KR100237505B1 - 아데노신 길항제의 신규 사용 방법 - Google Patents

아데노신 길항제의 신규 사용 방법 Download PDF

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KR100237505B1
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요우이치 시오카와
아쯔시 아카하네
히로히토 기타야마
다카후미 미쯔나가
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후지야마 아키라
후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 활성성분으로서의 아데노신 길항제 또는 그 약학적 허용염을, 약학적 허용 담체 또는 부형제와 혼합된 형태로 포함하는, 췌장염 및/또는 궤양의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 또 췌장염 및/또는 궤양의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 아데노신 길항제 또는 그 약학적 허용염을 사용하는 방법 및 사람 또는 동물에 아데노신 길항제 또는 그 약학적 허용염을 투여하는 것을 포함하는, 췌장염 및/또는 궤양의 예방 및/또는 치료방법도 개시되어 있다.

Description

[발명의 명칭]
아데노신 길항제의 신규 사용 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 아데노신 길항제 또는 그 약학적 허용염의 신규 사용 방법에 관한 것이다.
좀더 상세히 언급하면, 본 발명은 사람 또는 동물에 있어서 소화성 궤양(예, 위궤양, 십이지장궤양 등)과 같은 궤양 및/또는 췌장염을 예방 및/또는 치료할 수 있는 아데노신 길항제의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 사람 또는 동물에 있어서 소화성 궤양(예, 위궤양, 십이지장궤양 등)과 같은 궤양 및/또는 췌장염을 예방 및/또는 치료할 수 있으며, 활성성분으로서 아데노신 길항제 또는 그 약학적 허용염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 사람 또는 동물에 아데노신 길항제를 투여하는 과정을 포함하는, 사람 또는 동물에 있어서 소화성 궤양(예, 위궤양, 십이지장궤양 등)과 같은 궤양 및/또는 췌장염을 예방 및/또는 치료할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 사람 또는 동물에 있어서 소화성 궤양(예, 위궤양, 십이지장궤양 등)과 같은 궤양 및/또는 췌장염을 예방 및/또는 치료할 수 있는 약물의 제조에 있어서 아데노신 길항제를 사용하는 방법을 제공하는 것이다.
또, 본 발명의 목적은 사람 또는 동물에 있어서 소화성 궤양(예, 위궤양, 십이지장궤양 등)과 같은 궤양 및/또는 췌장염을 예방 및/또는 치료할 수 있는 아데노신 길항제의 사용 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 아데노신 길항제 및 그 약학적 허용염이 사람 또는 동물에 있어서 소화성 궤양(예, 위궤양, 십이지장궤양 등)과 같은 궤양 및 또는 췌장염을 예방 및/또는 치료하는데 유용하다는 것을 발견했으며, 따라서, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서 사용되는 아데노신 길항제는 아데노신 길항 작용을 특성으로서 소유하고 있는 것, 특히 적어도 아데노신 A1길항 작용을 갖는 신규 및 공지의 아데노신 길항제를 포함한다.
상기 아데노신 길항제의 바람직한 예로는 하기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물 또는 그 약학적 허용염 및 하기 일반식(II)의 크산틴 화합물 및 그 약학적 허용염, 더나아가, 일본 공개 제3-204879호, 제3-204880호, 제2-289518, 3204878호, 제61-165386호, 제60-13792호, 제2-221276호 등과 같은 공고에 개시된 화합물 등을 들 수 있다:
상기 식(II)에서,
R1은 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로시클릭 기이고;
R2는 일반식로 표시될 수 있는 기(이때, R4는 보호된 아미노 또는 하이드록시이며, R5는 수소 또는 저급 알킬), 시아노, 일반식 -A-R6로 표시될 수 있는 기(이때, R6는 아실기이며 A는 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급 지방족 탄화수소기), 아미드화된 카르복시, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭 기, 아미노 또는 보호된 아미노이며;
R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;
상기 식(II)에서,
R7, R8및 R10은 각각 수소 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급 지방족 탄화수소기, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 고급 알킬 또는 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아르(저급)알킬이고;
R9는 수소; 각각 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 알리시클릭 기, 아릴, 헤테로시클릭 기, 알리시클릭(저급)알킬, 아르(저급)알킬 또는 헤테로시클릭(저급)알킬; 또는 일반식로 표시될 수 있는 기(이때, R11및 R12는 각각 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 알리시클릭 기 또는 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴이고, A1은 저급 알킬렌이며,
n은 0 또는 1이고);
X1및 X2는 각각 산소 원자 또는 황원자이다.
상기 언급한 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물에서 하기 일반식(Ia)의 화합물 및 일반식(Ib)의 화합물은 신규하다:
상기 식(Ia)에서,
Ra 1은 아릴이고, R13은 아실(저급)알킬이며,
A2는 저급 알케닐렌이고;
상기 식(Ib)에서,
Ra1은 아릴이고, R14는 아미노(저급)알킬,
저급 알킬아미노(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 하이드록시 및 아릴옥시를 갖는 저급알킬아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 시아노(고급)알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 포함하는 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 포함하는 고급 알킬, 아르(저급)알킬, 저급 알케닐 또는 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기이다.
상기 화합물(Ia) 및 화합물(Ib)는, 예를 들면, 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
[화합물(Ia)]
[제조방법 1]
하기 일반식(III)의 화합물 또는 카르복시기에서의 반응성 유도체 또는 그것의 염을 하기 일반식(IV)의 화합물 또는 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그것의 염과 반응시켜 일반식(Ia)의 화합물 또는 그것의 염을 생성한다:
상기 식에서,
Ra 1, R13및 A2는 각각 앞서 정의한 바와 동일하다.
[화합물(Ib)]
[제조방법 A]
하기 일반식(V)의 화합물 또는 그것의 염을 하기 일반식(VI)의 화합물 또는 그것의 염과 반응시켜 일반식(Ib)의 화합물 또는 그것의 염을 생성한다:
상기 식에서,
Ra 1및 R14는 각각 앞서 정의한 바와 동일하며, Z은 유리기이다.
상기 언급한 제조 방법 1 및 제조 방법 A의 반응은 본 명세서에서 후술되는 제조예 및 실시예에서 개시된 방법에 따라 실시될 수 있다.
상기 화합물(Ia) 및 (Ib)는 본 명세서에서 후술되는 제조예 및 실시예에도 개시된, 상기 언급한 제조방법 1 및 제조 방법 A 이외의 다른 방법에 의해서도 제조될 수 있다.
상기 피라졸로피리딘 화합물(I)은 화합물(Ia) 및 (Ib)이외의 신규 화합물도 포함할 수 있으며, 이러한 신규 화합물은 상기 언급한 제조예 및 실시예에 제시된 것과 유사한 방법 또는 본 기술분야의 통상적인 방법에 의해 공지된 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물에는 유럽 특허 0299209 및 0379979호에 개시된 공지된 화합물도 포함된다.
일반식(II)의 크산틴 화합물에는 유럽 특허 제0386675 및 0415456호, 일본국 공개 제2-247180호, WO90/12797호 등과 같은 공고에서 개시된 공지된 화합물들이 포함된다.
일반식(II)의 화합물에는 신규의 화합물도 포함될 수 있으며, 이 경우 이들 신규 화합물은 상기 언급한 공고에서 개시된 바와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 아데노신 길항제의 적합한 약학적 허용염은 통상적인 것으로서 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기염기염(예, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 디시클로헥실아민염, N,N′-디벤질 에틸렌디아민염 등), 유기산염(예, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산염(예, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산 등)등을 포함한다.
본 명세서에서 상기 및 하기 제시되는 다양한 정의로서의 적합한 실시예 및 예시들은 본 발명의 범주에 속하는 것으로서 후술하여 상세히 설명될 것이다.
1. 피라졸로피리딘 화합물
일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물에 있어서, 여러 정의는 하기와 같다.
“저급”이라는 용어는 특별한 언급이 없는한 1 내지 6개의 탄소 원자를 의미한다.
“고급”이라는 용어는 특별한 언급이 없는한 7 내지 20개의 탄소 원자를 의미한다.
적합한 “저급 지방족 탄화수소기”에는 하기 설명하는 바의 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 및 이들과 유사한 것들이 포함된다.
적합한 “저급 알킬”에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 및 이들과 유사한 것과 같은 직쇄 또는 분지된 알킬이 포함되며, 이중(C1-C4)알킬이 바람직하고, 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이 좀 더 바람직하다.
적합한“저급 알케닐”에는 비닐, 1-메틸비닐, 2-메틸비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1,3-부타디에닐, 1-펜테닐, 4-펜테닐, 1-헥세닐, 1,4-헥사디에닐, 5-헥세닐 또는 이들과 유사한 것과 같은 직쇄 또는분지된 알케닐이 포함되며, 이중(C2-C4)알케닐이 바람직하고, 비닐, 1-메틸 비닐, 2-메틸 비닐 및 1,3-부타디에닐이 좀더 바람직하다.
적합한 “저급 알키닐”에는 에티닐, 1-프로피닐, 1-메틸에티닐, 2-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-헥시닐 또는 이들과 유사한 것과 같은 직쇄 또는 분지된 알키닐이 포함되며, 이중(C2-C4)알키닐이 바람직하고, 에티닐이 좀더 바람직하다.
상기 언급한 “저급 지방족 탄화수소기”는 할로겐(예, 클로로, 브로모, 플루오로, 요오드) 또는 그와 유사한 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 하나 내지 세개) 가질 수 있다.
적합한 “보호된 아미노”에는 저급 알킬아미노(예, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등), 디(저급)알킬아미노(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸프로필아미노, 디부틸 아미노, N-(t-부틸)펜틸아미노, 디헥실아미노 등), 하기 설명되는 아실아미노 또는 이들과 유사한 것과 같은 통상적인 아미노 보호기로 치환된 아미노를 포함할 수 있다.
적합한 “아실아미노”에는 우레이도, 저급 알카노일아미노(예, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 피발로일 아미노, 헥사노일아미노 등), 저급 알콕시카르보닐아미노(예, 메톡시카르보닐 아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 펜틸옥시카르보닐아미노, 헥실옥시카르보닐아미노 등), 저급 알콕시카르보닐(저급)알카노일아미노(예, 메톡시카르보닐아세틸아미노, 에톡시카르보닐아세틸아미노, 2-(프로폭시카르보닐)프로피오닐아미노, 4-(t-부톡시카르보닐)부티릴아미노, 2-(부톡시카르보닐메틸)프로피오닐아미노, 2-메틸-2-(펜틸옥시카르보닐메틸)프로피오닐아미노, 6-헥실옥시카르보닐헥사노일아미노 등), 저급 알칸설포닐아미노(예, 메탄설포닐아미노, 에탄설포닐아미노, 프로판설포닐아미노, 부탄설포닐아미노, t-부탄설포닐아미노, 펜탄설포닐아미노, 헥산설포닐아미노 등) 및 이들과 유사한 화합물이 포함된다.
상기 “저급 알카노일아미노”는 디(저급)알킬아미노(예, 디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, 디프로필아미노, 디-t-부틸아미노, N-펜틸-N-헥실아미노 등), 저급 알킬을 가질수 있는 시클릭아미노기(예, 피페리디노 등) 또는 이들과 유사한 것과 같은 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 이러한 “적합한 치환체를 갖는 저급 알카노일아미노”의 적합한 예로는 디(저급)알킬아미노를 가질 수 있는 저급 알카노일아미노[예, 디메틸아미노카르보닐아미노, 2-디메틸아미노아세틸아미노, 2-(N-메틸-N-에틸아미노)아세틸아미노, 2-디메틸아미노프로피오닐아미노, 3-디프로필아미노부티릴아미노, 2-(디-t-부틸아미노)-2-메틸프로피오닐아미노, 2-디메틸아미노메틸-2-메틸프로피오닐아미노, 6-(N-펜틸-N-헥실아미노)헥사노일아미노 등]; 저급 알킬을 가질 수 있는 시클릭아미노기를 포함하는 저급 알카노일아미노[예, 피페리디노카르보닐아미노, 2-피페리디노아세틸아미노, 2-(2-메틸피페리디노)아세틸아미노, 2-(2-에틸피페리디노)아세틸아미노, 2-피페리디노프로피오닐아미노, 3-(2-에틸피페리디노)부티릴아미노, 2-(4-에틸피페리디노-2-메틸프로피오닐아미노, 2-피페리디노메틸-2-메틸프로피오닐아미노, 6-(3-프로필피페리디노)헥사노일아미노 등] 및 그와 유사한 화합물을 들 수 있다.
