ES2636248T3 - Derivados de pirimidina pirido- o pirrolo-fusionados como inhibidores de autotaxina para el tratamiento del dolor - Google Patents

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** en la que X es un enlace o CH2; R se selecciona de entre el grupo que consiste en**Fórmula** R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en CH y N; R3 es H o CH3; R4 es H o CH3; L se selecciona de entre el grupo que consiste en -O(CH2)3-, -C(O)NH(CH2)2-, -CH2C(O)NH(CH2)2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3NH-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3O- y -CH2O(CH2)2-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION

Derivados de pirimidina pirido- o pirrolo-fusionados como inhibidores de autotaxina para el tratamiento del dolor

La presente invention se refiere a compuestos de pirimidina bidclicos o a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y al uso terapeutico de los mismos. Los compuestos de la presente invencion son inhibidores de la autotaxina.

Se ha informado que la autotaxina es una enzima que es la fuente del acido lisofosfatidico (LPA) que regula por aumento las protemas relacionadas con el dolor a traves de uno sus receptores analogos, LPA1. El LPA es un mediador de lfpidos intracelular que tiene influencia sobre multiples procesos biologicos y bioqdmicos. La inhibition dirigida de la biosmtesis de LPA mediada por autotaxina puede proporcionar un mecanismo novedoso para prevenir el dolor neuropatico inducido por lesion nerviosa. Se desean compuestos que inhiban la autotaxina para ofrecer una potencial option de tratamiento a pacientes que necesitan un tratamiento contra el dolor.

Se ha informado que el dolor asociado con osteoartritis (OA) es el smtoma primario que conduce a una discapacidad de las extremidades inferiores en los pacientes con OA. Mas de 20 millones de estadounidenses han sido diagnosticados con OA, la artropatfa mas comun. Los tratamientos para el dolor de OA, aprobados actualmente, pueden ser invasivos, pierden eficacia con el uso a largo plazo y pueden no ser adecuados para tratar a todos los pacientes. Se desean opciones de tratamiento adicionales para pacientes que sufren el dolor asociado a OA. Los compuestos que inhiben la autotaxina representan otra posible opcion de tratamiento para los pacientes con dolor asociado con la OA.

La patente US 7.524.852 ('852) divulga derivados de pirimidina bidclicos sustituidos como agentes antiinflamatorios.

El documentoWO2012024620 divulga compuestos indol como inhibidores de la autotaxina.

Existe una necesidad de compuestos novedosos que proporcionen inhibicion de la autotaxina. La presente invencion proporciona compuestos novedosos que son inhibidores de la autotaxina. La presente invencion proporciona ciertos compuestos novedosos que inhiben la production de LPA. Se desean compuestos inhibidores de la autotaxina para proporcionar tratamientos para las afecciones mediadas por autotaxinas, tales como el dolor y el dolor asociado con la OA.

La presente invencion proporciona compuestos de Formula I:

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en la que X es un enlace o CH2;

R se selecciona de entre el grupo que consiste en

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R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en CH y N;

R3 es H o CH3;

R4 es H o CH3;

L se selecciona de entre el grupo que consiste en -O(CH2)3-, -C(O)NH(CH2)2-, -CH2C(O)NH(CH2)2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3NH-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3O- y -CH2O(CH2)2-;

o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos.

La presente invencion proporciona tambien un compuesto de Formula I para su uso en un procedimiento para tratar el dolor en un paciente, que comprenden administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un

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compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. La presente invencion proporciona tambien un compuesto de Formula I para su uso en un procedimiento para tratar el dolor asociado con la osteoartritis en un paciente, que comprende administrar a un paciente que necesita dicho tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

La presente invencion proporciona un compuesto de Formula I o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia, en particular para el tratamiento del dolor o para el tratamiento del dolor asociado con la OA. Ademas, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor. La presente invencion proporciona ademas el uso de un compuesto de la Formula 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento del dolor asociado con la OA.

La invencion proporciona ademas una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de Formula I, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en combinacion con uno o mas vehmulos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables. La invencion abarca tambien intermedios y procesos novedosos para la smtesis de los compuestos de Formula I.

La expresion ''sal farmaceuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la invencion considerada como aceptable para uso clmico y/o veterinario. Las sales farmaceuticamente aceptables y la metodologfa comun para su preparacion son bien conocidas en la tecnica. Vease, por ej., P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N° 1, Enero de 1977.

El termino "tratamiento" (o "tratar" o “que trata”), tal como se usa en la presente memoria, hace referencia a restringir, ralentizar, detener o revertir el avance o la gravedad de un smtoma, afeccion o trastorno existente. Los smtomas, afecciones o trastornos pueden presentarse como eventos "agudos" o "cronicos". En un evento agudo, el compuesto se administra al inicio del smtoma, afeccion o trastorno y la administracion se detiene cuando el evento desaparece. Un evento cronico se trata durante el transcurso del trastorno o afeccion asociado con el smtoma o evento, en el que el tratamiento cronico no depende de una manifestacion particular del smtoma o evento. La presente invencion contempla tratamientos tanto agudos como cronicos.

Los compuestos de la presente invencion inhiben la autotaxina y pueden ser utiles para tratar una enfermedad o afeccion acompanada de un aumento en la autotaxina. Los compuestos de la presente invencion inhiben la produccion de LPA y pueden ser utiles para tratar una enfermedad o afeccion acompanada de un aumento en el LPA. Los compuestos de la presente invencion pueden inhibir la biosmtesis del LPA mediada por autotaxinas en comparacion con otros mediadores de lfpidos de LPA. Los compuestos de la presente invencion pueden ser utiles para tratar una enfermedad o afeccion acompanada de un aumento en la union a LPA1.

Tal como se usa en la presente memoria, "paciente" se refiere a un animal que necesita del tratamiento, de manera preferente pero no exclusiva, un mairnfero. Una realizacion preferente es un paciente que es un mairnfero, que es preferentemente un ser humano. Otra realizacion preferente es un paciente que un animal de comparna, tal como un perro, gato o ave.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresion "cantidad eficaz" hace referencia a la cantidad o dosis del compuesto de la invencion, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tras una administracion simple o multiple al paciente proporciona el efecto deseado en el paciente diagnosticado o bajo tratamiento. Se entendera que la cantidad de agente activo administrada en realidad sera determinada por un medico, a la luz de las circunstancias relevantes, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion elegida. el agente activo real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los smtomas del paciente u otras circunstancias relevantes.

Un compuesto de la presente invencion se formula preferentemente como una composicion farmaceutica administrada por medio de cualquier via que convierta el compuesto en biodisponible. Mas preferentemente, dichas composiciones son para la administracion oral. Dichas composiciones farmaceuticas y los procedimientos para prepararlas son muy conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy. Editor, vigesimo primera edicion, Lippincott. Williams & Wilkins. 2006).

El especialista apreciara que la estructura

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abarca todas las formas tautomeras. Para evitar dudas, la estructura abarca isomeros que se convierten de unos a otros facilmente mediante una tautomerizacion. La estructura abarca, por ejemplo, los tautomeras

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Los compuestos de Formula I son particularmente utiles en los procedimientos de tratamiento de la invencion, pero ciertos grupos, sustituyentes y configuraciones son preferentes para los compuestos de Formula I. Los parrafos siguientes describen dichos grupos, sustituyentes y configuraciones preferentes. Se entendera que estas preferencias son aplicables tanto a los procedimientos de tratamiento como a los nuevos compuestos de la invencion.

Es preferente que R sea

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Es preferente que R1 sea CH.

Es preferente que R2 sea N.

Es preferente que cuando E1 es CH y R2 es N, L sea (CH2)2OCH2 o O(CH2)3. Es preferente que cuando R es

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R3 y R4 sean cada uno H.

Es preferente que solo uno de entre R3 y R4 sea CH3.

Es preferente que X sea un enlace.

Es preferente que X sea CH2.

Es especialmente preferente que X sea un enlace y L sea -(CH2)3NH-. Es preferente que X sea un enlace, R sea

R

N

V1

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R1 sea CH, y L sea -(CH2)2OCH2- o (CH2)2OCH2 y sus sales. Es especialmente preferente que X sea un enlace y L sea ■ (CH2)2OCH2-. Es preferente ademas que X sea un enlace, y L sea -CH2O- y R sea

R

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Es preferente que X sea CH2, R sea

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R1 sea CH, R2 sea N, L sea -(CH2)2OCH2- o (CH2)2OCH2 y sus sales.

Es especialmente preferente que X sea CH2 y L sea -(CH2)2OCH2- y R sea

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Los compuestos preferentes son:

H-{3-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}-2-(1H-imidazol-1- il)acetamida, 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)propilo, 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-di-hidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 1-[2- (2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-(1H-imidazol-1-il)pentan-1-ona, 3-(1H- imidazol-1 -il)propilo, 1 -[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-[2-(1H-

imidazol-1-il)etoxi]etanona y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos preferentes son:

1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-[2-(1H-1,2,3-triazol-4- il)etoxi]etanona, 1 -[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-3- il)pentan-1-ona, 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-(1H-1,2,3-triazol-4- ilmetoxi)propan-1-ona, 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3- (1H-tetrazol-5-il)propilo, 1 -[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-{[2-(1H-

1.2.3- triazol-4-il)etil]amino}etanona, 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-Namino)-n-[3-(1H-1,2,3-triazol-4-N)propN]-7,8-

dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxamida, N-{2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-Namino)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propil]acetamida, N-{2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)- 7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}-n-[2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etil]acetamida, N-{3-[2-(2,3-dihidro-1H- inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}-2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)acetamida, N-{3-[2- (2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos preferentes son:

1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-5-(1H-tetrazol-5-il)pentan-1-ona, 1-[2- (2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-{[2-(1H-1,2,3-triazol-5- il)etil]amino}etanona, 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1H- tetrazol-5-il)propilo, 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6-carboxamida, 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1H-imidazol-5-il)propilo, 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-4-(1H-

1.2.3- triazol-5-iloxi)butan-1-ona, 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-[2- (1H-1,2,3-triazol-4-il)etoxi]etanona y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Los compuestos especialmente preferentes son:

1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-[2-(1H-1,2,3-triazol-4- il)etoxi]etanona y 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-[2-(1H-1,2,3- triazol-4-il)etoxi]etanona y sus sales farmaceuticamente aceptables.

Preparaciones y Ejemplos

Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran adicionalmente la invencion y representan una smtesis tipica del compuesto de la invencion. Debena entenderse que las Preparaciones y Ejemplos se exponen a modo ilustrativo y no limitativo, y que una persona con conocimientos en la materia puede realizar diversas modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones. En los esquemas que se presentan a continuacion, todos los sustituyentes, a menos que se indique lo contrario, son tal como se han definido anteriormente. Ciertos centros estereoqmmicos se han dejado sin precisar y ciertos sustituyentes se han eliminado en los esquemas siguientes en aras de la claridad y no se pretende que

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limiten en modo alguno la ensenanza de los esquemas. Ademas, los isomeros, enantiomeros o diastereomeros individuales pueden ser separados o resueltos por una persona con conocimientos ordinarios en la materia en cualquier punto conveniente en la smtesis de los compuestos de Formula I mediante procedimientos tales como tecnicas de cristalizacion selectivas o cromatograffa quiral (vease, por ejemplo, J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, y E.L. Eliel y S.H. Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley- Interscience, 1994). Los reactivos y los materiales de partida estan generalmente disponibles para una persona con conocimientos ordinarios en la materia. Otros pueden prepararse mediante tecnicas estandares de qmmica organica y heterodclica que son analogas a la smtesis de compuestos estructuralmente similares y a procedimientos conocidos descritos en las Preparaciones y Ejemplos siguientes, incluyendo cualquier procedimiento novedoso.

A menos que se indique lo contrario, los compuestos ilustrados en la presente memoria se nombran y se enumeran usando ACDLABS o Symyx Draw 3.2.

Generalmente, un compuesto de la Formula I en la que X es un enlace o CH2 puede prepararse a partir de un compuesto de la Formula II. Mas espedficamente en el Esquema A, un compuesto de la Formula II, en la que X es un enlace o CH2 se acopla con un compuesto de la Formula VII en presencia de una carbodiimida, 1-hiroxibenzotraizol y una base tal como trietilamina para proporcionar un compuesto de la Formula I, en la que X es un enlace o CH2. Los solventes adecuados incluyen diclorometano.

