JPH07502743A - Ｐａｆ及びアンジオテンシン２の拮抗剤としての複素環スルホンアミド誘導体 - Google Patents

Ｐａｆ及びアンジオテンシン２の拮抗剤としての複素環スルホンアミド誘導体

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JPH07502743A JP5512227A JP51222793A JPH07502743A JP H07502743 A JPH07502743 A JP H07502743A JP 5512227 A JP5512227 A JP 5512227A JP 51222793 A JP51222793 A JP 51222793A JP H07502743 A JPH07502743 A JP H07502743A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＡＦ及びアンジオテンシン■の拮抗剤としての複素環スルポンアミド誘導体 この発明は主に、ＰＡＦの拮抗剤及び／又はアンジオテンシン■の拮抗剤として 医薬活性を存する新規な置換アミノ酸誘導体に関する。
血小板活性因子（ＰＡＦ）は、１−○−ヘキサデシル／オクタデソルー２−アセ チル−５ｎ−グリセリル−３−ホスホリルコリンとして同定されている生活性の 燐脂質である。ＰＡＦは細胞膜から直接放出され、擦的細胞にある範囲の強い特 異な効果を仲介して、高血圧、血小板減少、気管支収縮、循環系ノかくして、こ の発明の化合物は、ＰＡＦの作用を拮抗する能力のため、上記の症状のいずれか 又はＰＡＦが関連している他の症状（例えば胎芽移植）の治療に価値がある。
ＰＡＦ拮抗剤としての活性を有することが知られた化合物には、りＩＪ　セａ　 −ル誘導体（ＥＰ−Δ−０２３８２０２）　、２゜５−ジアリールテトラヒドロ フラン類（ＥＰ−Ａ−０１４４８０４）やイミダゾピリジン誘導体（ＥＰ−Ａ− ０２６０６１３やＷＯ−Ａ−８９０８６５３）のような複素環化合物のようにＰ ΔＦ分子に構造的に関連している化合物がある。
アンジオテンシン■は、アンジオテンシン■からアンジオテンノン変換酵素によ って形成される生活性のオクタペプチドである。アンジオテンシン■は各種の哺 乳動物種、例えばラット、犬、ヒトにおける高血圧の原因剤として関連した強力 な血管収縮剤である。アンジオテンシン■は細胞膜で特異アンジオテンシン■レ セプターへの結合を介して血圧を上昇する。かくして、この発明の化合物は、ア ンジオテンシン■の作用に拮抗する能力のため高血圧とうっ血性心不全、緑内障 と眼内高血圧、認知機能障害、乾廁及びアンジオテンシン■が関連する他の症状 の治療に価値かある。
アンジオテンンン■拮抗剤のような活性を有するとして述べられている化合物は 、アンジオテンシン■ペプチドに構造的に関連した化合物を含むが、これら化合 物の実験的及び臨床的応用は一部作用薬活性（Ｍ、Ａ、　０ｎｄｅｔｔｉ及びり 、Ｗ、Ｃｕｓｈｍｅｎｎ、　ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎ ａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　＋９７８．１３．８２−９１）によって限定され ている。近頃、幾つかの非−ペプチド化合物がアンジオテンノン■拮抗剤として 示されている。このような化合物の例は、複素環の置換ビフェニル誘導体（Ｄ、 Ｊ、Ｃａｒｉｎｉら、Ｊ、　Ｍｅｄ。
、Ｃｈｅｍ、、＋９９１．　３４．　２５２５−２５４７；　Ｐ、Ｒ，Ｂｏｖｙ 　ら、！Ｊｅｄ、Ｃｈｅｍ、Ｒｅｓ、、　１９９＋、　１．８６−９４）及び複 素環置換ベンゾフラン（ＥＰ−Ａ−４３４２４９）である。
本発明は、新規て作用な置換スルホニルアミノ酸誘導体並びにそれらの医薬的に 許容な酸付加塩、及びＰＡＦ拮抗剤及びアンノオテンシン■拮抗剤としてのそれ らの医薬用途を提供する。
本発明の第１の観点によれば、一般式Ｉの化合物又はその医薬的又は獣医的に受 容な酸付加塩若しくは水和物を提供する。
（以下余白、次頁につづく） （Ｖｉ；！−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２０−、−ＣＨ，ＱＣ（ ＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−。
−ＣＨ２ＱＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−ＣＨ，Ｓ−、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ ＨＳＯ，−、−３ｏ、ＮＨＣ（＝Ｏ）−又はＣＨ＋○ｓｉＦ’ｈｌ−を示す、及 び Ｒ’は水素、−Ｃ，〜Ｃ１１のアルキル、−Ｃ，〜Ｃ１１のアルケニル、−ｃ、 〜Ｃ４のアルキニル、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）○Ｃ１〜Ｃ，アルキル、−（０ １〜ｃ、アルキル）ｓｃ１〜ｃ、アルキル、−（０１〜ｃｌアルキル）Ｏ（０１ 〜ｃ、アルキル）ＯＣ８〜Ｃｌアルキル、−Ｃ，〜ｃＩフランアルキル、−〇、 〜Ｃｌノクロアルケニル又はピリジル、（いずれも任意に、ハロゲン、ヒドロキ シ、ニトロ、ニトリル又はカルボニルから選択された１以上の置換基で置換され ていてもよい）、０１〜Ｃ１のパーフルオロアルキル、基−Ｄ又は−（Ｃ，〜Ｃ 。
アルキル）ＯＤ基（ここでＤは基 （以下余白、次頁につづく） （式中、ｎは０〜３までの整数、Ｒ７及びＲ１のそれぞれは独立して水素、−０ １〜Ｃ，アルキル、　Ｃｔ〜Ｃ，アルケニル、Ｃｒ〜Ｃ，アルキニル、ハロゲン 、−ＣＮ、−Ｃ○、Ｈｌ−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃｇ−ｒＣａｒｉｎｉＮＨ，、−ＣＯＮ ＨＣ，〜Ｃｈ　アルキル、　ＣＯＮ　（Ｃｒ　〜Ｃｓ　フルキル）、、　ＣＨＯ ｌ−ＣＨ２０Ｈ１ＣＦ２　、　ＯＣ＋　〜Ｃｓ　アルキル、　ＳＣ＋〜Ｃ＠　７ 　ルキ）’ｖ、−３ＯＣ，〜Ｃ，７／ｌ／キル、−８ｏ、Ｃ１〜Ｃ，アルキル、 −ＮＨ，又は−ＮＨＣＯＭｅを示す）を示す〕又は基−ＣＨ，Ｏ３ｉ　（Ｒ’　 ）　３　（式中、Ｒ＠は上記と同義である）、 （ｂ）　−ＣＨ，ＮＲ＠Ｒ”基又は−Ｃ０ＮＲ＠Ｒ１０基（ここてて、Ｒ”及び Ｒ”は独立して水素、−ｃ、〜Ｃ１１アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１＊　７　ルケ：− Ｊｖ、−Ｃ！〜Ｃ，アルキニル、−Ｃ，〜ｃ、シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ，シ クロアルケニル、ピリジル（いずれも任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、 ニトリル又はカルボニルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい ）又は上記で示した基−り又はＲ１及びＲ”は、それらか結合する窒素原子とと もに、５〜８員の窒素含有複素環を形成する、 （ｃ）基Ｙ（式中、Ｙは、窒素、酸素及び硫黄から選択された１以上の異種原子 を含有する５又は６員の複素環であり、その環は、任意に一〇１〜ＣＩアルキル 、−〇Ｃ３〜Ｃ，アルコキン、ハロゲン、−ＣＦ、及び−〇Ｎから選択された１ 以上の置換基で置換されていてもよい、又は （ｄ）基−ＣＨ，−Ｙ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ　（ここでＹは上記と同義である ）を示し、 Ｒ１及びＲ″は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１以上のハロゲン原子で任 意に置換されていてもよい−（Ｃ，−Ｃ。
アルキル、−Ｃ７〜Ｃｌアルケニル、　Ｃｔ〜Ｃ，アルキニル、−（Ｃ，−Ｃ， アルキル）ＣＯ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル、−（Ｃ２〜Ｃｌアルキル＞　ＳＣ，〜Ｃ ，アルキル、−（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＯＣ１〜Ｃ，アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ， アルキル）Ｎ（Ｃ，〜Ｃ，アルキルＬ、−Ｃ，〜Ｃ，シクロアルキル、−Ｃ１〜 Ｃ，シクロアルケニル、−（０１〜Ｃ，アルキル）Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル、 −（０１〜Ｃ，アルキル）Ｃ４〜Ｃ、シクロアルケニル、−（０１〜Ｃ，アルキ ル）ＯＣ１〜Ｃ。
シクロアルキル、−（Ｃ，〜Ｃ，アルキル＞　ＯＣ，〜Ｃ，シクロアルケニル、 −（Ｃ，〜Ｃ，アルキル）ＳＣＩ〜ＣＩシクロアルキル、−（０１〜Ｃ，アルキ ル）ＳＣ，〜Ｃ，シクロアルケニル、天然に存在するアミノ酸の側鎖、基−Ｄ又 は−（Ｃ＋〜Ｃ１アルキル）ＯＤ基（ここでＤは上記と同義である）。
又はＲ１及びＲ７はそれらが結合する炭素とともにＣ７〜Ｃ。
シクロアルキル環を形成する、 Ｒ１は水素、−Ｃ，〜Ｃ，アルキル、　Ｃｔ〜Ｃ，アルケニル、　Ｃ＊　−Ｃａ 　７　）１．ｔキニル、−ＣＯＣＩ　〜Ｃｇ　フルキル、−Ｃｏｔ　Ｃ＋　〜Ｃ ｓ　フルキル、−（ＣＯＣＩ　〜Ｃ＠　７）Ｉｉキル）フェニル、−（Ｃｏｔ　 ＣＩ−Ｃｍ−アルキル）フェニル、−（Ｃ１〜Ｃ，アルキル）ＯＣ２〜Ｃ，アル キル、−（Ｃ１〜Ｃ，アルキル）ＳＣ１〜Ｃ，アルキ”　Ｃ＋　〜Ｃ＊　フルキ ）Ｉ、ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ，アルキル、−Ｃ，〜Ｃ，Ｃクンアルキル、−Ｃ，〜Ｃ、 シクロアルケニル又は基−Ｄ（ここでＤは上記と同義である、又はＲ１はＲ３及 びそれらが結合する炭素とともに５〜８員の窒素含有複素環を形成する、 Ｒ’は水素、　Ｃ＋　−Ｃ＠　７　ルキル、　Ｃｔ　〜Ｃ，ＴＪｖヶニル、ハロ ゲン、−〇Ｃ１〜Ｃ，アルキル、−０１〜Ｃ４パーフルオロアルキル又は−〇、 〜Ｃ１シクロアルキル、Ｒ５は水素、−Ｃ，〜Ｃ１アルキル、−Ｃ，〜Ｃ，アル ケニル、−Ｃ７〜Ｃ，アルキニル、−ＣＯ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル、−３Ｃ，〜Ｃ ，フルキル、（Ｃ＋　〜Ｃ＠　７　ルキル）Ｓｃ、〜Ｃ，アルキル、−（Ｃ，〜 Ｃ，アルキル）ＯＣ７〜Ｃ，アルキル、−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）フェニル又は チオフェニル、Ｂは、その環において１以上の非４級化の窒素原子を含有する５ 又は６員の複素環であり、この複素環は、任意にベンゼン環又は−以上の窒素原 子を含有するさらなる５、６又は７員の複素環の少なくとも１つと縮合されてい てもよく、少なくとも１つの複素環は、酸素又は硫黄原子を含有していてもよく 、いずれかの環は、任意に水素、ハロゲン、　Ｃ＋〜Ｃ，パーフルオロアルキル 、ヒトロキシル、カルボニル、チオカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−Ｃ ＯＮＨ２、−Ｎｏ、　、基−Ｄ（ここてＤは上記と同義である）、−Ｒ目、−Ｏ Ｒ”、−３Ｒ”、−３ＯＲ”、−Ｓｏ、Ｒ”、−ＮＨＲ”、−ＮＲ１１Ｒ”。
−ｃｏｔ　Ｒ”、−ＣＯＮＨＲ”　（、＝、＝てＲ”＋；ｔ−ｃ＋　〜Ｃ１フル キル、−Ｃ２〜Ｃｌアルケニル、−ｃ、〜Ｃ，アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ，シクロ アルキル、又は−〇、〜Ｃ，シクロアルケニルで置換されていてもよく、これら の基のそれぞれは、任意にハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボニル、−０１ 〜ｃ４パーフルオロアルキル、−０１〜ＣＩアルキル、　Ｃ２〜Ｃ。
アルケニル、−Ｃ７〜Ｃｌアルキニル、−Ｃ３〜Ｃ，シクロアルキル、−Ｃ４〜 ＣＩノクロアルケニル、−〇Ｃ１〜Ｃ，アルキル、−ＳＣ，〜Ｃ，アルキル、テ トラゾール−５−イル、基−Ｄ（式中、Ｄは上記と同義）又はヘテロアリール又 はヘテロアリールメチル基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよ い）、 ただし、Ｂ力用Ｈ−ベンズイミダゾリル、１−Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ビリ ノル、３−Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジル誘導体で置換されているか又は 置換されていない以外である。
以降、この明細書において、特に示さないかぎり、語「化合物」は「塩」又は［ 水和物」を含む。
ここで用いている語「ハロゲン」又はその略語「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素 又はヨウ素を示す。
ここで用いている語’Ｃ＋−Ｃｓアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖又は分岐の炭化水素基を示す。アルキル基の具体例としては、メチル、エチル 、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ− ブチル、ペンチル、ネオペンチル及びヘキシル基が挙げられる。
ここで用いている語’　Ｃ＋〜Ｃ＋ｓアルキル」は、１〜１８個の炭素原子を存 する直鎖又は分岐の炭化水素基を示す。アルキル基の具体例としては、メチル、 エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅ ｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、デシル、ドデシル、トリデ シル、テトラゾール、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデノル及びオクタデ シル基が挙げられる。１〜６個の炭素原子か好ましい。
ここで用いている語’　Ｃ２〜Ｃ，アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有し 、１個の二重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素基で、Ｅ又はＺのいずれかの 立体化学か適用できるものである。この語は、例えば、ビニル、１−プロペニル 、１及び２−ブテニル及び２−メチル−２−プロペニルを含む。
ここで用いている語’　Ｃｔ〜Ｃ，アルケニル」は、２〜１８個の炭素原子を有 し、１以上の二重結合を存する直鎖又は分岐の炭化水素基で、Ｅ又はＺのいずれ かの立体化学が適用できるものである。この語は、例えば、ビニル、ｌ−プロペ ニル、ｌ及び２−ブテニル及び２−メチル−２−プロペニル、ゲラニル及びファ ルネシルを含む。２〜６個の炭素原子が好ましい。
ここで用いている語’　Ｃｔ〜Ｃ，アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し 、１個の三重結合を育する直鎖又は分岐の炭化水素基で、Ｅ又はＺのいずれかの 立体化学が適用できるものである。この語は、例えば、エチニル、Ｉ−プロピニ ル、１及び２−ブチニル及び２−メチル−２−プロピニル、２−ペンチニル、３ −ペンチニル、４−ペンチニル、２−へキンニル、３−へキシニル、４−へキノ ニル及び５−へキシニルを含む。
ここで用いているＭ’Ｃ２〜ＣＩＩアルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有し 、さらに、１個の三重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素基を示す。この語は 、例えば、エチニル、１−プロピニル、ｌ及び２−ブチニル及び２−メチル−２ −プロピニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、２−ヘキソ ニル、３−へキシニル、４−へキシニル、５−へキシニル、ｌＯ−ウンデンニル 、４−エチル−１−オクチン−３−イル、７−ドデソニル、９−ドデシニル、１ ０−ドデンニル、３−メチル−１−ドブシン−３−イル、２−トリデシニル、１ １−トリデシニル、３−テトラデシニル、７−ヘキサデシニル及び３−オクタノ ニルを含む。２〜６個の炭素原子が好ましい。
ここで用いている語’　ＣＩ−Ｃｔパーフルオロアルキル」は、１〜４個の炭素 原子を存し、１以上のフッ素原子で置換された直鎖又は分岐の炭化水素基を示す 。この語は、例えば、トリフルオロメチル、２．　２．　２−４リフルオロエチ ル、ペンタフルオロエチル、３．３．３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、セキサ フルオローｉ−プロピル、セブタフルオローｎ−プロピル、セプタフルオローｌ −プロピル、４，４．４−フルオロ−ｎ　−ブチル、ノナフルオロ−ｎ−ブチル 、ノナフルオロ−５ｅｃ−ブチル及びノナフルオロ−１−ブチルを含む。
ここで用いている語’ＯＣ＋−Ｃｓアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する 直鎖又は分岐のアルコキシ基を示す。アルコキシ基の具体例としては、メトキシ 、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ− ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ネオペントキシ及びヘキソキノか 挙げられる。
ここて用いている語ｒｓｃｌ〜Ｃ，アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する 直鎖又は分岐のアルキルチオ基を示す。アルキルチオ基の具体例としては、メチ ルチオ、エチルチオ、プロピルチす、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチ ルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペントチオ、ネオベント チオ及びヘキルチオが挙げられる。
ここで用いている語「Ｃ１〜Ｃ，シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を存 する脂環基を示す。シクロアルキル基の具体例としては、シクロブロピル、シク ロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
ここで用いているＦｊ’Ｃｔ〜Ｃ，シクロアルケニル」は、４〜８個の炭素原子 を有し、１以上の二重結合を有する指環基を示す。シクロアルケニル基の具体例 としては、シクロペンテニル、シクロへキシニル、シクロヘテニル及びシクロオ クテニルが挙げられる。
ここで用いている語「天然に存在するアミノ酸の側鎖」は、アラニン、アルギニ ン、アスパラギン、アスパラギン酸、システィン、ノスチン、グルタミン酸、グ リシジ、ヒスチジン、５−ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、イソロ イシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン 、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、α−アミノアンピン酸、α −アミノ−ｎ−ブチル酸、３，４−ジヒドロキンフェニルアラニン、ホモセリン 、α−メチルセリン、オルニチン、ピペコリン酸及びスロキノンの側鎖か含まれ る。
アミノ酸側鎖は保護されていてもよい。例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸 及びα−アミノアジピン酸のカルボキシル基がエステル化され（例えばＣ１〜Ｃ ，アルキルエステルのように）、リジン、オルニチン、５−ヒドロキシリジン、 ４−ヒドロキシプロリンのアミノ基がアミド（例えば、ＣＯＣ，〜Ｃ。
アルキルアミドのように）又はカルバメート（例えば、Ｃ（＝０）ＱＣ，〜Ｃ， アルキル又はＣ（＝○）ＯＣＨ，Ｐｈカルバメートのように）に変換されていて もよく、５−ヒドロキシリジン、４−ヒドロキシプロリン、セリン、スレオニン 、チロシン、３，４−ジヒドロキソフェニルアラニン、ホモセリン、α−メチル セリン及びチロキノンは、エーテル（例えば、０１〜Ｃ６アルキル又は（Ｃ，〜 Ｃ，アルキル）フェニルエーテル）又はエステル（例えば、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ，〜Ｃ ，アルキルエステル）及びシスティンのチオール基がチオエーテル（例えば、Ｃ １〜Ｃ，アルキルチオエーテル）又はチオエステル（例えばＣ（＝０）Ｃ，〜Ｃ −アルキルチオエステル）に変換されていてもよい。アミノ酸側鎖が結合してい る炭素原子での立体化学はＤ又はＬ体のいずれでもよい。
ここで用いているＩＮ　ｒ窒素含有復素環」は、１以上の窒素原子と任意に１以 上の他の異原子を含有する芳香族又は指環族環を意味する。そのような環の具体 例としては、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサメチレンイミン、ヘプタメチレン イミン、モルホリン及びピペラジンが挙げられる。
ここで用いている語「ヘテロアリール」は、１以上の異原子を含有する５又は６ 員の置換又は未置換芳香族複素環である。
そのような環の具体例としては、チェニル、フリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル、ピリジル、ピラジニルが挙げられ、それらは、任意にメチル又はメトキ シで置換されていてもよい。
本発明の化合物において、幾つかの不斉炭素原子が存在すると、ジアステレオア イソマーを生じ、それぞれは、各キラル中心で適当なＲ又はＳ立体化学を有する ２つの鏡像体からなる。
本発明は、このような全てのジアステレオマ異性体、それらの光学的に活性な鏡 像体及びそれらの混合物を含むと解すべきである。
語「医薬的又は獣医的に許容な酸付加塩」とは、式（１）の化合物と、そのアニ オンか一般にヒト又は動物の消費に適当と忠われる酸と接触させることによって 生成された塩を意味する。
医薬的及び／又は獣医的に許容な酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、 リン酸塩、酢酸塩、プロピオネート、乳酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩及び酒 石酸塩が挙げられる。
ＰＡＦ桔抗活性を提供する特に意義のある一般式Ｉの化合物の主な構造上の特徴 は、窒素複素環（Ｂ基）及びそのサブユニットであると考えられる。
ＰＡＦ拮抗活性の保持に極めて重大であるＢ基及びそのサブユニット（ｉ）か存 在するので、置換基Ｒ１基と、そのような活性を失わないＡ基のバリエーション はかなりの数になる。上記に定義した１ｉ換基Ｒ３とＡの広い範囲のいくつかは 、ＰＡＦ拮抗活性の保持に用いることができる。
結合 は、窒素複素環をアミノ酸アブユニットから分離するスペーサーエレメントとし て機能すると考えられる。従って、置換基Ｒ４及びＲ５の特質又は同定は、特に 重大であるとは考えられず、上記に挙げられた置換基Ｒ″及びＲＳの広い範囲の いくっがは、ＰＡＦ拮抗活性の保持に用いることができる。
アンジオテンシン■拮抗活性を提供することに特に意義のある主な一般式■の化 合物の構造的な特徴は、Ａ基及びＢ基であると考えられる。Ａ基は、カルボン酸 又は酸の等量式（例えばトリアゾリル）として機能しうるＡとして上記にクレー ムされた基のいずれか１つであることが好ましい。基Ｂは、窒素複素環であり、 アンジオテンシン■活性の重要な要求は、この複素環は少なくとも１つの−Ｃ， −Ｃ，アルキル基を存すべきであることであり、それはＰＡＦレセプターとの親 油性相互作用を与えるために重要である。上記に挙げられた広い範囲からの基Ｂ の池の置換基は、アンジオテンシン■活性を高めうる。そのは、Ａ基の観点から Ｂ基の最適な空間配向を与えるスペーサーエレメントとして機能すると考えられ る。従って、置換基Ｒ１、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’及びＲ５の特質及び同定は特に意義 があるとは考えられず、上記に挙げられた置換基Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ”、Ｒ４及び Ｒ５の広い範囲のいくつかは、アンジオテンシン■拮抗活性の保持に用いること ができる。ここでクレームしていないか、指環、環、複素環部分で置換された１ 、４−フ二二しン基の代替えを含むユニット（目１）のバリエーションは、アン ジオテンシン■拮抗活性を存する化合物の結果と考えられる。
好ましい化合物は、それらの独立して又はいずれの適合しうる組み合わせを含む 。
八は、ＶＲ″基であり、ここて■は−ｃ　＜＝ｏ）ｏ−、−ｃＨ，Ｏ−、−ＣＨ ，０ＳｉＰｈ、−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯｌ−基及びＲ１は水素、−Ｃ１〜Ｃ ，のアルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル又はｔ−ブチル）基又は０１ 〜Ｃ４のパーフルオロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）基、又は、Ａは 、Ｙ基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ基である（ここで、Ｙ基はトリアゾリル基を示す ）。
Ｒ１は、水素原子、−〇、〜Ｃ，アルキル（例えば、メチル、イソブロピル、ｎ −ブチル、イソブチル又は２−メチルプロピル）基、−（Ｃ１〜Ｃ，アルキル） ＣＯＣ，〜Ｃ，アルキル（例えば、エチル　３−プロピオネート）基、−（０１ 〜ＣＩアルキル）ＳＣ，〜Ｃ，アルキル（例えば、メチルチオエチレン）基、天 然に存在するアミノ酸の側鎖、基−り又は−（Ｃ。
〜Ｃ，アルキル）ＯＤ基、 Ｒ２は水素原子又は−０１〜Ｃ，アルキル（例えばメチル）基、又はＲ１とそれ らに結合している炭素原子とともに、Ｃ１〜Ｃｌノクロアルキル（例えばシクロ ヘキシル）環、Ｒ３は水素原子又は−ＣＩ””’　Ｃ＊アルキル（例えばメチル 、エチル又はプロピル）基、 Ｒ′は水素原子、 ＲＳは水素原子、 ｎは、０又は１の整数、 Ｒ７は水素原子又は−〇〇１〜Ｃ，アルキル（例えばメトキン）基、 Ｒ１は水素原子 Ｂは、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チ アゾリル、オキサシリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニル から選択された５又は６員の複素環を示し、この複素環は、任意にベンゼン環又 はさらに、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリア ゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ピ ラジン、ビリジアジン、トリアジノ、アゼピン、オキサゼピン、ジアゼピン又は チアゼピンから選択された５、６又は７員の複素環と縮合していてもよく、その 環のいくつか、任意に、水素、ハロゲン、−Ｃ＋〜Ｃ４パーフルオロアルキル、 ヒドロキソ、カルボニル、チオカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＯＮ Ｈ，、−Ｎｏ、　、基−Ｄ（ここでＤは上記と同義である）、Ｒ１１、−ＯＲ” 、−３Ｒ”。
−５ＯＲ”、−３ｏｔ　Ｒ′１．−ＮＨＲ”、−ＮＲ”Ｒ”、−ＣＯ，Ｒ１１又 は−ＣＯＮＨＲｌｌ（ここでＲ”は−０１〜ＣＩアルキル、　Ｃｔ〜Ｃ，アルケ ニル、−Ｃ２〜Ｃ，アルキニル、−Ｃ１〜ＣＩシクロアルキル、又は−Ｃ，〜Ｃ ，Ｃ１〜Ｃｌノクロアルキルていてもよく、これらの基のそれぞれは、任意に、 ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、０１〜Ｃ４パーフルオロアルキ ル、−Ｃ，−Ｃ，アルキル、−Ｃ３〜Ｃ，アルケニル、−Ｃ，〜Ｃ，アルキニル 、−Ｃ２〜Ｃ，シクロアルキル、−０４〜Ｃ，シクロアルケニル、　ＯＣ＋〜Ｃ ，アルキル、−ＳＣ，〜Ｃ，アルキル、テトラゾール−５−イル、基−Ｄ（ここ でＤは上記と同義である）又はヘテロアリール又はヘテロアリールメチル基から 選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）。ただし、Ｂは置換又は未 置換の１−Ｈ−ベンズイミダゾリル、ｌ−Ｈイミダゾ（４，５−ｃ）ピリジル、 ３−Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジル又は５−Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ） ピリジル誘導体以外である。
特に好ましい化合物は、Ｂが、イミダゾリル（例えば、１−Ｈ−イミダゾリル、 １−Ｈ−２−メチルイミダゾリル、１−Ｈ−２−ニトロイミダゾリル、１−Ｈ− ２−フェニルイミダゾリル、１−Ｈ−２，４−ジメチルイミダゾリル、ｌ−Ｈ− ２，５−ジメチルイミダゾリル、１−Ｈ−４，５−ジフェニルイミダプリル、１ −Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキソメチルイミダノリル、ＩＨ −２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダプリルメチル、ＩＨ−２ −ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニルイミダゾリ ル又はＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−才 キサジアゾール−５−イル）イミダゾリル）基、イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジ ル（例えば、１）（−イミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジル、３Ｈ−イミダゾ（４， ５−ｂ）ピリジル又は３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ（４，５− ｂ）ピリジニル）基、プリニル（例えば、９　Ｈ−２゜６−ジクロロプリニル又 は７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−シヒドロー１．３−ジメチルプリン−２，６ −シオニル）基、３゜７−シヒドロプリンー２．６−シオニル（例えば、ＩＨ− ８−ｎ−ブチル−３，７−シヒドロー１．３−ジメチルプリン−２゜６−シオニ ル）基、ビローロ（２，３−ｂ）ピリジニル（例えば、ＩＨ−２−ｎ−プロピル ピロール（２，３−ｂ）ピリジニル）基、ピローロ（３，２−ｂ）ピリジニル（ 例えば、ＩＨ−４−クロロ−２，６−ツメチルビローロ（３，２−ｃ）ピリジニ ル）基、ピローロ（２，３−ｄ〕ピリミジン−６−オニル（例えば、７Ｈ−２， ４−ツメチル−５，７−シヒドロビローＩ　口（２，３−ｄ）ピリミジン−６− オニル）基、イソキノール−１−オニール（例えば、２Ｈ−３−ｎ−プロピルイ ソキノール−１−オニール）基、チェノ（２，３−ｄ）ピリミジン−４−オニル （例えば、３Ｈ−２−ｎ−ブチル−５−メチルチェノ（２，３−ｄ）ピリミジン −４−オニール）基、イミダゾ（１２−ｂ）−１，２，４−トリアゾリル（例え ば、３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチル−５−フェニルイミダゾ（１，２−ｂ） −１，２，４−トリアゾリル又は４８−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロベン ジルチオ）−１，２，４−トリアゾリル）基、！、２．４−トリアゾリル（例え ば、ＩＨ−３，５−ジブチル・　−１，２，４−１−リアゾリル）基、キナゾリ ン−４−オニル（例えば、３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１− メチルエチル）キナゾリン−４−オニル）基、Ｉ、２．４−ベンゾチアジアジン オキシド（例えば、４Ｈ−３−エチルチオ−１，２，４−ベンゾチアジアジンオ キシド）基、ｌ、６−シヒドロビリミジル（例えば、ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４ −クロロ−１，６−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボニル−６−メチル−ピリミ ジニル）基、ピリミジン−４−オニル（例えば、３日−２−エチルピリミジン− ４−オニル）基、ピロリル基（例えば、ＩＨ−２−ｎ−プロピルピロール）基、 ピリド（２，３−ｄ）ピリミジン−４−オニル（例えば、３Ｈ−２−ｎ−ブチル −６−メチルビリド（２，３−ｄ）ピリミジン−４−オニル）基、１．４−ジヒ ドロ−４−チオキソキノリニル（例えば、ＩＨ−３−ｎ−ブチル−１，４−ジヒ ドロ−４−チオキソキノリニル）基、又は４−スピロシクロペンタン−２−イミ ダプリン−５−オニル（例えば、ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−スピロフクロペン タン−２−イミダシリン−５−オニル）基が挙げられる。