상기 언급한 “아실아미노”중에서 바람직한 것으로는 우레이도, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알카노일아미노, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알킬피페리디노(C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)알칸설포닐아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노를 들 수 있으며, 그중 보다 더 바람직한 것으로는 우레이도, 아세틸아미노, 2-(에톡시카르보닐)아세틸아미노, 2-디메틸아미노아세틸아미노, 2-(2-에틸피페리디노)아세틸아미노, 메톡시카르보닐아미노, 메탄설포닐아미노, 메틸아미노 및 디메틸아미노를 들 수 있다.
적합한 “아실기”에는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일 등), 카르복시, 보호된 카르복시 및 그와 유사한 것이 포함될 수 있다.
상기 “보호된 카르복시”의 적합한 예로는 하기 설명되는 N-함유 헤테로시클릭 기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등)을 포함하며 및 그와 유사한 기를 가질 수 있는 에스테르화된 카르복시; N-(저급)알킬카바모일(예, N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N-이소프로필카바모일, N-부틸카바모일, N-펜틸카바모일, N-헥실카바모일 등)을 포함할수 있는 적합한 아미드화된 카르복시; N-(고급)알킬카바모일[예, N-헵틸카바모일, N-(2-메틸헵틸)카바모일, N-노닐카바모일, N-데카닐카바모일, N-트리시클로[3.3.3.13.7]-데카닐카바모일, N-운데카닐카바모일, N-(바이시클로[4.3.2]-운데카닐)카바모일, N-도데카닐카바모일, N-트리데카닐카바모일, N-테트라데카닐카바모일, N-펜타데카닐카바모일, N-헥사데카닐카바모일, N-헵타데카닐카바모일, N-옥타데카닐카바모일, N-노나데카닐카바모일, N-이코사닐카바모일 등); N,N-디(저급)알킬카바모일[예, N,N-디메틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, N,N-디프로필카바모일, N,N-디(t-부틸)카바모일, N-펜틸-N-헥실카바모일 등]; N-저급 알킬-N-아르(저급)알킬카바모일(예, N-메틸-N-벤질카바모일 등); 일반식 -CORN으로 표시될 수 있는 기(이때, RN은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭 기로서 N, O 또는 S와 같은 다른 헤테로 원자를 고리내에 함유할 수 있음)를 들 수 있다.
적합한 “N-함유 헤테로시클릭 기”에는 아제피닐(예, 1H-아제피닐 등)피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그것의 N-옥사이드, 디하이드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1.2.4.-트리아졸릴, 1H-1.2.3-트리아졸릴, 2H-1.2.3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등) 등과 같이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(좀더 바람직하게는 5 내지 7원) 불포화 헤테로모노시클릭 기; 퍼하이드로아제피닐(예, 퍼하이드로-1H-아제피닐 등)피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐 등과 같이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(좀더 바람직하게는 5 내지 7원)포화 헤테로모노시클릭 기; 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등과 같이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로 시클릭 기; 7-아자바이시클로[2.2.1]-헵틸, 3-아자바이시클로[3.3.2]노나닐 등과 같이 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합된 포화 헤테로시클릭 기; 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등과 같이 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(좀더 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노 시클릭 기; 모르포리닐, 시드노닐 등과 같이 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(좀더 바람직하게는 5 또는 6원) 포화 헤테로모노시클릭 기; 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등과 같이, 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기; 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디하이드로티아지닐 등과 같이, 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(좀더 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기; 티아졸리디닐 등과 같이 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(좀더 바람직하게는 5 또는 6원)포화 헤테로모노시클릭 기; 및 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등과 같이 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기와 같은 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 기가 포함될 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기; 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합된 포화 헤테로시클릭 기; 및 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기를 들 수 있다.
따라서, 상기 “N-함유 헤테로시클릭 기”는 상기 언급한 저급 알킬; 하이드록시(저급)알킬(예, 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시부틸, 1-메틸-1-하이드록시메틸에틸, 4-하이드록시펜틸, 3-하이드록시헥실 등); 저급 알콕시(저급)알킬(예, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-에톡시에틸, 3-프로폭시프로필, 2-(t-부톡시)부틸, 5-펜틸옥시 펜틸, 3-헥실옥시헥실 등); 아실옥시(저급)알킬(예, 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 3-프로피오닐옥시프로필, 2-부티릴옥시부틸, 4-피발로일옥시펜틸, 6-헥사노일옥시헥실 등과 같은 저급 알카노일옥시(저급)알킬 또는 그와 유사한 것들); 보호된 카르복시(예, 상기 언급한 바의 저급 알콕시카르보닐); 카르복시; 및 아실(저급)알킬(예, 포르밀메틸, 1-포르밀에틸, 2-아세틸에틸, 2-포르밀프로필, 3-프로피오닐프로필, 4-포르밀부틸, 2-부티릴부틸, 1-(포르밀메틸)에틸, 3-포르밀펜틸, 1-이소부티릴펜틸, 4-피발로일펜틸, 2-포르밀헥실, 6-헥사노일헥실 등과 같은 저급 알카노일(저급)알킬; 카르복시메틸, 1-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 1-(카르복시메틸)에틸, 4-카르복시부틸, 3-카르복시펜틸, 2-카르복시헥실 등과 같은 카르복시(저급)알킬; 또는 보호된 카르복시(저급)알킬)과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있다.
상기 “보호된 카르복시(저급)알킬로서 바람직한 것으로는 에스테르화된 카르복시(저급)알킬을 들 수 있으며 가장 바람직한 것으로는 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 1-에톡시카르보닐에틸, 2-프로폭시카르보닐프로필, 1-(메톡시카르보닐메틸)에틸, 4-t-부톡시카르보닐부틸, 3-펜틸옥시카르보닐펜틸, 2-헥실옥시카르보닐헥실 등) 또는 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
전술한, “하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 N-함유 헤테로시클릭 기”중에서 바람직한 것으로는 (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알카노일옥시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐, 카르복시, (C1-C4)알카노일(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 4개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 피페리디노(예, 피페리디노, 2-메틸피페리디노, 2-에틸피페리디노, 3-에틸피페리디노, 4-에틸피페리디노, 2-프로필피페리디노, 4-이소프로필피페리디노, 2-부틸피페리디노, 3-(t-부틸)피페리디노, 4-펜틸피페리디노, 2-헥실피페리디노, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노, 2,2-디메틸-6,6-디에틸피페리디노, 2-하이드록시메틸피페리디노, 3-하이드록시메틸피페리디노, 2-(1-하이드록시에틸)피페리디노, 2-(2-하이드록시에틸)피페리디노, 3-(2-하이드록시에틸)피페리디노, 4-(2-하이드록시에틸)피페리디노, 2-(3-하이드록시프로필)피페리디노, 3-(2-하이드록시부틸)피페리디노, 2-(1-메틸-1-하이드록시메틸에틸)피페리디노, 4-(4-하이드록시펜틸)피페리디노, 2-(3-하이드록시헥실)피페리디노, 2-메톡시메틸피페리디노, 2-(2-메톡시에틸)피페리디노, 2-(1-에톡시에틸)피페리디노, 3-(3-프로폭시프로필)피페리디노, 4-{2-(t-부톡시)부틸}피페리디노, 2-(5-펜틸옥시펜틸)피페리디노, 3-(3-헥실옥시헥실)피페리디노, 2-아세톡시메틸피페리디노, 3-(1-아세톡시에틸)피페리디노, 2-(2-아세톡시에틸)피페리디노, 3-(2-프로피오닐옥시에틸)피페리디노, 4-(3-프로피오닐옥시프로필)피페리디노, 2-(2-부티릴옥시부틸)피페리디노, 3-(4-피발로일옥시펜틸)피페리디노, 2-(6-헥사노일옥시헥실)피페리디노, 2-메톡시카르보닐피페리디노, 2-에톡시카르보닐피페리디노, 2-프로폭시카르보닐피페리디노, 3-부톡시카르보닐피페리디노, 4-(t-부톡시카르보닐)피페리디노, 2-펜틸옥시카르보닐피페리디노, 2-헥실옥시카르보닐피페리디노, 2-카르복시피페리디노, 3-카르복시피페리디노, 4-카르복시피페리디노, 2-(2-하이드록시에틸)-3-메틸피페리디노, 2-(2-하이드록시에틸)-4-카르복시피페리디노, 2-포르밀메틸피페리디노, 2-(1-포르밀에틸)피페리디노, 3-(2-아세틸에틸)피페리디노, 4-(2-포르밀프로필)피페리디노, 2-(3-프로피오닐프로필)피페리디노, 2-(4-포르밀부틸)피페리디노, 3-(2-부티릴부틸)피페리디노, 2-[1-(포르밀메틸)에틸]피페리디노, 2-카르복시메틸피페리디노, 2-(1-카르복시에틸)피페리디노, 3-(2-카르복시프로필)피페리디노, 4-[1-(카르복시메틸)에틸]피페리디노, 2-(4-카르복시부틸)피페리디노, 2-메톡시카르보닐메틸피페리디노, 2-(2-메톡시카르보닐에틸)피페리디노, 3-(1-에톡시카르보닐에틸)피페리디노, 4-(2-프로폭시카르보닐프로필)피페리디노, 2-[1-(메톡시카르보닐메틸)에틸]-피페리디노, 2-(4-t-부톡시카르보닐부틸)피페리디노 등; (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬을 가질 수 있는 피롤리딘-1-일(예, 피롤리딘-1-일, 2-메톡시메틸피롤리딘-1-일, 2-(2-메톡시에틸)피롤리딘-1-일, 2-(1-에톡시에틸)피롤리딘-1-일, 3-(3-프로폭시프로필)피롤리딘-1-일, 3-{2-(t-부톡시)부틸}피롤리딘-1-일, 2-(5-펜틸옥시펜틸)피롤리딘-1-일, 2-(3-헥실옥시헥실)피롤리딘-1-일 등); 퍼하이드로아제핀-1-일(예, 퍼하이드로-1H-아제핀-1-일 등); (C1-C4)알킬을 가질 수 있는 피페라진-1-일(예, 피페라진-1-일, 2메틸피페라진-1-일, 3-메틸피페라진-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 2-에틸피페라진-1-일, 3-프로필피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 2-부틸피페라진-1-일, 3-(t-부틸)피페라진-1-일, 4-펜틸피페라진-1-일, 4-헥실피페라진-1-일 등); 모르포리노; 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일; 3-아자바이시클로[3.2.2]노난-3-일; 및 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 그중 가장 바람직한 것으로는 피페리디노, 2-메틸피페리디노, 2-에틸피페리디노, 3-에틸피페리디노, 4-에틸피페리디노, 2-프로필피페리디노, 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노, 2-하이드록시메틸피페리디노, 2-(2-하이드록시에틸)피페리디노, 4-(2-하이드록시에틸)피페리디노, 2-메톡시메틸피페리디노, 2-(2-메톡시에틸)피페리디노, 2-아세톡시메틸피페리디노, 2-(2-아세톡시에틸)피페리디노, 2-에톡시카르보닐피페리디노, 2-카르복시피페리디노, 피롤리딘-1-일, 2-메톡시메틸피롤리딘-1-일, 퍼하이드로-1H-아제핀-1-일, 4-메틸피페라진-1-일, 모르포리노, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일, 3-아자바이시클로[3.2.2]노난-3-일 및 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
적합한 “아릴”에는 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 및 이들과 유사한 것이 포함되며 상기 “아릴”은 할로겐(예, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드), 저급 알콕시(예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 니트로, 아미노, 상기 언급한 바의 보호된 아미노 또는 이들과 유사한 것과 같은 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴”의 바람직한 예로는 할로겐, (C1-C4)알콕시, 니트로, 아미노, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카르보닐아미노, (C1-C4)알칸설포닐아미노, (C1-C4)알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 내지 3개의 적합한 치환체를 가질 수 있는 페닐을 들 수 있으며, 그중 보다 바람직한 것으로는 페닐, 클로로를 갖는 페닐, 메톡시를 갖는 페닐, 니트로를 갖는 페닐, 아미노를 갖는 페닐, 아세틸아미노를 갖는 페닐 메톡시카르보닐아미노를 갖는 페닐, 메탄설포닐아미노를 갖는 페닐, 메틸아미노를 갖는 페닐 및 디메틸아미노를 갖는 페닐을 들 수 있다.
