãcido de Lewis.
ft
Uma base apropriada pode ser uma base inorgânica ou uma base orgânica tal como uma base de metal alcalino (por exemplo sódio, potássio, etc.), um metal alcalinoterroso (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), um hidróxido ou um carbonato ou hidrogeno-carbonato, trialquilamina (por exemplo trimetilamina, trietil amina, etc.), hidrazína, picolina, l,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, l,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,8-diazabiciclo[5,4,Olundec-7-eno, e outros.
Um ácido apropriado pode ser um ácido orgânico (por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) ou um ácido inorgânico (por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico aquoso, ãcido sulfúrico, ácido clorídrico, ãcido bromídrico, etc.).
Quando se utiliza para a eliminação um ácido de Lewis, tal como um ácido trihalogeno acético (por exemplo tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.) ou idêntico esta realiza-se de preferência na presença de agentes que captam catiões (por exemplo anisol, fenol, etc.).
A reacção realiza-se de um modo geral num solvente como a água, um álcool (por exemplo metanol, etanol etc.), cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, uma sua mistura ou qualquer outro solvente que não prejudique a reacção. Pode ainda utilizar-se uma base ou um ácido líquidos, como solventes. A temperatura reaccional não é típica e esta reacção realiza-se usualmente sob condições de arrefecimento até às de aquecimento.
método de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir a redução química e a redução catalítica.
Agentes de redução apropriados para utilizar na redução química são uma combinação de metais (por exemplo estanho, zinco, ferro etc.) ou um composto metálico (por exemplo cloreto de cromo, acetato de cromo, e.tc.) com um ãcido orgânico ou um ãcido inorgânico (por exemplo ãcido fórmico, ãcido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ãcido p-tolueno-sulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico etc.).
Catalisadores apropriados para aplicar na redução catalítica são aqueles que são convencionais como os catalisadores de platina (por exemplo placa de platina, esponja de platina, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina etc.), catalisador de paládio (por exemplo esponja de paládio, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carvão, palãdio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, palãdio sobre carbonato de bário etc.), catalisadores de níquel (por exemplo níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo cobalto reduzido, cobalto de Raney etc.), catalisadores de ferro (por exemplo ferro reduzido, ferro de Raney etc.), catalisadores de cobre (por exemplo cobre reduzido, cobre de Raney; cobre Ullman etc.), e outros.
. A redução realiza-se usualmente num solvente convencional que não prejudique a reacção, tal como água, metanol, etanol, propanol, Ν,Ν-dimetilformamida ou uma sua mistura. Adicionalmente, no caso de os ácidos, citados anteriormente, utilizados na redução química serem líquidos, podem também servir como solvente. Além disso, um solvente apropriado para ser utilizado na redução catalítica pode ser um dos solventes mencionados anteriormente ou outro solvente convencional tal como éta: dietílico, dioxano, tetra-hidrofurano, etc. ou uma mistura destes.
A temperatura reaccional desta redução não é crítica e a reacção realiza-se usualmente desde condições de arrefecimento até às de aquecimento.
/-35í‘
r
PROCESSO 3
Os compostos de forma geral (Ic) ou os seus sais podem preparar-se fazendo-se reagir um composto de forma geral (Ib) ou o seu sal com um composto de forma geral (IV) ou o seu sal.
Os sais apropriados dos compostos de forma geral (Ic) e (IV) podem referir-se aos exemplificados para os compostos de forma geral (I).
Esta reacção pode realizar-se numa maneira idêntica à do Processo 1 mencionado anteriormente e, portanto, um modo da reacção e condições (por exemplo base, ãcido, catalisadores, solvente, temperatura reaccional, etc.) desta reacção são as referidas para as descritas no Processo 1,
PROCESSO 4
Os compostos de forma geral (Ie) ou o seu sal podem preparar-se submetendo um composto de forma geral (Id) ou o seu sal a uma reacção de eliminação do grupo protector carboxi.
sal apropriado dos compostos de forma geral (Id) pode ser referido a um sal de adição de ácido, como exemplificado para os compostos de forma geral (I).
-360 sal apropriado dos compostos de forma geral (Ie) pode ser como referido para os exemplos dos compostos de forma geral (I).
Esta reacção pode realizar-se sob as condições de hidrólise indicadas no Processo 2, anterior e, portanto, um modo e condições reaccionais (por exemplo base, ácido, catalisador, solvente, temperatura reaccional etc.) desta reaccão são como os referidos aos descritos no Processo 2.
PROCESSO 5
Os compostos de forma geral (If) ou o seu sal podem preparar-se fazendo-se reagir um composto de forma geral (Ib) ou o seu sal com um composto de forma geral (V).
sal apropriado de um composto de forma geral (If) pode ser referido aos sais de adição de ácido como exemplificados para os compostos de forma geral (I).
Esta reacção pode realizar-se de uma forma idêntica à descrita no Processo 1, citado antes e, portanto o modo e condições reaccionais (por exemplo base, ácido, catalisador, solvente, temperatura reaccional etc.) desta reacção sao os referidos para os descritos no processo 1.
PROCESSO 6
Os compostos de forma geral (Ig) ou o seu sal podem preparar-se fazendo-se reagir com um composto de forma geral (VI) ou o seu derivado reactivo no grupo hidroxi ou o seu sal, com um composto de forma geral (VII) ou com o seu sal·.
Um derivado reactivo apropriado no grupo hidroxi do composto de forma geral (VI) pode ser o derivado obtido por reacção de um composto de forma geral (VI) com halogeneto de tionilo (por exemplo cloreto de tionilo), um halogeneto fosforilo, (por exemplo cloreto de fosforilo etc.), um halogeneto de sulfonilo (por exemplo cloreto'de tosilo, cloreto de mesilo, etc.), e outros.
sal apropriado dos compostos de forma geral (VI) pode referir-se aos sais de adição de ácido como exemplificados para os compostos de forma geral (I).
>
Os sais apropriados dos compostos de fórmulas gerais (Ig) e (VII) podem referir-se aos exemplificados para os compostos de forma geral (I).
Esta reacção pode realizar-se de um modo idêntico à do Processo 1 mencionado anteriormente e, portanto, um modo e condições reaccionais (por exemplo base, ácido, catalisador, solvente,
-38temperatura da reacção etc.) desta reacção são referidos aos explicados no Processo 1.
PROCESSO 7
Os compostos de forma geral (li) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de forma geral (Ih) ou o seu sal a uma reacção de formação do grupo tetrazolilo.
Os sais apropriados dos compostos de forma geral (Ih) e (li) podem referir-se aos sais de adição de acido como exemplificados nos compostos de forma geral (I).
A reacção de formação do grupo tetrazolilo desta fase pode realizar-se fazendo-se reagir um composto de forma geral (Ih) ou o seu sal com um composto azida tal como um azida de metal alcalino (por exemplo azida de sódio etc.) e outras.
A reacção realiza-se habitualmente num solvente como a N-metilpirrolidina, o tolueno, o dimetilsulfóxido, a acetona, ou qualquer outro solvente que não influencie de modo indesejável a reacção.
Pode realizar-se a reacção na presença de uma base, tal como uma tri-alquil (inferior)-amina (por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc.) ou idênticas.
A temperatura reaccional não é crítica e a reacção pode realizar-se sob aquecimento ou aquecimento moderado.
PROCESSO 8
Os compostos de forma geral (Ij) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de forma geral (VI) ou o seu sal a uma reacção de desidratação.
sal apropriado de um composto de forma geral (Ij) pode referir-se a um sal de adição de ácido exemplificado para os compostos de forma geral (I).
Pode realizar-se a reacção pelo método descrito no exemplo mencionado posteriormente ou de uma maneira idêntica aquela.
PROCESSO 9
Os compostos de forma geral (Ih) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de forma geral (VIII) ou o seu sal a uma reacção de cianação.
sal apropriado do composto de forma geral (VIII) pode ser referido aos sais de adição de ácido como exemplificados para os compostos de forma geral (I).
A reacção de cianação deste passo pode realizar-se fazendo reagir um composto de forma geral (VIII) ou um seu sal com um cianeto de metal alcalino (por exemplo cianeto de sódio etc.).
-40Pode realizar-se a reacção de um modo idêntico â descrita no Processo 1 mencionado anteriormente e, portanto, o modo e as condições reaccionais desta reacção são as referidas no Processo 1.
I
Os processos para a preparação dos compostos iniciais de forma geral (II) ou dos seus sais são pormenorizados em seguida.
PROCESSO A
PASSOS 1 a 3
As reacções destes Passos podem realizar-se pelos métodos descritos em Preparações mencionados posteriormente ou de modos idênticos aqueles.
PASSO 4
Os compostos de forma geral (VI) ou os seus sais podem preparar-se fazendo-se reagir compostos de forma geral (XIV) ou o seu sal com um composto de forma geral (XV).
Sais apropriados dos compostos de forma geral (XIV) e (XVI) podem referir-se aos sais de adição de ácido como exemplificados para os compostos de forma geral (1).
A reacção realiza-se habitualmente num solvente tal como a ãgua, cloreto de metileno, cloreto de etileno, Ν,Ν-dimetilformamida ou qualquer outro solvente que não prejudique a reacção, ou uma sua mistura.
A reacçao pode realizar-se na presença de uma base, como um hidróxido de metal alcalino (por exemplo hidróxido de sódio, hidróxido de potássio etc.), halogeneto de aralquil (inferior) -tri-alquil (inferior)-amónio (por exemplo cloreto de benziltrimetilamónio) e idênticos.
A temperatura da reacção não é crítica e esta realiza-se habitualmente sob arrefecimento, à temperatura ambiente ou sob condições moderadas de aquecimento.
PASSO 5
Os compostos de forma geral (II) ou os seus sais podem preparar-se submetendo um composto de forma geral (XVI) ou o seu sal a uma reacção de hidrólise.
sal apropriado do composto de forma geral (XVI) pode ser referido a um sal de adição de ácido como exemplificado para os compostos de forma geral (I).
Esta reacção pode realizar-se sob uma condição de hidrólise como descrita no Processo 2 mencionada anteriormente e, portanto, o modo e condições reaccionais (por exemplo base, ácido, catalisador, solvente, temperatura da reacção etc.) desta reacção são os descritos no Processo 2.
I
A fim de mostrar completamente os compostos da presente invenção de forma geral (I), descrevem-se em seguida resultados de testes farmacológicos de compostos representativos da presente invenção.
TESTE 1. Actividade ampliadora do débito sanguíneo renal [I] METODOLOGIA >
Utilizaram-se cães Beagle adultos de ambos os sexos com pesos entre 8-15 kg, para respiração artificial entubaram-se pela traqueia sob anestesia com pentobarbital sódico (35 mg/kg i. p.). Colocaram-se os cateteresna veia femoral para administração do fármaco.
Por uma incisão no flanco expôs-se um pequeno segmento da artéria renal esquerda e limpou-se o tecido aderente para se acomodar uma sonda electromagnética. Mediu-se o débito sanguíneo renal por ligação da sonda de fluxo com o fluxómetro.
[II] COMPOSTO EM TESTE
Cloridrato de 3-[2-(2-dimetilaminoetilo)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazina-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
[III] RESULTADO DO TESTE
Dose (mg/kg) % crescente do débito sanguíneo renal
0,32 + 26,0
TESTE 2. Teste da actividade diurética [I] METODOLOGIA
Utilizaram-se ratos machos da estirpe JCL:SD com 6 semanas e peso de cerca de 200 gramas após jejum por um período de 18 horas.