Alternativamente en el Esquema A, un compuesto de la Formula I en la que X es un enlace o CH2 puede prepararse a partir de un compuesto de la Formula IV. Mas espedficamente, un compuesto de la Formula IV en la que X es un enlace o CH2 se hace reaccionar con una fuente azida tal como azidotrimetilsilano en presencia de sulfato de cobre (II) en un disolvente tal como dimetilformamida/agua para proporcionar un compuesto de la Formula I en la que X es un enlace o CH2. Un compuesto de la Formula IV en la que X es un enlace o CH2 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Formula III con 3-butin-1-ol y una base tal como hidruro de sodio en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Un compuesto de la Formula III en la que X es un enlace o CH2 puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Formula II con cloruro de 2-cloroacetilo y una base tal como trietilamina en un disolvente tal como diclorometano.

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Tal como se muestra en el Esquema B, un compuesto de la Formula II en la que X es un enlace o CH2 puede prepararse a partir de un compuesto de la Formula V en la que Pg es un grupo protector de amina. Mas espedficamente, un compuesto de la Formula V en la que X es un enlace o CH2; y Pg es ter-butoxicarbonilo que se hace reaccionar con un acido tal como acido clortndrico en un disolvente tal como tetrahidrofurano para proporcionar un compuesto de la Formula II en la que X es un enlace o CH2.

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En el Esquema C, un compuesto de la Formula V en la que X es CH2; y Pg es ter-butoxicarbonilo puede prepararse a partir de un compuesto de la Formula VI. Mas espedficamente, se hace reaccionar N-ter-butoxicarbonil-4-piperidona secuencialmente con (CH3)2NCH(OCH3)2 en un disolvente tal como dimetilformamida, y a continuacion con un compuesto de la Formula VI, una base tal como carbonato de potasio en un co-disolvente tal como etanol para proporcionar un compuesto de la Formula V en la que X es CH2 y Pg es ter-butoxicarbonilo. Un compuesto de la Formula VI puede prepararse haciendo reaccionar clorhidrato de 2,3-dihidro-1H-inden-2-amina y clorhidrato de 1H-pirazolo-1- carboximidamida con una base tal como diisopropiletilamina en un disolvente como acetonitrilo.

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En el esquema D, un compuesto de la Formula V en la que X es un enlace y Pg es un grupo protector de amina tal como ter-butoxicarbonilo puede prepararse haciendo reaccionar 2-cloro-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de ter-butilo y 2,3-dihidro-1H-inden-2-amina en presencia de una base tal como N-etil-N-isopropilpropan-2-amina en un disolvente tal como 1 -metilpirrolidin-2-ona.

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Generalmente, un compuesto de la Formula VII puede prepararse a partir de 3-butin-1-ol empleando multiples etapas sinteticas. Mas espeaficamente en el Esquema E, un compuesto de la Formula VIII en la que Pg1 es un grupo protector de acido carboxflico tal como ter-butilo se hace reaccionar con acido trifluoroacetico en un disolvente tal como

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diclorometano para proporcionar un compuesto de la Formula VII. Un compuesto de la Formula VIII puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Formula IX en la que Pg1 es ter-butilo con una fuente de azida tal como azidotrimetilsilano en presencia de yoduro de cobre (I) en un disolvente tal como dimetilformamida/metanol. Un compuesto de la Formula IX en la que Pg1 es ter-butilo puede prepararse haciendo reaccionar 3-butin-1 -ol con YCH2C(O)OPg1 en la que Y es un grupo saliente adecuado tal como el bromo halogeno, y Pg1 es ter-butilo. La reaccion es llevada a cabo manera conveniente con un catalizador de transferencia de fase tal como sulfato de tetrabutilamonio y una base tal como hidroxido de sodio acuoso en un disolvente tal como diclorometano.

Alternativamente en el Esquema E, un compuesto de la Formula VII puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Formula X con hidrogeno en presencia de un catalizador de metal de transicion tal como cloruro de paladio (II) en un disolvente tal como alcohol isopropflico/agua. Un compuesto de la Formula X puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Formula XI con YCH2C(O)OPg1 en la que Y es un grupo saliente adecuado tal como bromo halogeno, y Pg1 es ter-butilo. La reaccion se lleva a cabo de manera conveniente con un catalizador de transferencia de fase tal como cloruro de tetrabutilamonio y una base tal como hidroxido de sodio acuoso en un disolvente tal como diclorometano. El intermedio de ester de ter-butilo se trata con un acido tal como acido clorhfdrico para proporcionar un compuesto de la Formula XII con cloruro de isopropilmagnesio y azida de bencilo en un disolvente tal como tetrahidrofurano. Un compuesto de la Formula XII puede prepararse haciendo reaccionar 3-butin-1-ol con dihidropirano en presencia de un acido organico tal como acido p-toluenosulfonico. La reaccion se lleva a cabo tfpicamente en un disolvente tal como diclorometano.

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Preparacion 1

Smtesis de clorhidrato de 1-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)guanidina

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Agitar la solucion de clorhidrato de 2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (197 g; 1,08 equiv; 1,16 moles), clorhidrato de1H- pirazolo-1-carboximidamida (158 g; 1,00 equiv; 1,08 moles) y diisopropiletilamina (400 g; 2,87 equiv; 3,09 moles; 539,74 ml) en acetonitrilo (2 l) a 62°C durante 2 horas, tiempo durante el cual un solido de color blanco precipita. Enfriar la mezcla a 25°C, a continuacion, filtrar y lavar con 300 ml de acetonitrilo y 300 ml de eter metil ter-butflico. Secar el producto al aire a 25°C durante 1 hora para proporcionar el compuesto del tftulo (200 g, 87%) como un solido de color

blanco: MS (m/z): 176 (M + 1).

Preparacion 2

Smtesis de 2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de ter-butilo.

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Agitar una solucion de 1,1-dimetoxi-N,N-dimetil-metanamina (224 g; 2,15 equiv; 1,88 moles; 250,98 ml) y N-t- butoxicarbonil-4-piperidona (250 g; 1,44 equiv; 1,25 moles) en dimetilformamida (1,2 l) a 109°C en N2 durante 4 horas.

10 Enfriar la mezcla a 25°C y a continuacion anadir etanol (700 ml; 12,02 moles; 553,91 g). Anadir clorhidrato de 1-(2,3- dihidro-1H-inden-2-il)guanidina (185 g; 1,00 equiv; 873,90 mmoles) y carbonato de potasio (475 g; 3,44 moles) a la mezcla a 25°C en una porcion para formar una suspension blanca. Agitar la mezcla a 80-90°C durante 24 horas, a continuacion, enfriar a 25°C y verter la mezclar en 5 l de hielo/agua para obtener una suspension de color amarillo. Extraer con acetato de etilo (3 x 3 l), y lavar la capa organica con 10% de solucion de cloruro de litio (3 l), agua (3 l) y solucion

15 saturada de cloruro de sodio (3 l). Secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar para proporcionar aproximadamente 300 ml de una solucion de color rojo. Filtrar la solucion a traves un tapon de gel de sflice (10 cm de altura, 5 cm de diametro) y a continuacion concentrar hasta la sequedad para proporcionar el compuesto del tftulo como un gel de color rojo (320 g, 100%): MS (m/z): 367 (M + 1).

Preparacion 3

20 Smtesis de N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina.

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Anadir acido clorhidrico en porciones (900 ml; 5M en agua; 5,17 equiv; 4,50 mol; 1,08 kg) a una solucion de 2-(indan-2- 25 ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido14,3-dipirimidin-6-carboxilato de ter-butilo (319 g; 1,00 equiv; 870,48 mmoles) en tetrahidrofurano (1,5 l). Una vez completada la adicion, agitar la solucion a 50°C durante 1 hora. Enfriar la mezcla a 25°C y a continuacion anadir 3 l de eter metil ter-butilico y 1 l de agua. Dejar reposar la solucion a 20°C durante 16 horas. Separar las fases y extraer la fase acuosa con diclorometano (2 l). Descartar los extractos organicos y ajustar la fase acuosa a un pH 10 usando hidroxido de sodio4 M. Extraer con acetato de etilo (3 x 3 l) y lavar los extractos organicos 30 combinados con cloruro de sodio saturado (2 l). Secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar hasta la sequedad para proporcionar un gel de color rojo. Volver a disolver la sustancia en acetato de etilo (300 ml) y eter de petroleo (200 ml) a 50°C y dejar que precipite durante 24 horas. Filtrar y secar para proporcionar el compuesto del tftulo (85 g, 37%). MS (m/z): 267 (M + 1).

Preparacion 4

35 Smtesis de 2-but-3-inoxitetrahidropirano.

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Una solucion de 3-butin-1-ol (50 g, 1 equiv, 713 mmol), acido p-toluenosulfonico monohidrato (1,36 g, 0,01 equiv, 7,13 40 mmol), y dihidropirano (71,7 ml, 1,10 equiv, 785 mmol) en diclorometano (500 ml) se agito a 25°C durante 24 horas. A continuacion, la solucion saturada de bicarbonato de sodio (500 ml) se anade lentamente y la mezcla se extrae con diclorometano (500 ml). El extracto organico se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para proporcionar el producto crudo, que se purifica mediante destilacion en vado para proporcionar el compuesto del tftulo (90 g, 82%): 65°C, 0,0013 at.

45 Preparacion 5

Smtesis de 2-(3-benciltriazol-4-il)etanol.

5

Anadir cloruro de isopropilmagnesio (368 ml, 736,00 mmol) gota a gota a una solucion de 2-but-3-inoxitetrahidropirano (113,50 g, 736,00 mmol) en tetrahidrofurano (1,4 l) a 15°C, manteniendo la temperatura interior a menos de 20°C. Retirar el bano de hielo-agua, permitir que la temperatura suba a 25°C, y mantener a esa temperatura durante 20 minutos para garantizar que la evolucion del gas se complete. Calentar la mezcla de reaccion a 30-35°C y anadir azida de bencilo (70 g, 10 525,71 mmol) gota a gota a la mezcla durante 2 horas mientras se asegura que la concentration de azida de bencilo en la

mezcla de reaccion no aumenta a niveles considerables determinados mediante un procedimiento tal como LCMS. Despues de agitar durante 4 horas, enfriar la mezcla de reaccion a 25°C e inactivar con cloruro de amonio acuoso y saturado (400 ml) mediante adicion gota a gota. Despues de agitar durante 16 horas, diluir eter metil ter-butflico (200 ml), separar las capas y agitar la capa organica con acido clorddrico 3 M (600 ml) durante 4 horas. Cuando se consigue una 15 conversion mayor superior al 98% determinada mediante un procedimiento tal como LCMS, aumentar el pH de la mezcla de reaccion a pH >10 mediante la adicion de hidroxido de sodio 6 M (aproximadamente 350 ml). Extraer la mezcla resultante con eter metil ter-butilico (3 x 300 ml) y diclorometano (3 x 300 ml). Concentrar las capas organicas combinadas en vado, y purificar el producto crudo resultante mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del tftulo (53 g, 50%) como un solido blancuzco. MS (m/z): 20 204,1 (M + 1).

Preparacion 6

Smtesis de acido [2(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-5-il)etoxi]acetico.

25

Cargar 400 ml de 40% p/p de hidroxido de sodio (5,73 mol) a una mezcla de 2-(3-benciltriazol-4-il)etanol (50 g, 246,01 mmol) y cloruro de tetra-N-butilamonio (6,84 g, 24,60 mmol) en diclorometano (400 ml) a 0°C. Anadir ester etilico de acido bromo-1,1-dimetil acetico (62,38 g, 319,81 mmol), y agitar durante 16 horas, dejando que la temperatura aumente a 30 25°C. Separar la capa y extraer la fase acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Concentrar las capas organicas

combinadas en vado para proporcionar 75 g del intermedio 2-(2-(3-bencil-3H-1,2,3-triazol-4-il)etoxi)acetato de ter-butilo como un aceite de color amarillo. Diluir el aceite con 450 ml de tolueno y 150 ml de acido clorddrico 6 M, y agitar a 25°C durante 16 horas. Separar las capas y ajustar el pH de la capa acuosa a aproximadamente pH 2,0. Filtrar el solido de color blanco resultante, enjuagar con agua (2 x 200 ml) para dar el compuesto del tftulo (58 g, 90%) como un solido de 35 color blanco. MS (m/z): 262,1 (M + 1).