적합한 “헤테로시클릭 기”의 예로는 상기 언급된 “N-함유 헤테로시클릭 기”에 대해 예시한 것들; 산소 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기(예; 푸릴 등);
산소 원자 및 1 내지 2개의 황원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기(예;디하이드로옥사티이닐 등);
1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기(예; 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등);
산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기 등(예; 베즈옥사티이닐 등) 및 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 그중 바람직한 것으로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8인 불포화 헤테로시클릭 기를 들 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는 피리딜을 들 수 있으며 가장 바람직한 예로는 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜을 들 수 있다.
적합한 “할로겐을 갖는 저급 알케닐”로는 1-플루오로비닐, 1-브로모비닐, 1-클로로-2-메틸비닐, 1-브로모-1-프로페닐, 2-클로로-2-프로페닐, 1-요오도-1-부테닐, 1-브로모-2-메틸-1-프로페닐, 3-브로모-1,3-부타디에닐, 1-클로로-1-펜테닐, 4-클로로-4-펜테닐, 1-브로모-1-헥세닐 및 이들과 유사한 것이 포함될 수 있다.
적합한 “저급 알콕시”로는 메톡시, 에톡시, 프로록시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들과 유사한 것이 포함될 수 있다.
적합한 “할로겐”으로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 들 수 있다.
적합한 “유리기”로는 디(저급)-알킬아미노(예, 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸프로필아미노, 디부틸아미노, N-펜틸헥실아미노 등), 상기 언급된 저급 알콕시, 상기 언급된 할로겐, 저급 알킬티오(예, 메틸티오, 에틸티오, 프로필 티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등) 및 이들과 유사한 것이 포함될 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭 기”에서 적합한 “불포화 헤테로시클릭 기”는 1개 이상의 헤테로 원자(예, 질소, 산소, 황 또는 이들과 유사한 것)를 함유하는 불포화 모노시클릭 헤테로시클릭 기 또는 불포화 폴리시클릭 헤테로시클릭 기를 포함할 수 있다.
적합한 “불포화 헤테로시클릭 기”의 예로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 내지 7원) 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 아제피닐(예, 1H-아제피닐 등)피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디하이드로피리딜(예, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜 등), 테트라하이드로피리딜(예, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜 등)피리미디닐, 디하이드로피리미디닐(예, 1,2-디하이드로피리미디닐 등), 피라지닐, 피리다지닐, 디하이드로피리다지닐(예, 2,3-디하이드로피리다지닐, 1,4-디하이드로피리다지닐 등), 테트라하이드로피리다지닐(예, 2,3,4,5-테트라하이드로피리다지닐 등), 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등)등;
1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 디하이드로퀴놀릴(예, 2,3-디하이드로퀴놀릴 등), 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴 등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 디하이드로이소옥사졸릴(예, 2,5-디하이드로이소옥사 졸릴 등), 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 티아졸릴, 디하이드로티아졸릴(예, 2,3-디하이드로티아졸릴 등), 이소티아졸릴, 티아디아졸릴(예, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등), 디하이드로티아지닐 등;
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테노시클릭 기, 예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴(예, 벤조[d][1,2,3]티아디아졸릴 등), 이미다조티아디아졸릴(예, 5H-이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴 등)등;
1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 티에닐, 디하이드로디티이닐 등;
산소 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 푸릴 등;
산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 3 내지 8원(더욱 바람직하게는 5 또는 6원) 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 디하이드로옥사티이닐 등;
1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면, 벤조티에닐, 벤조디티이닐 등;
산소 원자 및 1 내지 2개의 황 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테시클릭 기, 예를 들면, 벤즈옥사티이닐 등; 및 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 이중 바람직한 것은 헤테로 원자로서 적어도 하나의 질소 원자를 함유하는 불포화 헤테시클릭 기이며, 더욱 바람직한 것은 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기 및 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테시클릭 기이고, 더더욱 바람직한 것은 피리다지닐, 디하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 피라졸릴 및 이미다조티아디아졸릴이며 가장 바람직한 것은 피리다지닐, 2,3-디하이드로피리다지닐, 1,4-디하이드로피리다지닐, 2,3,4,5-테트라하이드로 피리다지닐, 피리미디닐, 1,2-디하이드로피리미디닐, 피리딜, 1,2-디하이드로피리딜, 1,4-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 피라졸릴 및 이미다조[2,1-b](1,3,4]티아디아졸릴이다.
전술한 “불포화 헤테로시클릭 기”는 하기와 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 4)의 적합한 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬(예; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 t-부틸, 펜틸, 헥실 등)과 같은 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 4)의 적당한 치환체를 가질 수 있다; 카르복시(저급)알케닐(예, 1-카르복시비닐, 2-카르복시비닐, 1-카르복시-2-프로페닐, 3-카르복시-2-프로페닐, 3-카르복시-2-부테닐, 4-카르복시-2-메틸-2-부테닐, 3-카르복시-1-헥세닐 등); 아미노; 디(저급)알킬아미노(예, 디메틸아미노, N-메틸에틸아미노, 디프로필아미노, N-부틸-(2-메틸부틸)아미노, N-펜틸헥실아미노 등); 할로겐(예, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등); 저급 알콕시(예; 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등); 옥소; 하이드록시; 시아노; 하기 설명되는 아실기; 또는 이들과 유사한 것.
적합한 “아실기”로는 저급 알카노일(예, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피발로일, 헥사노일 등), 카르복시, 보호된 카르복시 및 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
상기 “보호된 카르복시”의 적합한 예로는 저급 알콕시카르보닐(예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등); 및 이와 유사한 것과 같은 적합한, 에스테르화된 카르복시; 및 카바모일, 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있는 N,N-디(저급)알킬카바모일(예; N,N-디메틸카바모일, N-메틸-N-에틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N,N-디프로필카바모일, N-부틸-N-t-부틸카바모일, N,N-디펜틸카바모일, N-펜틸-N-헥실카바모일, 1-아지리디닐카르보닐, 1-아제티디닐카르보닐, 1-피롤리디닐카르보닐, 피페리디노카르보닐 등) 및 이들과 유사한 것과 같은 아미드화된 카르복시; 또는 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
전술한 “하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 갖는 저급 알킬”의 “적합한 치환체”의 바람직한 예로는 하이드록시, 전술한 할로겐, 전술한 저급 알콕시, 전술한 아실기 및 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
상기 “하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 갖는 저급 알킬”의 적합한 예로는 하이드록시 및 할로겐을 갖는 저급 알킬(예, 1-하이드록시-1-클로로메틸, 1-하이드록시-2-클로로에틸, 2-하이드록시-3-플루오로프로필, 2-하이드록시-3,3,3-트리클로로프로필, 3-브로모-4-하이드록시-4-요오드부틸, 1-클로로-2-하이드록시-4-플루오로펜틸, 3,4-디하이드록시-6-클로로헥실 등);
하이드록시(저급)알킬(예, 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 1-하이드록시-1-메틸에틸, 1-하이드록시부틸, 1-하이드록시메틸-1-메틸에틸, 3-하이드록시펜틸, 2-하이드록시헥실 등);
저급 알콕시(저급)알킬(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 1-프로폭시에틸, 3-이소프로폭시프로필, 2-부톡시부틸, 1-t-부톡시메틸-1-메틸에틸, 5-펜틸옥시펜틸, 헥실옥시메틸, 3-헥실옥시헥실 등); 및 아실(저급)알킬 등을 들 수 있으며,
상기 아실(저급)알킬중에서 바람직한 것으로는 카르복시(저급)알킬(예, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 3-카르복시프로필, 2-카르복시-1-메틸에틸, 4-카르복시부틸, 1-카르복시메틸-1-메틸에틸, 3-카르복시펜틸, 2-카르복시헥실 등) 및 보호된 카르복시(저급)알킬을 들 수 있으며 상기 보호된 카르복시(저급)알킬중에서 바람직한 것으로는 에스테르화된 카르복시(저급)알킬 및 아미드화된 카르복시(저급)알킬을 들 수 있고, 더욱 바람직한 것으로는 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 1-프로폭시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 2-브톡시카르보닐부틸, 4-에톡시카르보닐부틸, 1-t-부톡시카르보닐메틸-1-메틸에틸, 5-펜틸옥시카르보닐펜틸, 헥실옥시카르보닐메틸, 3-헥실옥시카르보닐헥실 등), 카바모일(저급)알킬(예, 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 3-카바모일프로필, 2-카바모일-1-메틸에틸, 4-카바모일부틸, 1-카바모일메틸-1-메틸에틸, 5-카바모일펜틸, 3-카바모일헥실 등), 질소 원자상의 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있는 N,N-디(저급)알킬카바모일(저급)알킬[예, N,N-디메틸카바모일메틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(N-메틸-N-에틸카바모일)에틸, 3-(N-메틸-N-에틸카바모일)프로필, 2-(N,N-디프로필카바모일)-1-메틸에틸, 4-(N,N-디프로필카바모일)부틸, 1-(N,N-디메틸카바모일)메틸-1-메틸에틸, 5-(N-펜틸-N-헥실카바모일)펜틸, 3-(N-펜틸-N-헥실)헥실, (1-아지리디닐카르보닐)메틸, 2-(1-아제티디닐카르보닐)에틸, 2-(피페리디노카르보닐)에틸, 3-(1-피롤리디닐카르보닐)프로필, 2-(1-피페리디노카르보닐)-1-메틸에틸, 4-(1-아제티디닐카르보닐))부틸, 1-(1-아지리디닐카르보닐)메틸-1-메틸에틸, 3-(1-피롤리디닐카르보닐)VSXLF, 6-(피페리디노카르보닐)헥실 등]을 들 수 있다.
“불포화 헤테로시클릭 기“의 바람직한 치환체로는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐을 갖는 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 카바모일(저급)알킬, 질소 원자상의 2개의 저급 알킬기가 서로 결합하여 3 내지 6원 고리를 형성할 수 있는 N,N-디(저급)알킬카바모일(저급)알킬, 카르복시(저급)알케닐, 디(저급)알킬, 아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 아미노, 시아노 및 하이드록시를 들 수 있고, 이중에서 더욱 바람직한 것으로는 (C1-C4)알킬, 하이드록시 및 할로겐을 갖는 (C1-C4)알킬, 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, 카르복시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4)알킬, 카바모일(C1-C4)알킬, N,N-(C1-C4)알킬카바모일(C1-C4)알킬, 피페리디노카르보닐(C1-C4)알킬, 카르복시(C2-C4)알케닐, 디(C1-C4)알킬 아미노, 할로겐, (C1-C4)알콕시, 옥소, 카르복시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알카노일, 아미노, 시아노 및 하이드록시를 들 수 있으며, 가장 바람직한 것으로는 메틸, 프로필, 2-하이드록시-3,3,3-트리클로로프로필, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-에톡시에틸, 2-카르복시에틸, 3-카르복시프로필, 4-카르복시부틸, 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필, 4-에톡시카르보닐부틸, 2-카바모일에틸, 2-(N,N-디메틸카바모일)에틸, 2-(피페리디노카르보닐)에틸, 2-카르복시비닐, 디메틸아미노, 클로로, 메톡시, 옥소, 카르복시, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 아세틸, 아미노, 시아노 및 하이드록시를 들 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭 기”에서 전술한 “불포화 헤테로시클릭 기”는 상기 언급된 것외에 “하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 4) 적합한 치환체”, 즉, 아미노(저급)알킬; 저급 알킬 아미노(저급)알킬; 하이드록시 및 아릴옥시를 갖는 저급 알킬아미노(저급)알킬; 보호된 아미노(저급 알킬); 시아노(저급)알킬; 시아노(고급)알킬; 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬; 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 고급 알킬; 아르(저급)알킬; 저급 알케닐; 또는 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 가질 수 있다.