Imediatamente após a administração oral com uma suspensão do composto emteste em metilcelulose a 0,5Z, administraram-se aos animais 20 ml/kg de solução fisiológica de cloreto de sódio. Acondicionaram-se os ratos três a três em cada gaiola de metabolismo. Recolheu-se a urina durante 6 horas. Determinou-se o sodio electrolítico urinário com um sistema Stat/Ion da (Technichon). Os testes foram realizados em 3 grupos de 3 animais cada grupo.
[II] COMPOSTO A TESTAR
3-[2-^3-(lH-tetrazol-5-il)propilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazoló[1,5-a]piridina.
[III] RESULTADO DO TESTE
O volume urinário e o (Na+) do electrolito urinário (Z, controlo = 100Z) foram os seguintes.
>
Dose (mg/kg) Volume de urina (Z) Na+ (Z)
10,0 250 316
TESTE 3.
Teste sobre o Antagonismo de Adenosina
-45[I] METODOLOGIA
Utilizaram-se cobaias macho da estirpe Hartley com peso entre 500/650 gramas mortas por sangria, a que se retirou o coração. Removeu-se uma tira arterial e fez-se a sua suspensão em banho para órgãos contendo 50 ml de solução de tirode mantida à temperatura entre 27°-30°C e ventilada com uma mistura gasosa de 95Z 02 - 5Z C02.
Ligou-se o átrio a um dispositivo de medida sob uma tensão inicial de 0,4-0,6 grama. Após a obtenção de motilidade constante, adicionou-se o composto em teste e adenosina -5 (1 x 10 M). Comparou-se a actividade inotropica negativa da adenosina na ausência e na presença do composto em ensaio e em seguida as actividades antagonistas da adenosina.
[II] COMPOSTO EM TESTE mesmo composto utilizado no Teste 2.
[III] RESULTADO DO TESTE
Actividade inotropica negativa da adenosina foi a seguinte
Inibição (Z)
Na ausência do composto a testar 70,4 + 4,1
Na presença do composto a testar (dose : 1 χ ΙΟ'8 M) 1,0 + 0,6
(média + o erro padrão)
P40,01 (vs ausência do composto a testar)
TESTE 4. Teste sobre o efeito protector nos ratos com toxici dade renal induzida pelo glicerol [I] METODOLOGIA
Utilizaram-se ratos machos Sprague-Dawley com um peso entre 290 - 310 gramas em.jejum e desidratados durante 24 horas com uma toxicidade renal provocada por injecção intramuscular de glicerol a 25Z V/V em solução de cloreto de sódio a 0,9% P/V estéril, 10 ml/kg de massa corporal. Uma hora antes da injecção de glicerol fez-se a administração oral aos ratos de uma única dose do composto em teste (1 mg/kg) ou do veículo em teste (5 ml/kg de metilcelulose a 0,5%). Vinte e quatro horas após a injecção de glicerol anestesiou-se cada um dos ratos com éter etílico e retirou-se uma amostra de sangue da aorta abdominal para determinação da creatinina plasmática e do azoto da urina no sangue (AUS).
[II] COMPOSTO EM ENSAIO mesmo composto que se utilizou no Teste 2.
[III] RESULTADO DO TESTE
Grupo AUS (mg/dl) (média + E.P.) Creatinina do plasma (mg/ dl) (média + E.P.)
veículo 63,6 + 10,2 2,15 + 0,34
Composto em teste (1 mg/kg) 29,2 + 5,9 ** 1,09 + 0,10
**
P< 0,01
As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser utilizadas sob a forma de uma preparação farmacêutica, por exemplo, sob a forma sólida, semi-sólida ou líquida contendo um composto de forma geral (I) de pirazolopiridina, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como componente activo em mistura com um veículo orgânico ou inorgânico ou com um excipiente apropriado para aplicação rectal, pulmonar (nasal ou inalação bocal) nasal, ocular, externa (tópica) oral ou
parentérica (incluindo subcutânea, endovenosa e intramuscular) ou por insuflação. 0 componente activo pode ser formulado, por exemplo, com veículos aceitáveis em farmácia não tóxicos usuais para comprimidos, grânulos, pastilhas, cápsulas, supositórios, cremes, pomadas, aerosóis, pós para insuflação, soluções, emulsões, suspensões e outras formas apropriadas para a sua aplicação. E, se necessário, podem-se utilizar em adição, agentes auxiliares, agentes estabilisantes, agentes espessantes e agentes de cloraçao e aromas. Os compostos pirazolopiridínicos forma geral (I) ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico é, ou são incluídos na composição farmacêutica numa quantidade suficiente para produzir o efeito farmacêutico desejado citado anteriormente sobre o processo ou sobre a doença.
Para aplicação da composição a um ser humano ou animais ê possível aplicá-la por administração endovenosa, intramuscular, pulmonar, oral ou por insuflação. Embora a dose da quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico do composto pirazolidínico de forma geral (I) varie e também dependa da idade e doença individual a tratar, no caso da administração endovenosa, a dose diária de 0,01 - 100 mg de composto pirazolidínico (I), por kg de massa corporal ser humano ou de animal, e no caso da administração intramuscular, a dose diária de 0,1 - 100 mg de composto pirazolidínico (I) por kg de massa corporal de ser humano ou animal, no caso de administração oral, a dose diária de 0,5 - 100 mg de composto pirazolidínico (I) por massa corporal
de ser humano ou de animal são doses geralmente administradas para prevenção e outro tratamento das doenças anteriormente citadas.
As Preparações e Exemplos seguintes são administrados com o fim de ilustrar a presente invenção pormenorizadamente.
PREPARAÇÃO 1
Agitou-se durante 3 horas à temperatura de 100°C uma mistura de 50 gramas de 3,6-dicloropiridazina, 100 gramas de di-hidrato de benzeno-sulfinato de sódio, 62,3 gramas de cloreto de benziltrimetilamõnio e 335 ml de 1,4 dioxano. Após arrefecimento para a temperatura ambiente adicionaram-se 510 ml de solução aquosa de hidróxido de sódio a esta mistura e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 100°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional em banho de água e acidificou-se com 35 ml de ácido clorídrico a 36%. Formou-se um precipitado que se recolheu, lavou bem com água e secou-se para se obter 54,7 gramas de 6-fenilsulfonil-3-oxo-2,3-di-hidropirazina.
P.F. : 189°-191°C
l.V. (Nujol) : 1680, 1650, 1370, 1160 cm1
RMN (DMSO-dg,^) : 7,12 (ÍH, d, J=10Hz); 7,6-7,9 (3H, m); 7,9-8,1 (3H, m); 13,85 (ÍH, broad s)
MASSA m/z ; 236
Anal. Calcd. para C-^gHgNyOgS :
C 50,84; H 3,41; N 11,86; S 13,57 (Z)
C 51,10; H 3,33; N 11,70; S 13,23 (Z) .
Determ
0PREPARAÇÃO 2
A uma solução homogénea de 87 ml de oxicloreto fosforoso à temperatura de 80°C adicionaram-se 4 porções de 2 gramas de 6-fenilsulfonil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazina, cada 30 minutos. Após mais 2 porções de 1 grama agitou-se e verteu-se lentamente a mistura reaccional em ãgua arrefecida com gelo, durante 1 hora para se formar um precipitado que se recolheu, lavou bem com água e secou para se obterem 8,4 gramas de 6-cloro-3-fenilsulfonilpiri dazina.
Preparou-se uma amostra analítica por cristalização com uma mistura de éter di-isopropílico e acetona a (3:1).
P.F. : 142°-144°C
I.V. (Nujol) : 3100, 3050, 1580, 1540, 1370, 1180 cm1
RMN (CDC13, é>) : 7,5-7,7 (3H, m); 7,74 (1H, d, J=9Hz);
8,0-8,2 (2H, m); 8,25 (1H, d, J=9Hz)
MASSA m/z : 192 (M+ - 62), 190 (M+ - 64), 155
Anal. Calcd. para C^QHyCl^C^S :
G 47,16; H 2,77; N 11,00; S 12,59 (Z) Determ. ;: C 47,09; H 2,65; N 10,71; S 12,12 (Z).
PREPARAÇÃO 3
A uma solução de 8,4 gramas de 6-cloro-3-fenilsulfonilpiridazina, 0,24 grama (98Z) de cloreto de bis(trifenilfosfina)
paládio (II) (2,63 mg) de iodeto de cobre (I) (957) e 9,2 ml de trietilamina em 84 ml de N,N-dimetilformamida, adicionaram-se 4,7 ml de fenilacetileno e agitou-se a mistura durante 30 minutos ã temperatura de 80°C. Após arrefecimento para a temperatura ambiente adicionaram-se à mistura reaccional 168 ml de água. Formou-se um precipitado que se recolheu, lavou com água e secou. A recristalização do produto não purificado da mistura com esse êter diisopropílico e acetona (2:1) forneceu 5,5 gramas de
6-(2-feniletinilo)-3-fenilsulfonilpiridazina. Após concentração do licor mãe no vácuo, triturou-se o resíduo com acetona. Recolheu-se o precipitado e secou-se para se obter uma segunda colheita de material puro (2,0 gramas).
P.F. : 179°-181°C
I.V. (Nujol) : 2200, 1370, 1180 cm1
RMN (CDC13, é) : 7,3-7,5 (3H, m); 7,5-7,7 (5H, m); 7,81 (ÍH, d, J=9Hz); 8,1-8,2 (2H, m); 8,25 (ÍH, d, J=9Hz) MASSA m/z : 256 (M+ -64)
Anal. Calcd. para C^gH-^^C^S :
C 67,48; H 3,78; N 8,74; S 10,00 (X) Determ. : C 67,53; H 3,69; N 8,23; S 9,71 (7).
PREPARAÇÃO 4
Agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente uma mistura bifásica de 23,3 gramas de 6-(2-feniletinil)-3-fenilsulfonilpiridazina, 26,9 gramas de iodeto de 1-aminopiridinio (907)
e 11,6 gramas de hidróxido de sódio e 1,35 gramas de cloreto de benziltrimetilamónio, numa mistura de 233 ml de cloreto de metileno e 233 ml de água. Adicionaram-se 233 ml de água à mistura reaccional e acidificou-se esta com 20 ml de ácido clorídrico a 36%. Separou-se a fase orgânica, lavou-se duas vezes com água e uma vez com solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se com sulfato de magnésio anidro e concentrou-se. Lavou-se o resíduo com 300 ml de etanol aquecido para se obterem 20,8 gramas de
3-(3-fenilsulfonilpiridazina-6-il)-2-fenilpirazolo [1,5-a] piridina. Preparou-se uma amostra analítica por recristalização com acetato de etilo.
P.F. : 192°-194°C
I.V. (Nujol) : 1620, 1560, 1370, 1180 cm-1
RMN (CDC13,&) : 6,9-7,1 (ÍH, m); 7,3-7,5 (1H, m); 7,36 (ÍH, d, J=9Hz); 7,5-7,9 (8H, m); 7,93 (ÍH, d, J=9Hz);
8,1-8,2 (2H, m); 8,5-8,6 (2H, m)
MASSA m/z : 412, 411 (M+ - 1)
Anal. Calcd. para C23H16N4°2S :
C 66,98; H 3,91; N 13,58; S
Determ. : C 67,31; H 3,83; N 13,34; S
7,77 (%) 7,95 (%).
PREPARAÇÃO 5
Agitou-se durante 2 horas sob refluxo uma mistura de 20,0 gramas de 3-(3-fenilsulfonilpiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina, 80 ml de solução de hidróxido de sódio contendo
7,8 gramas de hidróxido de sódio, e 40 ml de 1,4-dioxano. Após arrefecimento para a temperatura ambiente acidificou-se a mistura reaccional com 15 ml de ácido clorídrico a 36%. Recolheu-se o precipitado formado, lavou-se por três vezes com três porções de 25 ml de água e secou-se para se obterem 16,0 gramas de 3-(3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina. Preparou-se uma amostra analítica por recristalização com acetato de etilo.