ＰへＦレセプター拮抗活性のため、Ｒ１はアミノ酸、ロイシンの側鎖であり、Ｒ ２は水素原子であることが好ましい。
アンジオテンシン■レセプター拮抗活性のため、Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、− Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ３Ｏ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ３Ｏ，Ｃ，〜Ｃ ４パーフルオロアルキル基、テトラゾリル基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨテトラゾリル 基であることか好ましい。
好ましい化合物は、 １、Ｎ−４−（ＩＨ−２−フェニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシン　エチルエステル２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ニトロイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシン　エチルエステル３、Ｎ −４−（ＩＨ−４，５−ジフェニルインミダブリルメチル）フェニルスルホニル −Ｌ−ロイシン　エチルエステル４、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシ ン　エチルエステル ５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニルグリジンメチルエステル ６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキソメチルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリシン　メチルエステル ７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキノ力ルポニルックロヘキシルアミ ン ８、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−一アラニン　メチルエステル ９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステル １０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　メチルエステル ＋　１．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン　メチルエステル １２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン　メチルエステル １３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−１−ブチルグリノン　メチルエス テル＋４．Ｎ−４−（ｌ）（−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノン　エチルエステル １５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニルーし一イソロイノン　エチルエステル １６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイノン　エチルエステル １７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイノン　エチルエステル １８、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロノン　メチルエステ ル １９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ−チロシン　メチルエステ ル ２０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリン　メチルエ ステル２１、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ＝メチオニン　メチルエステ ル ２２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸　ノエチルエステ ル ２３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン　エチルエステ ル ２４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン　ｎ−プロピル エステル２５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリジン　メチルエス テル ２６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリノン　 メチルエステル２７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ− ５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキノ カルボニルシクロヘキシルアミン２８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチ ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチルエステル２９、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２ −ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルス ルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステル３０、Ｎ−エチル−Ｎ−４− （ＩＨ−２−ブチル−４−り０口＝５−ヒドロキソメチルイミダプリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　メチルエステル３＋、Ｎ−メチル −Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリ ルメチル）フェニルスルホニル−し−ｔ＜リン　メチルエステル ３２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ｌＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ　、＜リン　メチルエステ ル ３３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリノン 　メチルエステル３４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノ ン　エチルエステル ３５、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロギンメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン　エ チルエステル３６、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロ ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソ ロイシン　エチルエステル３７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４ −クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ 、Ｌ−ノルロイノン　エチルエステル３８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２− ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−０−メチル−Ｌ−チロシン　メチルエステル３９、Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル ）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ−チロシン　メチルエステル４０、Ｎ− メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−ヘンツルーＤ、Ｌ−セリン　メチル エステル４１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン 　メチルエステル４２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ア スパラギン酸　ジエチルエステル４３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−エチ ルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　メチルエステル４ ４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピルイミダゾリルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　メチルエステル ４５、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジルメチル）フェニ ルスルホニル−し−ロイシニル　エチルエーテル、 （Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシニル　エチルエーテル４６、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プ ロピルピロロ（２，３−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリシン　 メチルエステル ４７、Ｎ−４−（２Ｈ−３−ｎ−プロピルイソキノール−１−オニルメチル）フ ェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリシン　メチルエステル、 ４８、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−５−メチルチェノ（２，３−ｄ）ピ リミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキシ力ルポニルン クロヘキシルアミン４９、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチル−５ −フェニルイミダゾ（１，２−ｂ）−１，２，４−トリアゾールメチル）フェニ ルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチルエステル ５０、Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６−ツメチルビロール（３，２−ｃ） ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−し−フェニルアラニン　メチルエステ ル ５１、Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６−ツメチルビロール（３，２−ｃ） ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステ ル ５２゜Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−シヒドロー１．３−ジメチル プリン−２，６−シオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン 　メチルエステル５３、　Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−シヒドロ ー１、　３−ジメチルプリン−２，６−シオニルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステル５４、Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチ ル−１，２，４−）リアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン　メチ ルエステル ５５、Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチル−１，２，４−４リアゾリルメチル） フェニルスルホニル−Ｄ−バリン　メチルエステル ５６、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチル エチル）ギアゾリン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブ チルグリシン　エチルエステル ５７、Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ジメチル−５，７−シヒドロピローロ（２，３ −ｄ）ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エ チルエステル５８、Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ジメチル−５，７−シヒドロピロ ーロ（２，３−ｄ）ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ− ロイシン　エチルエステル５９、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−ク ロロ−５−ホルミルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシ ン　エチルエステル ６０、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイノン　エチルエステル ６１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダブ［ ４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリジン　メチルエステル ６２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ（ ４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリシ ン　メチルエステル６３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７− ツメチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスル七ニルー１− メトキノカルボニルシクロヘキシルアミン６４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ− ２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチルエステル６５、Ｎ−４−（３Ｈ−２ −エチル−５，７−ツメチルイミダ、’（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−アラニン　メチルエステル ６６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ（ ４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、　Ｌ−アラニン　メ チルエステル６７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１，２゜４ −ベンゾチアシアノンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルア ラニン　メチルエステル６８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ− １，２゜４−ベンゾチアシアノンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− フェニルアラニン　メチルエステル６９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ −ブチル−５−（４−クロロベンノルチオ）−１，２，４−チアゾリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−バリン　メチルエステル７０、Ｎ−メチル−Ｎ−４− （４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−１，２，４−チア ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン　メチルエステル７１、Ｎ−メ チル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−フクロロー１．６−シヒドロー５ −ヒドロキシカルボニル−６−メチルピリミノニルメチル）フェニルスルホニル −Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン　メチルエステル ７２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル −５−ヒドロキシカルボニル−イミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ− ロイシン　エチルエステル７３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル −４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシ力ルポニルーイミダブリルメチル） フェニルスルホニル−し−ロイシン　エチルエステル７４．Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（３Ｈ−２−エチルピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −イソロイシンエチルエステル ７５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルピリミジン−４−オニルメチル ）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシンエチルエステル ７６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピルピロリルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン　エチルエステル ７７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリＦ’（２ ，３−ｄ〕　ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル −Ｌ−チロシン　メチルエステル ７８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルビリド（２， ３−ｄ）ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ −チロシン　メチルエステル ７９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−３−ｎ−ブチル−１，４−ツバイト−４− チオキソキノリニルメチル）フェニルスルホニル−０−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリ ン　メチルエステル８０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４− クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）イミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン　メチルエステル ８１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタ ン−２−イミダシリン−５−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アス パラギン酸　ジエチルエステル ８２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（９Ｈ−２，６−シクロロブリニルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｌ−ロイシン　ｎ−プロピルエステル ８３、Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイシ ニル　ｔ−プチルノフェニルンリルエーテル８４、Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾリ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシノール ８５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル〜 Ｌ−ロインノール ８６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン ８７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−エチルイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシン１８８　Ｎ−メチル−Ｎ　４−　（ＩＨ−２−ｎ−プ ロピルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルＬ−ロイノン８９、Ｎ−４−（ ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フ ェニルスルホニルグリノン９０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５ −ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ノメチ ルグリシン ９１、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノンクロヘキサン　カルボン酸 ９２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン ９３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン ９４、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン ９５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン ９６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ノーリン ９７、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−１−プチルグリシン ９８、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン ９９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノン １００、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン ｔｏ　１．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン ＋　０２．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ ミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−ノルロイシン １０３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチルーＬ−チロシン １０４．１１−４−　（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ−チロシン １０５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリン ＋　０６．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ ミダブリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−メチオニン ＋　０７．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−アスパラギン酸 １０８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ソメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシン １０９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリノン １１０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−了ミノシクロへキサン 　カルボン酸１、、Ｉｌ、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロ ロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ− アラニン ］１２．Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン １１３、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン １１４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン １１５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン １１６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ソメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシ ン １１７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン ］１８．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ソメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン １１９、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキソメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン １２０、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン １２１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン ＋２２．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｌ−チロシン １２３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ−チロシン １２４　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−ヘンシル−Ｄ、　Ｌ− セリン１２５　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｉ）Ｉ−２−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニ ン １２６　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロｏ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸 １２７、Ｎ−４−（ＬＨ−２−ｎ−プロビルビローロ（２，３−ｂ）ピリジニル メチル）フェニルスルホニルグリシン１２８、Ｎ−４−（２Ｈ−３−ｎ−プロピ ルイソキノール−１−オニルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグ リノン １２９、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−５−メチルチェノ（２，３−ｄ） ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノンクロヘキサ ン　カルボン酸１３０、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチル−５− フェニルイミダゾ（１，２−ｂ）−１，２，４−トリアゾールメチル）フェニル スルホニル＝Ｄ、Ｌ−アラニン１３１、Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６− ツメチルピロール（３，２−ｃ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− フェニルアラニン ＋　３２．Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６−ツメチルピロール（３，２− ｃ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン １３３、　Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−シヒドロー１．３−ジメ チルプリン−２，６−シオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラ ニン １３４、Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−シヒドロー１．３−ジメチ ルプリン−２，６−シオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニ ン ＋３５．Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチル−１，２，４−トリアゾリルメチル ）フェニルスルホニル−し−バリン＋３６．Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチル −１，２，４−トリアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン１３７、 Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−（ｌ−ヒドロキシ−１−メチルエチル） キナゾリン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリ シン１３８、　Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ジメチル−５，７−シヒドロピローロ （２，３−ｄ）ピリミジン−６一オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シン １３９、Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ツメチル−５，７一ジヒドロピローロ（２， ３−ｄ）ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン １４０、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイノン １４１、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン １４２　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリジン ＋４３．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ノメチルグリ ノン＋４４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ノメチルイミ ダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノンクロ ヘキサン　カルボン酸１４５　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５， ７−ツメチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ、Ｌ−アラニン １４６、Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ（４，５−ｂ ）ピリノニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン １４７　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル、５．７−ツメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン １４８　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１゜２．４−ベンゾチ アジアジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン ＋４９．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１゜２．４−ベンゾチ アジアジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン １５０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−）　（４−クロロ ベンジルチオ）−１，２，４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バ リン ＋５１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロベン ジルチオ）−１，２，４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン １５２　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ｌＨ−２−ｎ−ブチル−４−フクロロー１．６ −シヒドロー５−ヒドロキシカルボニル−６−メチルピリミジニルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン ＋５３．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチ ル−５−ヒドロキシカルボニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ− ロイシン１５４　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−トリフル オロメチル−５−ヒドロキシカルボニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン１５５　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルピリミジン −４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン１５６　Ｎ−メチ ル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルビリミオニル４−才二ルメチル）フェニルスル ホニル−Ｄ−イソロイシン１５７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＬＨ−２−ｎ−プロ ピルピロリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン１５８　Ｎ− メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリｌ”（２，３−ｄ） ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｌ−チロノ ン＋５９．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルビリド（ ２，３−ｄ）ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル −Ｄ−チロノン１６０　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−３−ｎ−ブチル−１゜４ −シバイト−４−チオキソキノリニルメチル）フェニルスルホニル−０−ヘンツ ルーＤ、Ｌ−セリン＋６１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４ −クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−才キサノアゾール−５−イル）イミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、＋１６２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−スビロノクロペンタン−２−イミダシリン−５−オ ニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸エステル ＋　６３．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル ）メチルアミン１６４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキソメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル− エチルアミン ＋６５．Ｎ−メチル−Ｎ−４−　（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ キシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−１−（ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル）シクロへキンエルアミン ＋６６、（Ｓ）−Ｎ−４−（ＩＨ−３．５−ノブチル−ｌ，２。
４−トリアゾリルメチル）フェニルスルホニル−２−メチル＝１−　（ＩＨ−テ トラゾール−５−イル）プロピルアミン＋６７、（Ｒ）−Ｎ−４−（ＩＨ−３． ５−ジブチル−１．２。
４−トリアゾリルメチル）フェニルスルホニル−２−メチル−１−　（ＩＨ−テ トラゾール−５−イル）プロピルアミン１６８、（Ｓ）−Ｎ−４−（ＩＨ−２− ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− ２−メチル−１−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ブチルアミン１６９、（ Ｒ）−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダノリルメ チル）フェニルスルホニル−２−メチル−１−　（ＩＨ−テトラノール−５−イ ル）ブチルアミン１７０　Ｎ−メチル−Ｎ−４　−　（ＩＨ−２−ｎ−ブチル− ４＝クロロ−１．６−ジヒトロー５−ヒドロキシ力ルポニル−６ーメチルピリミ ジニルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチル−１−（ＩＨ−テトラゾ ール−５−イル）プロピルアミン ＋７１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）エチルアミン＋７２．（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２− ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−Ｉ−フェニル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）メチルアミン １７３、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−フェニル−１ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）メチルアミン ＋７４．（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル−１− （ＩＨ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン ＋　７５．（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５ −ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル−１ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン １７６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ツメチル−１−（ ＩＨ−テトラゾール−５−イル）プロピルアミン ＋７７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イル アミド＋７８．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ ルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−２゜２−ジメチルグリシン　ＩＨ −テトラゾール−５−イルアミド＋７９．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−ク ロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−アラニン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド１８０、Ｎ−４−（ＩＨ− ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニル スルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド１８ １、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　ＩＨ−テトラゾール −５−イルアミド＋８２．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキソメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン　トリフル オロメチルスルホニルアミド＋８３．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン 　トリフルオロメチルスルホニルアミド１８４、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ。
Ｌ−ｔ−プチルグリノン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド １８５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノン　メチルスルホニルアミド １８６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノン　メチルスルホニルアミド １８７　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリノン　ＩＨ−テトラ ゾール−５−イルアミド＋８８．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５ ，７−ジメチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル −２，２−ジメチルグリシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド ＋８９．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド １９０、Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ジメチルイミダゾ（４，５−ｂ ）ビリノニルメチル）フェニルスルボニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　ＩＨ−テトラゾ ール−５−イルアミド＋９１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５， ７−シメチルイミダゾＣ４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ、Ｌ−アラニン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド １９２　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１゜２．４−ベンゾチ アシダノンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　ト リフルオロメチルスルホニルアミド ＋９３．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１゜２．４−ベンゾチ アシダノンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　ト リフルオロメチルスルホニルアミド １９４　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシン　ＩＨ−テトラゾー ル−５−イルアミド１９５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−ク ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−２，２ −ツメチルグリシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド １９６　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　ＩＨ− テトラゾール−５−イルアミド ＋９７．Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニルーＤ−フェニルアラニン　Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド ＋９８．Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−アラニン　ＩＨ−テト ラゾール−５−イルアミド１９９　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−バリン　トリフルオロメチルスルホニルアミド２００、Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（ＩＨ−２−ブチル−４−り四ロー５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル ）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン　トリフルオロメチルスルホニルアミド２０ １　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメ チルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン　 トリフルオロメチルスルホニルアミド ２０２　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン　ＩＨ−テト ラゾール−５−イルアミド２０３　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ−ロイノン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミドか挙げられる。
一般式Ｉの化合物は、当分野で公知の適切な方法及び／又はそれ自体この発明の 一部を形成する次の方法によって製造することができる。
この発明の第２の観点によれば、上記した一般式Ｉの化合物の製法を提供するも ので、その方法は （ａ）一般式■に示される化合物を、 ＢＨＩ （ここで、Ｂは一般式Ｉにおける定義と同じである）適当な塩基（例えば、水素 化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、 水酸化カリウム又はナトリウムメトキッド）と、続いて一般式■の化合物（ココ テ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１及びＡは一般式Ｉにおける定義と同しであり 、Ｌは、クロロ、ブロモ、イオド、メタンスルホニルオキシ、ｐ−）ルエンスル ホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシの様な脱離基である）と 処理し、又は （ｂ）工程（ａ）の後、任意に、１又は複数の工程において、一般式■の化合物 を他の一般式Ｉの化合物に変換することからなる。
工程（ａ）の反応は、中性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ツメチ ルホルムアミド又はアセトニトリル）中で行い、一般式Ｉの化合物を生ずること が好ましい。非対称の置換誘導体Ｂか用いられた場合には、異性体の混合物を生 ずることかでき、それらは、クロマトグラフィーで分離し、一般式Ｉの化合物を 生ずる。
工程（ｂ）によって、Ａが−Ｃｏ、Ｒ’基の一般式Ｉの化合物を、中性溶媒中に おいて酸又は塩基で加水分解を触媒することによって、八か−Ｃｏ、Ｈ基の一般 式Ｉの化合物に変換することかできる。加水分解において使用される適当な酸と しては、硫酸、塩酸か含まれ、一方塩基加水分解は、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウムで触媒することができる。
Ａが、Ｒ１かベンジル基であるーＣ○、Ｒ６基てあれば、エステルから酸へのへ の変換は、適当な溶媒、例えば、エタノールのような低級アルコール中でパラジ ウム又は白金のような貴金属を用いた水素添加によっても効果的である。
また、工程（ｂ）によって、八が−Ｃｏｔ　Ｒ’基の一般式Ｉの化合物は、適当 な方法を用いた還元によって、八が−００゜ＯＨ基の一般式Ｉの化合物に変換す ることができるが、ジエチルエーテル又はトルエンのような中性溶媒における水 素化リチウムアルミニウム又はノイソブチル水素化ルミニウムか、特に好ましい 還元剤として供給される。
また、工程（ｂ）によって、八が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’　 ＲＩＧ　基（ここでＹ、Ｒ’及びＲＩＧは上記と同義）である一般式Ｉの化合物 は、カップリング剤（例えば１゜３−ノンクロヘキシル力ルホジイミド）の存在 下、一般式Ｈ！ＮＹ又はＨＮＲ’　Ｒ”　のアミンとの処理による、Ａが−ＣＯ １Ｒ６（ここでＲ＠は水酸基）の一般式Ｉの化合物の処理によって生成すること ができる。
また、工程（ｂ）ｌ：よッテ、Ａが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ，Ｒ′　（ここてＲ１ は一般弐■の定義と同義）である一般式１の化合物は、塩酸又はアシルイミダゾ ールに変換することによる、八か−ＣＯ２Ｒ’（ここでＲ１は水酸基）の一般式 ■の化合物の活性化、続いて一般式ＨＩ　Ｎ５ＯＩ　Ｒ’のスルホンアミゾのア ルカリ金属塩で処理することにより生成することができる。
また、工程（ｂ）によって、ＡがＹ基（ここでＹはトリアゾール−５−イル基） である一般式Ｉの化合物は、八が−Ｃ（＝○）ＮＲ’　Ｒ”　基（ここでＲ１は 水素及びＲ”は−ＣＨ、ＣＨｔ　ＣＮ）である一般式Ｉの化合物を、Ｖ、　Ｄｕ ｎｃｉａ、　ＩＪ。
Ｅ、　Ｐｉｒｃｅ　とＪ、　Ｂ、　５ａｎｊｅｌｌａ　ＩＩｌ、Ｊ、　Ｏｒｇ、 　Ｃｈｅｍ、、１９９１．５６゜２３９５−２４００に記載の方法によるトリフ ェニルホスフィン、ジエチルアゾジ力ルポキンレート及びアジドトリメチルノラ ンと処理することによって生成することができる。
一般式■の誘導体は、一般に利用でき、又は当該分野の当業者に既知の多くの方 法で生成することができる。
一般式■の化合物は、一般式■のアミンを、（以下余白、次頁につづく） （ここてＲ’　、Ｒ２、Ｒ’及びＡは一般式■と同義）一般式■のスルホニルハ ライド 〔ここでＲ′及びＲ１は一般式１と同義、Ｌは、クロロ、ブロモ、イオド、メタ ンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリプルオロメタンス ルホニルオキシの様な脱離基、Ｈａｌはハライド（例えばフルオロ、クロロ又は ブロモ）である〕 と適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で処理することにより生成 することができる。一般式■のアミン及び一般式■のスルホニルハライドは、当 該分野で既知であり、当該分野の既知の方法で生成することができる。
上記反応で使用する適当な溶媒は、反応物が可溶性であるが、反応物と反応しな い溶媒である。好ましい溶媒は、反応により変化し、当業者によって容易に確か められる。
一般式■の化合物は、ここで特に又は一般的に述べた他の新規な化合物であり、 一般式Ｉの化合物の生成における重要な中間体である。従って、本発明の第３の 観点によれば、一般式■の化合物を提供することである。
一般式■の化合物は、ＰＡＦ拮抗剤及びアンジオテンシン■の拮抗剤としての両 方に有用でありえる。
この発明はまた、先に述べたようにＰＡＦ又はアンジオテンシン■に起因する疾 患又は疾病の患者（又は酪農、食肉用又は毛皮貿易あるいはペットとじての哺乳 動物を含む動物）の治療方法に関する。より詳細には、本発明は、活性成分とし て一般式ＩのＰＡＦ拮抗剤の投与を含む治療方法及び活性成分として一般式■の アンノオテンノン■拮抗剤の投与を含む治療方法に関する。さらに、本発明の化 合物は、マウス、ラット、馬、牛、ぶた、羊、犬、猫等の温血動物の治療に加え て、ヒトの治療においても有効である。
本発明の第４の観点によれば、特に、ＰＡＦ又はアンジオテンシン■によって会 される疾病の管理におけるヒト又は獣医用薬剤の使用に対する一般式Ｉの化合物 が提供される。ＰＡＦ拮抗剤として用いた場合、一般式Ｉの化合物は、炎症及び 痛みを減少するか、呼吸、心血管、血管内変性又は疾患を整えるか、血小板の活 性又は凝固を調整するか、ショック時の高血圧、免疫複合体の沈積及び平滑筋の 収縮を整えるための他のものの一つとして用いることかできる。アンジオテンン ン■拮抗剤として用いる場合は、一般式■の化合物は、高血圧、うっ血性心不全 、緑内障及び眼内上昇、知覚機能不全及び乾癖の様な状態の治療に使用すること ができるが、池の状態の治療においても有効である。
本発明の第５の観点によれば、ＰＡＦ−媒介疾病の治療及び予防、及び／又は、 リウマチ性関節炎、変形性関節炎及び眼の炎症等の炎症性の疾患、心血管障害、 血小板減少症、喘息、エントトキンンソヨソク、成人呼吸圧迫症候群、糸球体腎 炎、免疫調節、消化性潰瘍、移植拒絶、乾磨、アレルギー性皮膚炎、しんま疹、 多発性硬化症、脳、心筋及び腎臓の虚血及びＰＡＦに関連する池の状態の治療の ための薬剤の生成において一般式■の化合物の使用を提供するものである。
本発明のさらなる観、屯によれば、アンジオテンシン■によって仲介される疾病 及び状態の治療及び予防のための薬剤の生成における一般式Ｉの化合物の使用を 提供するものである。これは、上記に記載した状態、特に血圧の上昇の治療のた めの薬剤の生成を含む。
一般式（１）の化合物は、従来の非毒性の医薬的に受容なキャリア、アジュバン ト及び賦形剤を含む用量単位製剤において、経口、局所、非経口的に、吸入スプ レー又は置場に投与することかてきる。ここて用いた詔非経口とは、皮下注射、 静脈内、筋肉内、膓骨内注射又は注入技術を含む。
本発明のさらなる観点によれば、一般式Ｉの化合物と医薬的及び／又は獣医的に 受容な担体とからなる医薬又は獣医製剤を提供する。一般式Ｉの１つ又はそれ以 上の化合物を、１つ又はそれ以上の非毒性の医薬的及び／又は獣医的に受容な担 体及び／又は希釈剤及び／又はアジュバント、及び所望により他の活性成分と共 に存在させることができる。一般式１の化合物を含有する医薬組成物は、経口用 に適する形態、例えば錠剤、トローチ剤、ロレンツ、水性又は油性懸濁液、飛散 性粉剤もしくは顆粒、エマルジョン、硬あるいは軟カプセル剤、又はノロツブあ るいはエリキシルであってもよい。
経口用を意図した組成物は、医薬組成物の製造用に当分野で知られた方法で作る ことかてき、このような組成物は、医薬的にニレガントで口に合う製剤とするた めに甘味剤、矯味剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択された１以上の剤を 含むことかできる。錠剤は、活性成分を錠剤の製造に適する非毒性の医薬的に受 容な賦形剤との混合て含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウムのような不活性の希 釈剤、トウモロコシｊ９扮又はアルギン酸のような顆粒化又は崩解剤、澱粉、ゼ ラチン、又はアカツヤのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン 酸又はタルクのような滑剤かある。錠剤は未コートであってもよく、胃腸管での 崩壊と吸収を遅延し、それて長期間の持続作用をさせるため公知法でコートして もよく、例えば、遅延剤としてグリセリルジステアレート又はグリセリルジステ アレートを使用できる。
経口用の製剤は、活性物質が、例えば炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又はカオ リンのような不活性固形希釈剤と混合されている硬ゼラチンカプセル剤、又は活 性剤か水又は落花生油、液状パラフィン又はオリーブ油のような油状媒体と混合 されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
水性懸濁剤は、活性成分が水性懸濁剤の製造に適する賦形剤との混合で含まれる 。このような賦形剤には、ナトリウムカルナキシメチルセルロース、メチルセル ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ ニルピロリドン、トラガントゴムやアカシャゴムのような懸濁剤であり、分散又 は潤滑剤として、レシチンのような天然に存在する燐脂質、ポリオキノエチレン ステアレートのようなアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、ヘプタデカエチレ ンオキソセタノールのようなエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合 物、ポリオキンエチレンソルビトールモノオレエートのようなエチレンオキシド と、脂肪酸とへキシトールから誘導の部分エステルとの縮合物、ポリオキシエチ レン　ソルビタンモノオレエートのようなエチレンオキシドと、脂肪酸とへキン トール無水物から誘導の部分エステルとの縮合物がある。水性懸濁液は、１以上 の保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１以上の 着色剤、１以上の矯味剤、及び１以上の甘味剤、例えば、シ：Ｉｖ１又はサッカ リンを含んでもよ油性懸濁剤は、活性成分を、落花生油、ゴマ油、オリーブ油、 ココナツ油のような植物油、又は液体パラフィンのような鉱物油に懸濁させて製 剤化できる。油性懸濁剤は、密ロウ、硬質パラフィン又はセチルアルコールのよ うな糊稠剤を含んでもよい。
上記のような甘味剤、及び矯味剤が、口に合う経口製剤を与えるのに加えてもよ い。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤を添加して保存しても よい。
水の添加により水性懸濁剤を作るのに適する飛散性粉末と顆粒は、活性成分を分 散又はｉ開削、懸濁剤、１以上の保存剤との混合で与えるものである。適当な分 散又は湿潤剤と懸濁剤は既に上記したものが例示される。甘味剤、矯味剤、着色 剤のような他の賦形剤も存在してもよい。
この発明の医薬製剤は水中油型Ｙ！濁液の形であってもよい。