적합한 “아미노(저급)알킬”로는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 3-아미노부틸, 2-아미노-1,1-디메틸에틸, 5-아미노펜틸, 1-아미노헥실 및 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 이중, 바람직한 것으로는 아미노(C1-C4)알킬을, 더욱 바람직한 것으로는 2-아미노에틸을 들 수 있다.
적합한 “저급 알킬아미노(저급)알킬”로는 모노- 또는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬(예, 메틸아미노메틸, 2-(에틸아미노)에틸, 3-(프로필아미노)프로필, 2-(프로필아미노)부틸, 2-(t-부틸아미노)-1,1-디메틸에틸, 4-펜틸아미노펜틸, 6-헥실아미노헥실, 디메틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 1-(N-메틸에틸아미노)에틸, 1-디메틸아미노프로필, 2-디에틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 3-(N-프로필부틸아미노)부틸, 4-디메틸아미노부틸, 2-디부틸아미노-1,1-디메틸에틸, 4-디펜틸아미노펜틸, 6-(N-펜틸헥실아미노)헥실 또는 이들과 유사한 것) 및 이와 유사한 것을 들 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 디(저급)알킬아미노(저급)알킬을, 더욱 바람직한 것으로는 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬을, 그리고 가장 바람직한 것으로는 2-디메틸아미노에틸, 3-디메틸아미노프로필 및 4-디메틸아미노부틸을 들 수 있다.
적합한 “카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬”로는 카르복시메틸아미노메틸, 2-(카르복시메틸아미노)-에틸, 2-(1-카르복시에틸아미노)에틸, 3-(2-카르복시프로필아미노)프로필, 2-(3-카르복시프로필아미노)부틸, 2-(2-카르복시-1,1-디메틸에틸)아미노-1,1-디메틸에틸, 4-(5-카르복시펜틸아미노)펜틸, 6-(3-카르복시헥실아미노)헥실 및 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 카르복시(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬을, 가장 바람직한 것으로는 2-(카르복시메틸아미노)에틸을 들 수 있다.
“보호된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬”에서 적합한 “보호된 카르복시”로는 에스테르화된 카르복시기 또는 이와 유사한 것을 들 수 있으며, 상기 에스테르화된 카르복시기중의 에스테르부의 구체적인 예로는 적당한 치환체, 예를 들면, 저급 알카노일옥시(저급)알킬 에스테르[예, 아세트옥시메틸 에스테르, 프로피오닐옥시메틸 에스테르, 부티릴옥시메틸 에스테르, 발레릴옥시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 1-아세트옥시에틸 에스테르, 1-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 2-프로피오닐옥시에틸 에스테르, 헥사노일옥시메틸 에스테르 등], 저급 알칸설포닐(저급)알킬 에스테르[예, 2-메실에틸 에스테르 등] 또는 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알킬 에스테르{예, 2-요오드에틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르 등]를 가질 수 있는 저급 알킬 에스테르[예, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르, 헥실 에스테르, 1-시클로프로필에틸 에스테르 등]; 저급 알케닐에스테르[예, 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등]; 저급 알키닐 에스테르[예; 에티닐 에스테르, , 프로피닐 에스테르 등]; 적합한 치환체를 가질 수 있는 아르(저급)알킬 에스테르[예, 벤질 에스테르, 4-메톡시벤질 에스테르, 4-니트로벤질 에스테르, 페네틸에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈하이드릴 에스테르, 비스(메톡시페닐)메틸 에스테르, 3,4-디메톡십젠질 에스테르, 4-하이드록시-3,5-디-t-부틸 벤질 에스테르 등]; 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 에스테르[예, 페닐 에스테르, 4-클로로페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, 4-t-부틸 페닐에스테르, 크실릴 에스테르, 메시틸 에스테르, 쿠메닐 에스테르 등] 또는 이들과 유사한 것이 있다.
“보호된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬”의 적합한 예로는 에스테르화된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬을 들 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 저급알콕시카르보닐(저급)알킬아미노(저급)알킬(예, 메톡시카르보닐메틸아미노, 메틸, 2-(에톡시카르보닐메틸아미노)에틸, 2-(1-에톡시카르보닐에틸아미노)에틸, 3-(2-프로폭시카르보닐프로필아미노)프로필, 2-(3-부톡시카르보닐프로필아미노)부틸, 2-(2-t-부톡시카르보닐-1,1-디메틸에틸아미노)-1,1-디메틸에틸, 4-(5-펜틸옥시카르보닐펜틸아미노)펜틸, 6-(3-헥실옥시카르보닐헥실아미노)헥실 또는 이들과 유사한 것)을, 더욱 바람직한 것으로는 (C1-C4)알콕시카르보닐(C1-C4), 알킬아미노(C1-C4)알킬을, 그리고 가장 바람직한 것으로는 2-(에톡시카르보닐 메틸아미노)에틸을 들 수 있다.
“하이드록시 및 아릴옥시를 갖는 저급 알킬아미노(저급)알킬”로는 “하이드록시” 및 “아릴옥시”(예, 페녹시, 톨릴옥시, 나프틸옥시 등)를 갖는 전술한 “저급 알킬 아미노(저급)알킬”을 들 수 있으며, 이것의 적합한 예로는 1-(1-나프틸옥시)-1-하이드록시메틸아미노메틸, 2-(1-하이드록시-2-페녹시에틸아미노)에틸, 2-[2-하이드록시-3-(1-나프틸옥시)프로필아미노]에틸, 2-[4-하이드록시-3-(p-톨릴옥시)부틸아미노]프로필, 2-[4-하이드록시-1-(2-나프틸옥시)부틸 아미노]-1,1-디메틸에틸, 4-[1-하이드록시-5-(1-나프틸옥시)펜틸아미노]펜틸, 6-[2-하이드록시-4-(2-나프틸옥시)헥실아미노]헥실을 들 수 있고, 그중 바람직한 것으로는 하이드록시 및 나프틸옥시를 갖는 (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬을, 더욱 바람직한 것으로는 2-[2-하이드록시-3-(1-나프틸옥시)프로필아미노]에틸을 들 수 있다.
“보호된 아미노(저급)알킬”로는 아실아미노(저급)알킬이 적합할 것이다.
아실아미노의 적합한 예로는 저급 알카노일아미노[예, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 르포리오닐아미노, 헥사노일아미노, 피발로일아미노 등], 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알카노일아미노[예, 클로로아세틸아미노, 트리플루오로아세틸 아미노 등], 저급 알콕시카르보닐아미노[예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, t-부톡시카르보닐아미노, t-펜틸옥시아미노, 헥실옥시카르보닐아미노 등], 모노(또는 디 또는 트리)할로(저급)알콕시카르보닐 아미노[예, 클로로메톡시카르보닐아미노, 디클로로에톡시카르보닐아미노, 트리클로로에톡시카르보닐아미노 등], 아로일아미노[예, 벤조일아미노, 톨루오일아미노, 크실로일아미노, 나프토일 아미노 등], 아르(저급)알카노일아미노[예, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노 등과 같은 페닐(저급)알카노일 아미노], 아릴옥시카르보닐아미노[예, 페녹시카르보닐아미노, 나프틸옥시카르보닐아미노 등], 아릴옥시(저급)알카노일아미노[예, 페녹시아세틸아미노, 페녹시프로피오닐아미노 등과 같은 페녹시(저급)알카노일아미노], 아릴글리옥실오일아미노[예, 페닐글리옥실오일아미노, 나프틸글리옥실오일아미노 등], 적합한 치환체를 가질 수 있는 아르(저급)알콕시카르보닐아미노[예, 니트로 또는 저급 알콕시를 가질 수 있는 페닐(저급)알콕시카르보닐아미노(예, 벤질 옥시카르보닐아미노, 페네틸옥시카르보닐아미노, p-니트로벤질옥시카르보닐아미노, p-메톡시벤질옥시카르보닐아미노 등)], 티에닐아세틸아미노, 이미다졸릴아세틸아미노, 푸릴아세틸아미노, 테트라졸릴아세틸아미노, 티아졸릴아세틸아미노, 티아디아졸릴아세틸아미노, 티에틸프로피오닐아미노, 티아디아졸릴프로피오닐아미노, 저급알킬설포닐아미노[예, 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노, 프로필설포닐아미노, 이소프로필설포닐아미노, 펜틸설포닐아미노, 부틸설포닐아미노 등], 아릴설포닐아미노[예, 페닐설포닐아미노, 톨릴설포닐아미노, 크실릴설포닐아미노, 나프틸설포닐아미노 등], 아르(저급)알킬설포닐아미노[예, 벤질설포닐아미노, 페네틸설포닐아미노, 벤즈하이드릴설포닐아미노 등과 같은 페닐(저급)알킬설포닐아미노], 이미드[예, 1,2-시클로헥산디카르복시미드, 숙신이미드, 프탈이미드 등] 및 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
상기 “보호된 아미노(저급)알킬”의 바람직한 예로는 이미도(저급)알킬[예, 프탈이미도메틸, 2-프탈이미도에틸, 1-(1,2-시클로헥산디카르복시미도)에틸, 2-숙신이미도프로필, 3-프탈이미도부틸, 2-(1,2-시클로헥산디카르복시미도)-1,1-디메틸에틸, 5-프탈이미도펜틸, 1-프탈이미도헥실 등) 또는 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 더욱 바람직한 것의 예로는 이미도(C1-C4)알킬을, 가장 바람직한 것의 예로는 2-프탈아미도에틸을 들 수 있다.
적합한 “시아노(저급)알킬”에는 시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 2-시아노프로필, 2-시아노부틸, 4-시아노부틸, 2-시아노-1,1-디메틸에틸, 4-시아노펜틸, 5-시아노펜틸, 6-시아노헥실 또는 이들과 유사한 것이 포함될 수 있으며, 이중, 바람직한 것으로는 시아노(C1-C6)알킬을, 가장 바람직한 것으로는 시아노메틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 4-시아노부틸, 5-시아노펜틸 및 6-시아노헥실을 들 수 있다.
적합한 “시아노(저급)알킬”로는 7-시아노헵틸, 8-시아노옥틸, 4-시아노옥틸, 8-시아노-3-메틸헵틸, 9-시아노노닐, 1-시아노노닐, 10-시아노데실, 8-시아노 운데실, 12-시아노도데실, 11-시아노-4-메틸운데실, 13-시아노트리데실, 6-시아노테트라데실, 15-시아노펜타데실, 12-시아노헥사데실, 17-시아노헵타데실, 4-시아노옥타데실, 19-시아노노나데실, 1-시아노-12-에틸헵타데실, 20-시아노이코실 및 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 시아노(C7-C16)알킬을, 더욱 바람직한 것으로는 7-시아노헵틸, 8-시아노옥틸, 9-시아노노닐, 10-시아노데실 및 12-시아노도데실을 들 수 있다.
적합한 “저급 알킬”로는 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 또는 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
적합한 “저급 알케닐”로는 직쇄 또는 분지된 알케닐, 예를 들면, 비닐, 알릴, 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 4-펜테닐, 3-헥세닐 또는 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 (C2-C4)알케닐을, 더욱 바람직한 것으로는 비닐을 들 수 있다.