P.F. : 229°-230°C
I.V. (Nujol) : 1680, 1630 cm1
RMN (DSMO-d6,S) : 6,84 (ÍH, d, J=10Hz); 7,12 (1H, d,
J=10Hz); 7,0-7,1 (1H, m); 7,3-7,7 (6H, m); 7,86 (ÍH, broad d, J=9Hz); 8,82 (ÍH, broad d, J=7Hz);
13,19 (1H, broad s)
MASSA m/z : 288, 287 (M+ - 1)
Anal. Calcd. para C17H12N4° :
C 70,82; H 4,20; N 19,43 (%)
Determ. : C 70,93; H 4,18; N 19,38 (%).
PREPARAÇÃO 6
A uma solução arrefecida com gelo de 2,0 gramas de
3-(3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina em 20 ml de Ν,Ν-dimetilf ormamida adicionaram-se porções de 0,31 grama de hidreto de sódio em dispersão a 60% em óleo mineral. Após terminar a adição agitou-se a mistura durante 15 minutos num
banho de gelo. Adicionou-se a esta mistura 1,1 grama de acetato de 4-clorobutilo e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente e em seguida durante 36 horas à temperatura de 70°C. Após arrefecimento para a temperatura ambiente concentrou-se a mistura reaccional. Distribuiu-se um resíduo entre acetato de etilo e água.
Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo por duas vezes. Lavaram-se com água e com solução de cloreto de sódio os extratos orgânicos reunidos, secaram-se com sulfato de magnésio e concentrado. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sob gel de sílica utilizando-se uma mistura a 3:1 de clorofórmio e acetato de etilo como eluente, para se obterem 2,6 gramas de 3-[2-(4-acetoxibutil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina. Preparou-se uma amostra analítica por recristalizaçâo com éter de diisopropilo.
ft
P.F : 102°-103°C
I.V. (Nujol) : 1720, 1660 cm1
RMN (CDClg, 8) : 1,7-1,9 (2H, m); 1,9-2,2 (2H, m); 2,05 (3H, s); 4,16 (2H, t-like, J=ca. 6Hz); 4,31 (2H, t-like,
J=ca. 6Hz); 6,77 (IH, d, J=10Hz); 6,8-7,0 (IH, m);
7,02 (IH, d, J=10Hz) ·, 7,2-7,4 (IH, m); 7,4-7,5 (3Hm); 7,6-7,7 (2H, m); 7,9-8,0 (IH, m); 8,5-8,6 (IH, m)
MASSA m/z : 402, 343, 287
Anal. Calcd. para ^23^22^4θ3 :
C 68,64; H 5,51; N 13,92 (X)
Determ. : C 68,31; H 5,48; N 13,76 (X)
PREPARAÇÃO 7
A uma solução arrefecida em gelo de 2,6 gramas de 3-[2-(4-acetoxibutilo)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina em 18 ml de metanol adicionou-se uma solução de 0,78 grama de hidróxido de sódio em 8 ml de metanol. Após terminar a adição, agitou-se a mistura durante 15 minutos à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional e diluiu-se o resíduo com clorofórmio e ãgua. Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa por duas vezes com clorofórmio. Os extractos orgânicos reunidos foram lavados com solução aquosa de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de magnésio anidro e concentrado.
A purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando-se como eluente uma mistura de clorofórmio e metanol (25:1), forneceu 1,8 grama de 3-[2-(4-hidroxibutilo)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina. Preparou-se uma amostra analítica por recristalização com tolueno.
P.F. : 115°-116°C
X.V. (Nujol) : 3400, 1660, 1630 cm1
RMN (CDClg, 8) : 1,6-1,8 (2H, m); 1,9-2,1 (2H, m); 2,41 (ÍH, broad s); 3,74 (2H, broad t); 4,32 (2H, t.like,
MASSA m/z : 289,
Anal. Calcd. para
Determ. :
J=ca. 7Hz); 6,76 (ÍH, d, J=9Hz); 6,7-7,0 (1H, m) ; 7,01 (ÍH, d, J=9Hz) 7,2-7,4 (ÍH, m); 7,4-7,5 (3H,
7,5-7,7 (2H, m); 7,9-8,0 (ÍH, m); 8,5-8,6 (ÍH, m) 287 (M+ - 73) C21H20N4°2 :
G 69,98; H 5,59; N 15,55 (Z)
C 70,25; H 5,56; N 15,43 (Z)
m) ;
PREPARAÇÃO 8
A uma suspensão de 1,0 grama de 3-(3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina e 0,15 grama de hidreto de sódio a 60Z em 10 ml de dimetilformamida, adicionaram-se 0,58 grama de brometo de acetoxietilo à temperatura de 5°C e agitou-se esta mistura resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Introduziu-se a mistura reaccional em água arrefecida com gelo e extraíu-se por duas vezes com acetato de etilo. Reuniram-se os extractos, lavaram-se sucessivamente com hidróxido de sódio IN e solução aquosa de cloreto de sódio e secaram-se sobre sulfato de magnésio evaporando-se em seguida no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 12 ml de 1,4-dioxano e adicionou-se de imediato uma solução de 0,34 grama de hidróxido de sódio em 1,5 ml de água. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura de 60°C durante 3 horas e evaporou-se no vácuo. Tratou-se o resíduo com ãgua e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o extrato com solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se com
sulfato de magnésio e em seguida evaporou-se no vácuo. Cristalizou-se o resíduo com acetato de etilo para se obterem 0,84 grama de 3-[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenil^
pirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 185,5°-187°C
I.V. (Nujol) : 3350, 1650, 1580, 1520, 1500 cm”1
RMN (CDC13, <S) : 4.05 (2H, m); 4,30 (2H, d, J=4Hz);
6,70 (IH, d, J=10Hz); 6,82 (IH, td, J=7Hz e 1Hz); 7,00 (IH, d, J=10Hz); 7,15-7,60 (6H, m); 7,87 (IH, d, J=10Hz); 8,45 (IH, d, J=7Hz)
MASSA : 332 (M+)
Análises Cancd. para C19H16N4°2 :
C 68,66; H 4,85; N 16,86 (7)
Determ. : C 67,29; H 5,05; N 16,42 (7).
EXEMPLO 1
A uma suspensão de 1,00 grama de 3-(3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina e 0,37 grama de hidróxido de sódio a 607, em 5 ml de N,N-dimetilformamida, adicio naram-se 0,98 grama de cloridrato de 4-(2-cloro-etil) morfolina. Após agitação durante 1,30 minutos à temperatura de 70°C, verteu-se a mistura reaccional em 100 ml de água e extraíu-se por duas vezes com cloreto de rnetileno.
Os extratos reunidos foram lavados com água, secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados sobre vácuo. Tratou-se o resíduo com uma solução a 20Z de ácido clorídrico em 2 ml de etanol para se obterem 10,62 gramas de cloridrato de 3-[2—(2— -morfolino-etil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo [1,5 -a] piridina.
P.F. : 231,5°-233°C
I.V. (Nujol) : 2325, 1670, 1590 cm1
RMN (CDC13,S) : 3,18 (2H, m); 3,56 (4H, m) j 3,75-4,0 (4H, m); 4,57 (2H, m); 6,93 (IH, d, J=10Hz); 7,13 (IH, t, J=6Hz); 7,14 (IH, d, J=10Hz); 7,40-7,68 (6H, m); 8,05 (IH, d, J=8Hz); 8,93 (IH, d, J=7Hz);
11,04 (IH, largo s) MASSA : 401 (M+)
Nos Exemplos de 1 a 12 os compostos seguintes foram obtidos de acordo com o método idêntico ao descrito no Exemplo 1.
EXEMPLO 2
Cloridrato de 3-[2-(2-piperidinoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F : 262,5°-265°C
I.V. (Nujol) : 2495, 1660, 1595 cm1
RMN (DMSO-d6,i) : 1,78 (6H, m); 2,99 (2H, m); 3,45 (4H, m); 4,56 (2H, m); 6,95 (IH, d, J=9Hz); 7,07 (IH, t, J=17Hz); 7,15 (IH, d, J=9Hz); 7,40-7,65 (6H, m); 8,04 (IH, d, J=9Hz); 8,84 (IH, d, J=7Hz);
9,80 (IH, largo s)
MASSA : 399 (M+).
EXEMPLO 3
Cloridrato de 3-[2-(2-dimetilaminoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridína
P.F. : 148,5°149,5°C
I.V. (Nujol) : 3520, 3450, 2600, 2370, 1640, 1570 cm
RMN (CDC13, S) : 2,92 (6H, s); 3,53 (2H, m); 4,77 (2H, m); 6,76 (IH, d, J=10Hz); 6,95 (IH, t, J=6Hz);
7,09 (IH, d, J=10Hz); 7,37-7,64 (6H, m); 8,15 (IH, d, J=8Hz); 8,53 (IH, d, J=7Hz); 13,10 (IH largo s)
EXEMPLO 4
Cloridrato de 3-[2-(3-dimetilaminopropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F. : 248°-249°C
I.V (Nujol) : 2400, 1655, 1590 cm-1
2,15 (2H, m); 2,18 (2H, m); 2,75 (6H, s); 4,22 (2H, t, J=7Hz); 7,10 (IH, d, J=10Hz); 7,12 (IH, t, J=7Hz); 7,13 (IH, d, J=10Hz); 7,42-7,63 (6H, m); 7,99 (IH, d, largo J=12Hz); 8,83 (IH, d,
RMN (DMSO-dg, &) :
J=8Hz); 10,1 (IH, largo s).
EXEMPLO 5
3-[2-(2-ftalimidoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F. : 180°-181°C (recristalizado para etanol)
I.V. (Nujol) : 1760, 1710, 1660, 1630 cm1
RMN (CDC13,Ò) : 4,1-4,3 (2H, m); 4,5-4,6 (2H, m); 6,70 (ÍH, d, J=10Hz); 6,8-6,9 (ÍH, m); 6,91 (ÍH, d, J=10Hz); 7,0-7,1 (1H, m); 7,3-7,7 (10H, m); 8,3-8,4 (ÍH, m)
MASSA m/z : 461, 301, 287
Anal. Calcd. para :
C 70,27; H 4,15; N 15,18 (%)
Determ. : G 70,35; H 4,20; N 15,18 (%).
EXEMPLO 6
3-[2-(2-cianoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F. · 170°-170,5°C
I.V. (Nujol) : 1660, 1580 cm1
RMN (CDClp 8) : 3,00 (2H, t, J=7Hz); 4,55 (2H, t, J=7Hz);
6,77 (ÍH, d, J=10Hz); 6,94 (ÍH, t, J=6Hz); 7,06 (ÍH, d, J=10Hz); 7,26-7,63 (6H, m); 8,14 (ÍH, d,
J=9Hz); 8,53 (ÍH, d, J=6Hz)
Anal. Calcd. ; C 70,36; H 4,43; N 20,52 (%)
Determ. : C 70,49; H 4,41; N 20,62 (%).
EXEMPLO 7
3-[2-(3-cianopropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F. : 100°-102°C
I.V. (Nujol) : 1655, 1580 cm'1
RMN (CDC13, 8) : 2,2-2,4 (2H, m); 2,51 (2H, t, J=6,
4,40 (2H, t, J=6,6Hz); 6,77 (ÍH, d, J=9Hz); 6,94
(ÍH, td, J=6,9Hz e J=l,3Hz); 7,06 (1H, d, J=9,7Hz); 7,3-7,7 (6H, m); 8,01 (ÍH, d, J=9,0Hz); 8,54 (1H, d, J=7,0Hz)
MASSA : 355.