油状は、オリーブ油又は落花生油のような植物油又は液体パラフィンあるいはそ の混合物のような鉱油でありうる。適切な懸濁剤としては、アカシャゴムやトラ ガントゴムのような天然に存在するゴム、大豆、レシチンのような天然に存在す る燐脂質、ソルビタンモノステ了レートのような脂肪酸とへキシトール無水物か ら由来のエステル又は部分エステル、ポリオキンエチレンソルビタンモノステア レートのような前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合物がある。懸濁剤は 甘味剤と矯味剤を含んでもよい。
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトー ル又はショ糖のような甘味剤と処方できる。
このような製剤は、また緩和剤、保存剤、矯味剤、着色剤を含んでもよい。医薬 製剤は、滅菌しつる注射用水性又は油性懸濁剤の形でもよい。この懸濁液は上記 した適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知技術に従って製剤化できる 。
滅菌しうる注射製剤は、非毒性の非経口的に受容な賦形剤又は溶剤の滅菌しつる 注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液である。使用しつる 受容な賦形剤と溶剤は、水、リンゲル液、等張食塩水である。加えて、溶剤又は 懸濁媒体として、滅菌しつる不揮発性油が通常用いられる。この目的に刺激のな い不揮発性油が、合成モノ又はジグリセリドを含めて使用できる。さらにオレイ ン酸のような脂肪酸か注射剤の製造への使用か見出されている。
一般式Ｉの化合物は、医薬剤の直Ｉｌ！投与用の坐剤の形で投与できる。この組 成物は、薬剤を、常温で固体で直腸温度で液体であり従って直腸で溶けて薬剤を 放出する適当な非刺激性賦形剤と混合して作ることができる。このような材料は ココアバターとポリエチレングリコールである。
皮膚への局所適用に、一般式Ｉの化合物は、クリーム剤、軟膏剤、シェリー剤、 液剤、懸濁液などにできる。薬剤に使用できるクリーム剤又は軟膏剤製剤は、当 分野で周知の通常の処方、例えば英国薬局方のような医薬品の標準書に記載のも のである。
目への局所適用には、一般式■の化合物は、適当な滅菌水性又は廃水賦形剤での 液剤又は懸濁剤とすることかできる。緩衝液、抗細菌、カビ剤を含む保存液（硫 酸フェニル第二水銀、硝酸フェニル第２水銀、ベンザルコニウムクロリド又はク ロロへキンジン）、瑚稠剤（例、ハイブロメロース）のような添加剤を加えるこ ともできる。
一般式Ｉの化合物は、減圧媒体中で非経口的に投与できる。
使用される賦形剤と濃度に従属して薬剤は、賦形剤中に懸濁又は溶解できる。局 所麻酔剤、保存剤、緩衝剤のようなアジュバントを賦形剤中に溶解するのが有利 である。
一般式Ｉの化合物は、医薬理学的に活性な成分を粉末の型、又は溶液あるいは懸 濁液の液滴の型で分散できるエアゾール又はスプレーのような鼻又は口内投与に より呼吸管の治療に使用できる。粉末分散性を有する医薬定組成物は、通常、活 性成分に加えて、室温以、下の沸点を有する液体プロペラントと、所望により液 体又は固体の非イオン又はアニオン界面活性剤のようなアジュバント及び／又は 希釈剤を含む、医薬活性成分が溶液である医薬組成物は、活性成分に加えて、適 当なプロペラントを含み、その上必要により付加的な溶剤及び／又は安定剤を含 む。プロペラントの代りに、圧縮空気も使用でき、これは適当な圧縮、拡張装置 の手段で要求されるごとく製造できる。
上記の症状の治療には、約１ｍｇ〜約１４０ｍｇ／体重ｋｇ／日のオーダの投与 レベルが有用（約０．５ｍｇ〜約７ｇ／患者／日）である。例えば、炎症は、化 合物約０．０１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日（約１．０ｍｇ〜約３．５ｇ／患者／ 日）の投与で効果的に治療できる。局所投与用の用量は、処置される面積の大き さによることは勿論である。目には、薬剤ｌＯ〜１００ｍｇの範囲で局所的に用 いられる。
単−投与型を作るのに担体材料と組合される活性成分の量は処置されるホスト及 び特定の投与力によって変る。例えば、ヒトへの経口投与を意図した処方は、０ ．５ｍｇ〜５ｇの活性剤を含み、全組成物の約５〜約９５％にわたって変動する 適当でかつ便利な賦形剤とコンパウンドされる。
特定の患者に対する特定の服用レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、 体重、一般健康性別、治療を特徴とする特定疾患の程度を含む各種の因子による であろう。
一般式１の化合物はＰＡＦ及びアンジオテンシン■に関して、生体外で拮抗活性 を奏することが判明している。一般式■の化合物は、ＰＡＦの特殊レセプター部 位への結合及びオンジオテンノンの特殊レセプター部位への結合を変化させるこ とにより、細胞及び組織レベルの両方でＰＡＦｖ５因及びアンジオテンノン誘因 機能を阻害する。一般式■の化合物が、ヒト血小板脂質膜で、ＰＡＦの特殊レセ プター結合部位への結合を阻害する能力は、実施例２０４によって測定された。
一般式■の化合物のアンジオイテンシン■拮抗活性は、アンジオテンシン■によ って引き起こされる厖大動脈リングの収縮を阻害する能力によって、生体外で、 実施例２０５によって測定された。添付の図１は、厖大動脈リングのアンジオテ ンシン誘因収縮の阻害を示す。
以下の実施例により本発明を示すが、なんらその範囲に限定されるものではない 。
以下の１６８Ｍを、実施例において使用する。
（以下余白、次頁につづく） ＤＣＭ　ジクロロメタン ＤＩＰＥ　ノイソブロピルエーテル ＤＭＦＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＢＳ　Ｎ−プロモサクシニミド 他に示さないかぎり、　’ＨＮＭＲと”ＣＮＭＲスペクトルは、それぞれ２５０ ＭＨｚと６２．９ＭＨｚで、プルｆｙ　−ＡＣ−２５０スペクトロメータにおい て、溶媒としてＣＤＣｌ。
及び内部参照を用いて記録し、ＴＭＳからデルタｐｐｍとして報告した。
実施例１ Ｎ−４−（ＩＨ−２−フェニルイミダゾリルメチル）フェニル還流下で加熱した ベンゼン（１５０ｍｌ）及びＮＢＳ　（４６゜７ｇ、０．２６モル）中のｐ−ト ルエンスルホニルクロライド（５０ｇ、０．２６モル）の溶液に２．２′　−ア ゾビス（２−メチルプロビオニトリル）（１００ｍｇ）を加えた。その混合物を 還流下、１２時間加熱し、室温まで冷却した。得られたサクシニミドの白色沈殿 物を分離し、除去した。ろ液をＤＣＭ（２００ｍｌ）中て取り、水（３Ｘ１００ ｍｌ）、続いて塩水（ｌＧＯｍｌ）て洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
濾過、濃縮、その後再結晶（ＤＩＰＥから）して、白色結晶固体として４−ブロ モメチルフェニルスルホニルクロライド（４６３ｇ、６６％）を２集団得た。
ｍ、ｐ、７５〜７６°Ｃ デルタＨ８，０２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．５Ｈｚ）、　７．６４（２Ｈ，ｄ、Ｊ　 ８．５Ｈｚ）、　４．５２（２Ｈ。
Ｓ）。
（ｂ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル＝Ｌ−ロイシン　エチルエステ ル Ｌ−ロイシンエチルエステル　ハイドロクロライド（７５０ｇ、０．４０３モル ）をＴＨＦ　（３０ｍｌ）に、０°Ｃにて懸濁し、トリエチルアミン（６７ｍｌ 、０４８４モル）を徐々に加えた。１５分間攪拌した後、ＴＨＦ　（１００ｍｌ ）中の４−ブロモメチルスルホニル　クロライド（１０８，４ｇ、０４０３モル ）をカニユーレを通して加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧 下で除去し、有機物をエチルアセテート（２００ｍｌ）中に抽出し、水（１００ ｍｌ）及び塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。存機物部分を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をＤＩＰＥ　（５００ｍｌ ）から再結晶させ、白色結晶固体としてＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル（１３４ｇ、８５％）を得た。
（ｃ）　Ｎ−４−（１Ｍ−２−フェニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル水素化ナトリウム（６０％油中に分散　１９ ７ｍｇ、４２９２ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中の２−フェニルイ ミダゾール（７１０ｍｇ、４，９２ミリモル）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下、 室温で加えた６２時間後、乾燥ＴＨＦ　（６０ｍｌ）中のＮ−４−ブロモメチル フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン　エチルエステル（２，０ｇ、４．９２ミリ モル）の溶液を加えた。混合物を８時間攪拌し、飽和アンモニウムクロライド（ ２００ｍｌ）を加え、生成物をエチルアセテート（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した 。合わせた存機層を水（２Ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、濾過し、溶媒を除去した。クロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中の５％メ タノール）によって、白色泡としてＮ−４−（ＩＨ−２−フェニルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１，０ｇ、４５％ ）を得た。
Ｃ２４Ｈｒ　＋　Ｎ　＋　０４Ｓ・０．５ＨｉＯとして計算した分析計算値Ｃ６ ２，０５Ｈ６，５１Ｎ　９．０４実測値　Ｃ６２，０６Ｈ６，３０Ｎ　９．１８ ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　１７３０．１３４０．１１５５　ａｍ’実施例２ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ニトロイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチル フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（２， ０ｇ、５．１ミリモル）を、アルゴン下、乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）に溶解し、 ０°Ｃに冷却した。水素化ナトリウム（６０％油中に拡散：２００ｍｇ、５．ｌ ミリモル）、続いて５分後にメチルイオダイド（０，６４ｍ１、ｒｏ、２ミリモ ル）を加えた。反応混合物を室温まで温め、−晩攪拌した。
反応溶液を飽和水性アンモニウムクロライド（３０ｍｌ）で冷却し、エチルアセ テ−ｈ　（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ） で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、橙色油状物として Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ ステルを得、これは、さらなる精製を行わずに次ステツプで直接使用した。
（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−二トロイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル１Ｍビス（トリメチルシリル）アミ ドナトリウム（４，４２ｍ１．４４２ミリモル）の溶液を、乾燥ＴＨＦ　（５０ ｍｌ）及び乾燥ＤＭＦ　（５ミリ）の混合液中の２−ニトロイミダゾール（５０ ０ｍｇ、４．４２ミリモル）の攪拌溶液に、アルゴン下で加えた。１５分後、乾 燥ＴＨＦ（ｌｏｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシンエチルエステル（１，８０ｇ、４．４２ミリモル）の溶液を加 え、反応混合液を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をエチルア セテートで抽出し、水性アンモニウムクロライド、塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥し、濾過し蒸発させた。クロマトグラフィー（ソリカニ　ＤＣＭ中 の２％メタノール）によって、淡黄色油状物としてＮ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ −２−二トロイミダゾリルメチル〉フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エチル エステル（０，３９ｇ、７３％）を得た。
ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　２９６０．　＋７３０．１５４０．１４８０．１３ ３５．１１５５　ｃｍ−１実施例３ Ｎ−４−（ＩＨ−４，５−ノフェニルインミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル（ａ）Ｌ−ロインニル　エチルエーテル水素 化ナトリウム（油中６０％分散　４．５ｇ、０．ｌ　１モル）を、乾燥アセトニ トリル（２４ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ　（２００ｍｌ）の混合液中のし一ロイシノ ール（１２，８ミリ、０゜１０モル）の攪拌溶液に、アルゴン下、室温で加えた 。混合物を還流下２時間加熱し、５５°Ｃに冷却し、エチルイオダイド（８，２ ミリ、０．１０モル）を注意深く加えた。反応混合物を還流下で一晩加熱し、室 温まで冷却した。氷で冷やした塩水（ｌｏＯｍ＋）を注意深く加え、混合物をエ チルアセテート（３Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を減圧下で蒸留し、無職油状 物としてＬ−ロインニル　エチルエーテル（４５ｇ、３０％）を得、これを次ス テツプで直接使用した。
ｄｅｌｔａＨ３，４９−３，１４（４Ｈ，ｍ）、　３．０８−２．８１　（２Ｈ ，ｍ）、　１．７３−１．５０　（ＩＨ，ｍ）、　１．１６|０．９１　（６Ｈ 。
ｍ）、　０．８４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．９　Ｈｚ）、　０．８１　（３）（ 、ｄ、　Ｊ　６．７　Ｈｚ）。
（ｂ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロインニル　エチルエー テル Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−し−ロイシニルエチルエーテルを、 Ｌ−ロイシン　エチルエステルノλイドロクロライトの代わりにＬ−ロインニル 　エチルエーテルを用０て、実施例１のステップ（ｂ）に記載の方法によって生 成した。
白色結晶固体（収率、６８％）：ｍ、り、７０°Ｃｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　 ３３８０．２９６０．２８７０．＋４１０．１３６５．１１５５．１１１５　ｃ ｍ４（ｃ）Ｎ−４−（ＩＨ−４，５−ジフェニルイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロインニル　エチルエーテルＮ−４−（’ＩＨ−４．５−ジフ ェニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロインニル　エチルエー テルを、２−フ二ニルイミダゾールの代わり（こ、４．５−ジフェニルイミダゾ ールを、Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エチルエス テルの代わりにＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−し−ロインニル　エ チルエーテルを用いて実施例１のステップ（Ｃ）の方法によって生成した。
無色油状物（クロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中の３％メタノール）後の最 終ステップにおいて収率、５％）：ハ、（α）Ｃｌ３）　２２１０．１６０５． ＋４１０．１３３５．１１．２０　ａｍ−１ｄｅ口ａＨ７，７８（２Ｈ，ｄ、Ｊ 　８．４　Ｈｚ）、７．５４−７．２９　（６Ｈ，ｍ）、７．１６−７．１０　 （５Ｈ，ｍ）、７．０４@（２Ｈ。
ｄ、　Ｊ　８．３　Ｈ２）、　５．１６　（ＩＨｌｄ、Ｊ　８．４　Ｈｚ）、　 ５．０５　（２Ｈ，ｓ）、　３．４８−３．１０　（５Ｈ，香j、　１．５４− １．２０ （３Ｈ，ｍ）、　１．０５　（３Ｈ，Ｌ、　Ｊ　７．ＯＨｚ）、　０．８２　（ ３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．５　）（ｚ）、　０．７５　（３Ｈ，пA　Ｊ　６．５　 ）（ｚ）； ｄｅｈａ（＋４１．２３．１４１．０８．　＋３７．０４．１３４．０７．　＋ ３０．７２．　＋３０．０２．１２９．００．１２８．９０K １２８．５６．１２８．１２．１２７．８９．１２７．４６．１２７．０８．　 ＋２６．５０．７１．８＋、　６６．５１．５＋、９５．４W．０９゜ ４＋、６３．２４．２８．２２．７５．２１．９１．１４．８６実施例４ Ｎ−４−（ｌＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン　エチルエステルを、２−ニトロイ ミダゾールの代わりに２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ ールを、Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル＝Ｌ−ロイシン 　エチルエステルの代わりにＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−し−ロ イシン　エチルエステルを用いて、実施例２のステップ（ｂ）の方法によって生 成した。２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾールは米国特 許番号４，３５５，０４０号に記載の方法によって生成した。
無色油状物（クロマトグラフィー（シリカ：　ＤＣＭ中の３％メタノール）後の 最終ステップにおいて収率、３０％）：ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　１７３０． １３４０．１１５０　ｃｍ４ｄｅｌ＋ａＨ７，８０（２Ｈ，ｄ、　Ｉ　８．３　 Ｈｚ）、　７．１１　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）、　５．４１　（ＩＨ ，ｄ、　i　１０．０　Ｈｚ）。
５．１４　（２Ｈ，ｓ）、　４．５８　（２Ｈ，ｓｌ　３．９８−３．７８　（ ３Ｈ，ｍ）、　２．５６　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　８．２，７D４　Ｈｚ）。
１．８３−１．５２　（３Ｈ，ｍｌ　１．４７　（２Ｈ，ｍ）、　１．４０−１ ．２５　（２Ｈ１ｍ）、１．０７　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７．Q　Ｈｚ）。
０．９１−０．８０　（９Ｈ，ｍ）； ｄｅｌｔａ（＋７２．０９．１４８．０９．１４０．６６、１３９．６９．１３ ５．４１．１２７．９６．１２６．４９．１１３．９９．６{、４５゜ ５５．９６．５４．３９．４６．４１．４２．２２．２９．６３．２７．３０． ２４．２５，２２．６５．２２．２９．２１．３＋、　＋３D８９゜ 実施例５〜２２ 実施例５〜２２の化合物は、Ｌ−ロイシン　エチルエステルハイトロクロライド の代わりに、適当なアミノ酸誘導体を出発物質として用い、実施例１のステップ （ｂ）及び実施例４の方法によって生成することができる。
５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキソメチルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニルグリノンメチルエステル ６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキソメチルイミダプ リルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリノン　メチルエステル ７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプ リルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキノ力ルポニルンクロヘキシルアミ ン ８、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−一アラニン　メチルエステル ９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステル １０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　メチルエステル １１、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルボニル−Ｌ−バリン　メチルエステル １２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン　メチルエステル １３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン　メチルエス テル１４、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノン　エチルエステル １５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン　エチルエステル １６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン　エチルエステル １７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ＝ノルロロイン　エチルエステル ＋８．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｌ−チロノン　メチルエステ ル １９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ−チロシン　メチルエステ ル ２０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−０−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリン　メチルエ ステル２１、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン　メチルエステ ル ２２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸　ジエチルエステ ル 実施例２３ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニルーＬ−ロイノン　エチルエステル ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾール（１，５０ｇ、８ ミリモル）を、アルゴン下で乾燥メタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、ナトリウ ムワイアー（ｗｉｒｅ）　（１８４ｍｇ、８ミリモル）を加えた。反応混合物を を室温で０５時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、アルゴン下で乾燥 ＤＭＦ（４０ｍｌ）中に溶解し、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−４−ブ ロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル（３，２５ｇ、 ８ミリモル）の溶液を加えた。混合物を一晩、５０℃にて攪拌し、乾燥状態まで 蒸発させ、残渣をエチルアセテート及び水性アンモニウムクロライドの間で分割 した。有機抽出物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、渡河し、蒸発 させた。カラムクロマトグラフィー（ノリ力　ＤＣＭ中の３％メタノール）によ って、オフホワイトの泡として、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４ −クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−し −ロイシン　エチルエステル（６７０ｍｇ、３５％）を得た。
Ｃｔ、Ｈ！ｓＣＩ　Ｎｓ　Ｏｓ　Ｓとして計算した分析計算値Ｃ５６，０７Ｈ７ ，０６Ｎ　８．１７実測値Ｃ５５，８６８７，０５Ｎ　８．１９ｉ、ｒ、　（Ｃ ＤＣｌ２）　３６００．２９６０．２２２０．１７３５．１３４０．１２５５． １１５０　ｃｍ−１ｄｅｌ＋ａＨ７，７０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８ｊ　Ｈｚ）、　 ７．０９　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．３　Ｈｚ＞、　５．２７　（２Ｈ，ｓ）、　 S．６０　（ＩＨ１＋、Ｊ ８、ＯＨｚ）、　４．４０　（２Ｈ，ｂｒ　ｓ）、　３．９４　（ＩＨ，ｂｒ　 ｓ）、　３．８６　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ）、　Q．７９　（３Ｈ， ｓ）。
２．４６　（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　７．４．７．４　Ｈｚ）、　１．６３−１．５ １　（５Ｈ，ｍ）、１．３４−１．２２　（２Ｈ，ｍ）、　P．０６　（３Ｈ， ＋。
Ｊ　７．Ｉ　Ｈｚ）、　０．９３　（３Ｈ９ｄ、　Ｊ　６．ＯＨｚ）、　０．９ １　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．０　）１ｚ）、　０．８２　（RＨ，【、　Ｊ　７ ．３　）（ｚ）。
実施例２４ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　ｎ−プロピルエステ ル Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５＝ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　ｎ−プロピルエステ ルを、Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　 エチルエステルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニ ル−し−ロイシン　ｎ−プロピルエステルを用いて実施例２３の方法によって生 成した。Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフエニルスルホニルーＬ−ロイシン 　ｎ−プロピルエステルは、出発物質としてＬ−ロイシン　ｎ−プロピルエステ ル　ハイドロライドを用いて実施例１のステップ（ｂ）と実施例２のステップ（ ａ）の方法によって生成した。
淡黄色固体（クロマトグラフィー（シリカ：クロロホルム中の０〜５％メタノー ル）後の収率、３５％）。
ｍ、ｐ、３６〜４３℃ Ｃｌ５Ｈ，、ＣＩ　Ｎ、　Ｃｌ　ｏｓ　Ｓとして計算した分析計算（直　Ｃ５６ ，８６Ｈ７，２５Ｎ７．９６実測（１１［Ｃ５６，５３Ｈ７，０１Ｎ　ｇ・１４ ｉ、ｒ、　（ｎｕｊｏｌ）　３５４０．３２００．　＋７３０．１６００．　＋ ５４５．１２５０．１１４６．７２０　ａｍ−１ｄｅｌ＋ａＨ７，７８（２Ｈ， ｄ、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）、　７．１２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）、 　５．２８　（２Ｈ，ｓ）、@４．６８　（ＩＨ，＋、　Ｊ ７．８　Ｈｚ）、４．４８　（２Ｈ，ｓ）、　３．８７　（２Ｈ，ｄ＋、　Ｊ　 ３．６．２．２　Ｈｚ）、　２．８４　（３Ｈ，ｓ）、　２D５６　（２Ｈ，【 、　Ｊ ７．５　Ｈｚｌ　１．６０−１．２０　（９Ｈ，ｍ）、　１１０−０．８５　（ １２Ｈ，ｍ）実施例２５〜４２ 実施例２５〜４２の化合物は、Ｌ−ロイシン　ｎ−プロピルエステルハイドロク ロライドの代わりに、適当なアミノ酸誘導体を出発物質として用い、実施例２４ の方法によって生成することかできる。
２５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリジン　メチルエステル ２６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリシン　 メチルエステル２７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ− ５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキシ カルボニルシクロヘキシルアミン２８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチ ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチルエステル２９、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２ −ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルス ルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステル３０、Ｎ−エチル−Ｎ−４− （ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　メチルエステル３１、Ｎ−メチル −Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン　メチルエステル ３２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン　メチルエステル ３３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン 　メチルエステル３４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシ ン　エチルエステル ３５、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン　エ チルエステル３６、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロ ロ−５−ヒドロキソメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソ ロイシン　エチルエステル３７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４ −クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ 、Ｌ−ノルロイノン　エチルエステル３８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２− ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−０−メチル−Ｌ−チロシン　メチルエステル３９、Ｎ−メチル−１’ｍ −４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメ チル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ−チロシン　メチルエステル４０、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ、　Ｌ−セリン　 メチルエステル４１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ− ５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチ オニン　メチルエステル４２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４− クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、 Ｌ−アスパラギン酸　ジエチルエステル実施例４３及び４４ 実施例４３及び４４の化合物は、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ ルイミダプリルメチルの代わりに適当なイミダゾール誘導体、及びエステル交換 反応を達成するための補溶媒としてメタノールを用いて実施例２３の方法によっ て、Ｎ−メチルーＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン　エ チルエステルから生成した。