Preparacion 7

Smtesis de acido 2-[2-(1H-triazol-5-il)etoxi]acetico.

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Presurizar 1 atmosfera de hidrogeno (g) en un matraz que contiene acido [2-(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-5-il)etoxi]acetico (10,1 g; 1,00 equiv; 38,66 mmoles) y cloruro de paladio (II) (3 g; 16,92 mmoles; 3,00 g) en alcohol isopropilico (300 ml) y agua (60 ml). Mantener el matraz en una atmosfera de hidrogeno durante 3 horas, a continuation, filtrar a traves de Celiten™ y concentrar. Anadir tolueno (2x50 ml) y concentrar para proporcionar el compuesto del tftulo (7,96 g, 100%). 1H 45 RMN (d6-DMSO): 2,86 (t. J = 7 Hz, 2 H), 3,65 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3,98 (s, 2 H), 7,77 (s, 1 H), 13,4 -13,6 (br s, 2 H).

Ejemplo 1

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Smtesis de 1 -[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-[2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etoxi] etanona.

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Anadir N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidroplrido[4,3-d]pirimidin-2-amina (4,2 g, 15,8 mmol) a una mezcla de acido 2-[2-(1H- triazol-5-il)etoxi]acetico (2,7 g, 15,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (3,20 g, 23,7 mmol), y dimetil-aminopropil)-3- etilcarbodiimida clorhidrato (5,44 g, 28,4 mmol) en diclorometano (40 ml) a 25°C. Anadir trietilamina (4,40 ml, 31,6 mmol) a la mezcla de reaccion y agitar durante 16 horas. Lavar con agua (2 x 50 ml) y concentrar la capa organica. Purificar mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del fftulo (4,0 g, 60%) como un solido. MS (m/z): 420 (M + H).

Preparacion 8

Smtesis de 2-cloro-1-[2-(2,3-dihudro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]etanona.

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A N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (11,0 g, 41,3 mmol) y trietilamina (7,48 ml, 53,7 mmol) en diclorometano (200 ml), anadir cloruro de 2-cloroacetilo (3,61 ml, 5,13 g, 45,4 mmol) gota a gota durante cinco minutos a 23°C. Agitar durante 30 minutos y verter la mezcla de reaccion en 1:1 50% de bicarbonato de sodio acuoso saturado:diclorometano (75 ml). Separar la capa organica de la capa acuosa y extraer adicionalmente la capa acuosa con diclorometano (2 x 25 ml). Combinar los extractos organicos y secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar. Disolver el residuo en cloroformo (10 ml) y purificar mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: 25% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (9,75 g, 69%). 1H RMN (CDCI3, = rotamero de amina menor) 8 2,77* (t, 2H), 2,84 (dd, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,35 (dd, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,85* (t, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,52* (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,72-4,82 (m, 1H), 5,48-5,64 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 4H), 8,03-8,10 (m, 1H).

Preparacion 9

Smtesis de 2-(but-3-in-1-iloxi)-1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]etanona.

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A hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral, 1,58 g, 39,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 23°C, anadir 3-butin- 1 -ol (7,93 g. 8,59 ml, 113,2 mmol) gota a gota, a continuacion, agitar a 23°C durante 20 minutos. Anadir a esta solucion 2-cloro-1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]etanona (9,70 g, 28,3 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) a 23°C y agitar durante una hora. Verter la mezcla de reaccion en solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado al 50%. Separar la capa organica y extraer adicionalmente la capa acuosa con eter efflico (x 2) y acetato de etilo (x 2). Combinar los extractos organicos y lavar con salmuera, a continuacion, secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo resultante mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: 20% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (8,16 g, 77%). MS (m/z): 377 (M + 1).

Ejemplo 1a

Smtesis alternativa de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-[2-(1H-1,2,3-triazol- 4-il)etoxi]etanona.

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Rociar una solucion de 2-(but-3-in-1 -iloxi)-1 -[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)- il]etanona (8,15 g, 21,7 mmol) y sal de sodio de acido L-ascorbico (8,58 g, 43,3 mmol) en dimetilformamida (60 ml) y agua (60 ml) con nitrogeno durante 10 minutos, a continuacion, evacuar y volver a llenar con nitrogeno tres veces. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (1,08 g, 4,33 mmol) y calentar a 90°C, a continuacion, anadir azidotrimetilsilano (23,1 10 ml, 20,0 g, 173 mmol) gota a gota y agitar durante 1 hora. Enfriar la mezcla de reaccion a 23°C y verter en agua (50 ml). Extraer esta mezcla con acetato de etilo (4 x 50 ml). Combinar los extractos organicos y lavar con cloruro de sodio acuoso saturado, secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo resultante mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: del 0 al 10% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (3,60 g, 40%). MS (m/z): 420 (M + 1).

15 Preparacion 10

Smtesis de ter-butil-2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato.

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Cargar 450 ml (2,58 mol) de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina en una solucion a 15°C de 2-cloro-5,7-dihidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de ter-butilo (220 g, 860,37 mmol) y 2,3-dihidro-1H-inden-2-amina (137,7 g, 1,03 mol) en 1 -metilpirrolidin-2-ona (3,6 l). Calentar la mezcla resultante a 80°C durante 16 horas, a continuacion, enfriar a 30°C y transferir la mezcla resultante a 5 l de agua a 25°C. Filtrar el solido resultante y enjuagar la torta de filtrado con agua (2 x 25 300 ml). Volver a suspender el solido en acetato de etilo (350 ml) durante 45 minutos a 15°C. Filtrar la suspension,

enjuagar con acetato de etilo (2 x 250 ml) y secar para dar el compuesto del tftulo (226 g, 75%) como un solido blancuzco. 1H RMN (d6-DMSO) 1,45 (s, 9 H), 2,87 (dd, J= 7,2, 15,8 Hz, 2 H), 3,24 (dd, J= 7,2, 15,8 Hz, 2 H), 4,36 (d, 10,4 Hz, 2 H), 4,44 (d, J= 12,8 Hz, 2 H), 4,60 (m, 1 H), 7,14 (m, 2 H), 7,20 (m, 2 H), 7,55 (d, J= 6,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J= 7,2 Hz, 1 H).

Preparacion 11

30 Smtesis de hidrato de diclorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iI)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3, 4-d]pirimidin-2-amina.

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Cargar 670 ml de acido clorhfdrico 5 M (3,35 mol) a una solucion de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H pirrolo[3,4- d]pirimidin-6-carboxilato de ter-butilo (226 g, 641,25 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 l) a 17°C, manteniendo la temperatura interior por debajo de 26°C durante la adicion. Calentar la solucion resultante a 50°C durante 16 horas, enfriar a 25°C y diluir con 500 ml de agua y 500 ml de eter metil ter-butilico. Separar las capas resultantes y extraer con eter metil 40 ter-butilico (3 x 1 l). Concentrar la fase de agua a un volumen de reaccion de aproximadamente 200 ml y filtrar la suspension resultante. Enjuagar la torta con eter metil ter-butilico (2 x 200 ml) y secar para dar el compuesto del tftulo (177 g, 80%) como un solido de color marron claro. MS (m/z): 253,2 (M-2HCI-H2O+1).

Preparacion 12

Smtesis de 2-but-3-inoxiacetato de ter-butilo.

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Agitar una mezcla de but-3-in-1 -ol (6,00 g; 85,60 mmol), sulfato de tetrabutilamonio (2,07 g; 8,54 mmol) e hidroxido de sodio (40% peso/peso; 150 ml) en diclorometano (150 ml) a 0°C. Anadir bromoacetato de ter-butilo (19,34 ml; 128,40 mmol) gota a gota y agitar la mezcla durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Diluir la mezcla de reaccion con diclorometano (200 ml) y agua (100 ml), separar las capas, y extraer adicionalmente la capa acuosa con diclorometano (2 x 100 ml). Lavar las capas organicas combinadas con salmuera (100 ml), secar sobre sulfato de sodio anhidro y concentrar para proporcionar el compuesto del tftulo crudo como un aceite de color marron (11,93 g). Purificar el aceite mediante cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con hexano:acetato de etilo (mezclas del 0% al 10%) para dar el compuesto del tftulo (11,35 g, 72%) como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) 8 1.48 (s. 9H), 2,00 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,01 (bs, 2H).

Preparacion 13

Smtesis de 2-[2-(1H-triazol-5-il)etoxi]acetato de ter-butilo.

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Agitar 2-but-3-inoxiacetato de ter-butilo (11,34 g; 61,55 mmol) y yoduro de cobre (I) (584 mg; 3,07 mmol) en una mezcla de dimetilformamida (58,70 ml) y metanol (11,34 ml) a 0°C. Anadir azido(trimetil)silano (12,33 ml; 86,47 mmol) gota a gota y calentar la mezcla a 90°C durante 18 horas.

En un segundo lote, agitar 2-but-3-inoxiacetato de ter-butilo (4,38 g; 23,77 mmol) y yoduro de cobre (I) (226 mg; 1,19 mmol) en una mezcla de dimetilformamida (22 ml) y metanol (6 ml) a 0°C. Anadir azido(trimetil)silano (4,8 ml; 33,66 mmol) gota a gota y calentar la mezcla a 90°C durante 18 horas.

Despues de enfriar a temperatura ambiente, combinar los productos crudos de los dos lotes y concentrar la mezcla para proporcionar un residuo verdoso. Purificar el producto crudo mediante filtracion a traves de un tapon de gel de sflice, eluyendo con diclorometano:acetato de etilo (mezclas del 75% al 100%) para dar el compuesto del tftulo (14,15 g. 73%) como un aceite incoloro. MS (m/z): 228.15 (M+1).

Preparacion 14

Smtesis de acido 2-[2-(1H-triazol-5-il)etoxi]acetico acido 2,2,2-trifluoroacetico.

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Agitar una mezcla de 2-[2-(1H-triazol-5-il)etoxi]acetato de ter-butilo (14,15 g; 62,26 mmol) y acido trifluoroacetico (70,75 ml, 935,69 mmol) en diclorometano (70,75 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida para proporcionar el compuesto del tftulo que contiene acido trifluoroacetico adicional (20,22 g, >100%) como un solido de color marron. MS (m/z): 172,05 (M+1).

Ejemplo 2

Smtesis de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-[2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)

etoxi]etanona.

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Agitar una mezcla de acido 2-[2-(1H-triazol-5-il)etoxi]acetico acido 2,2,2-trifluoroacetico (20,22 g; 70,90 mmol), hidrato de diclorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina (27,99 g; 81,54 mmol) y trietilamina (98,83 ml; 709,03 mmol) en dimetilformamida (404,40 ml) a 0°C. Anadir una solucion de anhndrido dclico de acido 1-propanofosfonico (solucion al 50% en DMF; 51,89 ml; 81,54 mmol) durante 30 minutos, y agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas.

Concentrar la mezcla de reaccion a presion reducida para proporcionar un residuo. Anadir agua (200 ml) y extraer la mezcla con acetato de etilo (4 x 250 ml) y diclorometano (4 x 250 ml). Lavar las capas organicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 100 ml) y salmuera (100 ml), a continuacion, secar sobre sulfato de sodio anhidro. Filtrar la mezcla y concentrar la solucion a presion reducida para proporcionar un solido de color rojo (25,70 g) que se deposita en acetato de etilo/metanol (mezcla 9:1; 200 ml) durante 2 horas a temperatura ambiente. Filtrar el solido resultante y lavar con acetato de etilo frio (50 ml) para proporcionar un solido (aproximadamente 18,2 g) que se vuelve a depositar en acetato de etilo (200 ml) a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar a temperatura ambiente, agitar la mezcla durante 1 hora y filtrar el solido de color rosa palido resultante.

Depositar el solido de color rosa palido en agua/metanol (mezcla 1:1; 200 ml) y calentar la mezcla a 50°C durante 30 minutos. Anadir solucion de hidroxido de amonio (32%; 50 ml) y seguir calentando la mezcla a 50°C durante 30 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, anadir solucion de hidroxido de amonio (32%; 50 ml) adicional y seguir agitando durante 1 hora a temperatura ambiente. Filtrar el solido de color gris claro resultante, secar y depositar de nuevo en acetato de etilo (200 ml) durante 1 hora para proporcionar un solido de color gris claro que se filtra, lava con acetato de etilo (25 ml), y se seca para dar el compuesto del tftulo (12,42 g; 43%) como un solido de color gris. MS (m/z): 406 (M+1).