EXEMPLO 8
3-[2-(4-cianoburil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F. : 140°-142°C
I.V. (Nujol) : 1655, 1590 cm-1
RMN (DMSO-dg,^) : 1,5-1,75 (2H, m); 1,8-2,0 (2H, m);
2,5 (2H, t, J=7,0Hz); 4,18 (2H, t, J=6,8Hz); 6,88 (ÍH, d, J=9,6Hz); 7,0-7,15 (2H, m); 7,35-7,65 (6H, m); 7,95 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,82 (ÍH, d, J=6,9Hz)
EXEMPLO 9
3-(2-benzil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F. : 182,5°-183,5°C
I.V. (Nujol) : 1670, 1640, 1600, 1530 cm'1
RMN (CDC13,S) : 5,45 (2H, s); 6,76-7,63 (15H, m); 8,50 (1H, d, J=8Hz)
MASSA : 378 (M+)
Anal. Calcd. : C 76,17; H 4,79; N 14,80 (Z)
Determ. : C 76,44; H 4,84; N 14,78 (Z).
EXEMPLO 10
3-[2-(2-oxo-l,3-oxazolidin-5-il)metil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina : 165,5°-166°C (Nujol) : 3350-3400, 1715, 1690, 1645, 1580, 1520,
1495 cm'1 (CDClg, i>) : 3,28 (1H, q, J=6Hz) ; 3,49 (ÍH, m);
4,24 (ÍH, m); 4,44 (2H, d, J=5Hz); 5,45 (ÍH, broad s); 6,80 (ÍH, d, J=10Hz); 6,91 (ÍH, t, J=6Hz); 6,95 (ÍH, d, J=10Hz); 7,26-7,62 (6H, m); 8,00 (1H, d, (ÍH, d, J=7Hz) C21H17N5°3 :
C 62,22; H 4,69; N 17,28 (Z)
C 62,94; H 4,91; N 16,65 (Z)
P.F.
I.V.
RMN
J=10Hz); 8,54 MASSA : 387 (M+) Anal. Calcd. para
Determ
EXEMPLO 11
3-[2-(4-piridilmetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2 -fenilpirazolo[1,5-a]piridina
P.F. : 165,5°-166°C
I.V. (Nujol) : 1670, 1630, 1590, 1560, 1530 cm'1
RMN (CDC13, 8) : 5,44 (2H, s); 6,80 (ÍH, d, J=10Hz);
6,90 (1H, t, J=6Hz); 7,05 (ÍH, d, J=10Hz); 7,19-7,68 (9H, m); 8,51 (1H, d, J=8Hz); 8,64 (2H, s)
MASSA : 379 (M+)
Anal. Calcd. : C 72,81,- H 4,52; N 18,46 (Z)
Determ. : G 73,19; H 4,57; N 18,54 (Z) .
EXEMPLO 12
3-(2-tetra-hidro-2H-piran-2-il)-3-oxo-2,3-di-hidropirida-
zin-6-il)-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina P.F. : 165°-165,5°C
I.V. (Nujol) : 1660, 1630, 1590, 1530 cm1
RMN (CDC13, 8) : 1,52-1,88 (6H, m); 3,44 (ÍH, t, J=llHz);
4,01 (2H, t, J=llHz); 4,31 (2H, d, J=6Hz); 6,77 (ÍH, d, J=10Hz); 6,90 (ÍH, t, J=6Hz); 6,95 (1H, d, J=10Hz); 7,26-7,66 (6H, m); 8,11 (1H, d, J=10Hz);
8,52 (1H, d, J=6Hz) +>
MASSA : 386 (M )
Anal. Calcd. para
Determ. :
C23H22N3°2 :
C 71,48; H 5,47; N 14,50 (Z) C 71,26; H 5,67; N 14,45 (Z)
EXEMPLO 13
Uma mistura de 2,2 gramas de 3-[2-(2-ftalimidoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina, ml de mono-hidrato de hidrazina e 100 ml de etanol foi agitada durante 1 hora sobre refluxo. Após arrefecimento à temperatura ambiente, considerou-se a mistura reaccional e distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Separou-se a fase orgânica e extraíu-se com ãcido clorídrico a 10Z. Lavou-se a fase aquosa por duas vezes com clorofórmio, neutralizou-se com hidróxido de sódio e extraíu-se três vezes com clorofórmio. Reuniram-se os extratos orgânicos e lavaram-se com água e solução aquosa de cloreto de sódio secaram-se sobre sulfato de magnésio e concentraram-se para se obterem 1,5 grama de 3-[2-(2-aminoetil)-3-oxo -2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina. Preparou-se uma amostra analítica por recristalização com acetato de etilo.
P.F. : > 142°C
l.V. (Nujol) : 3380, 3300, 1660, 1630 cm-1
RMN (CDClg, 8) : 1,47 (2H, broad s); 3,25 (2H, t-like,
J=ca. 6Hz); 4,35 (2H, t-like, J=ca. 6Hz); 6,78 (ÍH, d, J=10Hz); 6,9-7,0 (ÍH, m); 7,04 (ÍH, d,
J=10Hz); 7,3-7,4 (ÍH, m); 7,4-7,5 (3H, m); 7,6-7,7 (2H, m); 7,9-8,0 (ÍH, m) ·, 8,5-8,6 (ÍH, m)
MASSA m/z : 331, 302.
-65EXEMPLO 14
A uma solução arrefecida com gelo de 1,5 grama de 3-[2-(2-aminoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina, 1,5 ml de trietilamina e 15 ml de N,N-dimetilformamida foi adicionada com 0,60 ml de 2-bromoacetato de etilo e a mistura agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional e distribuiu-se o resíduo entre clorofórmio e água. Separou-se a fase orgânica, lavou-se com solução aquosa de cloreto de sódio secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se.
A purificação do resíduo-por cromatografia em coluna sobre gel de sílica tendo como gradiente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol a 50;1 e 25:1, forneceu 0,90gde 3-[2-^2-(etoxicarbonilmetilamino)etilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
P.F. : 212°-214°C
I.V. (Nujol) : 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650,
1630 cm'1
RMN (CDC13, 8) : 1,24 (3H, t, J=7Hz); 3,72 (2H, broad t,
J=ca. 5Hz); 4,04 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz); 4,79 (2H, largo t, J=ca. 5Hz); 6,79 (1H, d, J=10Hz)
6,8-6,9 (1H, m); 7,05 (1H, d, J=10Hz); 7,3-7,5 (4H, m);
7,6-7,7 (2H, m); 8,0-8,1 (1H, m); 8,4-8,5 (1H, m);
9,2-11,0 (1H, broad m)
MASSA m/z : 417, 344, 315, 302.
EXEMPLO 15
-66Α uma solução de 0,80 grama de 3-[2-£2-(etoxicarbonilmetilamino)-etil^-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo-[l,5-a]piridina em 8 ml de etanol adicionou-se uma solução de 0,15 grama de hidróxido de sódio em 4 ml de ãgua e agitou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente.
Concentrou-se a mistura reaccional e distribuiu-se o resíduo entre água e acetato de etilo. Separou-se a fase aquosa, neutralizou-se com ácido clorídrico com IN para se obter um precipitado que se recolheu e purificou por recristalização com etanol a 50% obtendo-se 0,50 grama de 3-[2-^2-(carboximetilamino)etil^-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
P.F. : 230°-232°C
I.V. (Nujol) : 3400, 1650, 1600 cm'1
RMN (CDC13-CD3OD=1:1, &) : 3,19 (2H, largo t, J=ca. 6Hz);
3,22 (2H, s); 4,30 (2H, broad t, J=ca. 6Hz); 6,54 (ÍH, d, J=10Hz); 6,7-6,8 (ÍH, m); 6,83 (ÍH, d, J=10Hz)
7.1- 7,2 (4H, m); 7,2-7,4 (2H, m); 7,7-7,8 (1H, m);
8.2- 8,3 (1H, m).
EXEMPLO 16
Uma mistura de 0,50 grama de 3-[2-(2-aminoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina,
0,36 grama de l-[(2,3-epoxipropil)oxi]naftaleno e 15 ml de 1,4-dioxano - 1,5 ml de água, foi agitada durante 1 hora à temperatura de 50°C e em seguida durante 2 horas ao refluxo.
Após arrefecimento para a temperatura ambiente concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando-se como gradiente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol a 50:1 e 25:1 para se obterem 0,49 grama de 3-[2-^2-^2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)propilamino}-etilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo-[1,5-a]piridina.
RMN (CDC13, 8) : 2,0-3,0 (2H, largo m); 2,9-3,1 (2H, m);
3,1-3,4 (2H, m); 4,0-4,3 (3H, m); 4,3-4,6 (2H, m);
6,7-6,8 (2H, m); 6,8-6,9 (ÍH, m); 6,98 (ÍH, d, J=10Hz);
7,0-7,5 (8H, m); 7,5-7,6 (2H, m) j 7,7-7,8 (ÍH, m);
7,9-8,0 (ÍH, m); 8,1-8,2 (ÍH, m); 8,4-8,5 (ÍH, m)
MASSA m/z : 532 (M+ + 1).
EXEMPLO 17
Pelo processo convencional a partir do composto obtido pelo processo descrito no Exemplo 16 obteve-se cloridrato de 3-[2-^2-^2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)propilaminoj-etilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo-[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 3300 (br), 1650, 1630 cm-1
RMN (DMSO-d6,^)) : 3,2-3,6 (4H, m); 4,1-4,2 (2H, m);
4.3- 4,7 (1Η, broad m) ; 4,59 (2H, largo m), 6,10 (ÍH, broad m); 6,94 (ÍH, d, J=10Hz); 6,9-7,0 (ÍH, m); 7,0-7,2 (ÍH, m); 7,13 (1H, d, J=10Hz);
7.3- 7,6 (8H, m) j 7,6-7,7 (2H, m); 7,8-7,9 (ÍH, m); 8,0-8,1 (ÍH, m)j 8,2-8,3 (1H, m); 8,8-9,0 (1H, m); 9,0-9,3 (ÍH, largo m); 9,3-9,7 (1H, largo m).
EXEMPLO 18
A uma solução arrefecida com gelo de 1,5 gramas de 3-[2-(4-hidroxibutil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina em 15 ml de cloreto de metileno adicionaram-se 0,37 ml de cloreto de tionilo e agitou-se a solução durante 30 minutos ã temperatura ambiente. Adicionaram-se à mistura mais 0,37 ml de cloreto de tionilo e agitou-se continuamente durante 1 hora à temperatura ambiente e depois mais 1 hora à temperatura de 40°C. Juntou-se de novo uma quantidade de 0,37 ml de cloreto de tionilo e agitou-se a mistura durante 1 hora ao refluxo. Após arrefecimento â temperatura ambiente concentrou-se a mistura reaccional para se obter o composto de cloro intermédio
A uma solução deste composto de cloro intermédio em 15 ml de álcool sec.-butílico adicionaram-se 10 ml de uma solução aquosa a 507 de dimetilamina e agitou-se a mistura ao refluxo durante 6 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente concentrou-se a mistura reaccional.
Dissolveu-se ο resíduo em ácido clorídrico IN e lavou-se com acetato de etilo. Separou-se a fase aquosa, neutralizou-se com hidróxido de sódio e extraíu-se por 3 vezes com clorofórmio.
As fases orgânicas reunidas foram lavadas com solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com solução de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concen tradas. A purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica tendo como gradiente de eluição uma mistura de clorofórmio e metanol a 10:1 e 5:1, forneceu 3-[2-(4-dimetilaminobutil)-3-oxo-2,3-di-hidrop iridaz ina-6-il]-2-fenilp iraz οΙοί 1,5-a] piridina.