４３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−エチルイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシン　メチルエステル無色油状物（クロマトグラフィー（ ＤＣＭ中の２〜５％メタノール）後の収率　９１％） （以下余白、次頁につづく） ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　２９６０．２２００．１７４０．　＋３４０゜１１ ５０ｃｍ−１ｄｅｌ＋ａＨ７，７４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）、　７． １３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．６　Ｈｚ）、　７．０１　（［Ｈ，ｄ、Ｊ@ｌ　 、２　Ｈｚ）、６．８３ （ＬＨｏｄ、　Ｊ　ｌ　、４　Ｈｚ）、　５．１３　（２Ｈ，ｓ）、　４．６８ −４．６１　（ＩＨ，ｍ）、　３．４３　（３Ｈ１ｓ）、　Q．８２　（３Ｈ， ｓ）。
２．５９　（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７．５　Ｈｚ）、　１．６５−１．５５　（３Ｈ， ｍ）、　ｌ　、２７　（３Ｈ，Ｌ、　Ｊ　７．５　Ｈｚ）、@０．９４　（３Ｈ ，ｄ、　Ｊ ６、ＯＨｚ）、　０．９３　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．Ｉ　Ｈｚ）；ｄｅｌ＋ａ（ １７１，２９，１４９，４３，１４１ｊ８．　Ｌ３８．６３．１２７．９０．１ ２７．６６、１２６．７２．１１９．６９．５U．９６゜ ５１．６４．４８．７０．３７．９９，２９．７２．２４．３＋、　２２．９４ ．２１．０＋　、　２０．０２，１１．８３゜４４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（Ｉ Ｈ−２−ｎ−プロピルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン 　メチルエ無色油状物（クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２〜４％メタノール） 後の収率　５２％） Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算した分析計算値Ｃ５９，８３８７，４１Ｎ　 ９．９７実ｉＵｌ］　ｌＩ　Ｃ６０，０４Ｈ７，４４Ｎ　９．９５ｉ、ｒ、　（ ＣＤＣ１３）　２９６０．２２００．　＋７４０．１６００．１４１０．１３４ ５　ａｍ−１実施例４５ （Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジルメチル）フェニルスル ホニル−し−ロインニル　エチノは−チル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾ （４，５−ｂ）ピリノルメチル）フェニルスルホニル−し−ロインニル　エチノ は−チル（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロインニル　エチノは−チル及び（Ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ− イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジルメチル）フェニルスルホニル−し−ロインニル 　エチルエーテルは、２−フェニルイミダゾールの代わりにイミダゾ（４，５− ｂ〕ピリノン、Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルボニル−Ｌ−ロイノン　エチ ルエステルの代わりにＮ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−し−ロインニ ル　エチルエーテルを用いて実施例１のステップ（Ｃ）の方法によって生成した 。２つのレジオ異性体をクロマトグラフィー（シリカ　ＤＣＭ中の５％メタノー ル）によって分離した。
レジオ異性体（Ａ）　無色油状物（収率・１５％）Ｃ２，Ｈｌ、Ｎ、Ｏ＊　Ｓ　 −ｏ、ａＨｔ　Ｏとして計算した分析計算値Ｃ５８，５３Ｈ６，９２Ｎ　１３． ００実測値Ｃ５８゜４１８６．５７　Ｎ　１２．８８ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２） 　１６００．１３３０．１１５５　ｃｍ−ルノオ異性体（Ｂ）　・無色油状物（ 収率：１５％）Ｃ２ｌ）Ｉ　’ｓ　＊　Ｎ　４０．Ｓ・ｏ、８Ｈ，Ｏとして計算 した分析ｔｔ７Ｅｌｉａ　Ｃ５８，５３Ｈ６，９２Ｎ１３．ＯＯ実測値Ｃ５８， ６３８６，５７Ｎ　１３．０２ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　１６１０．１３３０ ．１１５０　ｃｍｌｄｅｌｔａＨ８，５２（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　４．８．１．４ 　Ｈｚ）、　８．２５　（ＩＨ，ｓ）、７．８０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．３　 gｚ）、　７．５０ （ＩＨ９ｄｄ、　Ｊ　８．２．１．５　Ｈｚ）、　７．２４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ 　８．３　Ｈｚ）、　７．１２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．２D４．８　Ｈｚ）、 　５．４６ （’２Ｈ，ｓ）、　５．３３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８．５　Ｈｚ）、　３．４２ ．３．２７　（ＩＨ，ｍ）、　３．２９−３．０８　（４ＨCｍ）、　１．６０ −１．１６ （３Ｈ，ｍ）、　０．９５　（３Ｈ，＋、　Ｊ　６．９　Ｈｚ）、　０．７４　 （３Ｈ，ｄ、Ｊ　６．６　Ｈｚ）、　０．６７　（３Ｈ１ｄA　Ｊ　６．５　Ｈ ｚ） 実施例４６〜８１ 実施例４６〜８Ｉの化合物は、出発物質として適当なヘテロ環を用いて実施例５ の方法又は実施例４５の方法のいずれかによって生成することかできる。
４６、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピルピロロ（２，３−ｂ〕ピリジニルメ チル）フェニルスルホニルグリシン　メチルエステル ４７、　Ｎ−４−（２Ｈ−３−ｎ−プロピルイソキノール−１−オニルメチル） フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリシン　メチルエステル、 ４８、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−５−メチルチェノ（２，３−ｄ）ピ リミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキシカルボニルシ クロヘキシルアミン４９、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチル−５ −フェニルイミダゾ（１，２−ｂ）−１，２，４４リアゾールメチル）フェニル スルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチルエステル ５０、Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６−′）メチルピロール（３，２−ｃ ）ピリノニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　メチルエス テル ５１、Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６−ツメチルビロール（３，２−ｃ） ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステ ル ５２、　Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−シヒドロー１．３−ジメチ ルプリン−２，６−シオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニ ン　メチルエステル５３、　Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−シヒド ロー１．３−ジメチルプリン−２，６−シオニルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ−フェニルアラニン　メチルエステル５４、Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチ ル−１，２，４−トリアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン　メチ ルエステル ５５、Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチル−１，２，４−１リアプリルメチル） フェニルスルホニル−Ｄ−ｔ＜リン　メチルエステル ５６、　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−（ｌ−ヒドロキ、　シー１−メ チルエチル）ギアゾリン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ −ブチルグリシン　エチルエステル ５７、Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ジメチル−５，７−シヒドロピローロ（２，３ −ｄ）ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エ チルエステル５８、Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ジメチル−５，７−ジヒトロピロ ーロ（２，３−ｄ）ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ− ロイシン　エチルエステル５９、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−ク ロロ−５−ホルミルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイノ ン　エチルエステル ６０、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−クロａ−５−ホルミルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン　エチルエステル ６１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ［ ４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリシン　メチルエステル ６２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ（ ４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリシ ン　メチルエステル６３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７− ツメチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−１− メトキシカルボニルシクロヘキシルアミン６４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ− ２−エチル−５，７−ツメチルイミダノ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチルエステル６５、Ｎ−４−（３Ｈ−２ −エチル−５，７−ノンチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−アラニン　メチルエステル ６６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ノンチルイミダゾ（ ４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　メチ ルエステル６７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１，２゜４− ペンゾチアジアジンノオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラ ニン　メチルエステル６８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１ ，２゜４−ヘンジチアジアジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フ ェニルアラニン　メチルエステル６９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ− ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−１，２，４−チアゾリルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｌ−バリン　メチルエステル７０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ ４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ）−１，２，４−チアゾ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン　メチルエステル７１．Ｎ−メチ ル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−フクロロー１．６−シヒドロー５− ヒドロキシカルボニル−６＝メチルピリミジニルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ、Ｌ−ｔ−プチルグリシン　メチルエステル ７２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル −５−ヒドロキシカルボニル−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ− ロイシン　エチルエステル７３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル −４−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニル−イミダゾリルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エチルエステル７４、Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（３Ｈ−２−エチルピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ −イソロイシンエチルエステル ７５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルピリミジン−４−オニルメチル ）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシンエチルエステル ７６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピルピロリルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン　エチルエステル ７７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリド（２， ３−ｄ）ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ −チロシン　メチルエステル ７８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリド［２， ３−ｄ）ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｄ −チロシン　メチルエステル ７９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−３−ｎ−ブチル−１，４−シバイド−４− チオキソキノリニルメチル）フェニルスルホニル−０−ベンツルーＤ、Ｌ−セリ ン　メチルエステル８０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４− クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル）イミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン　メチルエステル ８１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−スピロフクロペンタ ン−２−イミダプリン−５−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、　Ｌ−ア スパラギン酸　ジエチルエステル 実施例８２ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（９Ｈ−２，６−シクロロブリニルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシン　ｎ−プロピルエステル Ｎ−メチル−Ｎ−４−（９Ｈ−２，６−シクロロブリニルメチル）フェニルスル ホニル−し−ロイシン　ｎ−プロピルエステルは、２−ブチル−４−クロロ−５ −ヒドロキシメチルイミダゾールの代わりに２，６−ジクロロプリンを、Ｎ−メ チル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン　エチルエステ ルの代わりにＮ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニルーＬ−ロイ シン　ｎ−プロピルエステルを用いて実施例２３の方法によって生成した。
無色粘稠油状物（クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜２％メタノール）後の収 率　２４％） ｉ、ｒ、　（Ｃｆ（Ｃ１３）　３６８０．２９６０．２８７０．１７３０．１５ ９５．１５６５．１３５０．１１７０．１１５０．８８０　モ香|’ 実施例８３ ＋ｌ−４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシニル 　ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（ａ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルス ルホニル−Ｌ−ロイシノール Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシノールは、Ｌ−ロイシン 　エチルエステルヒドロクロライドの代わりにＬ−ロイシノールを用い、実施例 １のステップ（ｂ）の方法により生成した。
無色油状物（クロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％エチルエステル）後の収 率、３７％）。
ｄｅｌｔａＨ７，９１（２Ｈ９ｄ、Ｉ　８．３　Ｈｚ）、　７．５３　（２Ｈ， ｄ、　Ｊ　８．４　Ｈｚ）、　５．３１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　V．７　）Ｌｚ）、 　４．６２ （２Ｈ，ｓ）、３．６２−３．４４　（２Ｈ１ｍ）、　３ｊ６−３．２７　（Ｉ Ｈ，ｍ）、　２．６０　（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、１．４５−１D３７　（ＩＨ。
ｍ）、　１．２５　（２Ｈ，ｔ、Ｊ　７．２　Ｈｚ）、　０．７６　（３Ｈ，ｄ 、　Ｊ　６．５　Ｈｚ）、　０．６２　（３Ｈ１ｄ、　Ｊ　U．４　Ｈｚ）。
（ｂ）Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイシニル　２−ｔ−プ チルノフェニルシリルエーテル２−ｔ−ブチルジフェニルシリル　クロライド（ １２，３ｍｌ、４７．１ミリモル）及び４−ジメチルジフェニルピリジン（ｌｏ ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ　（１５０ｍｌ）中のＮ−４−ブロモメチルフェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシノール（１５，０ｇ。
４２９ミリモル）とジイソプロピルエチルアミン（３７３ｍｌ、０．２１モル） の溶液に加え、混合物をアルゴン下、−晩室温にて攪拌した。エチルアセテート を加え、その混合物を水性アンモニウムクロライド及び塩水で洗浄した。合わせ た水性洗浄物をエチルアセテートで抽出し、合わせた有機物を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濾過し、濃縮して、粘稠油状物として粗Ｎ−４−ブロモメチルフェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシニル　２−ｔ−ブチルジフェニルシリル　エーテル の定量的な収量を得、これを次ステツプで直接用いた。
（３Ｈ９ｄ、　Ｊ　６．６　Ｈｚ）、　０．７２　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．５　 Ｈｚ）。
（ｃ）Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロイン ニル　ｔ−ブチルジフェニルシリル　エーテル Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロインニル　 ｔ−ブチルジフェニルシリル　エーテルは、２−フェニルイミダゾールの代わり にイミダゾールを、Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル＝Ｌ−ロイシン　 エチルエステルの代わりにＮ−４ブロモメチルフエニルスルホニル−Ｌ−ロイン ニル　２−ｔ−ブチルジフェニルシリル　エーテルを用いて実施例１のステップ （Ｃ）の方法によって生成した。
アモルファス白色固体（クロマトグラフィー（ソリカニＤＣＭ中の５％メタノー ル）後の収率、２０％）。
ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　３３８０．２９＋０．１５９０．１４ｏｆ）　ｃｍ −１ｄｅｌ＋ａＨ７，７３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　８．３　Ｈｚ）、　７．６０−７ ．４７　（５Ｈ，ｍ）、　７．４７−７．３０　（６Ｈ，ｍ）、@７．１４−７ ．０４ 実施例８４ Ｎ−４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロインノール （以下余白、次頁につづく） 乾燥ＴＨＦ　（５０ｍｌ）中のＮ−４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイシノール　ｔ−ブチルジフェニルシリル　エーテル（２， ２ｇ、３．８２ミリモル）の攪拌溶液を、０℃にて、ＴＨＦ　（７，６４ｍ１． ７．６４ミリモル）中のテトラプリルアンモニウム　フルオリドの１Ｍ溶液と処 理した。反応混合液を室温まで温め、５時間攪拌した。
溶媒を減圧下に除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ。
ＤＣＭ中の５％メタノール）によって生成し、白色アモルファス固体としてＮ− ４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシノール（０ ，１９ｇ、１５％）を得た。
Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，Ｓとして計算した分析計算値Ｃ５６，９５Ｈ６，８７Ｎ　 １２．４５実測値Ｃ５７，００Ｈ６，９２Ｎ　１２．５４ｉ、ｒ、　（ＫＢｒ） 　１３１０．１１５０．１０９０　ｃｍ−１実施例８５ Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−し−ロ イシノール （ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロイノニル 　２−ｔ−ブチルジフェニルシリル　エーテル Ｎ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−し−ロインニル　２− ｔ−ブチルジフェニルシリル　エーテルは、Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシン　エチルエステルの代わりにＮ−４−ブロモメチルフェニ ルスルホニル−Ｌ−ロインニル　２−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルを用 いて、実施例２のステップ（ａ）の方法によって生成した。
ｄｅｌ＋ａ８７．７５−７．３３　（＋４８．　ｍ）、　４．４１　（２Ｈ，ｓ ）、　３．７６　（ＬＨ，ｍ）、　３．５８−３．５１　（QＨ，ｍ）、２．７ ７ （３Ｈ，ｓ）、　１．３８−１．２６　（ＩＨ，ｍ）、１．０５　（２Ｈ，ｍ） 、　１．０４　（９Ｈ，ｓ）、０．８６　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ@５．９　Ｈｚ）。
０．８５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．２　Ｈｚ）。
（ｂ）Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−ロイシノール 乾燥アセトニトリル（４０ｍｌ）中の水酸化カリウム（２２４ｍｇ、４．０ミリ モル’）　、ＴＤＡ−１（４滴）の懸濁液を１０分間、アルゴン下、室温で攪拌 した。２−メチルイミダゾール（１３７ｍｇ、１．ロアミリモル）を加え、反応 混合物を４０分間８°Ｃて加熱し、４０℃まで冷却した。乾燥アセトニトリル（ １５ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−４−ブロモメチルフェニルスルホニル−Ｌ−ロ インニル　２−ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル（１，０ｇ、１．ロアミリ モル）を加え、反応混合物を４０°Ｃで一晩攪拌し、室温に冷却した。エタノー ル（５０ｍｌ）を加え、得られたスラリーをセライトのジョートノ（・ソトを通 して濾過した。カラムクロマトグラフィー（シリカ：ＤＣＭ中５％メタノール） によって白色結晶固体として、Ｎ−４−（ＩＨ−２−メチルイミダゾリルメチル ）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシノール（０，１０ｇ、１７％）を得た。
ｍ、ｐ、１５７〜１５９°Ｃ Ｃｘ−Ｈ＊７Ｎｓ○、Ｓ・ｏ、３Ｈｔｏとして計算した分析計算値Ｃ５８，２９ ８７，５０Ｎ　１１．３３実測値Ｃ５８，３５８７，３３Ｎ　１１．３３ｉ、ｒ 、　（ＣＤＣ１３）　３６２０．２９６０，１６００．１４０５．１３３０．１ １９５　ｃｍ−’ｄｅｈａＨ７，８２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．４　Ｈｚ）、７．１ ３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　８．２　）（ｚ）、６．９４　（ＩＨ，ｄ、７１．３　g ｚ）。
６．８４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　１．３　Ｈｚ）、　５．１２　（２Ｈ，ｓ）、　 ４．０７−４．０１　（ＩＨ，ｍ）、　３．５５−３．４０@（２Ｈ，ｍ）、　 ２．７３ （３Ｈ，ｓ）、　２．２８　（３Ｈ，ｓ）、　１．４６−１．３８　（ＩＨ，ｍ ）、　１．１７　（２Ｈ，ｒ、　７７．２　Ｈｚ）、　０．W３　（３Ｈ，ｄ、 　Ｊ ６．５　Ｈｚ）、　０．８１　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　６．４　Ｈｚ）。
実施例８６ Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン ２Ｍ水酸化カリウムを、エタノール（２５ｍｌ）中のＮ−メチル−４−（ＩＨ− ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−ロイノン　エチルエステル（２８０ｍｇ、０．５４ミリモル） の溶液に加えた。反応混合液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、 水を残渣に加えた。得られた溶液のｐＨを２ＭＨＣｌの添加によってｐＨ４に調 節した。白色雲状沈殿物が形成され、それをエタノールアセテートで抽出した。
合わせられた存機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、無 色油状物としてＮ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン（９２ ｍｇ、３５％）を得た。