“허너 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬”에서 적합한 “저급 알킬”로는 전술하여 예시한 것들을 언급할 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 (C1-C6)알킬을, 가장 바람직한 것으로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸 및 헥실을 들 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 고급 알킬”에서 적합한 “고급 알킬”로는 헵틸, 옥틸, 3-메틸헵틸, 노닐, 2,6-디메틸헵틸, 데실, 운데실, 도데실, 4-메틸도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실, 옥타데실, 노나데실, 12-에틸헵타데실 및 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 그중 바람직한 것으로는 (C7-C16)알킬을, 더욱 바람직한 것으로는 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 들 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬 및 고급 알킬”에서 적합한 “헤테로시클릭 기”는 최소한 하나의 헤테로 원자(예, 산소 원자, 황 원자, 질소 원자 및 이들과 유사한 것)를 함유하는 포화 또는 불포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭헤테로시클릭 기를 의미한다. 특히 바람직한 헤테로시클릭 기로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그것의 N-옥사이드, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 디하이드로트리아지닐(예, 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐, 2,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐 등)등;
1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜(예, 피페리디노 등), 피페라지닐 등;
1 내지 5개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 테트라졸로피리다지닐(예, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등), 디하이드로트리아졸로피리다지닐 등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등); 1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 모르포리닐, 옥사졸리디닐(예, 1,3-옥사졸리디닐 등) 등;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 축합된 포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등;
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 1,3-티아졸릴, 1,2-티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴(예, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴) 등;
1 내지 2개의 황 원 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 티아졸리디닐 등;
황 원자를 함유하는 3 내지 원 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 티에닐 등;
1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등;
1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 푸릴, 피라닐, 디옥솔릴 등;
1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기, 예를 들면, 옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐(예, 테트라하이드로-2H-피란-2-일 등), 디옥솔라닐 등;
1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기, 예를 들면, 이소벤조푸라닐, 크로메닐(예, 2H-크로멘-3-일 등), 디하이드로크로메닐(예, 3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일 등) 등; 및 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬 및 고급 알킬”에서 “헤테로시클릭 기”의 바람직한 예로는 1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기;
1 내지 4개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기;
1 내지 2개의 산소 원자 및 1 내지 3개의 질소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기; 및
1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기를 들 수 있고, 이중, 바람직한 것으로는 피리딜, 테트라졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 모르포리닐, 옥사졸리디닐 및 테트라하이드로피라닐을, 그리고 더욱 바람직한 것으로는 4-피리딜, 1H-테트라졸-5-일, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르포리노, 1,3-옥사졸리딘-5-일 및 테트라하이드로-2H-피란-2-일을 들 수 있다.
상기와 같이 설명된 “헤테로시클릭 기”는 하나 또는 그 이상(바라직하게는 1 내지 3)의 적당한 치환체, 예를 들면, 하이드록시(저급)알킬(예, 하이드록시 메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸, 3-하이드록시펜틸, 6-하이드록시헥실 등), 저급 알콕시를 가질 수 있는 아릴(예, 페닐, 나프틸, 2-메톡시페닐, 2-메톡시나프틸, 3-에톡시페닐, 4-프로폭시페닐, 2-부톡시페닐, 5-프로폭시나프틸, 3-t-부톡시페닐, 4-펜틸옥시페닐, 2-헥실옥시페닐 등), 옥소 또는 이들과 유사한 것을 가질 수 있으며 이중에서 바람직한 “적합한 치환체”로는 하이드록시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시를 갖는 페닐 및 옥소를, 그리고 더욱 바람직한 것으로는 2-하이드록시에틸, 2-메톡시페닐 및 옥소를 들 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기”에서 적합한 “헤테로시클릭 기”로는 “하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬 및 고급 알킬의”의 “헤테로시클릭 기”에 대해 예시한 것들을 언급할 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 1 내지 2개의 산소 원자를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기를, 더욱 바람직한 것으로는 디하이드로크로메닐을, 그리고 가장 바람직한 것으로는 3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일을 들 수 있다.
상기 “헤테로시클릭 기”는 전술한 저급 알킬, 하이드록시, 시아노 또는 이들과 유사한 것과 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그이상(바람직하게는 1 내지 4) 가질수 있으며, 이중에서 바람직한 것으로는 (C1-C4)알킬, 하이드록시 및 시아노를, 그리고 가장 바람직한 것으로는 메틸, 하이드록시 및 시아노를 들 수 있다.
적합한 “아르(저급)알킬”에는 모노- 또는 디- 또는 트리-페닐(저급)알킬(예, 벤질, 페네틸, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, 2-페닐-1,1-디메틸에틸, 1-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 벤즈하이드릴, 트리틸 등) 및 이들과 유사한 것이 포함될 수 있으며 이중에서 바람직한 것으로는 페닐(C1-C4)알킬을, 그리고 가장 바람직한 것으로는 벤질을 들 수 있다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질수 있는 N-함유 헤테로시클릭 기”에서 적합한 “N-함유 헤테로시클릭 기”로는 전술한 “헤테로시클릭 기”중, 고리의 구성원에 최소한 하나의 질소 원자를 갖는 헤테로시클릭 기를 들 수 있으며, 상기
“N-함유 헤테로시클릭 기”는 전술한 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시를 가질 수 있는 전술한 아릴, 옥소 또는 이들과 유사한 것과 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(바람직하게는 1 내지 3) 가질 수 있다.
적합한 “테트라졸릴(저급)알킬”로는 1H-테트라졸릴-5-일메틸, 2-(1H-테트라졸릴-5-일)에틸, 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필, 4-(1H-테트라졸-5-일)부틸, 2-(2H-테트라졸-2-일)-1,1-디메틸에틸, 4-(1H-테트라졸-1-일)펜틸, 5-(1H-테트라졸-5-일)펜틸, 6-(1H-테트라졸-5-일)헥실 또는 이들과 유사한 것을 들 수 있으며, 이중 바람직한 것으로는 테트라졸릴(C1-C6)알킬을, 더욱 바람직한 것으로는 (1H-테트라졸-5-일)메틸, 2-(1H-테트라졸-5-일)에틸, 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필, 4-(1H-테트라졸-5-일)부틸, 5-(1H-테트라졸-5-일)펜틸 및 6-(1H-테트라졸-5-일)헥실을 들 수 있다.
적당한 “테트라졸릴(고급)알킬”로는 7-(1H-테트라졸-5-일)헵틸, 8-(1H-테트라졸-5-일)옥틸, 4-(1H-테트라졸-5-일)옥틸, 8-(1H-테트라졸-5-일)-3-메틸 헵틸, 9-(1H-테트라졸-5-일)노닐, 1-(1H-테트라졸-1-일)노닐, 10-(1H-테트라졸-5-일)데실, 8-(1H-테트라졸-5-일)운데실, 12-(1H-테트라졸-5-일)도데실, 11-(1H-테트라졸-5-일)-4-메틸운데실, 13-(1H-테트라졸-5-일)트리데실, 6-(1H-테트라졸-5-일)테트라데실, 15-(1H-테트라졸-5-일)펜타데실, 12-(1H-테트라졸-5-일)헥사데실, 17-(1H-테트라졸-5-일)헵타데실, 4-(1H-테트라졸-5-일)-옥타데실, 19-(1H-테트라졸-5-일)노나데실, 1-(1H-테트라졸-1-일)-12-에틸헵타데실, 20-(1H-테트라졸-5-일)이코실 또는 이들과 유사한 것들이 있으며, 그중에서 테트라졸릴(C7-C16)알킬이 바람직하고 7-(1H-테트라졸-5-일)헵틸, 8-(1H-테트라졸-5-일)옥틸, 9-(1H-테트라졸-5-일)노닐, 10-(1H-테트라졸-5-일)데실 및 12-(1H-테트라졸-5-일)도데실이 더욱 바람직하다.
2. 크산틴 화합물(II)
일반식(II)의 크산틴 화합물로는 유럽 특허 제0386675 및 0415456호, 일본국 공개 제2-247180 및 WO90/12797호의 공고에 개시된 화합물들을 들 수 있으며, 따라서 일반식(II)의 화합물에 대한 여러 정의는 상기 공고에 개시된 화합물들의 모든 작용기를 함유할 수 있는 것이다.
따라서, 후술되는 정의에 대한 설명은 특히 적합한 것에 관한 것이다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 지닐 수 있는 저급 지방족 탄화수소기”에서 적합한 “저급 지방족 탄화수소기”에는 저급 알킬, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이 포함되며, 이들 각각은 피라졸로피리딘 화합물(I)에서 설명한 바와 같다.
상기 “저급 지방족 탄화수소기”는 하이드록시, 아미노, 화합물(I)에서 설명된 바의 할로겐, 화합물(I)설명된 바의 아릴 또는 이들과 유사한 것과 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(1 내지 3이 바람직함) 가질 수 있다.
상기 언급된 “저급 지방족 탄화수소기”중에서, 바람직한 것으로는 (C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐 또는 (C2-C4)알키닐이 있으며, (C1-C4)알킬이 보다 바람직하고 프로필이 가장 바람직하다.
“하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 고급 알킬”에서 적합한 “고급 알킬”로는 화합물(I)에서 설명된 것들을 언급할 수 있으며, 이 “고급 알킬”은 “저급 지방족 탄화수소기”에 대해 예시된 바와 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(1 내지 3이 바람직함) 가질 수 있다.
적합한 “아르(저급)알킬”로는 화합물(I)에 대해 설명된 것들을 들 수 있다.
상기 “아르(저급)알킬”은 상기에서 언급된 저급 알킬, 상기에서 언급된 할로겐, 하이드록시, 상기에서 언급된 저급 알콕시 또는 이들과 유사한 것과 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(1 내지 3이 바람직함) 가질 수도 있다.
“알리시클릭(저급)알킬”중 적합한 “알리시클릭 기” 및 “알리시클릭”부에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 또는 이들과 유사한 것과 같은 시클로(C3-C8)알킬이 포함될 수 있으며, 그 중에서 바람직한 것으로는 시클로(C3-C6)알킬; (C7-C12)바이시클로알킬 또는 (C7-C12)바시이클로알케닐[그중에서 바람직한 것은 일반식로 표시되는 기(상기 식에서,은 단일 또는 이중결합), 일반식로 표시되는 기 또는 이들과 유사한 것임]; (C7-C12)트리시클로알킬[그 중에서 바람직한 것은 일반식로 표시되는 기(상기 식에서, m은 0 또는 1임) 또는 이와 유사한 것임] 및 이들과 유사한 것을 들 수 있다.
“헤테로시클릭(저급)알킬”에서 적합한 “헤테로시클릭 기” 및 “헤테로시클릭” 부는 화합물(I)에서 “헤테로시클릭 기”에 대해 예시된 것들을 언급할 수 있다.
적합한 “아릴”은 화합물(I)에 대해 예시된 것들을 언급할 수 있다.
“알리시클릭(저급)알킬” 및 “헤테로시클릭(저급)알킬”에서 적합한 “저급 알킬”부는 전술된 “저급 알킬”로 예시한 것들을 언급할 수 있다.
R9에 있어서, 알리시클릭 기, 아릴, 헤테로시클릭 기, 알리시클릭(저급)알킬, 아르(저급)알킬 및 헤테로시클릭(저급)알킬은, 각각 옥소, 하이드록시, 아미노, 상기된 저급 알킬, 카르복시, 화합물(I)에 대해 설명된 바의 보호된 카르복시 또는 이들과 유사한 것과 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(1 내지 3이 바람직함) 가질 수 있다.
R11및 R12에 있어서, “알리시클릭 기” 및 “아릴”은 상기된 저급 알킬, 하이드록시, 화합물(I)에 대해 설명된 바의 저급 알콕시, 상기에서 언급된 할로겐, 아미노, 니트로 또는 이들과 유사한 것과 같은 적합한 치환체를 하나 또는 그 이상(1 내지 3이 바람직함) 가질 수 있다.
적합한 “저급 알킬렌”에는 메틸렌, 에틸렌 1-메틸-에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 또는 이들과 유사한 것이 포함될 수 있으며, 그중에서 (C1-C4)알킬렌이 바람직하다.
크산틴 화합물(II)의 작용기에 대한 바람직한 구체예는 다음과 같다.