Preparacion 15

Smtesis de 2-cloro-1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]etanona.

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Agitar una suspension de hidrato de diclorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2- amina (14,4 g, 41,9 mmol) y trietilamina (14,3 g, 19,7 ml, 141,4 mmol) en diclorometano (200 ml) a 23°C durante 10 minutos, a continuacion, enfriar a -30°C. Anadir cloruro de 2-cloroacetilo (5,49 g, 3,86 ml, 48,6 mmol) durante dos minutos y calentar a 23°C durante 10 minutos. Anadir metanol (5 ml) y retirar el disolvente en vado. Depositar la mezcla de reaccion cruda en metanol (30 ml), anadir 50 g de gel de sflice y retirar el disolvente en vado. Cargar el residuo resultante en una columna de carga y purificar mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: 50% de acetato de etilo en hexanos a acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del tftulo (11,5 g, 84%). MS (m/z): 329(M+1).

Preparacion 16

Smtesis de 2-(but-3-in-1-iloxi)-1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]etanona.

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A hidruro de sodio (60% en peso en aceite mineral, 2,06 g, 51,4 mmol) en tetrahidrofurano (86 ml) a 0°C, anadir 3-butin-1 - ol (4,64 g, 5.03 ml, 64.3 mmol), a continuacion, agitar a 23°C durante 15 minutos. Anadir esta solucion a 2-cloro-1-[2-(2,3- dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]etanona (8,45 g, 25,7 mmol) en tetrahidrofurano (86 ml) a 0°C y agitar durante cinco minutos. Verter la mezcla de reaccion en 50% de solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Separar la capa organica y extraer adicionalmente la capa acuosa con eter efflico y acetato de etilo (2 x 50 ml cada uno). Combinar los extractos organicos y lavar con salmuera, a continuacion, secar sobre sulfato de sodio anhidro, filtrar y concentrar. Combinar el producto crudo con el producto crudo de una segunda reaccion (ejecutar la reaccion en condiciones y estequiometria identicas empleando 2-cloro-1[2-(Indan-2-ilarnino)-5,7-dlhidropirrolo[3,4- d]pirlmidin-6-il]etanona (3,0 g, 9,1 mmol)) y purificar mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: 25% de acetato de etilo en hexanos a 100% de acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (2,90 g, 23%). MS (m/z): 363(M+1).

Ejemplo 2a

Smtesis alternativa de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-61-f-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-[2-(1H-1,2,3- triazol-4-il)etoxi]etanona.

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Anadir dimetilformamida (27 ml) y agua (27 ml) a un matraz que contiene 2-(but-3-in-1-iloxi)-1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2- ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]etanona (2,90 g, 8,00 mmol). Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (400 mg, 1,60 mmol) y sal de sodio de acido L-ascorbico (3,17 g, 16,0 mmol). Evacuar el matraz y volver a llenar con nitrogeno (x 2), a continuacion, anadir azidotrimetilsilano (7,37 g. 8,53 ml, 64,0 mmol) y calentar la reaccion a 90°C durante 70 minutos. Enfriar la mezcla de reaccion a 23°C y retirar todo el disolvente en vado. Suspender el residuo en metanol/clorometano y a continuacion anadir gel de sflice y eliminar el disolvente en vado. Cargar este material en una columna de carga y purificar mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (gradiente de elucion: 0-9% de metanol en acetato de etilo) para dar el compuesto del fftulo (980 mg, 30%). MS (m/z): 406(M+1).

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Preparacion 17

Smtesis de 6-imino-6-metoxi-hexanoato de metilo.

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Esquema F, etapa A. Burbujear cloruro de hidrogeno (g) a traves de una solucion a 0°C de ester metilico de acido 5- ciano-pentanoico (3,0 ml; 1,00 equiv; 22,02 mmoles) en metanol (5 ml) y eter etilico (10 ml) durante 1 hora. Dejar que la solucion se caliente a temperatura ambiente, a continuacion, anadir 50 ml de eter etilico, agitar vigorosamente durante 15 minutos, a continuacion, filtrar y recoger el precipitado resultante. Lavar el solido con eter etilico para proporcionar 6- imino-6-metoxi-hexanoato de metilo (3,82 g; 83%): 1H RMN (DMSO) 8 1,47-1,62 (m, 4H), 2,31 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,03 (s, 3H).

Preparacion 18

Smtesis de 5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentanoato de metilo.

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Esquema F, etapa B. Anadir metanol (1 ml) y trietilamina (0,36 ml; 1,0 equiv; 2,58 mmoles) a un matraz que contiene 6- imino-6-metoxi-hexanoato de metilo (0,542 g; 1,00 equiv; 2,58 mmoles), seguido de una solucion de formilhidracina (0,155 g 1,0 equiv; 2,58 mmoles) en metanol (3 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, a continuacion, calentar a 70°C durante 3 horas. Concentrar la mezcla, a continuacion, diluir con acetato de etilo (30 ml) y filtrar. Concentrar el filtrado para proporcionar 5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentanoato de metilo (0,498 g; 105%) como un aceite incoloro: MS (m/z): 184 (M+1).

Preparacion 18a

Smtesis de acido 5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentanoico.

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Esquema F, etapa C. Anadir metanol (3 ml), tetrahidrofurano (3 ml) y agua (2 ml) a un matraz que contiene 5-(4H-1,2,4- triazol-3-il)pentanoato de metilo (0,5 g; 1,0 equiv; 2,73 mmoles). Anadir hidroxido de litio (0,261 g; 4,0 equiv; 10,92 mmoles) en una porcion y agitar a temperatura ambiente durante 90 minutos. Enfriar la solucion a *C y anadir cloruro de hidrogeno 5N (2,18 ml; 4,0 equiv; 10,92 mmoles) lentamente. Concentrar la mezcla y a continuacion azeotropar el residuo con tolueno (4x10 ml). Anadir diclorometano (30 ml) seguido de sulfato de magnesio. Filtrar y enjuagar la torta de filtrado con 100 ml de etanol al 10% en diclorometano. Concentrar para proporcionar acido 5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentanoico (1,6 g; >100%) como un aducto alcoholico. MS (m/z): 170 (M+1).

Ejemplo 3

Smtesis de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentan-1- ona.

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Esquema F, etapa D. Anadir N-indan-2-il-5,6,7,8- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,189 g; 1,0 equiv; 0,71 mmoles) a una solucion que contiene acido 5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)pentanoico (0,40 g 1,0 equiv; 0,71 mmoles), seguido de dimetilformamida (2 ml). Agitar la solucion resultante a temperature ambiente hasta que sea homogenea. Anadir 4- piridinamina, N,N-dimetil- (0,017 g; 0,2 equiv; 0,141 mmoles) y enfriar la solucion a 0°C. Anadir clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,204 g; 1,5 equiv; 1,06 mmoles) en una porcion. Dejar que la mezcla se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos. Anadir diclorometano (2 ml), calentar a 40°C y agitar durante 24 horas. Diluir con 250 ml de agua y a continuacion 50 ml de acetato de etilo. Extraer la mezcla con acetato de etilo (5 x 25 ml). Lavar los extractos organicos combinados con salmuera (10 ml). Secar los organicos en sulfato de magnesio, filtrar, concentrar y purificar mediante cromatograffa en columna (hexanos a 12% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar 1 -[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)

pentan-1-ona (0,08 g; 27% de rendimiento) como una espuma de color blanco: MS (m/z): 418 (M+1).

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Preparacion 19

Srntesis de 5-imidazol-1-ilpentanoato de metilo.

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Esquema G, etapa A. Anadir hidruro de sodio 0,212 g; 1,2 equiv; 5,29 mmoles) a una solucion de 1H-imidazol (0,30 g; 1,0 equiv; 4,41 mmoles) y 5-bromopentanoato de metilo (1,03 g; 1,2 equiv; 5,29 mmoles) en dimetilformamida (20 ml). Agitar la mezcla durante 18 horas, a continuacion, anadir agua (15 ml). Extraer la mezcla con diclorometano y lavar con salmuera (20 ml). Secar la fase organica sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar el producto crudo, que se purifica mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 5- imidazol-1-ilpentanoato de metilo (0,655 g; 82%) como un aceite de color amarillo: MS (m/z): 183(M+1).

Preparacion 20

Srntesis de acido 5-imidazol-1-ilpentanoico.

O

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Esquema G, etapa B. Agitar una solucion de 5-imidazol-1-ilpentanoato de metilo (0,60 g; 1,0 equiv; 3,29 mmoles) e hidroxido de litio (0,553 g; 4 equiv; 13,17 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y agua (15 ml) durante 18 horas. Anadir 3 ml de acido clorlffdrico5N, a continuacion, concentrar la mezcla. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 15% de metanol en diclorometano) para proporcionar acido 5-imidazol-l-ilpentanoico (0,72 g; 19%) como un aceite de color amarillo: MS (m/z): 169 (M+1).

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Smtesis de 1 -[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-(1H-imidizol-1 -il)pentan-1 -ona.

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Esquema G, etapa C. Anadir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,288 g; 2,0 equiv; 1,50 mmoles) a una solucion de acido de N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,20 m; 1,0 equiv; 0,75 mmoles), acido 5-imidazol-1-ilpentanoico (0,152 g; 1,2 equiv; 0,90 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (0,203 g; 2,0 equiv; 1,50 mmoles) en diclorometano (20 ml) y trietilamina (0,52 ml). Agitar la mezcla durante 18 horas, a continuacion, concentrar, anadir agua (10 ml) y extraer con acetato de etilo (3x20 ml). Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro y concentrar. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-Namino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-N]-5-(1H- imidazol-1-il)pentan-1-ona (0,14 g; 45%) como un aceite incoloro: MS (m/z): 417 (M+1).

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Preparacion 21

Smtesis de 1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido(4,3-d]pirimidin-6-il]prop-2-en-1-ona.

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Esquema H, etapa A. Anadir trietilamina (0,82 ml; 2,0 equiv; 5,86 mmoles) seguido de cloruro de 2-propenoilo (0,24 ml; 1,0 equiv; 2,93 mmoles) gota a gota a una solucion a 0°C de N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,781 g; 1,0 equiv; 2,93 mmoles) en diclorometano (29 ml). Agitar la solucion durante 16 horas a temperatura ambiente, a continuacion, diluir con diclorometano, lavar con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a un aceite de color naranja. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna para proporcionar 1-[2-(indan-2-ilamino)-

7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]prop-2-en-1-ona (0,66 g; 70%): MS (m/z): 321 (M+1).

Preparacion 22

Smtesis de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-(prop-2-in-1-iloxi)propan-1- ona.

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Esquema 1-1, etapa B. Anadir 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,035 ml; 0,15 equiv; 0,23 mmoles) a una solucion de 1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]prop-2-en-1-ona (0,5 g; 1,0 equiv; 1,56 mmoles) y 2-propin- 1 -ol (5,0 ml: 55 equiv; 85,86 mmoles). Agitar la reaccion a temperature ambiente durante 16 horas, a continuacion, calentar a 50°C durante 36 horas. Concentrar la solucion hasta obtener un aceite de color marron, a continuacion, purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 20 al 100% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar la 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3-dlpirimidin-6(5H)-il]-3-(prop-2-in-1-iloxi)propan- 1-ona deseada (0,28 g; 48%): MS (m/z): 377 (M+1).

Ejemplo 5

Srntesis de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-(1H-1,2,3-triazol-4-il-metoxi) propan-1-ona.

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Esquema H, etapa C. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,037 g; 0,2 equiv; 0,147 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,291 g; 2,0 equiv; 1,47 mmoles) a una solucion de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8- dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-(prop-2-in-1 -iloxi)propan-1 -ona (0,277 g; 1,0 equiv; 0,74 mmoles) en dimetilformamida (4 ml) y agua (4 ml). Evacuar el sistema dos veces y volver a llenar con nitrogeno. Anadir azidotrimetilsilano (0,784 ml; 8,0 equiv; 5,89 mmoles) y calentar la mezcla heterogenea a 90°C durante 1 hora. Diluir la mezcla de reaccion con agua (250 ml) y acetato de etilo (50 ml) y extraer con acetato de etilo (3x50 ml). Lavar los extractos organicos combinados con salmuera (30 ml), secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vado hasta obtener un aceite de color amarillo/naranja. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (acetato de etilo a 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar el 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-il]-3-(1H-1,2,3-triazol-4-ilmetoxi)propan-1-ona deseado (0,135 g; 44%): MS (m/z): 420 (M+1).