Dissolveu-se esta amina a 5 ml de etanol e tratou-se com uma solução a 20£ de ãcido clorídrico em etanol (5 ml). Concentrou-se a mistura e purificou-se o resíduo por recristalização numa mistura de etanol e éter diisopropílico para se obterem 0,89 grama de 3-[2-(4-dimetilaminobutil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 215°-216°C
I.V. (Nujol) : 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm'1
RMN (DMSO-dg,^) : 1,6-2,0 (4H, largo m); 2,70 (6H, s);
3,08 (2H, broad s); 3,40 (ÍH, broad s); 4,1-4,2 (2H, broad m); 6,89 (1H, d, J=10Hz), 7,0-7,1 (1H, m);
7,10 (ÍH, d, J=10Hz); 7,4-7,5 (4H, m); 7,5-7,7 (2H, m); 7,97 (ÍH, m); 8,83 (ÍH, m)
MASSA m/z : 387, 329.
-70EXEMPLO 19
A solução de 0,5 grama de 3-[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina e 0,13 ml de cloreto de tionilo em 4 ml de cloreto de metileno foi agitada â temperatura ambiente durante 1 hora e evaporada sobre vácuo. Adicionou-se ao resíduo, gota a gota, uma solução de 0,78 grama de 1-(2-hidroxietil)piperazina em 5 ml de álcool amílico e manteve-se a suspensão ao refluxo durante 1 hora e 30 minutos. Evaporon-se a mistura reaccional no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se como eluente clorofórmio. Tratou-se o óleo obtido com uma solução a 20X de ácido clorídrico em etanol para se obter o dicloridrato de 3-[2-^2-^4-(2-hidroxietil)piperazin-l-ilJetilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 240°-241,5°C
I.V. (Nujol) : 3400, 1660, 1590 cm'1
RMN (DMSO-d6,b) : 3,42-3,79 (17H, m); 4,51 (2H, largo s);
6,90 (ÍH, d, J=10Hz); 7,08 (ÍH, t, J=6Hz); 7,10 (ÍH, d, J=10Hz); 7,40-7,70 (6H, m); 8,06 (ÍH, d,
J=9Hz); 8,83 (ÍH, d, J=6Hz)
Anal. Calcd. : C 55,25; H 6,08; N 15,47 (X)
Determ. : C 55,16; H 6,32; N15,18 (X).
EXEMPLO 20
De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 19 obteve-se 3-[2-^2- - (2-metoxifenil)piperazin-l-ilJ etilJ-3-oxo-2,3-di-hidrjo piridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1, 5-a]piridina.
P.F. : 120°-125°G
I.V. (Nujol) : 1680, 1585, 1525, 1500 cm'1
RMN (CDC13, b) : 2,84 (4H, m); 2,97 (2H, t, J=6Hz);
3,13 (4H, m); 3,87 (3H, s); 4,47 (2H, t, J=6Hz);
6,76 (1H, d, J=10Hz); 6,85-7,65 (12H, m); 8,05 (1H, d, J=10Hz); 8,53 (ÍH, d, J=7Hz)
MASSA : 506 (M+ - 1)
Anal. Calcd. : G 71,13;Ή 5,97; N 16,59 (Z)
Determ. : C 71,17; H 5,96; N 16,58 (Z)
EXEMPLO 21
Uma mistura de 0,35 grama de 3-[2-(2-cianoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina,
0,20 grama de azida de sódio e 0,21 grama de cloridrato de trietil amina em 10 ml de N-metilpirrolidona, foi agitada ã temperatura de 150°C durante 4 horas em atmosfera de azoto. Verteu-se a mistura reaccional em 30 ml de água, acidificou-se com 5 ml de ácido clorídrico a 10Z e extraíu-se com acetato de etilo por duas vezes. Reuniram-se os extratos que se lavaram com água, secaram com sulfato de magnésio e evaporaram no vácuo. Purificou-se o
.¾
resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando-se uma mistura de clorofórmio e metanol a 20:1 como eluente.
As fracções que continham o composto pretendido foram reunidas e evaporadas no vácuo. 0 resíduo foi recristalizado com acetato de etilo obtendo-se 0,06 grama de 3-[2-^2-(lH-tetrazol-5-il)etil|-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 230°-232°C (decomposição)
I.V. (Nujol) : 1660, 1585 cm1
RMN (CDCÍ3,b) : 3,74 (2H, t, J=6Hz); 4,83 (2H, t, J=6Hz);
6,90 (IH, d, J=10Hz); 6,98 (IH, t, J=6Hz); 7,15 (IH, d, J=10Hz); 7,26-7,58 (6H, m); 7,96 (IH, d,
J=7Hz); 8,56 (IH, d, J=6Hz); 11,96 (IH, broad s).
Os compostos seguintes, dos Exemplos 22 e 23, foram obtidos de uma forma idêntica ã descrita no Exemplo 21.
EXEMPLO 22
3-[2-j 3-(lH-tetrazol-5-il)propil|-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 215°-217°C
I.V. (Nujol) : 1665, 1595 cm'1
RMN (DMSO-dg, S) : 2,15-2,35 (2H, m); 3,00 (2H, t,
J=7,6Hz); 4,26 (2H, t, J=6,9Hz); 6,86 (IH, d,
J=9,7Hz); 7,05-7,15 (2H, m); 7,35-7,65 (6H, m);
7,96 (IH, d, J=8,9Hz); 8,82 (IH, d, J-6,9Hz)
MASSA : 398, 355, 287
Anal. Calcd. para C21H1gN80 :
C 63,31; N 4,55; H 28,12 (%)
Determ. : C 63,03; N 4,53; H 27,98 (%).
EXEMPLO 23
- [ 2 -£ 4 - (1H-1etrazo1-5-il)butilJ-3-oxo-2,3-di-hidrop iridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina
P.F. : 213°-214°C
I.V. (Nujol) : 1635, 1565 cm1
RMN (DMSO-dg, ^) : 1,7-2,0 (4H, m); 2,97 (2H, t, J=6,7Hz);
4,19 (2H, m); 6,88 (1H, d, J=9,7Hz); 7,0-7,2 (2H, m) ;
7,35-7,5 (4H, m); 7,5-7,65 (2H, m); 7,89 (ÍH, d,
J=8,9Hz); 8,82 (ÍH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 24
J
Uma solução de 0,5 grama de 3-[2-(2-hidroxietil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina e 0,13 ml de cloreto de tionilo em 4 ml de cloreto de metileno foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida evaporada no vácuo. Adicionaram-se ao resíduo 2,04 gramas de Triton B e 4 ml de cloreto de metileno. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo durante 2 horas, verteu-se em 10 ml de ãgua
e extraíu-se com clorofórmio. Lavou-se o extracto com água secou-se com sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo.
Purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando-se como eluente clorofórmio. Cristalizou-se o óleo obtido a partir de uma mistura de etanol e acetato de etilo 1:1 obtendo-se 3-(2-vinil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 187,5°-188°C
I.V. (Nujol) : 1680, 1635, 1605 cm-1
RMN (CDClp 8) : 5,05 (IH, d, J=10Hz); 5,87 (IH, d,
J=T6Hz); 6,77 (IH, d, J=10Hz); 6,94-7,03 (2H, m);
7,26-7,66 (6H, m); 7,87 (IH, dd, J=16Hz e 10Hz);
8,10 (IH, d, J=10Hz); 8,55 (IH, d, J=7Hz)
Anal. Calcd. : C 72,60; H 4,49; N 17,83 (Z)
Determ. : C 72,85; H 4,62; N 18,00 (Z).
EXEMPLO 25
Uma mistura de 0,60 grama de 3-(3-oxo-2,3-di-hidropiri dazin-6-il)-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina, 0,80 grama de
2,2-dimetil-3,4-epoxi-6-ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno e 0,16 grama de hidreto de sódio a 60Z em 6 ml de dimetilsulfóxido, foi agitada durante 5 horas à temperatura de 60°C e em seguida diluída com acetato de etilo. Lavou-se a mistura com 10 ml de água e 10 ml de solução aquosa de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo. Cromatografou-se o resíduo em 10 gramas de gel de sílica servindo como eluente uma mistura de acetato de etilo e n-hexano a 2:1. As fracções que continham o composto pretendido foram reunidas e evaporadas no vácuo. Recristalizou-se o resíduo com uma mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico para se obter 0,51 grama de 3-[2-(2,2-dimetil-3-hidroxi-6-ciano-3,4-di-hidro-2H-cromeno-4-il)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. 209°-210°C
I.V. (Nujol) : 3330, 2220, 1670, 1600 cm-1
RMN (CDC13,6) ’ Ml (3H, s); 1,56 (3H, s); 3,32 (1H, d, J—5,8Hz); 4,25 (1H, m); 6,35 (1H, d, J=9,0Hz);
6,3-7,2 (7H, m); 7,4-7,6 (6H, m); 8,45 (1H, d, J=6,9Hz) MASSA : 489 (M+), 456, 287
Anal. Calcd. : C 71,15; H 4,74; N 14,31 (7)
Determ. : C 70,97; H 4,75; N 14,06 (Ό .
PREPARAÇÃO 9
Adicionam-se 0,1 grama de iodeto de potássio e 4,6 gramas de 1,5-dibromopentano a uma suspensão de 2,88 gramas de 3-(3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina e 0,4 grama de hidreto de sódio a 60Z em 40 ml de N,N-dimetil formamida. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente,
deita-se a mistura em água fria e extrai-se com acetato de etilo Lava-se o extracto com água, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se sob vazio. Purifica-se o resíduo oleoso mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica (100 gramas) utilizando clorofórmio como eluente para se obter 3,48 gramas de 3-[2-(5-bromopentil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 111°-112°G (recristalizado com mistura de éter dietílico e acetato de etilo)
I.V. (Nujol) : 1660, 1650,(inflexão), 1625, 1580 cm
RMN (CDClp S) : Ca. 1,5-2,1 (6H, m); 3,44 (2H, t,
J=6,7Hz); 4,29 (2H, t, J=7,2Hz); 6,77 (IH, d,
J=9,6Hz); 6,92 (IH, t, J=6,9Hz); 7,02 (IH, d,
J=9,6Hz); 7,33 (IH, t, J=6,8Hz); 7,42-7,64 (5H, m);
7,98 (IH, d, J= !7,9Hz) ; 8,53 (IH, d, J=6,9Hz).
Os compostos seguintes, das Preparações 10 a 15 foram obtidos mediante aplicação de um método descrito na Preparaçao 9
PREPARAÇÃO 10
3-[2-(6-brorao-hexil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 94°-95°C
I.V. (Nujol) : 1655, 1630, 1590 cm'1
RMN (CDC13,S) : Ca. 1,3-1,7 (4H, m); Ca. 1,7-2,1 (4H, m); 3,42 (2H, t, J=6,7Hz); 4,27 (2H, t, J=7,3Hz); 6,77 (IH, d, J=9,6Hz); 6,93 (IH, t, J=6,9Hz); 7,02 (IH, d, J=9,6Hz); 7,29-7,37 (IH, m); 7,44-7,47 (3H, m); 7,59-7,64 (2H, m); 7,97 (IH, d, J=8,9Hz); 8,55 (IH, d, J=6,9Hz).
PREPARAÇÃO 11
3-[2-(7-bromo-heptil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Film/NaCl) : 1655, 1630, 1585 cm'1
RMN (CDC13, b) : Ca. 1,3-2,2 (10H, m); 3,41 (2H, t,
J=6,8Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,76 (IH, d,
J=9,6Hz); 6,92 (IH, t, J=6,9Hz), 7,01 (IH, d,
J=9,6Hz); 7,32 (IH, t, J=6,8Hz); 7,42-7,64 (5H, m);
7,98 (IH, d, J= =7,9Hz); 8,53 (IH, d, J=6,9Hz).