ｉ、ｒ、　（ＣＤＣｌ２）　１７４０　ｃｍ−’実施例８７及び８８ 実施例８７及び８８の化合物をＮ−メチル−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロ ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シン　エチルエステルのかわりに、それぞれ実施例４３及び４４の化合物を用い て実施例８６の方法によって生成した。
８７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−エチルイミダゾリルタノール）後の収 率、３％）： ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　３９６０．１７１５．１３３５．１１５０　ｃｍ４ ８８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（＋８−２−ｎ−プロピルイミダゾリルメチル）フ ェニルスルホニルＬ−ロイシン黄色油状物（クロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１ ０％メタノール）後の収率　３％）。
ｉ、ｒ、　（ＣＤＣ１３）　３６３０．３３５０．２９６０．２２００．１７１ ５．１３３０　ａｍ−’ｄｅｌｔａ（＋７６．５４．１４９．６７、１４１．７ ９．１４０．６２．１２９．１７．　＋２８．６３．１２４．０６．　＋２２． ５１D５９．９７゜ ５４．７９．３９．７６、３０．２９．２８．３８．２５．８３．２３．５６． ２＋、９４．２１．６２．１３．８８実施例８９〜１６２ 実施例８９〜＋６２の化合物は、Ｎ−メチル−４−（ＩＨ−−２−ブチル−４− クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ− ロイシン　エチルエステルの代わりに出発物質どして適当なエステルを用い、実 施例８６の方法によって生成することができる。
８９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニルグリノン９０、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル −４−クロロ−５−ヒドロキソメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル −２，２−ノメチルグリシン ９　］、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロへキサン　カルボン酸 ９２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン ９３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン ９４、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン ９５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン ９６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン ９７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−プチルグリノン ９８、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ プリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン ９９、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−口１００、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチ ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−イソロイシン ＋　０１．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン １０２、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−ノルロイシン １０３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキノメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−〇−メチルーＬ−チロシン １０４、Ｎ〜４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−〇−メチルーＤ−チロノン １０５、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジルーＤ、　Ｌ−セリン １０６、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−メチオニン １０７、Ｎ−４−（ＩＨ−’２−ブチルー４−クロロー５−ヒドロキノメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ。
Ｌ−アスパラギン酸 １０８　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニルグリシン １０９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリシン １１０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサン 　カルボン酸１１１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ− ５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラ ニン １１２、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン １１３　Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ソメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン １１４、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン １１５、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ソメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン ＋１６．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−プチルグリノ ン １１７、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン １１８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン １１９、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン １２０、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン ＋２１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン ＋２２．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−０−メチル−Ｌ−チロシン ＋２３．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロノン ＋２４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−０−ベンジル−Ｄ、　Ｌ− セリン＋２５．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒ ドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン １２６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸 ＋　２７．　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロビルピロ−ロ（２，３−ｂ）ピリジ ニルメチル）フェニルスルホニルグリシン１２８、　Ｎ−４−（２Ｈ−３−ｎ− プロピルイソキノール−１１−オニルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジ メチルグリシン １２９、Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−５−メチルチェノ（２，３−ｄ）ピ リミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロへキサン 　カルボン酸＋３０．Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチル−５−フェ ニルイミダゾ（１，２−ｂ）−１，２，４−トリアゾールメチル）フェニルスル ホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン１３１、Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６−ツメ チルピロール（３，２−ｃ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェ ニルアラニン ＋　３２．Ｎ−４−（ＩＨ−４−クロロ−２，６−ツメチルビロール（３，２− ｃ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン １３３、　Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−ジヒドロ−［，３−ツメ チルプリン−２，６−ジオニルメチル）フェニルスルホニル−し−フェニルアラ ニン １３４、　Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３，７−ジヒドロ−１，３−ジメ チルプリン−２，６−ジオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラ ニン １３５、Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ノブチル−１，２，４−トリアゾリルメチル ）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン１３６、Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチル −１，２，４−トリアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン１３７、 　Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル ）キナゾリン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグ リシン＋３８．Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ジメチル−５，７−シヒドロビローロ （２，３−ｄ）ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイ シン １３９、Ｎ−４−（７Ｈ−２，４−ジメチル−５，７−シヒドロビローロ（２， ３−ｄ）ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン １４０、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミ ダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イノロイノン １４１、　Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イノロイノン １４２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリジン １４３　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチルグリ シン＋４４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ノンチルイミ ダブ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロ へキサン　カルボン酸＋４５．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５， ７−ノンチルイミダゾ（４，５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ、Ｌ−アラニン ＋　４６．Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−′）メチルイミダゾ（４，５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン ＋４７．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、　Ｌ−アラニン １４８、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１゜２．４−ベンゾチ アジアジンジオキンデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン １４９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−■。
２．４−ベンゾチアジアジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェ ニルアラニン １５０　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロベン ジルチオ）−１，２，４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン ＋５１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロペン ツルチオ）−１，２，４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン １５２　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−フクロロー１．　 ６−ジヒトロー５−ヒドロキシカルボニル−６−メチルピリミノニルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリノン ＋５３．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ｌ）（−２−ｎ−ブチル−４−トリフルオロメ チル−５−ヒドロキソカルボニルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ −ロイシン＋５４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｍ−２−ｎ−ブチル−４−トリフ ルオロメチル−５−ヒドロキソカルボニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシン１５５　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルピリミジ ン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソ０イシン１５６　Ｎ−メ チル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルピリミジン−４−オニルメチル）フェニルス ルホニル−Ｄ−イノロイノン１５７、Ｎ−メチル−Ｎ　４−　（ＩＨ−２−ｎ− プロピルピロリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン１５８　 Ｎ−メチル−Ｎ　４−　（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリド（２，３− ｄ）ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−〇−メチルーし一チ ロノン＋５９．Ｎ−メチルーＮ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリ ド（２，３−ｄ）ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−０−メ チル−Ｄ−チロシン１６０、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−３−ｎ−ブチル−１ ゜４−シバイト−４−チオキソキノリニルメチル）フェニルスルホニル−０−ベ ンジル−Ｄ、Ｌ−セリン＋６１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル −４−クロロ−５−（３−メチル−１，２，４−才キサジアゾール−５−イル） イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン ＋６２．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４−スピロフクロペン タン−２−イミダプリン−５−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ア スパラギン酸エステル 実施例１６３〜＋７６ 実施例８９〜１６２のカルボン酸誘導体は、Ｊ、Ｖ、Ｄｕｎｃｉａ、　Ｍ。
Ｅ、　Ｐｉｅｒｃｅ及びＪ、Ｂ、５ａｎｔｅｌｌａ　ｉｌｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、 　Ｃｈｅｍ、、＋９９１．５６．２３９５−２４００に記載の標準的な文献のプ ロトコールによって、対応するテトラゾールに変換することかできる。
１６３、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル） メチルアミン＋６４．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ｌ）（−２−ブチル−４−クロロ ー５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル −１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン ＋６５．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ソメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）クロロへキシエルアミン ＋６６、（Ｓ）−Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジプチル−１，２゜４−トリアゾリ ルメチル）フェニルスルホニル−２−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５− イル）プロピルアミン１６７、（Ｒ）−Ｎ−４−（ＩＨ−３，５−ジブチル−１ ，２゜４−トリアゾリルメチル）フェニルスルボニル−２−メチル−１−（ＩＨ −テトラゾール−５−イル）プロピルアミン１６８、（Ｓ）−Ｎ−４−（ＩＨ− ２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダプリルメチル）フェニルスルホニ ル−２−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ブチルアミン１６９、 （Ｒ）−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−２−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル）ブチルアミン＋７０．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ｎ−ブチル−４− クロロ−１，６−シヒドロー５−ヒドロキシカルボニル−６−メチルピリミジニ ルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ツメチル−１−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）プロピルアミ＋７１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− ！−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン＋７２．（Ｓ）−Ｎ−エチ ル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプ リルメチル）フェニルスルホニル−１−フェニル−１−（ＩＨ〜テトラゾール− ５−イル）メチルアミン １７３、（Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−フェニル−１ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）メチルアミン ＋７４．　（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５ −ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル−１ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン ＋７５．　（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５ −ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル−１ −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン １７６、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ソメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２−ジメチル−１−（ ＩＨ−テトラゾール−５−イル）プロピルアミン 実施例１７７〜２０３ 実施例８９〜＋６２のカルボン酸誘導体は、標準的な文献のプロトコールによっ て、対応するアミド誘導体に変換することかてきる。
１７７、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イル アミド１７８、Ｎ−４−（ｌ）Ｔ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ チルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２゜２−ジメチルグリシン　Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド＋　７９．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４ −クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ 。
Ｌ−アラニン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド１８０、Ｎ−４−（ＩＨ− ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド１８ １、Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　ＩＨ−テトラゾール −５−イルアミド＋８２．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン　トリフル オロメチルスルホニルアミド＋８３．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキソメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン 　トリフルオロメチルスルホニルアミド＋８４．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ。
Ｌ−ｔ−ブチルグリシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド ＋　８５．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノン　メチルスルホニルアミ ド ＋　８６．Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイ ミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイノン　メチルスルホニルアミ ド ＋８７．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリシン　ＩＨ−テトラ ゾール−５−イルアミド１８８　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５ ，７−ツメチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル −２，２−ジメチルグリシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド １８９　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ノンチルイミダゾ （４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド ＋　９０．Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５，７−ツメチルイミダゾ（４，５− ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　ＩＨ−テトラ ゾール−５−イルアミド＋９１．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５ ，７−ツメチルイミダゾ（４，５−ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニル −Ｄ、Ｌ−アラニン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド ＋９２．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−■。
２．４−ベンゾチアシダジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェ ニルアラニン　トリフルオロメチルスルホニルアミド １９３　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１゜２．４−ベンゾチ アシダジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン　ト リフルオロメチルスルホニルアミド １９４　Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシン　ＩＨ−テトラゾー ル−５−イルアミド＋９５．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−ク ロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２，２ −ツメチルグリシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド ＋９６．Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ ノメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン　ＩＴ（ −テトラゾール−５−イルアミド １９７　Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン　Ｉ Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド １９８、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−アラニン　ＩＨ−テト ラゾール−５−イルアミド１９９、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｌ−バリン　トリフルオロメチルスルホニルアミド２００　Ｎ−メチル−Ｎ−４ −（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダプリルメチル ）フェニルスルホニル−［）−１＜リン　トリフルオロメチルスルホニルアミド ２０１、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−プチルグリノ ン　トリフルオロメチルスルホニルアミド ２０２、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダプリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイノン　ＩＨ−テト ラゾール−５−イルアミド２０３、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（ＩＨ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ−ロイシン　ＩＨ−テトラゾール−５−イルアミド実施例２０４ （’Ｈ）−ＰＡＦレセプター結合の阻害一般式Ｉの化合物によるヒトの血小板原 形質膜への〔３Ｈ〕−ＰＡＦ結合の阻害をアイソトープ［識及び濾過技術によっ て測定した。血小板濃縮物は病院の血液銀行から得た。これらの血小板濃縮物（ ５００〜２５００ｍ　ｌ）は、８００　ｒ　ｐｍで１０分間、５ＯＲＶＡＬＬ　 ＲＣ３Ｂ遠心分離機でａ０分１ｕ、存在する赤血球を除去した。（語５ＯＲＶＡ ＬＬは商標である。
）上清を、続いて３００Ｏｒｐｍ、５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＣ３Ｂ遠・し・分離機で 遠心分離し、存在する血小板をペレット化した。
血小板に富むペレットを、最小量の緩衝液（１５０ｍＭ塩化ナトリウム、ｌ０ｍ Ｍトリス、２ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７，５）に再懸濁し、フィコール−パンク比重 、２ｍｌフィコール（Ｆｉｃ。
１１）に対し９ｍｌの血小板濃縮物に層状化し、ｌ　９００　ｒ　ｐｍて１５分 間、５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＣＴ６０００遠心分離機で遠心分離した。このステップ で、残渣の赤血球及び他の非特異の物質、例えばリンパ球を製剤から除去した。