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Preparacion 23

Smtesis de 5-(1H-imidazol-5-il)pent-4-inoato de bencilo.

H N

l

N

Esquema I, etapa A. Anadir cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,14 g; 0,1 equiv; 0,20 mmoles) y yoduro de cobre (I) (0,039 mg; 0,1 equiv; 0,20 mmoles) a una solucion desoxigenada de 4-yodo-1H-imidazol (0,388 g; 1,0 equiv; 2,00 mmoles), pent-4-inoato de bencilo (0,376 g; 1,0 equiv; 2,00 mmoles) y trietilamina (0,84 ml; 3 equiv; 6,0 mmoles) en dimetilformamida (8 ml). Calentar la mezcla a 75°C durante 16 horas, a continuacion, diluir la mezcla con agua (30 ml) y extraer 3x con acetato de etilo. Lavar los extractos organicos combinados con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar del producto crudo. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 5-(1H-imidazol-5-il)pent-4-inoato de bencilo (0,35 g; 69%) como un aceite incoloro: MS (m/z): 255 (M+1).

Preparacion 24

Smtesis de 5-(5-benciloxi-5-oxo-pent-1-inil)imidazol-1-carboxilato de ter-butilo.

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Esquema I, etapa B. Agitar una solucion de 5-(1H-imidazol-5-il)pent-4-inoato de bencilo (0,19 g; 1,00 equiv; 0,747 mmoles), di-t-butildicarbonato (0,210 g; 1,29 equiv; 0,96 mmoles), trietilamina (0,21 ml; 2,0 equiv; 1,49 mmoles) y 4- piridinamina, N,N-dimetil- (9 mg; 0,1 equiv; 0,074 mmoles) en diclorometano (10 ml) durante 2 horas. Concentrar la solucion y purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (25% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 5-(5-benciloxi-5-oxo-pent-1-inil)imidazol-1-carboxilato de ter-butilo (0,170 g; 64%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 299 (M-t-Bu+1).

Preparacion 25

Smtesis de acido 5-(3-ter-butoxicarbonilimidazol-4-il)pentanoico.

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Esquema I, etapa C. Agitar vigorosamente una solucion a 60°C de 5-(5-benciloxi-5-oxo-pent-1-inil)imidazol-1-carboxilato de ter-butilo (0,17 g; 1,0 equiv; 0,48 mmoles) y paladio (10% sobre carbono; 0,030 g; 0,014 mmoles) en metanol (13 ml) en 1 atmosfera de hidrogeno durante 16 horas. Filtrar y concentrar para proporcionar el acido 5-(3- ter- butoxicarbonilimidazol-4-ippentanoico deseado (0,128 g; 99%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 213 (M-t-Bu+1).

Preparacion 26

Smtesis de 5-[5-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-5-oxo-pentil]imidazol-1-carboxilato de ter- butilo.

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Esquema I, etapa D. Anadir clorhidrato 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,092 g; 1,5 equiv; 0,48 mmoles) a una solucion de acido 5-(3-ter-butoxicarbonilimidazol-4-il)pentanoico (0,084 g; 1,0 equiv; 0,31 mmoles), N-indan-2-il-5,

6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,064 g; 0,77 equiv; 0,24 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (0,065 g; 1,5 equiv; 0,48 mmoles) y trietilamina (0,20 ml; 4,5 equiv; 1,44 mmoles) en diclorometano (15 ml). Calentar la mezcla a 40°C durante 16 horas. Concentrar la mezcla y, a continuacion, purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 5-[5-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3- d]pirimidin-6-il]-5-oxo-pentil]imidazol-1-carboxilato de ter-butilo (0,040 g; 25%) MS (m/z): 517 (M+1).

Ejemplo 6

Smtesis de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-(1H-imidazoll-4-il)pentan-1- ona.

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Esquema I, etapa E. Anadir acido trifluoroacetico (1,5 ml) a una solucion de 5-[5-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-5-oxo-pentil]imidazol-1-carboxilato de ter-butilo (0,030 g; 0,058 mmoles) en diclorometano (8 ml). Agitar la reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrar la mezcla y anadir bicarbonato de sodio saturado (10 ml) y agua (20 ml), a continuacion, extraer con diclorometano (3x20 ml). Lavar los extractos organicos combinados con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2- ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-5-(1H-imidazol-4-i)pentan-1-ona (0,020 g; 83%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 417 (M+1).

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Ejemplo 7

Smtesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(1H-imidazol-1-il) propilo.

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Esquema J, etapa A. Anadir hidruro de sodio (0,050 g; 2,2 equiv; 1,25 mmoles) a una solucion de 2-(indan-2-ilamino)-7,8- dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo (0,22 g; 1,0 equiv; 0,57 mmoles) y 1H-imidazol (0,082 g; 2,1 equiv; 1,20 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) y agitar durante 18 horas. Diluir la reaccion con diclorometano y agua. Separar las capas y extraer adicionalmente la capa acuosa con diclorometano (2x). Secar los extractos organicos combinados con sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar el 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(1H-imidazol-1-il)propilo deseado (0,078 g; 33%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 419 (M+1).

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Preparacion 27

Smtesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-cianopropilo.

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Esquema K, etapa A. Calentar una solucion de 2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxi lato de 3-cloropropilo (0,42 g; 1,0 equiv; 1,09 mmoles) y cianuro de sodio (0,085 g; 1,6 equiv; 1,73 mmoles) en dimetilformamida (3 ml) a 100°C durante 2 horas. Enfriar la mezcla a temperatura ambiente, diluir con diclorometano (20 ml) y lavar la mezcla de reaccion con agua (25 ml). Extraer la capa acuosa con diclorometano (2x20 ml). Secar los extractos organicos combinados con sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar el producto crudo. Combinar el producto crudo y purificar mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2-(2,3- dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-cianopropilo como un aceite de color marron claro y usado en la siguiente etapa. MS (m/z): 378 (M+1).

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Ejemplo 8

Preparacion de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidina-6(5H)-carboxilato de 3-(1H-tetrazol-5- il)propil.

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Esquema K, etapa B. Calentar una solucion de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)- carboxilato de 3-cianopropilo (0,24 g; 1,0 equiv; 0,64 mmoles), azidotrimetilsilano (0,85 ml; 10 equiv; 6,38 mmoles) y dibutiloxoestannano (0,040 g; 0,25 equiv; 0,16 mmoles) en tolueno (5 ml) a 100°C durante 24 horas, a continuacion, enfriar a temperatura ambiente y concentrar. Purificar el material crudo mediante cromatograffa de fase inversa para proporcionar el producto impuro. Disolver el producto impuro en 50 ml de diclorometano y lavar con bicarbonato de sodio saturado y extraer adicionalmente la capa acuosa 2x con diclorometano. Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin- 6(5H)-carboxilato de 3-(1H-tetrazol-5-il)propilo (0,110 g; 41%) como un solido de color amarillo: MS (m/z): 421 (M+1).

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Preparacion 28

Smtesis de N-but-3-inil-N-[2-(2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-2-oxo-etil]carbamato de ter- butilo.

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Esquema L, etapa A. Anadir but-3-in-1-amina (2,71 g: 8 equiv; 9,80 mmoles) rapidamente a una solucion a 0°C de 2- doro-1-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]etanona (0,42 g; 1,0 equiv; 1,23 mmoles) y trietilamina (0,205 ml; 1,2 equiv; 1,47 mmoles) en tetrahidrofurano (8 ml). Despues de 15 minutos, calentar la solucion a 45°C durante 2 horas, a continuacion, concentrar la mezcla y volver a disolver el residuo en diclorometano (3 ml). Anadir di-t-butildicarbonato (0,802 g; 3 equiv; 3,68 mmoles) y agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrar la mezcla y purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar N-but-3-inil-N-[2-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-2-oxo- etil]carbamato de ter-butilo (0,504 g; 87%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 476 (M+1).

Preparacion 29

Smtesis de {2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}[2-(1 H-1,2,3-triazol-4- il)etil]carbamato de tert-butilo.

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Esquema L, etapa B. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,026 g; 0,2 equiv; 0,106 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,21 g; 2,0 equiv; 1,06 mmoles) a una solucion desoxigenada de N-but-3-inil-N-[2-[2-(indan-2-ilamino)-

7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-2-oxo-etil]carbamato de ter-butilo (0,252 g; 1,0 equiv; 0,53 mmoles) en dimetilformamida (6 ml) y agua (3 ml) (incluyendo tolueno (0,05 ml) como norma interna). Calentar el recipiente de reaccion a 90°C y, a continuacion, anadir azidotrimetilsilano (0,565 ml; 8 equiv; 4,24 mmoles) lentamente. Agitar a 90°C durante 4 horas, a continuacion, diluir la mezcla de reaccion con agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml) y extraer con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Lavar los extractos organicos combinados con salmuera, secar sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar {2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil} [2-(1H-1,2,3- triazol-4-il)etil]carbamato de ter-butilo (0,174 g; 63%) como una espuma incolora: MS (m/z): 519 (M+1).

Ejemplo 9

Smtesis de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-{[2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etil] amino}etanona.

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Esquema L, etapa C. Anadir cloruro de hidrogeno (1M en eter efflico; 2,55 ml; 8 equiv; 2,55 mmoles) a una solucion a 0°C de {2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil} [2-(1H-1,2,3-triazol-4- il)etil]carbamato de ter-butilo (0,165 g; 1,0 equiv; 0,318 mmoles) en diclorometano (2 ml) y metanol (1 ml). Despues de agitar durante una hora a 0°C, concentrar la mezcla. Volver a disolver el producto crudo en una mezcla 10:1 de diclorometano:metanol y lavar con bicarbonato de sodio saturado. Extraer la capa acuosa con mezclas 10:1 adicionales de diclorometano:metano (4x). Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para proporcionar 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-{[2-(1H-1,2,3-triazol-4- il)etil]amino}etanona (0,136 g; 102%) como una espuma de color marron: MS (m/z): 419 (M+1).

Esquema M

O i

cn^0H+

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Preparacion 30

Smtesis de 2-(2-imidazol-1-iletoxi)acetato de ter-butilo.

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A O 1

Esquema M, etapa A. Anadir hidruro de sodio (0,79 g; 1,1 equiv; 19,75 mmoles) lentamente a una solucion a 0°C de 1H- imidazol-1-etanol (2,01 g; 1,0 equiv; 17,93 mmoles) en tetrahidrofurano (90 ml). Agitar durante 1 hora, a continuacion, anadir acido acetico, bromo-, ester 1,1 -dimetiletilo (4,03 ml; 1,49 equiv; 26,76 mmoles) gota a gota a 0°C. Calentar la solucion a temperatura ambiente y agitar durante 3 horas, a continuacion, anadir 250 ml de una solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Extraer la mezcla con diclorometano (3 x 150 ml). Lavar los extractos organicos combinados con salmuera (100 ml), secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar el producto crudo. Purificar este residuo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2-(2-imidazol- 1-iletoxi)acetato de ter-butilo (0,85 g; 21%) como un aceite viscoso de color amarillo-marron: MS (m/z): 227(M+1).

Ejemplo 10

Smtesis de 1[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-[2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]

etanona.

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Esquema M, etapa B. Anadir acido trifluoroacetico (2 ml) gota a gota a una solucion de 2-(2-imidazol-1-iletoxi)acetato de ter-butilo (0,375 g; 1,0 equiv; 1,66 mmoles) en diclorometano (10 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 4 horas y, a continuacion, concentrar la mezcla. Volver a disolver el residuo restante en dimetilformamida (5 ml) y anadir diisopropiletilamina (1,45 ml; 5 equiv; 8,31 mmoles) seguido de N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2- amina (0,44 g; 1.0 equiv; 1,65 mmoles). Anadir hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (0,69 g; 1,1 equiv; 1,81 mmoles) y agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Verter la mezcla de reaccion en una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y extraer con diclorometano (2 x 200 ml). Lavar los extractos organicos combinados con solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar el producto crudo. Purificar este residuo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin- 6(5H)-il]-2-(1H-imidazol-1-il)etoxi]etanona (0,152 g; 22%) como un solido de color marron claro: MS (m/z): 419 (M+1).

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Preparacion 31

Smtesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de pent-4-in-1 -ilo.

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Esquema N, etapas A y B. Anadir 1,1'-carbonildiimidazol (0,936 g; 5,66 mmoles) lentamente gota a gota a una solucion a -78°C de 4- pentin-1-ol (0,50 ml; 5,39 mmoles) en diclorometano (18 ml). Dejar que la reaccion se caliente a temperature ambiente durante 30 minutos, a continuacion, anadir la mitad de esta solucion a una solucion de N-indan-2-il-5,6,7,8- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,581 g; 1.05 equiv; 2,18 mmoles), 4-piridinamina, N,N-dimetil- (0,258 g; 1,0 equiv; 2,08 mmoles), y trietilamina (0,58 ml; 2,0 equiv; 4,15 mmoles). Calentar la solucion resultante de color amarillo claro a temperatura ambiente y agitar durante 16 horas, a continuacion, calentar a 40°C durante otras 24 horas. Enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y cargar directamente en una columna de gel de sflice. Purificar mediante cromatograffa en columna (del 20 al 100% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1H- inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de pent-4-in-1 -ilo (0,76 g; 88%): MS (m/z): 377 (M+1).

Ejemplo 11

Smtesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2- ilamino)-7,8-dihidropiridof4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(1H-1,2,3-triazol-4- il)propilo.

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Esquema N, etapa C. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,090 g; 0,2 equiv; 0,36 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,714 g; 2,0 equiv; 3,61 mmoles) a una solucion desoxigenada de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8- dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de pent-4-in-1 -ilo (0,754 g; 1,0 equiv; 1,80 mmoles) en dimetilformamida (15 ml) y agua (15 ml). Anadir azidotrimetilsilano (1,92 ml; 8 equiv; 14,42 mmoles) y calentar la reaccion a 90°C durante 3 horas. Diluir la mezcla de reaccion con agua (250 ml) y acetato de etilo. Extraer la mezcla con acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavar los extractos organicos combinados con agua (3x) y salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para obtener un aceite de color naranja/tostado. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 5% de

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metanol en diclorometano) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)- carboxilato de 3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propilo (0,26 g; 35%): MS (m/z): 420 (M+1).

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Preparacion 32

Smtesis de 6-[2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-dipirimidin-6-il]-6-oxo-hexanonitrilo.

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Esquema O, etapa A. Anadir clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,33 g; 1,15 equiv; 6,94 mmoles) a un matraz cargado con hidrato de diclorhidrato de N-(2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2- amina (1,96 g; 1,0 equiv; 6,03 mmoles) y acido 5-bromovalerico (1,4 9: 1,25 equiv; 7,50 mmoles) en diclorometano (25 ml). Agitar la reaccion resultante durante 2 horas, a continuacion, concentrar directamente la mezcla. Dividir el residuo entre agua y diclorometano, y concentrar el extracto organico. Purificar el material crudo mediante cromatograffa en columna (del 70 al 90% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el intermedio 5- bromovaleramida (0,66 g), que se disuelve en dimetilformamida (10 ml). Anadir cianuro de sodio (0,128 g; 2,48 mmol) y calentar la mezcla resultante a 100°C durante 3 horas, a continuacion, enfriar a temperatura ambiente. Dividir la mezcla de reaccion entre acetato de etilo y agua, y separar. Extraer la capa acuosa con acetato de etilo (2 x 100 ml), y lavar los extractos organicos combinados con acido clorhfdrico 1N seguido de salmuera. Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar el producto crudo. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 5 al 10% de metano) en diclorometano) para proporcionar 6-[2-(indan-2- ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-6-oxo- hexanonitrilo (0,0772 g; 4%): MS (m/z): 362 (M+1).

Ejemplo 12

Smtesis de 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-5-(1H-tetrazol-5-il)pentan-1- ona.

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Esquema O, etapa B. Anadir dibutiloxoestannano (0,071 g; 1,33 equiv; 0,29 mmoles) y azidotrimetilsilano (1,6 ml; 56 equiv; 12,01 mmoles) a una solucion agitada de 6-[2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-6-oxo-

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hexanonitrilo (0,077 g; 1,0 equiv; 0,213 mmoles) en tolueno (6 ml). Calentar la solucion resultante a 105°C durante 16 horas. Enfriar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y concentrar. Disolver el residuo en metanol (5 ml) y cargar la solucion en una columna SCX (eluyendo con metanol a amoniaco 7N en metanol) para proporcionar el producto crudo, que se purifica mediante cromatografia de fase inversa para proporcionar 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2- ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-5-(1H-tetrazol-5-il]pentan-1-ona (0,0265 g; 31%): MS (m/z): 405 (M+1).

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Ejemplo 13

Sintesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1H-imidazol-1- il)propilo.

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Esquema P, etapa A. Anadir hidruro de sodio (0.068 g; 2,25 equiv; 1,70 mmoles) a una solucion de: 2-(indan-2- ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo (0,283 g; 1,0 equiv; 0,76 mmoles), y 1H- imidazol (0,105 g; 2,0 equiv; 1,54 mmoles) en dimetilformamida (2,4 ml). Agitar la mezcla de reaccion durante 16 horas, a continuacion, diluir con diclorometano y lavar con agua. Extraer la capa acuosa con diclorometano dos veces. Concentrar los extractos organicos combinados y a continuacion purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1 H-imidazol-1 -il)propilo (0,0922 g; 30%) como un solido de color amarillo: MS (m/z): 405 (M+1).

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Preparacion 33

Sfntesis de N-but-3-inil-N-[2-[2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-oxo-etil]carbamato de ter-butilo.

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Esquema Q, etapa A. Anadir but-3-in-1 -amina (1,24 g; 8 equiv; 4,48 mmoles) rapidamente a un matraz que contiene 2- cloro-1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]etanona (0,184 g; 1,0 equiv; 0,56 mmoles) y trietilamina (0,094 ml; 1,2 equiv; 0,67 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml). Agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos, a continuacion, calentar a 55°C durante 1 hora y a 65°C durante 30 minutos. Concentrar la mezcla y a continuacion disolver el residuo en diclorometano (10 ml). Anadir di-t-butildicarbonato (0,8 g; 6,5 equiv; 3,67 mmoles) y agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Cargar la solucion directamente en una columna de gel de silice y purificar mediante cromatografia (del 0 al 100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar N-but-3-inil- N-[2-[2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-2-oxo-etil]carbamato de ter-butilo (0,204 g; 79%) como una espuma incolora: MS (m/z): 462 (M+1).

Preparacion 34

Sfntesis de {2-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-oxoetil} [2-(1 H-1,2,3-triazol -5-il)etil]carbamato de ter-butilo.

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Esquema Q, etapa B. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,022 g; 0,2 equiv; 0,088 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,175 g; 2,0 equiv; 0,88 mmoles) a una solucion desoxigenada de N-but-3-inil-N-[2-[2-(indan-2- ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-oxo-etil]carbamato de ter-butilo (0,204 g; 1,0 equiv; 0,44 mmoles) en dimetilformamida (6 ml) y agua (3 ml) (incluyendo tolueno (0,05 ml) como una norma interna). Calentar a 90°C y a continuacion anadir azidotrimetilsilano (0,47 ml; 8 equiv; 3,54 mmoles) gota a gota con agitacion continua a 90°C.

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Agitar durante 3 horas, a continuacion, diluir la mezcla de reaccion con agua (100 ml) y acetato de etilo (50 ml). Extraer con acetato de etilo (3 x 50 ml) y lavar los extractos organicos combinados con salmuera. Secar los organicos en sulfato de magnesio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar {2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5.7-dihidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6-il]-2-oxoetil} [2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)etil]carbamato de ter-butilo (0,157 g; 70%) como una espuma amarillenta: MS (m/z): 505 (M+1).

Ejemplo 14

Sintesis de 1 -[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-{[2-(1 H-1,2,3-triazol-5-il)etil] amino}etanona.

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Esquema Q, etapa C. Anadir acido trifluoroacetico (3 ml) lentamente a una solucion a 0°C que contiene {2-[2-(2,3- dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-oxoetil} [2-(1 H-1,2,3-triazol-5-il)etil]carbamato de ter-butilo (0,15 g; 1,0 equiv; 0,297 mmoles) en diclorometano (1 ml). Agitar durante 2 horas, a continuacion, calentar a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos. Concentrar la mezcla y disolver el residuo en diclorometano (20 ml). Anadir bicarbonato de sodio saturado (20 ml), salmuera (20 ml) y agua (50 ml), y extraer con diclorometano (6x20 ml). Secar los extractos organicos combinados en sulfato de magnesio, filtrar y concentrar para proporcionar 1-[2-(2,3- dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-2-{[2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)etil]amino}etanona (0,093 g; 77%) como una espuma amarillenta: MS (m/z): 405 (M+1).

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Preparacion 35

Sintesis de 2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo.

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Esquema R, etapa A. Anadir una solucion de carbonocloridrato de 3-cloropropilo (0,55 ml; 1,48 equiv; 4,54 mmoles) en tetrahidrofurano (21 ml) gota a gota durante 1 hora a una mezcla de hidrato de diclorhidrato N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2- il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina (1,0 g; 1,0 equiv; 3,07 mmoles) y trietilamina (2,2 ml; 5,1 equiv; 15,78

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mmoles) en tetrahidrofurano (21 ml). Agitar la solucion durante 18 horas, a continuacion, diluir con diclorometano y lavar con solucion de bicarbonato de sodio. Extraer adicionalmente la capa acuosa con diclorometano (2x). Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar 2-(indan-2-ilamino)-5,7- dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo (1,15 g; 100%) como un solido de color marron: MS (m/z): 373 (M+1).

Preparacion 36

Sintesis de 2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cianopropilo.

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Esquema R, etapa 8. Anadir cianuro de sodio (0,230 g; 1,5 equiv; 4,69 mmoles) a una solucion que contiene 2-(indan- 2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo (1,15 g; 1,0 equiv; 3,08 mmoles) en dimetilformamida (10 ml). Calentar la mezcla de reaccion a 100°C durante 3 horas, a continuacion, enfriar a temperatura ambiente, diluir con diclorometano, agua y solucion de cloruro de litio al 5%. Separar las capas y extraer adicionalmente la capa acuosa con diclorometano y acetato de etilo. Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar 2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cianopropilo (0,98 g; 87%) como un solido de color marron: MS (m/z): 364 (M+1).

Ejemplo 15

Sintesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1H-tetrazol-5- il)propilo.

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Esquema R, etapa C. Anadir azidotrimetilsilano (3,5 ml; 9,7 equiv; 26,27 mmoles) y dibutiloxoestannano (0,163 g; 0,25 equiv; 0,66 mmoles) a una solucion de 2-(indan-2-ilamino)-5,7-dihidropirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3- cianopropilo (0,98 g; 1,0 equiv; 2,70 mmoles) en tolueno (20,4 ml). Calentar la mezcla de reaccion a 100°C durante 18 horas. Concentrar la solucion y purificar mediante cromatografia de fase inversa seguido de cromatografia en gel de silice (del 0 al 15% de metanol en cloroformo) para proporcionar el 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H- pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1 H-tetrazol-5-il)propilo deseado (0,097 g; 9%) como un solido de color marron: MS (m/z): 407 (M+1).

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Preparacion 37

Sfntesis de 2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-n-(pent-4-in-1 -il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxamida.

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Esquema S, etapa A. Anadir N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (0,418 g; 1,05 equiv; 1,57 mmoles) seguido de 4-piridinamina, N,N-dimetil- (0,185 g; 1,0 equiv; 1,50 mmoles) y trietilamina (0,42 ml; 2,0 equiv; 2,99 mmoles) a una solucion a -78°C de N-pent-4-inilimidazol-1-carboxamida (0,265 g; 1,0 equiv; 1,50 mmoles). Calentar la solucion de color amarillo palido resultante a temperatura ambiente y agitar durante 18 horas. Cargar la mezcla de reaccion directamente en una precolumna de silice y purificar mediante cromatografia en columna (del 10 al 50% de acetona en hexanos) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-n-(pent-4-in-1-il)-7,8- dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxamida (0,286 g; 51%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 376 (M+1).

Ejemplo 16

Sfntesis de 2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-n-[3-(1 H-1,2,3-triazol-4-i]propil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)- carboxamida.