바람직한 R7및 R8은 각각 저급 알킬이고; 각각 (C1-C4)알킬인 것이 더욱 바람직하며 각각이 프로필인 것이 가장 바람직하다.
바람직한 R9은 옥소를 가질 수 있는 시클로(C3-C8)알킬; (C7-C12)트리시클로알킬 및 일반식로 표시되는 기(상기 식에서 R11및 R12는 각각 시클로(C3-C8)알킬임)이며, 보다 바람직한 것은 옥소를 가질 수 있는 시클로(C3-C6)알킬; 일반식로 표시되는 기(상기 식에서, m은 앞서 정의된 바와 같음) 및; 일반식로 표시되는 기(상기 식에서, R11및 R12는 각각 (C3-C6)알킬임)이고, 가장 바람직한 것은 옥소를 가질 수 있는 시클로펜틸, 일반식로 표시되는 기 및 일반식로 표시되는 기(상기 식에서, R11및 R12는 각각 시클로 프로필임)이다. R10은 수소인 것이 바람직하다.
X1및 X2는 각각 산소 원자인 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적조성물은 약학제제의 형태, 예를 들어, 고형, 반고형 또는 액상형태로 사용할 수 있으며, 직장, 폐(비강 또는 구강흡입), 코, 눈으로 투여, 외부적(국소적)투여, 경구 또는 비경구(피하, 정맥 및 근육내를 포함)투여 또는 흡입에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께, 활성성분으로서 아데노신 길항제 또는 그것의 약학적 허용염을 함유한다.
상기 활성성분은, 예를 들면, 정제, 펠릿, 트로키, 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 분무제, 흡입할 수 있는 분말, 용액, 유화액, 현탁액 및 사용하기에 적합한 기타 다른 형태를 위한 통상적인 비독성, 약학적 허용 담체와 함께 화합물로 제조될 수 있다. 또, 필요한 경우에는, 보조제, 안정화제, 농염제 및 착색제 및 향료를 사용할 수도 있다.
상기 아데노신 길항제 또는 그것의 약학적 허용염은 질병의 상태 또는 진행에 대해 바람직한 효과를 내기에 충분한 양으로 약학적 조성물에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 분야에서의 통상적인 방법을 통해 제조할 수 있다. 필요한 경우에는, 약물의 생효용도를 향상시키기 위해 본 분야에서 통상적으로 사용되는 기술을 본 발명의 약학적 조성물에 적용시킬 수 있다.
사람 또는 동물에 상기 조성물을 사용하는 경우에는, 정맥투여(정맥내주입 포함), 근육내투여, 폐 또는 경구 투여 또는 흡입을 통해 사용하는 것이 바람직하다.
상기 아데노신 길항제의 치료학적 유효량은 치료할 환자 개개인의 연령 및 상태에 따라 변할 수 있고 또한 좌우될 수 있는데, 사람 또는 동물의 kg체중당 아데노신 길항제의 일일용량은 일반적으로 정맥내 투여시에는 0.01 내지 100mg, 근육내 투여시에도 0.01 내지 100mg 및 경구 투여시에는 0.01 내지 200mg으로써, 사람 또는 동물에 있어서 췌장염 및/또는 궤양을 예방 및/또는 치료하는데 제공된다.
사람 또는 동물의 췌장염 및/또는 궤양의 예방 및/또는 치료에 있어서, 본 발명에 사용되는 아데노신 길항제의 유용성을 나타내기 위해, 그것의 대표적인 화합물에 대한 약리학적 시험 데이타를 다음에 개시한다.
[시험 화합물]
[시험 방법 및 결과]
[시험 1.]
[국소빈혈(ischemia) 유도된 위궤양에 대한 효과]
[I] 시험 방법
체중이 230g 내지 270g인 수컷의 스프라그-돌리종 쥐(1군당 9 또는 10마리)를, 임의량의 물만을 허용하면서 24시간 동안 단시기켰다.
에테르를 통한 마취하에서, 복부를 절개하고 왼쪽의 위동맥을 묶었다. 복부를 다시 닫은후, 임의량의 물과 정상식이를 동물에 공급했다. 대조군에는 부형제(0.1% 메틸셀룰로우즈, 5ml/kg) 또는 테스트군에는 상기 시험 화합물(1)(10mg/kg/5ml)을 수술후 첫날부터 3일째되는 날까지 하루에 두번씩 경구 투여했다. 수술후 4일째되는날, 시험 화합물(테스트 군에 사용) 또는 부형제(대조군에 사용)를 오전 9시에 공급한 후 오후 5시에 동물을 죽였다. 궤양판정을 위해 위를 검사했다.
궤양지수는 상해부위로서 표현했다(평균±표준오차).
[테스트 2.]
[감금침수시켜 스트레스를 가한 쥐에 있어서 캐룰린 투여에 의해 유도된 혈청 아밀라제 증가에 대한 효과]
[I] 시험 방법
체중이 210g 내지 240g인 수컷의 스프라그-돌리종 쥐에게 임의량의 물만을 공급하면서 24시간 동안 단식시켰다. 캐롤린 투여(50㎍/kg/2ml, 피하)후 죽시, 쥐를 제한된 우리에 감금하고 7시간동안 23℃의 물에 침수시켰다. 동물을 죽인후 대퇴골 혈관으로부터 혈액샘플을 취했다. 혈청아밀라제는 네오-아밀라제 시험 “DAIICHI”(DAIICHI KAGAKU YAKUHIN)에 의해 제조된 상표명)를 사용하여 측정했다. 테스트군에게는 시험화합물(1)(1mg/kg/5ml) 또는 대조군에게는 부형제(0.1% 메틸셀룰로즈 5ml/kg)를 캐룰린 투여 30분전에 경구 투여하였다.
혈청아밀라제 농도는 평균 ±표준오차로서 표시했다.
[시험 3.]
[CHA(N6-시클로헥실아데노신)에 의해 야기된 췌장염에 미치는 효과]
체중이 245 내지 260g인, 수컷의 스프라그-돌리중 쥐에게 24시간 동안 물만을 무제한적으로 공급하고 단식시킨 후 CHA를 3.2mg/kg의 용량으로 경구 투여했다. 24시간후에, 동물을 죽이고 혈액샘플을 취했다. 이어서, 혈액혈청을 제조하여 아밀라제 농도를 측정했다. CHA 투여 30분전에 시험 화합물(1) 내지 (5)(10mg/kg) 또는 부형제(대조군에게)를 경구 투여하였다. 정상군에게는, CHA 대신 부형제를 공급했다.
[시험 4.]
[CHA(N6-시클로헥실아데노신)에 의해 야기된 위궤양에 미치는 효과]
체중이 225 내지 259g인, 수컷의 스프라그-돌리중의 쥐에게 24시간 동안 물만을 무제한적으로 공급하면서 단식시킨 후, 1mg/kg정도의 CHA를 피하투여했다. 7시간후에, 동물을 죽이고 위를 제거했다. 이어서, 12ml의 2% 포르말린을 주입함으로써 위를 팽창시켜 위벽의 내층을 고정시켰다. 10분후에, 보다 큰 굴곡을 따라 절개하고 상해부를 검사했다. CHA투여 30분전에 시험 화합물(1) 내지 (5)(10mg/kg) 또는 부형제(대조군에게)를 경구 투여했다.
신규의 피라졸로 피리딘 화합물, (Ia) 및 (Ib)의 제조방법은 후술하는 제조예 및 실시예에서 설명되고 있다.
3,6-디클로피리다진(5-g), 소듐 벤젠 설피네이트 이수화물(100g), 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(62.3g) 및 1,4-디옥산(335ml)의 혼합물을 100℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 냉각시킨후, 수산화나트륨 수용액(510ml)을 상기 혼합물에 첨가한 후 100℃에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 수욕에서 냉각시켜 36% 염산(35ml)으로 산성화시켰다. 형성된 침전을 모아 물로 잘 세척한 후 건조하여 6-페닐설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진(54.7g)을 수득했다.
[제조예 2]
80℃에서 교반하고 있는 포스포러스 옥시클로라이드(87ml)에 30분 마다 6-페닐설포닐-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진을 2.0g씩 네번 첨가했다. 교반하면서 추가로 1.0g을 두번 첨가한 후, 반응혼합물을 1시간에 걸쳐 빙수에 천천히 부어서 침전을 생성했다. 침전을 모아서 물로 잘 세척하고 건조하여 6-클로로-3-페닐설포닐피리다진(8.4g)을 수득했다.
디이소프로필 에테르와 아세톤의 혼합물(3:1)로부터 재결정화하여 분석용 시료를 제조했다.
[제조예 3]
N,N-디메틸포름아미드(84ml)내의 6-클로로-3-페닐설포닐피리다진(8.4g), 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 클로라이드(98%; 0.24g), 요오드화 제1구리(95%; 63mg) 및 트리에틸아민(9.2ml)의 용액에 페닐아세틸렌(4.7ml)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 0.5시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물(168ml)을 첨가했다. 형성된 침전을 모아서 물로 세척하고 건조했다. 미정제 생성물을 디이소프로필에테르와 아세톤의 혼합물(2:1)로부터 재결정하여 6-(2-페닐에티닐)-3-페닐설포닐피리다진(5.5g)을 수득해왔다. 모액을 진공에서 농축한 후, 잔사를 아세톤으로 연마하였다. 침전을 모아서 건조하여 순수한 두번째 수득물(2.0g)을 수득했다.
[제조예 4]
메틸렌 클로라이드(233ml)와 물(233ml)의 혼합물내의 6-클로로-(2-페닐에티닐)-3-페닐설포닐피리다진(23.3g), 1-아미노피리디늄 요오다이드(90%; 26.9g), 수산화나트륨(11.6g) 및 벤질트리메틸암모늄 클로라이드(1.35g)의 2상 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물에 물(233ml)을 첨가한 후 36% 염산(20ml)로 산성화했다. 유기층을 분리하여 물로 2회 및 염산 수용액으로 1회 세척한 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조하여 농축했다. 잔사를 뜨거운 에탄올(300ml)로 세척하여 3-(3-페닐설포닐피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(20.8g)을 수득했다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 분석용 시료를 제조했다.
[제조예 5]
3-(3-페닐설포닐피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(20.0g), 수산화나트륨(7.8g) 용액(80ml) 및 1,4-디옥산(40ml)의 혼합물을 환류하에 2시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 36% 염산(15ml)로 산성화시켰다. 형성된 침전을 모아서 물(25ml)로 3회 세척하고 건조하여 3-(3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로-[1,5-a]피리딘(16.0g)을 수득했다. 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 분석용 시료를 제조했다.
[제조예 6]
N,N-디메틸포름아미드(10ml)내의 3-(3-옥소-2,3-디하이드로피리다진 -6-일)-2-페닐-피라졸로(1,5-a]피리딘(2.0g)의 빙냉 용액에 수소화나트륨(광유내의 60% 분산액; 0.31g)을 분할하여 첨가했다. 혼합물을 빙욕내에서 15분간 교반한 후, 4-클로로부틸 아세테이트(1.1g)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 교반한 후 70℃에서 36시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배시켰다.
유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 물과 염산 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하여 농축했다. 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그래피[용출액:클로로포름/에틸 아세테이트(3:1)]로 잔사를 정제하여 3-[2-(4-아세톡시부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2.6g)을 수득했다. 디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 분석용 시료를 제조했다.
[제조예 7]
메탄올(18ml)내의 3-[2-(4-아세톡시부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘(2.6g)의 빙냉용액에 메탄올(8ml)내의 수산화나트륨(0.78g) 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반한후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 클로로포름과 물로 희석시켰다. 유기층을 분리하고 수층을 클로로포름으로 2회 추출했다. 유기층을 합하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하여 농축했다.
잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액:클로로포름/메탄올(25:
1)]로 정제하여 3-[2-(4-하이드록시부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로(1,5-a]피리딘(1.8g)을 수득했다. 톨루엔으로부터 재결정하여 분석용 시료를 제조했다.