血漿及びフィコールの間のバンドから得た血小板を除去し、上記の緩衝液で再懸 濁し、３０００ｒｐｍて１０分間、５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＴ６０００遠心分離機で 遠心分離した。ペレット化した血小板を緩衝液（ｌ０ｍＭトリス、５ｍＭＭｇＣ Ｉ　２．２ｍＭＥＤＴＡ、ｐＨ７０）中で再懸濁し、液体窒素中でスナップ（５ ｎａｐ）冷凍し、血小板を溶解するため、室温でゆっくり解かした。後者のステ ップは、適当な溶解を確保するために少なくとも３回繰り返した。溶解した血小 板を、３０００ｒｐｍで１０分間、５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＴ６０００遠心分離機で 遠心分離し、緩衝液中で再懸濁した。後者のステップを、血小板活性因子（ＲＡ Ｆ）レセプターを加水分解しうる細胞質の蛋白を除去するために２回繰り返した 。調製した血小板膜は一７０°Ｃで保持しつる。解氷した後、ｍ製した膜を３０ ０Ｏｒｐｍで１０分間、５ＯＲＶＡＬＬ　ＲＴ６０００遠心分離機で遠心分離し 、アッセイ用緩衝液中で再堅濁した。
７ノセイは、一連の選択された所定の濃度の拮抗剤のトリス−緩衝液を調製する ことによって行われた。これら溶液のそれぞれは、１３２ｃｉ／ミリモルの特異 活性を存する（　’Ｈ）　−ＰＡＦ　（０，５μＭ：　ｌ　−０−（２Ｈ）オク タデシル−２−アセチル−５ｎ−グリセロ−３−ホスホリルコリン、非標識のＰ ＡＦ（ｌｏｏｏｎＭ）、既知量の試験拮抗剤、及び十分量のトリス緩衝液（１０ ｍＭトリス、５ｍＭＭｇＣＩ！　、Ｉ）Ｈ７，Ｏｌｏ　２５％ＢＳＡ））を最終 量が１ｍｌとなるように含有する。
インキュベーションは、０°Ｃで上記各溶液に１００μｇの単離された膜分画を 添加することによって阻害された。２つの対象サンプル、つまり拮抗剤を除く上 記記載の成分を全て含有する一方（Ｃｌ）と、ＣＩと１０００倍過剰の非標識Ｐ ＡＦとを含む他方（Ｃ２）を調製し、テストサンプルと同時にインキユベートシ た。１時間インキュベートした後、各溶液を、結合ＰＡＦから非結合ＰＡＦを分 離するために、迅速に真空下でＷＨＡＴＭＡＮ　ＧＦ／Ｃグラスファイバーフィ ルターを通して濾過した。（！！ＷＨＡＴＭＡＮは商標。）各場合の残渣を迅速 に５ｍｌの冷たい（４°Ｃ）トリス−緩衝液で４回洗浄した。各洗浄した残渣を 、多種のサンプリングにおいて真空下で乾燥し、２０ｍ１の０ＰＴＩＲＨＡＳＥ 　ＭＰシンチレーション液を含有するバイアルに入れ、ラジオアクティビティを 液体シンチレーションカウンターで測定した。（ＭＯＰＴＩＲＨＡＳＥは商標。
）テストサンプルからの拮抗剤での総結合のカウントをＴＢＡ、対象サンプルＣ Ｉからの総結合のカウントをＴＢ、対象サンプルＣ２からの非特異の結合のカウ ントをＮＳＢと定義すると、各試験拮抗剤の阻害のパーセントは以下のように測 定することができる。
阻害％＝　（（ＴＢ−ＴＢＡ）／５Ｂ）ｘ　ｌ　ＯＯここで、特異結合５Ｂ＝Ｔ Ｂ−ＮＳＢである。
表１は、この発明の化合物の実施例における（　’Ｈ）−ＰＡＦレセプター結合 の阻害のこのアッセイから得られた結果を示す。
表１　（’Ｈ）−ＰＡＦレセプター結合の阻害結果実施例２０５ 先太動脈の収縮を誘導するアンジオテンシン■の阻害一般式Ｉの化合物のアンジ オテンシン■レセプター拮抗活性を、アンジオテンシン■によって引き起こされ る厖大動脈リングの収縮阻害能によってインビトロで測定した。雄性ニューシー ラント白兎（２，０〜２．５ｋｇ）を過量の麻酔薬（ベントパルビタールナトリ ウム、６０ｍｇ／ｋｇ）で層殺し、続いて放血した。胸動脈を除去し、２〜３ｍ ｍ幅のリングにカットした。内皮を、３％デオキシコレートにリングを液浸する ことによって除去した。リングを、３ｇ静止張力下、２５ｍ！［８１バス中に搭 載した。アンジオテンシン■に対する用量反応曲線を拮抗剤の存在下、非存在下 で測定した。厖大動脈リングの収縮を引き起こすアンジオテンシン■の阻害のた めのア・ソセイから得られた結果は、図１に示したとおりである。
図１　アンジオテン９先太１ｍ導兎大動脈環の収縮の抑ＩＩＬｏｇ　（Ａｌｌｌ 　Ｍ 国際調査報告　ｏｒｒｔＱ、ＯＮ／ｎｌ’ｌｌ’Ｎ。
国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ　２３３／９ １　７０１９−４Ｃ４７１１０４１０８Ｚ　７６０２−４Ｃ４７３／４０　８４ １５−４Ｃ （７２）発明者　フロイド、クリストファー、デビットイギリス国、オックスフ ォード　オーエックス４５エルワイ、カウリー、ウオトリ、ントン　ロード（番 地なし）ブリティッシュ　バイオ−テクノロジー　リミテッド（７２）発明者　 ミラー、アンドリューイギリス国、オックスフォード　オーエックス４５エルワ イ、カウリー、ウオトリントン　ロード（番地なし）ブリティッシュ　バイオ− テクノロジー　リミテッドＩ （７２）発明者　ウィッタカー、マークイギリス国、オックスフォード　オーエ ックス４５エルワイ、カウリー、ウォトリントン　ロード（番地なし）ブリティ ッシュ　バイオ−テクノロジー　リミテッド（７２）発明者　ウッド、ラース、 マイケルイギリス国、オックスフォード　オーエックス４５エルワイ、カウリー 、ウォトリントン　ロード（番地なし）ブリティッシュ　バイオ−テクノロジー 　リミテッド

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. １．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表などがあります▼Ｉ〔式中、Ａは、 （ａ）−ＶＲ６基〔ここで、Ｖは−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ Ｏ−、−ＣＨ２０Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ− 、−Ｃ（＝Ｓ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＨＣ （＝Ｏ）−又は−ＣＨ２ＯＳｉＰｈ２−を示す、及びＲ６は水素、−Ｃ１〜Ｃ１ １のアルキル、−Ｃ２〜Ｃ１３のアルケニル、−Ｃ２〜Ｃ１３のアルキニル、− （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ １〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１ 〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ３シクロアルケニル 又はピリジル、（いずれも任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル又 はカルボニルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい）、Ｃ１〜 Ｃ４のパーフルオロアルキル、基−Ｄ又は−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ＯＤ基（こ こでＤは基 ▲数式、化学式、表などがあります▼ （式中、ｎは０〜３までの整数、Ｒ７及びＲ３のそれぞれは独立して水素、−Ｃ １〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲ ン、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ ＨＣＩ〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、−ＣＨＯ、−ＣＨ ２０Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣｌ〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＭ ｅを示す）を示す〕又は基−ＣＨ２０Ｓｉ（Ｒ４）２（式中、Ｒ６は上記と同義 である）、 （ｂ）−ＣＨ２ＮＲ３Ｒ１０基又は−ＣＯＮＲ３Ｒ１０基（ここでで、Ｒ９及び Ｒ１０独立して水素、−Ｃ１〜Ｃ１６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ１６ルケニル、−Ｃ ２〜Ｃ１１ルキニル、−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ３シクロアルケ ニル、ピリジル（いずれも任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ニトリル又 はカルボニルから選択された１以上の置換基で置換されていてもよい）又は上記 で示した基−Ｄ又はＲ９及びＲ１０は、それらが結合する窒素原子とともに、５ 〜８員環窒素含有複素環を形成する、 （ｃ）基Ｙ（式中、Ｙは、窒素、酸素及び硫黄から選択された１以上の異種原子 を含有する５又は６員環複素環であり、その環は、任意に−ＣＩ〜Ｃ６アルキル 、−〇ＣＩ〜Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、−ＣＦ２及び−ＣＮから選択された１ 以上の置換基で置換されていてもよい、又は （ｄ）基−ＣＨ２−Ｙ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ（ここでＹは上記と同義である） を示し、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、１以上のハロゲン原子で任 意に置換されていてもよい−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、 −Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル 、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル） ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＩ〜Ｃ４アルキル）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２ 、−Ｃ３〜Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ ６アルキル）Ｃ３〜Ｃ６クロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）Ｃ４〜Ｃ３シ クロアルケニル、−（ＣＩ〜Ｃ６アルキル）ＯＣ２〜Ｃ３シクロアルキル、−（ Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ４〜Ｃ３シクロアルケニル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル ）ＳＣ３〜Ｃ３シクロ了ルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ４〜Ｃ３シクロ アルケニル、天然に存在するアミノ酸の側鎖、基−Ｄ又は−（Ｃ１↑〜Ｃ６アル キル）ＯＤ基（ここでＤは上記と同義である）、又はＲ１及びＲ２はそれらが結 合する炭素とともにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環を形成する、 Ｒ２は水素、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６ア ルキニル、−ＣＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＯ ＣＩ〜Ｃ４アルキル）フェニル、−（ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル、− （Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＯＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ １〜Ｃ６アルキル．−Ｃ１〜Ｃ６アルキルＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ３〜 Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ３シクロアルケニル又は基−Ｄ（ここでＤは上 記と同義である、 又はＲ１はＲ３及びそれらが結合する炭素とともに５〜８員環の窒素含有複素環 を形成する、 Ｒ４は水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、ハロゲン、−Ｏ １〜Ｃ６アルキル、−ＣＩ〜Ｃ４パーフルオロアルキル又は−Ｃ３〜Ｃ３シクロ アルキル、Ｒ５は水素、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、 −（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）Ｏ Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）フェニル又はチオフェニル、Ｂ は、その環において１以上の非４級化の窒素原子を含有する５又は６員環複素環 であり、この複素環は、任意にベンゼン環又は−以上の窒素原子を含有するさら なる５、６又は、７貝環複素環と縮合されていてもよく、これら複素環の少なく とも１つは、酸素又は硫黄原子を含有していてもよく、いずれかの環は、任意に 水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロアルキル、ヒドロキシ、カルボニル 、チオカルボニル、ホルミル、カルボキシル、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、基−Ｄ （ここでＤは上記と同義である）、−Ｒ１１、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯ ＲＨ、−ＳＯ２ＲＨ１１−ＮＨＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、− ＣＯＮＨＲ１１（ここでＲ１１は−ＣＩ〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニ ル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ２〜Ｃ４シクロアルキル、又は−Ｃ４〜Ｃ１ シクロアルケニルで置換されていてもよく、これらの基のそれぞれは、任意にハ ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、−Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロアルキ ル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル 、−Ｃ２〜Ｃ３シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ３シクロアルケニル、−ＯＣ１〜Ｃ ６アルキル、−ＳＣｌ〜Ｃ６アルキル、テトラゾール−５−イル、基−Ｄ（式中 、Ｄは上記と同我）又はヘテロアリール又はヘテロアリールメチル基から選択さ れる１以上の置換基で置換されていてもよい）、ただし、Ｂは、ＩＨ−ベンズイ ミダゾリル、１−Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリジル、３−Ｈ−イミダゾ〔４ 、５−ｃ〕ピリジル誘導体で置換されているか又は置換されていない以外である 〕 の化合物又はその医薬的又は獣医的に受容な酸付加塩若しくは水和物。
  2. ２．Ａが、ＶＲ６基であり、ここでＶは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ Ｈ２０ＳｉＰｈ２−又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２−基及びＲ４は請求項１の定儀 と回議、基Ｙ又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＹ基である請求項１記載の化合物。
  3. ３．Ｒ６が、水素原子、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル碁又は−Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロ アルキル基である請求項２記載の化合物。
  4. ４．Ｙが、テトラゾリル基である請求項２記載の化合物。
  5. ５．ＲＩが、水素原子、−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（ＣＩ〜Ｃ６アルキル）Ｃ Ｏ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＳＣ１〜Ｃ６アルキル基 、天然に存在するアミノ酸の側鎖、基−Ｄ又は−（ＣＩ〜Ｃ６アルキル）ＯＤ基 （ここでｎはＯ又は１の整数である）、Ｒ７は水素原子又は−〇Ｃ１〜Ｃ６アル キル基、Ｒ４は水素原子である請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
  6. ６．Ｒ２が、水素原子又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、又はＲ１とそれらに結合し ている炭素原子とともに、Ｃ３〜Ｃ３シクロアルキル環を形成する請求項１〜５ のいずれか１つに記載の化合物。
  7. ７．Ｒ２が、水素原子又は−Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である請求項１〜６のいずれ か１つに記載の化合物。
  8. ８．Ｒ４が、水素原子である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  9. ９．Ｒ５が、水素原子である請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
  10. １０．Ｂが、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ ル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダ ジニルから選択された５又は６員環複素環を示し、この複素環は、任意にベンゼ ン環又はさらに、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、 トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、ビリジン、ピリミジ ン、ピラジン、ピリジアジン、トリアジン、アゼピン、オキサゼピン、ジアゼピ ン又はチアゼピンから選択された５、６又は７員環複素環と縮合していてもよく 、その環のいずれかは、任意に、水素、ハロゲン、−Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロア ルキル、ヒドロキシル、カルボニル、チオカルボニル、ホルミル、カルボキシル 、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、基−Ｄ（ここでＤは上記と同義である）−Ｒ１１、 −ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＮＨＲ１１、−Ｎ Ｒ１１Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１１又は−ＣＯＮＨＲ１１（ここでＲ１１は−Ｃｌ〜 Ｃ４アルキル、−Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−Ｃ３〜Ｃ ６シクロアルキル、又は−Ｃ４〜Ｃ３シクロアルケニルである）から選択された 置換基で置換されていてもよく、これらの置換基のそれぞれは、任意に、ハロゲ ン、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロアルキル、− Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、−Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−Ｃ ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｃ４〜Ｃ６シクロアルケニル、−ＯＣ〜Ｃ６アルキ ル、−ＳＣ１〜Ｃ６アルキル、テトラゾール−５−イル、基−Ｄ（ここでＤは上 記と同義である）又はヘテロアリール又はヘテロアリールメチル基から選択され た１以上の置換基で置換されていてもよい、ただし、Ｂは置換又は未置換の１− Ｈ−ベンズイミダゾリル、１−Ｈイミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリジル、３−Ｈ−イ ミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリジル又は５−Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｃ〕ピリジル誘 導体以外である請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物。
  11. １１．Ｂが、イミダゾリル基、イミダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジル基、プリニル基 、３、７−ジヒドロプリン−２、６−ジオニル基、ピロ−ロ〔２、３−ｂ〕ピリ ジニル基、ピロ−ロ〔３、２−ｂ〕ピリジニル基、ピロ−ロ〔２、３−ｄ〕ピリ ミジン、６−オニル基、インキノール−１−オニール基、チエノ〔２、３−ｄ〕 ピリミジン−４−オニル基、イミダゾ〔１２−ｂ〕−ｉ、２、４−トリアゾリル 基、１、２、４−トリアゾリル基、キナゾリン−４−オニル基、ベンゾチアジア ジンジオキシド基、１、６−ジヒドロピリミジル基、ピリミジン−４−オニル基 、ピロリル基、ピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−４−オニル基、１、４−ジヒ ドロ−４−チオキソキノリニル基、又は４−スピロシクロペンタン−２−イミダ ゾリン−５−オニル基である請求項９に記載の化合物。
  12. １２．Ｎ−４−（１Ｈ−２−フェニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル −Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ニトロイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４− （１Ｈ−４、５−ジフェニルインミダゾリルメチル）フェエルスルホニル−Ｌ− ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエ ステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニルグリシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニルー２、２−ジメチルグリシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−１−メトキシカルボニルシクロヘキシルアミン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−−アラニンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル 、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグリシンメチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシンメチルエ ステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキシカルボニルシ クロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ− ５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラ ニンメチルエステル、 Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステ ル、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ チルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエ ステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル 、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリンメチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ．Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチル エステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロ キシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシンエチルエス テル、 Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンエチルエス テル、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシンエチ ルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン エチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ− チロシンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロ ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチ ル−Ｄ−チロシンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル− Ｏ−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ− ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸ジエチルエ ステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−エチルイミダソゾリルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ− ２−ｎ−プロピルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンメチ ルエステル、（Ａ）Ｎ−４−（３Ｈ−イミダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジルメチル） フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシニルエチルエーテル、（Ｂ）Ｎ−４−（１Ｈ− イミダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロロイシニ ルエチルエーテル、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピルピロロ〔２、３−ｂ〕ピ リジニルメチル）フェニルスルホニルグリシンメチルエステル、Ｎ−４−（２Ｈ −３−ｎ−プロピルイソキノール−１−オニルメチル）フェニルスルホニル−２ 、２−ジメチルグリシンメチルエステル、 Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−５−メチルチエノ〔２、３−ｄ〕ピリミジン −４−オニルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキシカルボニルシクロヘキ シルアミン、Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチル−５−フェニルイミ ダゾ〔１、２−ｂ〕−１、２、４−トリアブ−ルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ、Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−４−クロロ−２、６−ジメ チルピロール〔３、２−ｃ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェ ニルアラニンメチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−４−クロロ−２、６−ジメチルピロール〔３、２−ｃ〕ピリジ ニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル、 Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３、７−ジヒドロ−１、３−ジメチルプリン −２、６−ジオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フエニルアラニンメチル エステル、Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３、７−ジヒドロ−１、３−ジメ チルプリン−２、６−ジオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラ ニンメチルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ−３、５−ジブチル−１、２、４−トリア ゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリンメチルエステル、Ｎ−４−（１ Ｈ−３、５−ジブチル−１、２、４−トリアブリルメチル）フェニルスルホニル −Ｄ−バリンメチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−（１−ヒ ドロキシ−１−メチルエチル）キアゾリン−４−オニルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシンエチルエステル、Ｎ−４−（７Ｈ−２、４− ジメチル−５、７−ジヒドロピロ−ロ〔２、３−ｄ〕ピリミジン−６−オニルメ チル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（７Ｈ−２ 、４−ジメチル−５、７−ジヒドロピロ−ロ〔２、３−ｄ〕ピリミジン−６−オ ニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−４−（１ Ｈ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾリルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｌ−イソロイシンエチルエステル、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾリルメ チル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリシンメチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシンメチ ルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミ ダプ〔４、５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−１−メトキシカル ボニルシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、 ７−ジメチルイミダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル− Ｄ、Ｌ−アラニンメチルエステル、Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメ チルイミダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ− アラニンメチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フニニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニンメチルエステ ル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１、２、４−ベンゾチアジ アジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンメチルエ ステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１、２、４−ベンゾチ アジアジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニンメチ ルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロ ベンジルチオ）−１、２、４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バ リンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４ −クロロベンジルチオ）−１、２、４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル −Ｄ−バリンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル− ４−ククロロー１、６−ジヒドロ−５−ヒドロキシカルボニル−６−メチルピリ ミジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシンメチルエス テル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−トリフルォロメチル−５− ヒドロキシカルボニル−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシ ンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−トリフ ルオロメチル−５−ヒドロキシカルボニル−イミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−Ｌ−ロイシンエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチ ルピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシンエチ ルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルピリミジン−４−オニルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｄ−イソロイシンエチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピルピロリルメチル）フェニルスル ホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシンエチルエスＮ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ −ブチル−６−メチルピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−４−オニルメチル）フ ェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ −４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチルピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン− ４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシンメチルエス テル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−３−ｎ−ブチル−１、４−ジハイド−４− チオキソキノリニルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリ ンメチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−クロロ ー５−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）イミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニンメチルエステル、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２ −イミダゾリン−５−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギ ン酸ジエチルエステル、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（９Ｈ−２、６−ジクロロブリニ ル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンｎ−プロピルエステル、Ｎ−４−（１Ｈ −イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシニルｔ−ブチルジフェ ニルシリルエーテル、Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−ロイシノール、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロ イシノール、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−エチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｌ−ロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピルイミダゾ リルメチル）フェニルスルホニルＬ−ロイシン、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグ リシン、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４− クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ− バリン、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４ −クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ −ロイシン、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニルグ．リシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサンカルボン 酸、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ チルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン、 Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン、 Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニルーＬ−バリン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン、 Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン、 Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシ メチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギン酸、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピルピロ−ロ〔２、３−ｂ〕ピリジニルメチル） フェニルスルホニルグリシン、Ｎ−４−（２Ｈ−３−ｎ−プロピルイソキノール −１−オニルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシン、Ｎ−４ −（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−５−メチルチエノ〔２、３−ｄ〕ピリミジン−４− オニルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサンカルボン酸、Ｎ −４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６−メチル−５−フェニルイミダゾ〔１、２− ｂ〕−１、２、４−トリアゾールメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニ ン、Ｎ−４−（１Ｈ−４−クロロ−２、６−ジメチルピロール〔３、２−ｃ〕ピ リジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−４−（１Ｈ−４−クロロ−２、６−ジメチルピロール〔３、２−ｃ〕ピリジ ニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン、 Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３、７−ジヒドロ−１、３−ジメチルプリン −２、６−ジオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−４−（７Ｈ−８−ｎ−ブチル−３、７−ジヒドロ−１、３−ジメチルプリン −２、６−ジオニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン、 Ｎ−４−（１Ｈ−３、５−ジブチル−１、２、４−トリアゾリルメチル）フェニ ルスルホニル−Ｌ−バリン、Ｎ−４−（１Ｈ−３、５−ジブチル−１、２、４− トリアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン、Ｎ−４−（３Ｈ−２− ｎ−ブチル−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）キナゾリン−４−オニ ルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン、Ｎ−４−（７Ｈ −２、４−ジメチル−５、７−ジヒドロピロ−ロ〔２、３−ｄ〕ピリミジン−６ −オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン、 Ｎ−４−（７Ｈ−２、４−ジメチル−５、７−ジヒドロピロ−ロ〔２、３−ｄ〕 ピリミジン−６−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾリルメ チル）フェニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾリルメ チル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−１−アミノシクロヘキサンカル ボン酸、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ 〔４、５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニルーＤ、Ｌ−アラニン、 Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジ ニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダブ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１、２、４−ベンゾチアジアジ ンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１、２、４−ベンゾチアジアジ ンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ ）−１、２、４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−ｎ−ブチル−５−（４−クロロベンジルチオ ）−１、２、４−チアゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−ククロロ−１、６−ジヒド ロ−５−ヒドロキシカルボニル−６−メチルピリミジニルメチル）フェニルスル ホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５− ヒドロキシカルボニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン 、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−トリフルオロメチル−５− ヒドロキシカルボニルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシン 、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチルピリミジン−４−オニルメチル）フェ ニルスルホニル−Ｌ−イソロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−イソロイシン、Ｎ− メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−プロピルピロリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｄ、Ｌ−ノルロイシン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチル−６ −メチルピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−４−オニルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−ｎ−ブチ ル−６−メチルピリド〔２、３−ｄ〕ピリミジン−４−オニルメチル）フェニル スルホニル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−３−ｎ −ブチル−１、４−ジハイド−４−チオキソキノリニルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｏ−ベンジル−Ｄ、Ｌ−セリン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−５−（３−メチル −１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）イミダゾリルメチル）フェニルス ルホニル−Ｄ、Ｌ−メチオニン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−２ −イミダゾリン−５−オニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アスパラギ ン酸、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダ ゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メ チルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル−１−（１ Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニルー１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イ ル）シクロヘキシエルアミン、 （Ｓ）−Ｎ−４−（１Ｈ−３、５−ジブチル−１、２、４−トリアゾリルメチル ）フェニルスルホニル−２−メチル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プ ロピルアミン、（Ｒ）−Ｎ−４−（１Ｈ−３、５−ジブチル−１、２、４−トリ アゾリルメチル）フェニルスルホニル−２−メチル−１−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）プロピルアミン、（Ｓ）−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロ ロ−５−ホルミルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２−メチル−１− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブチルアミン、（Ｒ）−Ｎ−４−（１Ｈ−２ −ブチル−４−クロロ−５−ホルミルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル −２−メチル−１−（１Ｈ−テトラブール−５−イル）ブチルアミン、Ｎ−メチ ル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ｎ−ブチル−４−クロロ−１．６−ジヒドロ−５−ヒ ドロキシカルボニル−６−メチルピリミジニルメチル）フェニルスルホニル−２ 、２−ジメチル−１−（１Ｈ−テトラブール−５−イル）プロピルアミン、Ｎ− メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミ ダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル） エチルアミン、（Ｓ）−Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ −５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フエニルスルホニル−１−フェニ ル−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルアミン、 （Ｒ）−Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−フェニル−１−（１Ｈ −テトラプール−５−イル）メチルアミン、 （Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル−１−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）エチルアミン、 （Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキ シメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−１−メチル−１−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）エチルアミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−２．２−ジメチル−１−（１Ｈ−テ トラプール−５−イル）プロピルアミン、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニルグリシン１Ｈ−テトラブール−５−イルアミド、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチルグリシン１Ｈ−テトラゾール− ５−イルアミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメ チルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン１Ｈ−テトラ ゾール−５−イルアミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒド ロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フエニルアラニン １Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロ ロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェ ニルアラニン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチ ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ル−Ｌ−バリントリフルオロメチルスルホニルアミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブ チル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホ ニル−Ｄ−バリントリフルオロメチルスルホニルアミド、Ｎ−４−（１Ｈ−２− ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスル ホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチルグリシン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ −４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメ チル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシンメチルスルホニルアミド、 Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシンメチルスルホニルアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ）ピリジニルメチル）フェニルスルホニルグリシン１Ｈ−テトラゾール−５ −イルアミドＮ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミ ダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−２、２−ジメチル グリシン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５ −ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン１Ｈ−テトラ ゾール−５−イルアミド、Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチル−５、７−ジメチルイミ ダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスルホニルーＤ、Ｌ−アラニン １Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（３Ｈ−２−エチ ル−５、７−ジメチルイミダゾ〔４、５−ｂ〕ピリジニルメチル）フェニルスル ホニル−Ｄ、Ｌ−アラニン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ−メチル− Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチォ−１、２、４−ベンゾチアジダジンジオキシデ メチル）フェニルスルホニルーＤ−フェニルアラニントリフルオロメチルスルホ ニルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（４Ｈ−３−エチルチオ−１、２、４−ベン ゾチアジダジンジオキシデメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン トリフルオロメチルスルホニルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチ ル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニ ルグリシン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ −２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニ ルスルホニル−２．２−ジメチルグリシン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド 、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ．Ｌ−アラニン１Ｈ−テトラゾー ル−５−イル７ミド、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ− ５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−フェニル アラニン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ−エチル−Ｎ−４−（１Ｈ− ２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニル スルホニル−Ｌ−アラニン１Ｈ−テトラゾール−５−イルアミド、Ｎ−メチル− Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチルイミダゾリル メチル）フェニルスルホニル−Ｌ−バリントリフルオロメチルスルホニルアミド 、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチ ルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−バリントリフルオロメチルス ルホニルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ、Ｌ−ｔ−ブチ ルグリシントリフルオロメチルスルホニルアミド、 Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル イミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｌ−ロイシンＩＨ−テトラゾール− ５−イルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−４−（１Ｈ−２−ブチル−４−クロロ−５− ヒドロキシメチルイミダゾリルメチル）フェニルスルホニル−Ｄ−ロイシン１Ｈ −テトラゾール−５−イルアミド、又はそれらの塩である
  13. １３．ヒト又は獣医用薬剤に使用のための請求項１〜１２のいずれか１つに記載 の化合物。
  14. １４．ＰＡＦによって仲介される疾患又は疾病の治療又は予防の使用のための請 求項１３記載の化合物。
  15. １５．ＰＡＦによって仲介される疾患又は疾病の治療又は予防用薬剤の製造法へ の請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の用途。
  16. １６．Ａが、アミノ酸ロイシンの側鎖であり、Ｒ２が水素原子である請求項１４ 記載の化合物又は請求項１５記載の用途。
  17. １７．アンジオテンシンＩＩによって仲介される疾患又は疾病の治療又は予防用 の請求項１３記載の化合物。
  18. １８．アンジオテンシンＩＩによって仲介される疾患又は疾病の治療又は予防用 薬剤の製造法への請求項１〜１２のいずれか１つに記載の化合物の用途。
  19. １９．Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６アルキル 基、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４パーフルオロアルキル基、テトラゾリル 基又は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨテトラゾリル基である請求項１７記載の化合物又は請求 項１７記載の用途。
  20. ２０．請求項１〜１２のいずれか１つに記載のの化合物と医薬的及び／又は獣医 的に許容な担体からなる医薬又は獣医用組成物。
  21. ２１．（ａ）一般式ＩＩに示される化合物を、ＢＨ　ＩＩ （Ｂは一般式Ｉにおける定義と同じである）適当な塩基と、続いて一般式ＩＩＩ の化合物▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩＩ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ 、Ｒ５及びＡは一般式Ｉにおける定義と同じであり、Ｌは、クロロ、ブロモ、イ オド、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオ ロメタンスルホニルオキシの様な脱離基である）と処理し、又は （ｂ）工程（ａ）の後、任意に、１又は複数の工程で、一般式Ｉの化合物を他の 一般式Ｉの化合物に変換することからなる請求項１記載一般式Ｉの化合物の製造 方法。
  22. ２２．一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表などがあります▼ＩＩＩ（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及 びＡは一般式Ｉにおける定義と同じであり、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、メ タンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタン スルホニルオキシの様な脱離基である）の化合物。
  23. ２３．血小板活性因子によって仲介されるヒト又は哺乳動物の疾病又は症状の治 療又は予防方法であって、そのような疾病又は症状の原因となるターゲット細胞 における血小板の活性因子の作用を拮抗するのに有効な請求項１〜１２のいずれ かに記載の化合物の量を患者に投与することからなる治療又は予防方法。
  24. ２４．血小板活性因子によって仲介されるヒト又は哺乳動物の疾病又は症状の治 療又は予防方法であって、そのような疾病又は症状の原因となるターゲット細胞 におけるアンジオテンシンＩＩの活性因子の作用を拮抗するのに有効な請求項１ 〜１２のいずれかに記載の化合物の量を患者に投与することからなる治療又は予 防方法。
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