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Esquema S, etapa B. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,037 g; 0,2 equiv; 0,15 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,29 g; 2,0 equiv; 1,46 mmoles) a una solucion desoxigenada que contiene 2-(2,3-dihidro-1H-inden- 2-ilamino)-n-(pent-4-in-1-il)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxamida (0,275 g; 1,0 equiv; 0,73 mmoles) en dimetilformamida (2,44 ml) y agua (2,44 ml). Anadir azidotrimetilsilano (0,78 ml; 8 equiv; 5,86 mmoles) y calentar a 90°C durante 1 hora. Enfriar la solucion a temperatura ambiente, diluir la mezcla de reaccion con 30 ml de agua, y extraer con acetato de etilo (3 x 50 ml). Lavar los extractos organicos combinados con agua y salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar en vacio hasta obtener un aceite de color amarillo. Purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 80% acetona en diclorometano) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1H- inden-2-ilamino)-N-[3-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxamida (0,132g; 43%)

como un solido de color blanco: MS (m/z): 419 (M+1).

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Preparacion 38

Sfntesis de N-pent-4-inilimidazol-1-carboxamida.

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Esquema T, etapa A. Anadir 1,1'-carbonildiimidazol (0,539 mg 1,05 equiv; 3,26 mmoles) lentamente en porciones a una solucion a -78°C de 4-pentin-1-amina (0,258 ml; 1,0 equiv; 3,10 mmoles) en diclorometano (10 ml). Dejar que la reaccion se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 72 horas. Usar la solucion directamente para la quimica posterior: MS (m/z): 178 (M+1).

PreparaciOn 39

Sfntesis de 2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-n-(pent-4-in-1 -il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxamida.

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Esquema T, etapa B. Anadir hidrato de diclorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2-amina (0,266 g; 0,5 equiv; 0,78 mmoles) seguido de trietilamina (1,08 ml; 5 equiv; 7,76 mmoles) y 4- piridinamina, N,N-dimetil- (0,029 g; 0,15 equiv; 0,23 mmoles) a una solucion a -78°C de N-pent-4-inilimidazol-1- carboxamida (0,275 g; 1,0 equiv; 1,55 mmoles) en diclorometano (5 ml). Dejar que la solucion de color marron claro se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 24 horas. Cargar la mezcla de reaccion directamente en una columna de silice y purificar mediante cromatografia en columna (del 10 al 30% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-n-(pent-4-in-1-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxamida (0,293 g; 63%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 362 (M+1).

Ejemplo 17

Sintesis de 2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-N-[3-(1 H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6- carboxamida.

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Esquema T, etapa C. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,049 g; 0,2 equiv; 0,20 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,388 g; 2,0 equiv; 1,96 mmoles) a una solucion desoxigenada de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2- ilamino)-N-(pent-4-in-1-il)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxamida (0,354 g; 1,0 equiv; 0,98 mmoles) en dimetilformamida (3,26 ml) y agua (3,26 ml). Anadir azidotrimetilsilano (1,04 ml; 8 equiv; 7,84 mmoles) y calentar la mezcla a 90°C durante 1 hora, enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 16 horas. Concentrar la solucion hasta la sequedad, y purificar el semisolido naranja resultante mediante cromatografia en columna (del 0 al 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-N-[3-(1H-1,2,3-triazol-4-il)propil]-5,7-dihidro- 6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxamida (0,085 g; 21%) como un solido: MS (m/z): 405 (M+1).

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Sfntesis de 1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-2-(pent-4-inilamino)etanona.

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Esquema U, etapa A. Anadir trietilamina (0,434 ml; 2,0 equiv; 3,12 mmoles) seguido de 4-pentin-1-amina (0,194 ml; 1,50 equiv; 2,34 mmoles) a una solucion de 2-cloro-1[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-il]etanona (0,534 g; 1,0 equiv; 1,56 mmoles) en tetrahidrofurano (5,19 ml). Agitar durante 48 horas a 55°C. La solucion se concentro directamente para proporcionar 1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3- d]pirimidin-6-il]-2-(pent-4- inilamino)etanona (0,606 g; 100%): MS (m/z): 390 (M+1).

Preparacion 41

Sfntesis de N-{2-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}-n-(pent-4-in-1 - il)acetamida.

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Esquema U, etapa B. Anadir anhidrido de acido acetico (0,176 ml; 1,20 equiv; 1,87 mmoles) seguido de trietilamina (0,325 ml; 1,5 equiv; 2,33 mmoles) a una solucion de 1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]-2- (pent-4-inilamino)etanona (0,606 g; 1,0 equiv; 1,56 mmoles) en diclorometano (5,2 ml). Diluir la mezcla de reaccion con agua y diclorometano. Separar las capas y lavar el extracto organico con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar a un aceite de color naranja/marron. Purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 2% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar la N-{2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil)-n-(pent-4-in-1-il)acetamida deseada (0,138 g; 21%): MS (m/z): 432 (M+1).

Ejemplo 18

Sfntesis de N-{2-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}-N[3-(1 H-1,2,3- triazol-4-il)propillacetamida.

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Esquema U, etapa C. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,016 g; 0,2 equiv; 0,063 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,126 g; 2,0 equiv; 0,64 mmoles) a una solucion desoxigenada que contiene N-{2-[2-(2,3-dihidro-1H- inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il}-2-oxoetill-n-(pent-4-in-1-il)acetamida (0,137 g; 1,0 equiv; 0,32 mmoles) en dimetilformamida (2,12 ml) y agua (1,06 ml). Anadir azidotrimetilsilano (0,34 ml; 8 equiv; 2,54 mmoles) y calentar la solucion resultante a 90°C durante 1 hora. Concentrar la mezcla de reaccion a una pasta de color marron y purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar N-{2-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}-N-[3-(1H-1,2,3- triazol-4-il)propil]acetamida (0,036 g; 25%) MS (m/z): 475 (M+1).

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Preparacion 42

Sfntesis de 2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo.

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Esquema V, etapa A. Anadir una solucion de carbonocloridrato de 3-cloropropilo (0,55 ml; 1,2 equiv; 4,51 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) durante 1 hora a una mezcla de N-indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (1,00 g; 1,0 equiv; 3,75 mmoles) y trietilamina (1,10 ml; 2,1 equiv; 7,88 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml). Agitar durante 2 horas, a continuacion, diluir con diclorometano y bicarbonato de sodio saturado y separar las capas. Ademas, extraer la capa acuosa con diclorometano (2x). Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar hasta la sequedad para proporcionar un aceite de color amarillo. Purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (10% de metanol en diclorometano) para obtener 2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H- pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo (1,146 g; 79%): mS (m/z): 387 (M+1).

Ejemplo 19

Sfntesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(5-metil-1H- imidazol-1-il)propilo.

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Esquema V, etapa B. Anadir hidruro de sodio (0,121 g 2,2 equiv; 3,01 mmoles) a una solucion de 4(5)-metilimidazol (0,180 g; 1,6 equiv; 2,19 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml). Enfriar la mezcla de reaccion a 0°C y agitar durante 15 minutos antes de anadir 2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-cloropropilo (0,530 g; 1,0 equiv; 1,37 mmoles). Dejar que la reaccion se agite a temperatura ambiente durante 24 horas. Diluir la mezcla de reaccion con diclorometano y agua y separar las capas. Ademas, extraer la capa acuosa con diclorometano (2x). Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar hasta la sequedad para proporcionar un liquido de color amarillo. Purificar los productos crudos mediante cromatografia en columna (del 0 al 15% de metanol en diclorometano) para proporcionar una mezcla de ambos productos regioisomericos. Una purificacion adicional usando un soporte cromatografico quiral (chiralcel OJ-H, 5% de acetonitrilo en metanol con 0,2% de isopropilamina) proporciona el producto 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(5-

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metil-1 H-imidazol-1 -il)propilo (0,055 g; 12%). MS (m/z): 433 (M+1).

Ejemplo 20

Sintesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(4-metil-1H- imidazol-1 -il)propilo.

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Preparar sustancialmente tal como se ha descrito en el Ejemplo 19. Una purificacion adicional usando un soporte cromatografico quiral (chiralcel OJ-H, 5% de acetonitrilo en metanol con 0,2% de isopropilamina) proporciona el producto 2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de 3-(4-metil-1 H-imidazol- 1 -il)propilo (0,111 g; 25%). MS (m/z): 433 (M+1).

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Preparacion 43

Sintesis de 3-(1H-imidazol-5-il)propanoato de metilo.

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Esquema W, etapa A. Anadir cloruro de tionilo (0,75 ml) a una solucion a -78°C de acido 3-(1 H-imidazol-5-il)propanoico (2.0 g; 1,0 equiv; 14,27 mmoles) en metanol (18 ml). Dejar que la mezcla de reaccion se caliente a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos. Anadir bicarbonato de sodio saturado (10 ml) a la mezcla de reaccion y concentrar. Suspender el residuo resultante en metanol (10 ml) y filtrar, a continuacion, concentrar para proporcionar 3- (1 H-imidazol-5-il)propanoato de metilo (2,2 g; 100%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 155 (M+1).

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Sfntesis de 3-(1 H-imidazol-5-il)propan-1 -ol.

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Esquema W, etapa B. Anadir hidruro de litio y aluminio (1M en tetrahidrofurano; 17 ml; 2,0 equiv; 17,00 mmoles) gota a gota durante 5 minutos a una solucion a 0°C de 3-(1H-imidazol-4-il)propanoato de metilo (2,2 g; 1,0 equiv; 8,52 mmoles) en tetrahidrofurano (85 ml). Calentar la mezcla de reaccion a temperatura ambiente y agitar durante 16 horas. Anadir agua (0,65 ml), 15% de hidroxido de sodio (0,65 ml) y agua (1,95 ml) secuencialmente, a continuacion, agitar durante 30 minutos. Filtrar el solido resultante y enjuagar con acetona. Concentrar el filtrado para proporcionar 3-(1 H- imidazol-5-il)propan-1-ol (3,0 g; 61%) como un solido de color blanco. Para purificar adicionalmente el producto, suspender una porcion de 3-(1H-imidazol-4-il)propan-1-ol (1,5 g) en agua (50 ml) y agitar a 100°C durante 2 horas. Filtrar la mezcla de producto y concentrar el filtrado para proporcionar 3-(1 H-imidazol-5-il)propan-1 -ol puro (0,5 g) como un solido blancuzco: MS (m/z): 127 (M+1).

Ejemplo 21

Sfntesis de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1H-imidazol-5- il)propilo.

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Esquema W, etapa C. Anadir 1,1 '-carbonildiimidazol (0,51 g; 1,2 equiv; 3,15 mmoles) a una solucion de 3-(1H-imidazol- 5-i)propan-1-ol (0,50 g; 1,0 equiv; 2,62 mmoles) en dimetilformamida (8,5 ml) y agitar durante 1 hora. Lentamente anadir hidrato de diclorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-amina (0,94 g; 1,10 equiv; 2,89 mmoles) a la solucion indicada anteriormente. Agitar durante 16 horas a temperatura ambiente y a continuacion calentar a 60°C durante otras 16 horas. Dividir la mezcla de reaccion entre agua y cloroformo y separar las capas. Extraer adicionalmente la capa acuosa con cloroformo (2x). Secar los extractos organicos combinados sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar hasta obtener un liquido viscoso. Purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 20% de metanol en diclorometano) para proporcionar 2-(2,3-dihidro-1H-inden-2- ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-carboxilato de 3-(1H-imidazol-5-il)propilo (0,041 g; 4%) como un solido de color marron: MS (m/z): 405 (M+1).

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Preparacion 45

Sfntesis de 2-(but-3-inilamino)-1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6-il]etanona.

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Esquema X, etapa A. Anadir trietilamina (0,85 ml; 2,0 equiv; 6,13 mmoles) seguido de 1-amino-3-butino (0,38 ml; 1,5 equiv; 4,59 mmoles) a una solucion de 2-cloro-1[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin- 6(5H)-il]etanona (1,05 g; 1,0 equiv; 3,06 mmoles) en tetrahidrofurano (10,2 ml), y calentar a 55°C durante 16 horas, a continuacion, concentrar y usar la 2-(but-3-inilamino)-1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6- il]etanona directamente en la etapa siguiente: MS (m/z): 376 (M+1).

Preparacion 46

Sfntesis de N-(but-3-in-1-il)-n-{2-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil} acetamida.