[제조예 8]
N,N-디메틸포름아미드(10ml)내의 3-(3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일)-2-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘(1.0g)과 수소화나트륨(60%; 0.15g)의 현탁액에 아세톡시에틸 브로마이트(0.58g)를 5℃에서 첨가한 혼합물을 실온에서 18시간 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 부어 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 추출물을 합하여 1N 수산화나트륨 용액과 염화나트륨 수용액으로 연속하여 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 후 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 1,4-디옥산(12ml)에 용해하여 물(1.5ml)내의 수산화나트륨(0.34g) 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 교반한 후 진공내에서 증발시켰다.
잔사를 물로 처리하여 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 후 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 3-[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,2-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.84g)을 수득했다.
[실시예 1]
N,N-디메틸포름아미드(5ml)내의 3-(3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(1.00g)과 수소화나트륨(60%; 0.37g)의 현탁액에 4-(2-클로로에틸) 모르폴린.HCl(0.98g)을 첨가했다. 70℃에서 1.5시간 교반한 후, 반응 혼합물을 물(100ml)에 부어 메틸렌 클로라이드로 2회 추출했다.
추출물을 합하여 물로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조한 후 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 에탄올(2ml)내의 20% 염화수소 용액으로 처리하여 3-[2-(2-모르폴리노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl(0.72g)을 수득했다.
[실시예 2]
3-[2-(2-피페리디노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl
[실시예 3]
3-[2-(2-피페리디노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl
[실시예 4]
3-[2-(3-디메틸아미노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl
[실시예 5]
3-[2-(2-프탈이미도에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 6]
3-[2-(2-시아노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 7]
3-[2-(3-시아노프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 8]
3-[2-(4-시아노부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 9]
3-(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 10]
3-[2-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 11]
3-[2-(4-피리딜메틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 12]
3-(2-테트라하이드로-2H-피란-2-일)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 13]
3-[2-(2-프탈이미도에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2.2g), 하이드라진 일수화물(2ml) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 환류하에 1시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 클로로포름과 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 10% 염산으로 추출했다. 수성층을 클로로포름으로 2회 세척한 후 수산화나트륨으로 중화시켜 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 물과 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 농축하여 3-[2-(2-아미노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(1.5g)을 수득했다. 에틸 아세테이트로 재결정하여 분석용 시료를 제조했다.
[실시예 14]
3-[2-(2-아미노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(1.5g), 트리에틸아민(1.5ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(15ml)의 빙냉 용액에 에틸 2-브로모아세테이트(0.60ml)를 첨가한 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 클로로포름과 물에 분배시켰다. 유기층을 분리하여 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 무수 황산 마그네슘상에서 건조하여 농축했다.
잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액:클로로포름/메탄올(50
:1) 및 (25:1)]로 정제하여 3-[2-(2-(에톡시카르보닐메틸아미노)에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.90g)을 수득했다.
[실시예 15]
에탄올(8ml)내의 3-[2-(2-(에톡시카르보닐메틸아미노)-에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로-[1,5-a]피리딘(0.80g) 용액에 수산화나트륨(0.15g) 수용액(4ml)을 첨가한 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 수성층을 분리하여 1N 염산으로 중화했다. 침전을 모아서 50% 에탄올 수용액으로부터 재결정함으로써 정제하여 3-[2-(2-(카르복시메틸아미노)에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.50g)을 수득했다.
[실시예 16]
3-[2-(2-아미노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.50g), 1-[(2,3-에폭시프로필)옥시]나프탈렌(0.36g) 및 1,4-디옥산(15ml)과 물(1.5ml)의 혼합물을 50℃에서 1시간 교반한 후 환류하에 2시간 교반했다.
실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 잔사를 실리카상에서 칼럼 크로마토그래피[구배용출액:클로로포름/메탄올(50:1) 및 (25:2)]로 정제하여 3-[2-{2-{2-하이드록시-3-(1-나프틸옥시)프로필아미노}-에틸「-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.49g)을 수득했다.
[실시P 17[
실시예 16에서 수득한 화합물로부터 통상적인 방법에 따라 3-[2-{2-{2-하이드록시-3-(1-나프틸옥시)프로필아미노}-에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl을 수득했다.
[실시예 18]
메틸렌 클로라이드(15ml)내의 3-[2-(4-하이드록시부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(1.5g) 빙냉 용액에 티오닐클로라이드(0.37ml)를 첨가한 용액을 실온에서 0.5시간 교반했다. 추가로 티오닐 클로라이드(0.37ml)를 상기 혼합물에 첨가하여 실온에서 1시간 및 40℃에서 1시간 교반했다. 다시추가로 티오닐 클로라이드(0.37ml)를 첨가한 혼합물을 환류하에 1시간 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하여 중간체 염화 화합물을 수득했다.
2차-부틸알코올(15ml)내의 상기 중간체 염화 화합물 용액에 디에틸아민(10ml)의 50% 수용액을 첨가한 혼합물을 환류하에 6시간 교반했다. 실온까지 냉각시킨후, 반응 혼합물을 농축했다. 잔사를 1N 염산에 용해하여 에틸 아세테이트로 세척했다. 수성층을 분리하여 수산화나트륨으로 중화시킨 후 클로로포름으로 3회 추출했다. 유기층을 합하여 탄산수소나트륨 포화 수용액과 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조하여 농축했다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[구배 용출액;클로로포름/메탄올(10:1) 및 (5:1)]로 정제하여 3-[2-(4-디에틸아미노부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 수득했다.
상기 아민을 에탄올(5ml)에 용해하고 에탄올(5ml)내의 20% 염화수소용액으로 처리했다. 혼합물을 농축하고 잔사를 에탄올과 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정함으로써 정제하여 3-[2-(4-디메틸아미노부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl(0.89g)을 수득했다.
[실시예 19]
메틸렌 클로라이드(4ml)내의 3-[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.5g) 티오닐 클로라이드(0.13ml)의 용액을 실온에서 1시간 교반한 후 진공내에서 증발시켰다. 잔사에 아밀 알코올(5ml)내의 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(0.78g) 용액을 적가한 현탁액을 1.5시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공내에서 증발시키고 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액:클로로포름]로 정제했다. 수득한 오일을 에탄올내의 20% 염화수소 용액으로 처리하여 3-[2-{2-{4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일}에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl을 수득했다.
[실시예 20]
3-[2-{2-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 19의 방법과 유사한 방법에 따라 수득했다.
[실시예 21]
N-메틸피롤리돈(10ml)내의 3-[2-(2-시아노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.35g), 나트륨 아지드(0.20g) 및 트리에틸아민.HCl(0.21g)의 혼합물을 150℃에서 4시간 질소 대기하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(30ml)에 부어 10% 염산(5ml)으로 산성화시킨후 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시킨후 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액:클로로포름/메탄올(20:1)]로 정제하였다. 목적 화합물의 분획들을 합하여 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 에틸아세테이트로 재결정하여 3-[2-{2-(1H-테트라졸-5-일)에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.06g)을 수득했다.
실시예 22와 23의 하기 화합물들은 실시예 21의 방법과 유사한 방법에 따라 수득했다.
[실시예 22]
3-[2-{3-(1H-테트라졸-5-일)프로필}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 23]
3-[2-{4-1H-테트라졸-5-일)부틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 24]
메틸렌 클로라이드(4ml)내의 3-[2-(2-하이드록시에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.5g)과 티오닐클로라이드(0.13ml)의 용액을 실온에서 1시간 교반한 후 진공내에서 증발시켰다. 잔사에 트리톤 B(2.04g) 및 메틸렌 클로라이드(4ml)을 첨가했다. 반응혼합물을 2시간 환류시켜 물(10ml)에 부은 후 클로로포름으로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후 진공내에서 증발시켰다.
잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액;클로로포름]로 정제하여 수득한 오일을 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합물(1:1)로 결정화하여 3-(2-비닐-3-옥소-2,3디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 수득했다.
[실시예 25]
디메틸술폭시드(6ml)내의 3-(3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.60g), 2,2-디메틸-3,4-에폭시-6-시아노-3,4-디하이드로-2H-크로멘(0.8g) 및 60% 수소화나트륨(0.16g)의 혼합물을 60℃에서 5시간 교반한 후 에틸 아세테이트로 희석했다. 상기 혼합물을물(10ml)과 염화나트륨 수용액(10ml)으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 후 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔(10g) 상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액:n-헥산/에틸 아세테이트(2:1)]로 정제한 분획들을 합하여 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여 3-[2-(2,2-디메틸-3-하이드록시-6-시아노-3,4-디하이드로-2H-크로멘-4-일)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(0.51g)을 수득했다.
[제조예 9]
N,N-디메틸포름아미드(40ml)내의 3-(3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일)-2-페닐피라졸로(1,5-a]피리딘(2.88g)과 60% 수소화나트륨(0.4g)의 현탁액에 요오드화칼륨(0.1g)과 1,5-디브로모펜탄(4.6g)을 첨가했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 상기 혼합물을 냉수에 부어 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 후 진공내에서 증발시켰다. 오일상의 잔사를 실리카겔(100g)상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액:클로로포름]로 정제하여 3-[2-(5-브로모펜틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(3.48g)을 수득했다. mp:111-112℃(디에틸에테르와 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화됨)
제조예 10 내지 15의 하기 화합물들을 제조예 9의 방법과 유사한 방법에 따라 수득했다.
[제조예 10]
3-[2-(6-브로모헥실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[제조예 11]
3-[2-(7-브로모헵틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[제조예 12]
3-[2-(8-브로모옥틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[제조예 13]
3-[2-(9-브로모노닐)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[제조예 14]
3-[2-(10-브로모데실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[제조예 15]
3-[2-(12-브로모도데실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 26]
디메틸 설폭시드(12.6ml)내의 3-[2-(5-브로모펜틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(2.573g)과 소듐 시아나이드(0.37g)의 혼합물을 실온에서 2시간 및 60℃에서 1시간 교반했다. 상기 혼합물에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한 후 진공내에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피[용출액;클로로포름/메탄올]로 정제하여 3-[2-(5-시아노펜틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘(1.75g)을 수득했다.
실시예 27 내지 32의 하기 화합물들을 실시예 26의 방법과 유사한 방법에 따라 수득했다.
[실시예 27]
3-[2-(6-시아노헥실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 28]
3-[2-(7-시아노헵틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 29]
3-[2-(8-시아노옥틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 30]
3-[2-(9-시아노노닐)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 31]
3-[2-(10-시아노데실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 32]
3-[2-(12-시아노도데실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 33]
3-[2-시아노메틸-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘을 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 수득했다.
실시예 34 내지 41의 하기 화합물들을 실시예 21의 방법과 유사한 방법에 따라 수득했다.
[실시예 34]
3-[2-{1H-테트라졸-5-일)메틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 35]
3-[2-(5-{1H-테트라졸-5-일)펜틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 36]
3-[2-{6-(1H-테트라졸-5-일)헥실}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 37]
3-[2-{7-(1H-테트라졸-5-일)헵틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 38]
3-[2-{8-(1H-테트라졸-5-일)옥틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 39]
3-[2-{9-(1H-테트라졸-5-일)노닐}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 40]
3-[2-{10-(1H-테트라졸-5-일)데실}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 41]
3-[2-{12-(1H-테트라졸-5-일)도데실}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 42 내지 67의 하기 화합물들은 실시예 1의 방법과 유사한 방법에 따라 제조했다.