PREPARAÇÃO 12
3-[2-(8-bromo-octil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 84°-85°C
I.V. (Nujol) : 1655, 1630, 1580 cm'1
RMN (CDC13,£>) : Ca. 1,2-1,7 (8H, broad); Ca. 1,7-2,1 (4H, m); 3,40 (2H, t, J=6,8Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,76 (1H, d, J=9,6Hz); 6,92 (ÍH, t, J=6,9Hz); 7,01 (ÍH, d, J=9,6Hz); 2,27-7,35 (1H, m); 7,43-7,47 (3H, m); 7,58-7,64 (2H, m); 7,97 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,53 (1H, d, J=6,9Hz).
PREPARAÇÃO 13
3-[2-(9-bromononil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 85°-87°C
I.V. (Nujol) : 1650, 1625, 1580, 1520 cm'1
RMN (CDC13,Ò) : 1,20-1,67 (10H, m); 1,67-2,20 (4H, m);
3,40 (2H, t, J=6,8Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,77 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,96 (ÍH, t, J=6,9Hz); 7,00 (1H, d, J=9,6Hz); 7,32 (ÍH, m); 7,40-7,50 (3H, m); 7,50-7,68 (2H, m); 7,98 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,55 (ÍH, d, J=7,0Hz).
PREPARAÇÃO 14
3-[2-(10-bromodecil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 59°-60°C
l.V. (Nujol) ± 1650, 1625, 1585, 1520 cm'1
RMN (CDClg, ò) : 1,20-1,57 (12H, m); 1,70-2,03 (4H, m);
3,40 (2H, t, J=6,8Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,76 (1H, d, J=9,6Hz); 6,92 (1H, t, J=6,9Hz); 7,00 (ÍH, d, J=9,6Hz); 7,31 (ÍH, m); 7,37-7,52 (3H, m);
7,53-7,68 (2H, m); 7,98 (1H, d, J=8,9Hz); 8,54 (ÍH, d, J=7,0Hz).
PREPARAÇÃO 15
3-[2-(12-bromododecil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2 -fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F: : 70°-71°C
l.V. (Nujol) : 1655, 1630, 1590, 1525 cm'1
7,55-7,67 (2H, m); 7,98 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,53 (ÍH, d, J=6,0Hz).
(80EXEMPLO 26
Uma mistura de 2,753 gramas de 3-[2-(5-bromopentil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina e 0,37 grama de cianeto de sódio em 12,6 ml de dimetilsulfóxido foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas e em seguida durante uma hora ã temperatura de 60°C. Adicionou-se à mistura água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extrato com água secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se no vácuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando-se uma mistura de clorofórmio e metanol como eluente obtendo-se 1,75 grama de 3-(2-(5-cianopentil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
P.F. : 120,5°-122°C (recristalizado com acetato de etilo) I.V. (Nujol) : 2245, (weak), 1660, 1630 (inflexão),
1590 cm1
RMN (CDClp^) : Ca. 1,5-2,1 (6H, m) ·, 2,39 (2H, t,
J=6,8Hz); 4,29 (2H, t, J=7,3Hz)} 6,77 (IH, d,
J=9,6Hz); 6,93 (IH, t, J=6,9Hz); 7,03 (IH, d,
J=9,6Hz); 7,34 (IH, t, J=6,8Hz); 7,44-7,64 (5H, m);
7,96 (IH, d, J= :7,8Hz); 8,54 (IH, d, J=7Hz)
Os compostos seguintes, dos Exemplos 27 a 32 foram obtidos por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 26.
EXEMPLO 27
3-[2-(6-ciano-hexil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 85°-87°C
I.V. (Nujol) : 2245 (weak), 1660, 1630, 1590 cm'1
RMN (CDC13, 8) : Ca. 1,4-1,8 (6H, m); Ca. 1,8-2,1 (2H, m); 2,36 (2H, t, J=6,8Hz); 4,27 (2H, t,
J=7,2Hz); 6,77 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,93 (ÍH, t, J=6,9Hz); 7,02 (ÍH, d, J=9,6Hz); 7,29-7,38 (ÍH, m); 7,44-7,58 (3H, m); 7,59-7,64 (2H, m); 7,97 (1H, d, J=8,9Hz); 8,54 (ÍH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 28
3-[2-(7-ciano-heptil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 112°-113°C (recristalizado com acetato de etilo) I.V. (Nujol) : 2250 (weak), 1660, 1630, 1590 cm'1
RMN (CDC13, 8) : Ca. 1,4-2,1 (10H, m); 2,34 (2H, t,
J=6,9Hz); 4,27 (2H, t, J=7,3Hz); 6,76 (ÍH, d,
J=9,6Hz); 6,95 (1H, t, J=6,9Hz); 7,02 (ÍH, d,
J=9,6Hz); 7,33 (ÍH, t, J=6,8Hz); 7,43-7,64 (5H, m);
7,98 (ÍH, d, J= =8,9Hz) ; 8,53 (ÍH, d, J=7Hz)
EXEMPLO 29 /-82.w
3-[2-(8-ciano-octil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 94°-96°C
I.V. (Nujol) : 2230 (weak), 1650, 1580 cm1
RMN (CDC13,Ò) : Ca. 1,2-1,8 (10H, largo); Ca. 1,8-2,1 (2H, m); 1,89-1,92 (2H, m); 2,33 (2H, t, J=6,9Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,76 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,92 (ÍH, t, J=6,9Hz); 7,01 (1H, d, J=9,6Hz); 7,27-7,36 (1H, m); 7,44-7,58 (3H, m); 7,58-7,64 (2H, m);
7,98 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,53 (1H, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 30
3-[2-(9-cianononil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 123°-125°C
I.V. (Nujol) : 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm1
RMN (CDC13,Ò) : 1,20-1,53 (10H, m); 1,53-1,73 (2H, m) ;
1,80-2,03 (2H, m); 2,33 (2H, t, J=7,0Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,76 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,92 (ÍH, t, J=7,2Hz); 7,01 (ÍH, d, J=9,6Hz); 7,32 (ÍH, m); 7,40-7,55 (3H, m); 7,55-7,77 (2H, m);
7,98 (1H, d, J=8,9Hz); 8,54 (ÍH, d, J=6,9Hz).
-83EXEMPLO 31
3-[2-(10-cianodecil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 77°-79°C
I.V. (Nujol) : 2240, 1645, 1580, 1520 cm-1
RMN (CDClp S) : 1,20-1,53 (12H, m); 1,53-1,75 (2H, m);
1,75-2,05 (2H, m); 2,33 (2H, t, J=7,0Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,76 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,92 (1H, t, J=6,9Hz); 7,00 (ÍH, d, J=9,6Hz); 7,31 (ÍH, m); 7,37-7,53 (3H, m); 7,53,7,70 (2H, m);
7,98 (1H, d, J=8,9Hz); 8,53 (ÍH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 32
3-[2-(12-cianododecil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 69°-70°C
I.V. (Nujol) : 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 οπι-1
RMN (CDC13,Ó) : 1,20-1,55 (16H, m); 1,55-1,73 (2H, m);
1,83-2,03 (2H, m); 2,33 (2H, t, J=7,0Hz); 4,27 (2H, t, J=7,4Hz); 6,76 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,91 (ÍH, t, J=6,9Hz); 7,00 (ÍH, d, J=9,6Hz); 7,31 (ÍH, m); 7,37-7,50 (3H, m); 7,53-7,68 (2H, m);
7,98 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,53 (ÍH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 33
-84S<
3-[2-cianometil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo [1,5-a] piridina foi obtido por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1.
P.F. : 218°-219°C
I.V. (Nujol) : 1670, 1660 (inflexão), 1625, 1590 cm'''
RMN (CDC13,S) : 5,18 (2H, s); 6,78 (ÍH, d, J=9,8Hz);
6,97 (1H, t, J=6,9Hz); 7,05 (ÍH, d, J=9,8Hz);
7,39 (1H, t, J=8Hz); 7,46-7,63 (5H, m); 8,15 (ÍH, d, J=9Hz); 8,55 (1H, d, J=6,9Hz).
Os compostos seguintes, dos Exemplos 34 a 41, foram obtidos por um processo idêntico ao descrito no Exemplo 21.
EXEMPLO 34
3-[2-^(lH-tetrazol-5-il)metilj-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 252°-254°C (decomposição), (recristalizado com mistura de clorofórmio e metanol)
I.V. (Nujol) : 1650, 1580 cm1
RMN (DMSO-d6,&) : 5,72 (2H, s); 6,97 (ÍH, d, J=9,7Hz);
7,07 (ÍH, t, J=6,8Hz); 7,11 (ÍH, d, J=9,7Hz); 7,40 (ÍH, t, J=6,8Hz); 7,47-7,66 (5H, m); 7,83 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,82 (ÍH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 35
3-(2-^5-(lH-tetrazol-5-il)pentilJ-3-oxo-2,3-di-hidropirida zin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 167°-168°C (recristalizado com mistura de metanol e acetato de etilo).
I.V. (Nujol) : 1635, 1560 cm1
RMN (DMSO-dg, £)) : Ca. 1,3-1,5 (2H, m); Ca. 1,7-1,9 (4H, m); 2,90 (2H, t, J=7,4Hz); 4,14 (2H, t, J=7,lHz); 6,87 (IH, d, J=9,6Hz); Ca. 7,1 (IH, m); 7,10 (IH, d, J=9,6Hz); Ca. 7,4-7,7 (6H, m); 7,92 (IH, d, J=8,9Hz); 8,83 (IH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 36
3-[2-^6-(lH-tetrazol-5-il)hexilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F.: 183°-185°C (recristalizado com etanol)
I.V. (Nujol) : 1640, 1560 cm'1
RMN (CDC13,S) : Ca. 1,3-1,7 (4H, largo); Ca. 1,7-2,1 (4H, m); 3,03 (2H, t, J=7,lHz); 4,31 (2H, t, J=7,0Hz); 6,87 (IH, d, J=9,6Hz); 6,95 (IH, t, J=6,9Hz); 7,12 (IH, d, J=9,6Hz); 7,32-7,39 (IH, m); 7,45-7,48 (3H, m) 7,58-7,63 (2H, m); 7^99 (IH, d, J=8,9Hz); 8,55 (IH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 37
-86.¼
3-[2-^7-(lH-tetrazol-5-il)heptil| -3-OXO-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 189,5°-190,5°C (recristalizado com uma mistura de etanol e acetato de etilo)
I.V. (Nujol) : 1650, 1580 cm1
RMN (DMSO-d6,S) : Ca.1,2-1,9 (10H, m); 2,87 (2H, t,
J=7,5Hz); 4,13 (2H, t, J=7,lHz); 6,87 (1H, d, J=9,6Hz); Ca. 7,1 (ÍH, m); 7,11 (ÍH, d, J=9,6Hz); Ca. 7,4-7,7 (6H, m); 7,91 (1H, d, J=8,9Hz); 8,82 (ÍH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 38
3-[2-^8-(lH-tetrazol-5-il)octilj-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 165°-167°C (recristalizado com etanol)
I.V. (Nujol) : 1635, 1550-1565 (largo) cm'1
RMN (CDCl3,i>) : Ca. 1,3-1,6 (8H, largo); Ca. 1,7-2,1 (4H, m); 3,00 (2H, t, J=7,6Hz); 4,34 (2H, t, J=7,2Hz);
6,90 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,95 (ÍH, t, J=6,9Hz); 7,11 (ÍH, d, J=9,6Hz); 7,35 (ÍH, t, J=7,9Hz); 7,44-7,48 (3H, m); 7,58-7,63 (2H, m); 8,00 (1H, d, J=8,9Hz);
8,55 (ÍH, d, J=6,9Hz).
EXEMPLO 39 /ψ3-[2-^9-(lH-tetrazol-5-il)nonilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 155°-156°C
I.V. (Nujol) : 1635, 1560, 1535, 1490 cm1
RMN (CDC13, 8) : 1,13-1,60 (10H, m); 1,65-2,07 (4H, m);
2,99 (2H, t, J=7,8Hz); 4,34 (2H, t, J=7,5Hz); 6,95 ' (ÍH, m); 6,96 (1H, d, J=9,6Hz); 7,13 (1H, d, J=9,6Hz);
7,35 (1H, m); 7,43-7,53 (3H, m); 7,53-7,68 (2H, m); 8,00 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,55 (ÍH, d, J=7,0Hz); 15,9 (ÍH, largo s).
EXEMPLO 40
3-[2-|lO-(lH-tetrazol-5-il)decil^-3-oxo-2,3-di-hidropirida zin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 135°-136°C
I.V. (Nujol) : 1635, 1560, 1535, 1490 cm1
RMN (CDC13,8) : 1,13-1,57 (12H, m); 1,67-2,07 (4H, m);
2,97 (2H, t, J=7,6Hz); 4,33 (2H, t, J=7,4Hz); 6,94 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,98 (ÍH, m); 7,11 (1H, d, J=9,6Hz);
7,35 (ÍH, m); 7,40-7,52 (3H, m); 7,52-7,67 (2H, m); 8,00 ÍH, d, J=8,9Hz); 8,56 (ÍH, d, J=7,0Hz).
EXEMPLO 41
- [ 2 - £l 2 - (lH-tetrazol-5-il) dodecil} -3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
P.F. : 134°-135°C
I.V. (Nujol) : 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1
RMN (CDC13,&) : 1,10-1,55 (6H, m); 1,73-2,10 (4H, m);
2,96 (2H, t, J=7,5Hz); 4,33 (2H, t, J=7,3Hz); 6,91 (ÍH, d, J=9,6Hz); 6,96 (ÍH, m); 7,09 (ÍH? d, J=9,6Hz);
7,35 (ÍH, m); 7,40-7,53 (3H, m); 7,53-7,70 (2H, m);
8,00 (ÍH, d, J=8,9Hz); 8,57 (ÍH, d, J=7,0Hz).
Os compostos seguintes, dos Exemplos 42 a 67, foram obtidos de acordo com um processo idêntico ao descrito no Exemplo 1.
EXEMPLO 42
3-[2-(2-aminoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 3380, 3300, 1660, 1630 cm'1.
EXEMPLO 43
- [2-·^2 - (etoxicarbonilmetilamino)etilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650, 1630 cm
EXEMPLO 44
3-[2-^2-(carboximetilamino)etil^-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 3400, 1650, 1600 cm-1
EXEMPLO 45
3-[2-^2-^2-hidroxi-3-(l-naftiloxi)propilaminoJ-etil^-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
RMN (CDC13, E) : 2,0-3,0 (2H, largo m); 2,9-3,1 (2H, m);
3,1-3,4 (2H, m); 4,0-4,0 (3H, m); 4,3-4,6 (2H, m);
6,7-6,8 (2H, m); 6,8-6,9 (ÍH, m); 6,98 (ÍH, d, J=10Hz);
7,0-7,5 (8H, m); 7,5-7,6 (2H, m); 7,7-7,8 (ÍH, m);
7,9-8,0 (ÍH, m); 8,1-8,2 (ÍH, m); 8,4-8,5 (ÍH, m).
EXEMPLO 46
Cloridrato de 3-[2-(4-dimetilaminobutil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 3100, 3050, 2400, 1660, 1630 cm
EXEMPLO 47
Cloridrato de 3-[2-^2-^4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il|etil^-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
-90/ e-i
I.V. (Nujol) : 3400, 1660, 1590 cm x
EXEMPLO 48
3-[2-^2-^4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il^etilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1680, 1585, 1525, 1500 cm-1.
EXEMPLO 49
J
3-[2-^2-(lH-tetrazol-5-il)etil}-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1660, 1585 cm1.
EXEMPLO 50
3-[2-^3-(lH-tetrazol-5-il)propilJ-3-oxo-2,3-di-hidropirida zin-6-il]-2-fenilp irazolo[1,5-a]p iridina.
J I.V. (Nujol) : 1665, 1595 cm1.
EXEMPLO 51
3-[2-^4-(lH-tetrazol-5-il)butil| -3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1635, 1565 cm'1.
EXEMPLO 52
3-(2-vinil-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il)-2-fenilpirazolo [1,5 -a] piridina.
I.V. (Nujol) : 1680, 1635, 1605 cm1.
EXEMPLO 53
3-[2-(5-cianopentil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2245 (weak), 1660, 1630 (inflexão),
1590 cm'1.
EXEMPLO 54
3-[2-(6-ciano-hexil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2245 (weak), 1660, 1630 j 1590 cm1.
EXEMPLO 55
3-[2-(7-ciano-heptil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2 -fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2250 (weak), 1660, 1630, 1590 cm1.
EXEMPLO 56
3-[2-(8-ciano-octil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2230 (weak), 1650, 1580 cm'1.
EXEMPLO 57
3-[2-(9-cianononil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1, 5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2240, 1655, 1630, 1585, 1525 cm'1.
EXEMPLO 58
3-[2-(10-cianodecil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2240, 1645, 1580, 1520 cm1.
EXEMPLO 59
3-[2-(12-cianododecil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2 -fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2240, 1655, 1630, 1585, 1530 cm-1.
EXEMPLO 60
-93z
3-[2-^(lH-tetrazol-5-il)metilj-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin -6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1650, 1580 cm1.
EXEMPLO 61
3-[2-^5-(lH-tetrazol-5-il)pentilJ-3-oxo-2,3-di-hidropirida zin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1635, 1560 cm'1.
EXEMPLO 62
3-[2-^6-(lH-tetrazol-5-il)hexilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1640, 1560 cm’1.
EXEMPLO 63
3-[2-|7-(lH-tetrazol-5-il)heptilJ-3 -oxo-2,3-di-hidropirida zin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1650, 1580 cm'1.
EXEMPLO 64
-963 - [2-^8 - (lH-tetrazol-5-il)octil|-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1635, 1550-1565 (largo) cm'1.
EXEMPLO 65
3-[2-^9-(lH-tetrazol-5-il)nonilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1.
EXEMPLO 66
3-[2-^10-(lH-tetrazol-5-il)decilJ-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1.
EXEMPLO 67
3-[2-^12-(lH-tetrazol-5-il)dodecil^-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1635, 1560, 1535, 1490 cm'1.
Os compostos seguintes, dos Exemplos 68 a 76, foram obtidos por um método idêntico ao descrito no Exemplo 18.
EXEMPLO 68
Cloridrato de 3-[2-(2-morfolinoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2325, 1670, 1590 cm1.
EXEMPLO 69
Cloridrato de 3-[2-(2-piperidinoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2495, 1660, 1595 cm1.
EXEMPLO 70
Cloridrato de 3-[2-(2-dimetilaminoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-iI]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 3520, 3450, 2600, 2370, 1640, 1570 cm'1.
EXEMPLO 71
Cloridrato de 3-[2-(3-dimetilaminopropil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2400, 1655, 1590 cm'1.
EXEMPLO 72
-963-[2-(2-ftalimidoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 1760, 1710, 1660, 1630 cm’1.
EXEMPLO 73
3-[2-(2-aminoetil)-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 3380, 3300, 1660, 1630 cm-1.
exemplo 74
3-[2-^2-(etoxicarbonilmetilamino)etil^-3-oxo-2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina.
I.V. (Nujol) : 2750, 2170, 2120, 2430, 1760, 1650,
1630 cm'1.
EXEMPLO 75
zin-6-il]-2-fenilpirazolo[1,5-a]piridina. I.V. (Nujol) : 3400, 1650, 1600 cm
-97rf/*'
EXEMPLO 76
- [ 2 -^2-^2-hidr oxi - 3 - (1 -naf t iloxi) pr op i laminoj -etilJ-3 -oxo -2,3-di-hidropiridazin-6-il]-2-fenilpirazolo[l,5-a]piridina.
RMN (CDC13, 8) : 2,0-3,0 (2H, largo m); 2,9-3,1 (2H, m);
3,1-3,4 (2H, m); 4,0-4,3 (3H, m); 4,3-4,6 (2H, m) ;
6,7-6,8 (2H, m); 6,8-6,9 (ÍH, m)j 6,98 (ÍH, d, J=10Hz); 7,0-7,5 (8H, m); 7,5-7,6 (2H, m) j 7,7-7,8 (ÍH, m); 7,9-8,0 (ÍH, m); 8,1-8,2 (ÍH, m); 8,4-8,5 (ÍH, m).