[실시예 42]
3-[2-(2-아미노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 43]
3-[2-{2-(에톡시카르보닐메틸아미노)에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 44]
3-[2-{2-(카르복시메틸아미노)에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 45]
3-[2-{2-{2-하이드록시-3-(1-나프틸옥시)프로필아미노}-에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 46]
3-[2-(4-디메틸아미노부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 47]
3-[2-{2-{4-(2-하이드록시에틸))究라진-1-일}에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.2HCl
[실시예 48]
3-[2-{2-{4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일}에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 49]
3-[2-{2-(1H-테트라졸-5-일)에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 50]
3-[2-{3-(1H-테트라졸-5-일)프로필}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 51]
3-[2-{4-(1H-테트라졸-5-일)부틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 52]
3-[2-비닐-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 53]
3-[2-(5-시아노펜틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 54]
3-[2-(6-시아노헥실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 55]
3-[2-(7-시아노헵틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 56]
3-[2-(8-시아노옥틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 57]
3-[2-(9-시아노노닐)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 58]
3-[2-(10-시아노데실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 59]
3-[2-(12-시아노도데실)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 60]
3-[2-{(1H-테트라졸-5-일)메틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 61]
3-[2-{5-(1H-테트라졸-5-일)펜틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 62]
3-[2-{6-(1H-테트라졸-5-일)헥실}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 63]
3-[2-{7-(1H-테트라졸-5-일)헵틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 64]
3-[2-{8-(1H-테트라졸-5-일)옥틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 65]
3-[2-{9-(1H-테트라졸-5-일)노닐}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 66]
3-[2-{10-(1H-테트라졸-5-일)데실]-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 67]
3-[2-{12-(1H-테트라졸-5-일)도데실}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
실시예 68 내지 76의 하기 화합물들을 실시예 18의 방법과 유사한 방법에 따라 수득했다.
[실시예 68]
3-[2-(2-모르폴리노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl
[실시예 69]
3-[2-(2-피페리디노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl
[실시예 70]
3-[2-(2-디메틸아미노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl
[실시예 71]
3-[2-(3-디메틸아미노프로필)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘.HCl
[실시예 72]
3-[2-(2-프탈이미도에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 73]
3-[2-(2-아미노에틸)-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 74]
3-[2-{2-(에톡시카르보닐메틸아미노)에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 75]
3-[2-{2-(카르복시메틸아미노)에틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 76]
3-[2-{2-{2-하이드록시-3-(1-나프틸옥시)프로필아미노}-에틸「-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-6-일]-2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘
[실시예 77]
메틸렌 클로라이드(1.5ml)내에서 3-(2-페닐피라졸로[1.5-a]피리딘-3-일)아크릴산(트랜스 이성질체)(270mg) 및 N,N-디메틸포름아미드(방울)의 혼합물을 빙냉하에 교반시키면서 티오닐클로라이드(145mg)을 적가했다. 실온에서 2시간 50분 동안 교반시킨 후 용매를 진공에서 제거하여 산클로라이드 유도체를 생성했다. -10℃의 메틸렌클로라이드(1.5ml)내에서 교반시킨 (R)-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘 하이드로클로라이드(237mg) 및 트리에틸아민(340㎕)의 혼합물에 상기 산클로라이드 유도체를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 빙수(10ml)에 부었다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20ml×2)로 추출했다. 상기 추출물을 0.1N HCl(10ml), 10% 수성 K2CO3(10ml) 및 염수(10ml)로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하고 진공하에서 증발하여 미정제 물질을 생성하였다. 에틸 아세테이트 및 메틸렌클로라이드의 혼합물(1:10)을 용출액으로 하는 실리카겔 크로마토그래피상에서 상기 화합물(10g)을 정제하여 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘(트랜스 이성질체)(330mg)을 오일로 생성했다.
[실시예 78]
(2RS)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)-아크릴로일]-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘(트랜스 이성질체)은 실시예 77와 유사한 방법으로 수득하였다.
NMR 스펙트럼은 실시예 77의 화합물의 것과 동일하다.
[실시예 79]
메탄올(2.0ml)중의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(메톡시카르보닐메틸)피페리딘(트랜스 이성질체)(210mg) 및 1N 소듐 하이드록사이드 용액(0.573ml)을 가열하여 2시간 동안 환류시켰다. 메탄올을 진공중에 증발시키고, 물(20ml)을 잔유물에 첨가했다. 상기 용액을 1N 염산으로 산성화시켜 메틸렌 클로라이드(10ml×2)로 추출하였다. 상기 추출물을 모아 염수(10ml)로 세척시켜, 황산 나트륨에서 건조시켜 진공중에 증발시켰다. 상기 미정제 결정을 에틸 아세테이트와 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정시켜 무색 결정의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]-피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성질체)(152.7mg)을 수득했다.
[실시예 80]
실시예 79의 것과 유사한 방법에 따라서, (2RS)-1-[3-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(카르복시메틸)피페리딘(트랜스 이성질체)를 얻었다.
[실시예 81]
-78℃에서, 5분에 걸쳐서 메틸렌 클로라이드(10ml)내의 옥살릴 디클로라이드(247mg)의 용액에 메틸렌 클로라이드(1.0ml)내의 디메틸 설폭시드(202mg)의 용액을 적가시켰다. 10분후, -78℃에서, 10분에 걸쳐서 메틸렌 클로라이드(3.4mg)내의 (2R)-1-[3-(2-페닐피라졸로-1,5-a]피리딘-3-일]아크릴로일]
-2-[2-히드록시에틸]피페리딘(트랜스 이성질체)(364mg)의 용액을 적가시켰다. -78℃에서 20분 동안 및 -45℃에서 1시간 동안 용액을 교반시켰다. 용액에 트리에틸아민(986㎕)를 첨가시키고, -20°∼0℃에서 20분 동안 혼합물을 교반시켰다. 포화된 염화 암모늄 영액(20ml)를 반응 혼합물에 첨가시키고, 메틸렌 클로라이드(10ml×2)를 사용하여 혼합물을 추출시켰다. 염수(10ml)를 사용하여 합한 추출물을 세척시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 용리액으로서 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트(10:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔(10g)상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 미정제 물질을 정제시켜, 오일인 (2R)-1-[3-(3-페닐피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)아크릴로일]-2-(포르밀메틸)피페리딘(트랜스 이성질체)(139.0mg)을 얻었다.

Claims (6)

  1. 활성성분으로서의 하기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물 또는 그 약학적 허용염인 아데노신 길항제를 약학적 허용 담체 또는 부형제와 혼합된 형태로 포함하는, 췌장염 및/또는 궤양의 예방 및/또는 치료를 위한 약학적 조성물:
    상기 식(I)에서, R1은 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체를 가질 수 있는 아릴 또는 헤테로시클릭 기이고, R2는 일반식로 표시될 수 있는 기(이때, R4는 보호된 아미노 또는 하이드록시이며, R5는 수소 또는 저급 알킬); 시아노; 일반식 -A-R6로 표시될 수 있는 기(이때, R6는 아실기이며 A는 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 저급 지방족 탄화수소기); 아미드화된 카르복시; 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 불포화 헤테로시클릭 기; 아미노; 또는 보호된 아미노이며; R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아데노신 길항제는 하기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물 그 약학적 허용염임을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    상기 식(I)에서, R1은 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐 또는 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기이고, R2는 일반식로 표시될 수 있는 기(이때, R4는 보호된 아미노 또는 하이드록시이며, R5는 수소 또는 저급 알킬); 시아노; 일반식 -A-R6로 표시될 수 있는 기(이때, R6는 아실기이며 A는 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐); 아미드화된 카르복시; 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 각각 가질 수 있는,1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테모노시클릭 기 또는 1 내지 2개의 황원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 축합된 불포화 헤테로시클릭 기; 아미노 또는 보호된 아미노이며, 그리고 R3는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 아데노신 길항제는 하기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물 또는 그 약학적 허용염음을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    상기 식(I)에서, R1은 할로겐, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알칸설포닐아미노, 저급 알킬아미노 및 디(저급)알킬아미노로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 페닐이고, R2는 일반식 -A-R6로 표시될 수 있는 기(이때, R6는 저급 알카노일, 카르복시 또는 보호된 카르복시이며, A는 저급 알킬, 할로겐을 가질 수 있는 저급 알케닐 또는 저급 알키닐); 또는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐을 갖는 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 하이드록시 및 아릴옥시를 갖는 저급 알킬아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 시아노(고급)알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 고급 알킬, 아르(저급)알킬, 저급 알케닐, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 함유하는 헤테로시클릭 기, 카르복시(저급)알케닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기이며, R3는 수소이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 아데노신 길항제는 하기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물 또는 그 약학적 허용염임을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    상기 식(I)에서, R1및 R3는 각각 상기 정의된 바와 같으며, R2는 일반식 -A-R6로 표시될 수 있는 기[이때, R6는 저급 알카노일, 카르복시, N-함유 헤테로시클릭 기를 가질 수 있는 저급 알콕시카르보닐, N-(저급)알킬카바모일, N-(고급)알킬카바모일, N,N-디(저급)알킬카바모일, N-저급알킬-N-아르(저급)알킬카바모일 또는 일반식 -CORN으로 표시될 수 있는 기로서, RN은 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 아실옥시(저급)알킬, 아실(저급)알킬, 카르복시 및 보호된 카르복시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 각각 가질 수 있는, 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로시클릭 기; 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 축합된 포화 헤테로시클릭 기; 또는 1 내지 2개의 산소 원자(들) 및 1 내지 3개의 질소 원자(들)를 함유하는 3 내지 8원 포화 헤테로모노시클릭 기이고, A는 상기 정의한 바와 같음]; 또는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐을 갖는 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 하이드록시 및 아릴옥시를 갖는 저급 알킬아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 시아노(고급)알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 고급 알킬, 아르(저급)알킬, 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기, 카르복시(저급)알케닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 1 내지 4개의 질소 원자(들)를 함유하는 3 내지 8원 불포화 헤테로모노시클릭 기이다.
  5. 제4항에 있어서, 상기 아데노신 길항제는 하기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물 또는 그 약학적 허용염임을 특징으로 하는 약작적 조성물:
    상기 식(I)에서, R1및 R3는 각각 상기 정의된 바와 같으며, R2는 일반식 -A-R6로 표시될 수 있는 기[이때, R6는 일반식 -CORN으로 표시될 수 있는 기로서, RN은 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시(저급)알킬, 저급 알카노일(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 적합한 치환체(들)를 각각 가질 수 있는 피페리디노, 피롤리딘-1-일 퍼하이드로아제핀-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 7-아자바이시클로[2.2.1]헵탄-7-일 또는 3-아자바이시클로[3.3.2]노나-3-일이며, A는 상기 정의된 바와 같음]; 또는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐을 갖는 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 하이드록시 및 아릴옥시를 갖는 저급 알킬아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 시아노(고급)알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 저급 알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 고급 알킬, 아르(저급)알킬, 저급 알케닐, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기, 카르복시(저급)알케닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 적합한 치환체(들)를 각각 가질 수 있는 피리다지닐, 디하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 피리미디닐, 디하이드로피리미디닐, 피리딜, 디하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 피라졸릴 또는 이미다조티아디아졸릴이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 아데노신 길항제는 하기 일반식(I)의 피라졸로피리딘 화합물 또는 그 약학적 허용염임을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    상기 식(I)에서, R1및 R3는 각각 상기 정의된 바와 같으며, R2는 일반식 -A-R6로 표시될 수 있는 기[이때, R6는 일반식 -CORN으로 표시될 수 있는 기로서, RN은 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시(저급)알킬, 저급 알카노일(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐(저급)알킬, 저급 알콕시카르보닐 및 카르복시로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 적합한 치환체(들)를 각각 가질 수 있는 피페리디노이고, A는 상기 정의된 바와 같음); 또는 저급 알킬, 하이드록시 및 할로겐을 갖는 저급 알킬, 하이드록시(저급)알킬, 저급 알콕시(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬, 아미노(저급)알킬, 저급 알킬아미노(저급)알킬, 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 보호된 카르복시(저급)알킬아미노(저급)알킬, 하이드록시 및 아릴옥시를 갖는 저급 알킬아미노(저급)알킬, 보호된 아미노(저급)알킬, 시아노(저급)알킬, 시아노(고급)알킬, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기를 함유하는 고급 알킬, 아르(저급)알킬, 저급 알케닐, 하나 또는 그 이상의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 헤테로시클릭 기, 카르복시(저급)알케닐, 아미노, 디(저급)알킬아미노, 할로겐, 저급 알콕시, 옥소, 하이드록시, 시아노, 카르복시, 보호된 카르복시 및 저급 알카노일로 구성된 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 적합한 치환체(들)를 가질 수 있는 디하이드로피리다지닐이다.
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