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
    R^ representa um grupo arilo, e
    R3 representa um grupo amino-alquilo inferior; alquil (inferior) amino-alquilo inferior; carboxi-alquil(inferior) amino-alquilo inferior; carboxi-alquil (inferior)-amino-alquilo inferior protegido; alquil i
    99(inferior) amino-alquilo inferior comportando um grupo hidroxi e ariloxi; amino-alquilo inferior protegido; ciano-alquilo inferior; ciano-alquilo superior; alquilo inferior comportando um grupo heterocíclico com, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s); alquilo superior comportando um grupo heterocíclico com, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriado(s); aralquilo inferior; - alcenilo inferior; ou hatarociclo com portando um ou mais substituinte(s) apropriado(s), ou dos seus· sais, caracterizado pelo facto (i) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significado definido antes, ou um seu sal,com um composto de fórmula geral &2 - X (III) na qual
    R2 tem os significados definidos antes, e X representa um grupo eliminável, ou um seu sal, ou (ii) de sa submeter um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significada definido antes, e
    R2a representa um grupo amino-alquilo inferior protegido, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical amino, para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significado definido antes, e
    R2b representa um grupo amino- alquilo inferior, ou um seu sal, ou (iii) de se fazer reagir um composto de fórmula geral Ib definida em (ii) ou um seu sal, com um composto de fórmula geralR3 - Y (IV) na qual &3 representa um grupo alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior eventualmente protegido ou alquilo. inferior comportando grupos hidroxi e ariloxi e
    Y representa um grupo eliminãvel, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral ou um seu sal na qual tem o significado definido antes, e &2c «presenta um grupo alquil (inferior) amino-alquilo inferior, carboxi-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, carboxi-alquilo(inferior)amino alquilo inferior protegido ou alquil(inferior)ami ησ-alquilo inferior comportando um grupo hidroxi e ariloxi, (iv) de se submeter um composto de fórmula geral na qual
    S.^ tem o significado definido antes, e representa um grupo carboxi-alquil(inferior)amino-alquilo inferior, ou um seu sal, a uma reacção de eliminação do grupo protector do radical carboxilo, para se obter um composto de fórmula geral na qual tem o significado definido antes, e &2ά representa um grupo carboxi-alquil (inferior) amino-alquilo inferior;
    ou um seu sal, ou (v) de se fazer reagir um composto de fórmula geral lb definida em (ii) ou um seu sal com um composto de fórmula geral H-R4 (V) na qual
    R^ representa um grupo alquilo inferior comportando um grupo epoxi e ariloxi, para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significado definido antes, e
    R2£ representa um grupo alquil (inferior) aminoalquilo inferior comportando um grupo hidroxi e ariloxi, ou um seu sal, ou (vi) de se fazer reagir um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significado definido antes, e Rg representa um grupo hidroxi-alquilo inferior, ou um seu derivado reactivo no grupo hidroxi ou um seu sal, com um composto de fórmula geral
    H - Rg (VII) na qual
    Rg representa um grupo amino; alquil (inferior) amino carboxi-alquil(inferior)amino eventualmente protegido; alquil(inferior)amino comportando um grupo hidroxi e ariloxi; ou amino protegido; ou um grupo de fórmula geral - na qual - nJ) representa um grupo heterocíclico comportando um átomo de .azoto e, eventualmente, um ou mais substituinte(s) apropriados, ou um seu sal, para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significado definido antes, e
    R^g representa um grupo amino-alquilo inferior;
    alquil (inferior) amino-alquilo inferior; carboxi-alquil (inferior)amino-alquilo inferior eventualmente protegido; alquil (inferior) amino-alquilo (inferior) comportando um grupo hidroxi e ariloxi; alquilo inferior comportando um grupo de fórmula geral - na qual
    - tem o significado definido antes; ou amino-alquilo inferior protegido, ou um seu sal, ou (vii) de se submeter um composto de fórmula geral | na qual
    R^ tem o significado definido antes, e
    R2k representa um grupo ciano-alquilo inferior, ou ciano-alquilo superior, ou um seu sal, a uma reacção de formação de um grupo tetrazolilo para se obter um composto de fórmula geral
    I na qual
    R^ tem o significado definido antes; e
    R2£ representa um grupo tetrazolil-alquilo inferior ou tetrazolil-alquil superior, ou um seu sal, ou (viii) de se. submeter um composto de fórmula geral VT definida em (vi) ou um seu sal, a uma reacção de desidratação, para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significado definido antes,
    R^ representa um grupo alcenilo inferior, ou um seu sal, /-107 (ix) de se submeter um composta de fórmula geral na qual
    S- tem o significado definido antes, e Ry representa um grupo halogeno-alquilo inferior ou halogeno-alquilo superior, ou um seu sal, a uma reacção de cianação, para se obter um composto de fórmula geral na qual
    R^ tem o significado definido antes, e
    1^2^ representa um grupo ciano-alquilo inferior ou
    -108ou um seu sal, ciano -alquilo superior,
PT98358A 1990-07-18 1991-07-17 Processo para a preparacao de novos compostos pirazolopiridinicos PT98358B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909015764A GB9015764D0 (en) 1990-07-18 1990-07-18 Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT98358A PT98358A (pt) 1992-05-29
PT98358B true PT98358B (pt) 1999-01-29

Family

ID=10679258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT98358A PT98358B (pt) 1990-07-18 1991-07-17 Processo para a preparacao de novos compostos pirazolopiridinicos

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5204346A (pt)
EP (1) EP0467248B1 (pt)
JP (1) JP3123562B2 (pt)
KR (1) KR100219957B1 (pt)
CN (1) CN1042730C (pt)
AT (1) ATE172731T1 (pt)
AU (1) AU651353B2 (pt)
CA (1) CA2047283C (pt)
DE (1) DE69130412T2 (pt)
DK (1) DK0467248T3 (pt)
ES (1) ES2121760T3 (pt)
FI (1) FI96688C (pt)
GB (1) GB9015764D0 (pt)
HU (1) HU218666B (pt)
IE (1) IE912427A1 (pt)
IL (1) IL98872A (pt)
NO (1) NO178697C (pt)
PH (1) PH30486A (pt)
PT (1) PT98358B (pt)
ZA (1) ZA915376B (pt)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
DE69232323T2 (de) * 1991-01-29 2002-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Verwendung von Adenosinantagonisten zur Vorbeugung und Behandlung von Pankreatitis und Ulcera
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
CA2180253A1 (en) * 1993-12-29 1995-07-06 Atsushi Akahane Pyrazolopyridine adenosine antagonists
EP0900796B1 (en) * 1996-04-25 2004-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Preventives and remedies for ischemic intestinal lesion and ileus
AU733034B2 (en) * 1996-07-18 2001-05-03 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
AUPO111096A0 (en) * 1996-07-18 1996-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
ATE229527T1 (de) * 1996-10-04 2002-12-15 Kyorin Seiyaku Kk Pyrazolopyridylpyrazinon-derivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
WO1998041237A1 (fr) 1997-03-18 1998-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments pour la prevention et la therapie de l'hyperphosphatemie
CN1155600C (zh) 1997-09-05 2004-06-30 葛兰素集团有限公司 2,3-二芳基吡唑并[1,5-b]哒嗪衍生物,其制备方法和用作环氧酶2抑制剂
US6060481A (en) * 1998-05-28 2000-05-09 The Penn State Research Foundation Method for improving insulin sensitivity using an adenosine receptor antagonist
US6521656B1 (en) * 1998-06-01 2003-02-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for male sterility
WO1999067239A1 (fr) * 1998-06-22 1999-12-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Composes pyrazolopyridiniques et leur utilisation comme medicaments
WO2000026216A1 (en) 1998-11-03 2000-05-11 Glaxo Group Limited Pyrazolopyridine derivatives as selective cox-2 inhibitors
JP2002538157A (ja) 1999-02-27 2002-11-12 グラクソ グループ リミテッド ピラゾロピリジン
US20040152659A1 (en) * 1999-05-12 2004-08-05 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
AUPQ441499A0 (en) * 1999-12-02 2000-01-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Novel compound
GB9930358D0 (en) 1999-12-22 2000-02-09 Glaxo Group Ltd Process for the preparation of chemical compounds
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
AUPQ969800A0 (en) * 2000-08-28 2000-09-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof
US6919352B2 (en) 2000-12-15 2005-07-19 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridinyl pyridine and pyrimidine therapeutic compounds
JP2004515550A (ja) 2000-12-15 2004-05-27 グラクソ グループ リミテッド 治療用化合物
AU2002248531A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyriadine derivatives
US20050107400A1 (en) * 2001-03-30 2005-05-19 Boyd Leslie F. Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
EP1372643A1 (en) 2001-03-30 2004-01-02 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyridines, process for their preparation and use as therapeutic compounds
ATE332301T1 (de) 2001-04-10 2006-07-15 Smithkline Beecham Corp Antivirale pyrazolopyridin verbindungen
ES2242028T3 (es) 2001-04-27 2005-11-01 Smithkline Beecham Corporation Derivados de pirazolo(1,5-a)piridina.
US6756498B2 (en) 2001-04-27 2004-06-29 Smithkline Beecham Corporation Process for the preparation of chemical compounds
AUPR548601A0 (en) 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof
CN1518550A (zh) * 2001-06-21 2004-08-04 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 用于预防和治疗疱疹病毒感染的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
EP1423389B1 (en) * 2001-09-07 2007-06-06 SmithKline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridines for the treatment of herpes infections
EP1432712B1 (en) 2001-10-05 2006-05-17 SmithKline Beecham Corporation Imidazo-pyridine derivatives for use in the treatment of herpes viral infection
AU2002357740A1 (en) 2001-12-11 2003-06-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolo-pyridine derivatives as antiherpes agents
WO2004033454A1 (en) 2002-10-03 2004-04-22 Smithkline Beecham Corporation Therapeutic compounds based on pyrazolopyridine derivatives
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EA201100097A1 (ru) * 2008-08-04 2011-10-31 Астразенека Аб Производные пиразоло[3,4]пиримидин-4-ила и их применения для лечения диабета и ожирения
EP3941475A4 (en) * 2019-03-20 2023-01-25 Goldfinch Bio, Inc. PYRIDAZINONES AND THEIR METHODS OF USE

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4024255A (en) * 1973-04-05 1977-05-17 Allen & Hanburys Limited Tetrazole containing naphthyridine-3-carboxamides
US4304777A (en) * 1979-08-30 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 6-(Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinones and their use as cardiotonics
JPS5826802A (ja) * 1981-08-10 1983-02-17 Sankyo Co Ltd 農園芸用殺菌剤
US4666902A (en) * 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US4925849A (en) * 1987-06-15 1990-05-15 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Pharmaceutically useful pyrazolopyridines
JPH0710865B2 (ja) * 1987-06-26 1995-02-08 日本バイエルアグロケム株式会社 ニトロ置換ヘテロ環式化合物及び殺虫剤
GB8901423D0 (en) * 1989-01-23 1989-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
HU912397D0 (en) 1991-12-30
NO178697B (no) 1996-02-05
EP0467248B1 (en) 1998-10-28
AU8046891A (en) 1992-01-23
CA2047283A1 (en) 1992-01-19
EP0467248A2 (en) 1992-01-22
KR100219957B1 (ko) 1999-09-01
CA2047283C (en) 2002-07-02
NO912805L (no) 1992-01-20
DK0467248T3 (da) 1999-07-05
JPH04253978A (ja) 1992-09-09
CN1042730C (zh) 1999-03-31
US5204346A (en) 1993-04-20
KR920002603A (ko) 1992-02-28
DE69130412D1 (de) 1998-12-03
FI96688B (fi) 1996-04-30
GB9015764D0 (en) 1990-09-05
FI913446A0 (fi) 1991-07-17
ATE172731T1 (de) 1998-11-15
NO912805D0 (no) 1991-07-17
HUT58735A (en) 1992-03-30
PH30486A (en) 1997-05-28
IL98872A0 (en) 1992-07-15
DE69130412T2 (de) 1999-04-22
JP3123562B2 (ja) 2001-01-15
IL98872A (en) 1996-12-05
IE912427A1 (en) 1992-01-29
ZA915376B (en) 1992-04-29
FI913446A (fi) 1992-01-19
NO178697C (no) 1996-05-15
CN1059143A (zh) 1992-03-04
AU651353B2 (en) 1994-07-21
ES2121760T3 (es) 1998-12-16
FI96688C (fi) 1996-08-12
EP0467248A3 (en) 1992-03-11
PT98358A (pt) 1992-05-29
HU218666B (hu) 2000-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT98358B (pt) Processo para a preparacao de novos compostos pirazolopiridinicos
EP0497258B1 (en) Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer
CN105579444A (zh) 哌啶基吲哚衍生物和它们作为补体因子b抑制剂的用途
WO2019120234A2 (zh) 作为溴结构域蛋白质抑制剂的化合物和组合物
JP6076498B2 (ja) ナンセンス突然変異抑制剤としてのピリミド［４，５−ｂ］キノリン−４，５（３ｈ，１０ｈ）−ジオン
BG63779B1 (bg) Производни на хинолин-2(1н)-он, антагонисти на серотонина
CN105492444A (zh) 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
JPH04235974A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
US4684727A (en) Zwitterionic 1,8-naphthyridine and pyrazino[2,3-b]pyridine containing compounds useful as anti-allergic, anti-inflammatory and cycloprotective agents
JP7092742B2 (ja) ケモカインの生物活性を中和するためのピリミジノン誘導体およびその使用
JP5021148B2 (ja) 抗炎症薬として有用なアミノ置換４環化合物および該化合物を含有する医薬組成物
US5338743A (en) New use of the adenosine antagonist
CN116997339A (zh) 作为治疗剂的cGAS活性抑制剂
JP2004529088A (ja) ＩｋＢキナーゼ（ＩＫＫ）のインヒビターを用いる炎症性および免疫疾患の処置法
JPH07502743A (ja) Ｐａｆ及びアンジオテンシン２の拮抗剤としての複素環スルホンアミド誘導体
JP6905993B2 (ja) 置換された二環式ヘテロ環化合物
WO2021078227A1 (zh) 稠合杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
AU591922B2 (en) Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridines
EA005071B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛО[4,3-e]ДИАЗЕПИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ, И ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРОДУКТОВ
ES2831099T3 (es) Nuevos derivados de dizocilpina como antagonistas del receptor periférico de NMDA
KR100237505B1 (ko) 아데노신 길항제의 신규 사용 방법
JPH04356486A (ja) ピラゾロキノリン誘導体
JPH0428270B2 (pt)
PT94147A (pt) Processo para preparacao de derivados de tiazepina ede composicoes farmaceuticas que os contem

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920117

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19981015

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20040430