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Esquema X, etapa B. Anadir cloruro de acetilo (0,041 ml; 1,2 equiv; 0,58 mmoles) y trietilamina (0,101 ml; 1,5 equiv; 0,73 mmoles) a una solucion de 2-(but-3-inilamino)-1-[2-(indan-2-ilamino)-7,8-dihidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidin-6- il]etanona (0,303 g; 1,0 equiv; 0,48 mmoles) en diclorometano (1,61 ml). Despues de 5 minutos, diluir la reaccion con agua y diclorometano (20 ml) y separar las capas. Lavar la capa organica con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar hasta obtener un aceite de color naranja/marron. Purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 80% de acetona en diclorometano) para proporcionar N-(but-3-in-1-il)-n-{2-[2-(2,3-dihidro-1H- inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}acetamida (0,08 g; 38%): MS (m/z): 418 (M+1).

Ejemplo 22

Sfntesis de N-{2-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}-n-[2-(1 H-1,2,3- triazol-4-il)etil]acetamida.

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Esquema X, etapa C. Anadir sulfato de cobre (II) pentahidratado (0,009 g; 0,2 equiv; 0,036 mmoles) y sal de sodio de acido L-ascorbico (0,071 g; 2,0 equiv; 0,36 mmoles) a una solucion desoxigenada que contiene N-(but-3-in-1-il)-N-{2-[2- (2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]primidin-6(5H)-il]-2-oxoetil}acetamida (0,075 g; 1,0 equiv; 0,18 mmoles) en dimetilformamida (1,20 ml) y agua (0,6 ml). Anadir azidotrimetilsilano (0,19 ml; 8 equiv; 1,44 mmoles) y calentar a 90°C durante 1,5 horas. Diluir la mezcla de reaccion con agua y extraer con acetato de etilo (3x50 ml). Lavar los extractos organicos combinados con agua y salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para obtener

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un aceite de color amarillo. Purificar el producto crudo mediante cromatografia en columna (del 0 al 80% de acetona en diclorometano) para proporcionar N-{2-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-2- oxoetil}-n-[2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etil]acetamida (0,025 g; 30%) como una espuma de color amarillo: MS (m/z): 461 (M+1).

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Ejemplo 23

Sintesis de N-{3-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil)-2-(1 H-1,2,3- triazol-5-il)acetamida.

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Esquema Y, etapa A. Anadir clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodlimida (0,111 g; 1,5 equiv; 0,58 mmoles) a una solucion de 2-(2H-triazol-4-il)acetamida (0,056 g; 1,1 equiv; 0,42 mmoles), 3-amino-1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2- ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]propan-1-ona (0,13 g; 1,0 equiv; 0.39 mmoles), y N,N-dimetil- 4- piridinamina, (0,0094 g; 0,2 equiv; 0,077 mmoles) en diclorometano (1,28 ml). Agitar la reaccion durante 16 horas a temperatura ambiente. Cargar la solucion directamente en la columna de gel de silice y purificar mediante cromatografia en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar N-{3-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden- 2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}-2-(1H-1,2,3-triazol-5-il)acetamida (0,098 g; 57%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 447 (M+1).

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Ejemplo 24

Preparacion de N-{3-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil)-1 H-1,2.3- triazol-4-carboxamida.

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Esquema Z, etapa A. Anadir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,111 g; 1,5 equiv; 0,58 mmoles) a una solucion de acido 2H-triazol-4-carboxllico (0,048 g; 1,1 equiv; 0,42 mmoles), 3-amino-1-[2-(2,3-d ihidro-1 H-inden- 2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]propan-1-ona (0,13 g; 1,0 equiv; 0,39 mmoles), y N,N-dimetil -4- piridinamina, (0,0094 g; 0,2 equiv; 0,077 mmoles) en diclorometano (1,28 ml). Agitar la reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. Cargar la mezcla directamente en una columna de gel de silice y purificar mediante cromatografia en columna (del 0 al 10% de metanol en acetato de etilo) para proporcionar N-{3-(2-(2,3-dihidro-1H- inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxamida (0,105 g; 63%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 433 (M+1).

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Preparacion 47

Sintesis de {312-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil)carbamato de ter- butilo.

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Esquema AA, etapa A. Anadir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,69 g; 1,5 equiv; 14,06 mmoles) a un matraz que contiene acido 3-(ter-butoxicarbonilamino)propanoico (1,8 g; 1,0 equiv; 9,37 mmoles), N- indan-2-il-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-amina (2,50 g; 1,0 equiv; 9,37 mmoles) y N,N-dimetil-4-piridinamina, (0,229 g; 0,2 equiv; 1,87 mmoles) en diclorometano (30 ml). Agitar la mezcla durante 2 horas, a continuacion, cargar la solucion directamente en una columna de gel de silice y purificar mediante cromatografia en columna (del 30 al 100% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar {3-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3- d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}carbamato de ter-butilo (3,42 g; 83%) como una espuma incolora: MS (m/z): 438 (M+1).

Preparacion 48

Sintesis de 3-amino-1 -[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]propan-1 -ona.

imagen115

Esquema AA, etapa B. Anadir acido trifluoroacetico (1 ml) a una solucion de {3-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8- dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}carbamato de ter-butilo (0,19 g; 1,0 equiv; 0,44 mmoles) en diclorometano (1 ml) y agitar durante 16 horas. Concentrar la mezcla y a continuacion dividir el residuo entre diclorometano e hidroxido de sodio1N. Separar las capas y extraer adicionalmente la capa acuosa con diclorometano. Lavar los extractos organicos combinados con salmuera, secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar para proporcionar la 3-amino-1 -[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-dipirimidin-6(5H)-il]propan-1 -ona deseada (0,145 g; 98%): MS (m/z): 338 (M+1).

Ejemplo 25

Sintesis de H-{3-[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}-2-(1 H-imidazol -1-il)acetamida.

imagen116

Esquema AA, etapa C. Anadir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,124 g; 1,5 equiv; 0,65 mmoles) a una solucion de acido 2-imidazol-1-ilacetico (0,060 g; 1,1 equiv; 0,47 mmoles), 3-amino-1-[2-(2,3-dihidro-1H- inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido(4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]propan-1-ona (0,145 g; 1,0 equiv; 0,43 mmoles), y N,N-dimetil- 4-piridinamina, (0,0105 g; 0,2 equiv; 0,086 mmoles) en diclorometano (1,43 ml). Agitar la solucion resultante durante 16 horas. Cargar la solucion directamente en la columna de gel de silice y purificar mediante cromatografia en columna (del 0 al 10% de metanol en diclorometano) para proporcionar H-{3-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8- dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-il]-3-oxopropil}-2-(1H-1,2,3-imidazol-1-il)acetamida (0,094 g; 49%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 446 (M+1).

imagen117

5

10

15

20

25

30

35

imagen118

Preparacion 49

Sfntesis de 1-bencil-5-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo.

imagen119

Esquema BB, etapa A. Anadir propanodioato de dietilo (7,16 ml; 1,3 equiv; 46,67 mmoles) seguido de carbonato de potasio (19,85 g; 4 equiv; 143,60 mmoles) a una solucion de azida de bencilo (4,5 ml; 1,0 equiv; 35,90 mmoles) en sulfoxido de dimetilo (36 ml), y calentar la solucion resultante durante 16 horas a 40°C. Anadir acido clorhidrico 5 N hasta que el pH = 1 y, a continuacion, filtrar el precipitado resultante. Lavar el precipitado con agua y secar para proporcionar 1-bencil-5-hidroxi-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (5,65 g; 64%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 248 (M+1).

PreparaciOn 50

Sfntesis de acido 1 -bencil-5-hidroxi-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilico.

imagen120

Esquema BB, etapa B. Agitar una solucion a 90°C de 1 -bencil-5-hidroxi-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (1,46 g; 1,0 equiv; 5,90 mmoles) e hidroxido de sodio (1N; 10,00 ml; 1,7 equiv; 10,00 mmoles) durante 9 horas. Anadir acido clorhidrico 1N hasta que el pH sea 2, a continuacion, filtrar la reaccion y secar la torta de filtrado para proporcionar acido 1 -bencil- 5-hidroxi-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilico (1,15 g; 89%): MS (m/z): 220 (M+1).

PreparaciOn 51

Sfntesis de 1 -bencil-1 H-1,2,3-triazol-5-ol.

imagen121

Esquema BB, etapa C. Colocar una solucion de acido 1 -bencil-5-hidroxi-1 H-1,2,3-triazol-4-carboxilico (1.25 g: 1,0 equiv;

43

5,70 mmoles) en dimetilformamida (2 ml) en un bloque de reaccion precalentado a 125°C y calentar durante 2 minutos. Dejar que la reaccion se enfrfe a temperatura ambiente y usar el 1 -bencil-1 H-1,2,3-triazol-5-ol inmediatamente en la siguiente etapa: MS (m/z): 176 (M+1).

Preparacion 52

5 Sfntesis de 4-[(1 -bencil-1 H-1,2,3-triazol-5-il)oxi]butanoato de metilo.

10

imagen122

Esquema BB, etapa D. Anadir 4-bromobutirato de metilo (1,48 ml; 2,0 equiv; 11,42 inmoles) a una solucion de 1 -bencil- 1 H-1,2,3- triazol-5-ol (1,0 g; 1,0 equiv; 5,71 mmoles) y carbonato de potasio (1,59 g; 2,0 equiv; 11,42 mmoles) en dimetilformamida (2 ml). Calentar la reaccion a 50°C durante 1 hora, a continuacion, enfriar a temperatura ambiente y agitar durante 16 horas. Diluir la reaccion con acetato de etilo y agua. Separar las capas y extraer adicionalmente la 15 capa acuosa con acetato de etilo. Lavar los extractos organicos combinados con agua (3x), secar sobre sulfato de sodio, filtrar y concentrar. Purificar el producto crudo mediante cromatograffa en columna (del 0 al 50% de acetato de etilo en diclorometano) para proporcionar 4-[(1-bencil-1H-1,2,3-triazol-5-il)oxi]butanoato de metilo (0,506 g; 32%): MS (m/z): 276 (M+1).

Preparacion 53

20 Sfntesis de 4-(2H-triazol-4-iloxi)butanoato de metilo.

25

Esquema BB, etapa E. Anadir 5 gotas de acido clorhfdrico concentrado a una solucion heterogenea de 4-[(1 -bencil-1 H- 1,2,3-triazol-5-il)oxi]butanoato (0,50 g; 1,0 equiv; 1,82 mmoles) y 10% de paladio sobre carbono (0,05 g; 0,025 equiv; 0,047 mmoles) en etanol (7 ml). Evacuar y volver a llenar con nitrogeno (3x), a continuacion, hidrogeno (3x) y agitar vigorosamente la mezcla de reaccion durante 16 horas en hidrogeno de 345 kPa. Filtrar los contenidos y concentrar el 30 filtrado para proporcionar 4-(2H-triazol-4-iloxi)butanoato de metilo (0,335 g; 99%). MS (m/z): 184(M-1).

Preparacion 54

Sfntesis de acido 4-(2H-triazol-4-iloxi)butanoico.

imagen123

35

imagen124

40 Esquema BB, etapa F. Anadir hidroxido de sodio 1N (2,32 ml; 2,0 equiv; 2,32 mmoles) a una solucion de 4-(2H-triazol- 4-iloxi)butanoato (0,215 g; 1,0 equiv; 1,16 mmoles) en etanol (1 ml) y calentar la mezcla a 60°C durante 16 horas. Anadir acido clorhfdrico 1N (2,32 ml; 2,0 equiv; 2,32 mmoles) y concentrar para proporcionar acido 4-(2H-triazol-4-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

iloxi)butanoico (0,20 g; 100%). Usar sin purificacion adicional en la siguiente etapa: MS (m/z): 170(M-1).

Ejemplo 26

Sintesis de 1 -[2-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-4-(1 H-1,2,3-triazol-5-iloxi) butan-1-ona.

imagen125

Esquema BB, etapa G. Anadir clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,168 g; 1,5 equiv; 0,88 mmoles) y diisopropiletilamina (0,41 ml; 4 equiv; 2,34 mmoles) a una solucion de acido 4-(2H-triazol-4-iloxi)butanoico (0,1 g; 1,0 equiv; 0,58 mmoles) e hidrato de diclorhidrato de N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-iI)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-2-amina (0,201 g; 1,0 equiv; 0,58 mmoles) y N,N-dimetil-4-piridinamina, (0,014 g; 0,2 equiv; 0,12 mmoles) en diclorometano (5,8 ml). Agitar la reaccion durante 2 horas, a continuacion, cargar la mezcla de reaccion directamente en la columna de gel de silice. Purificar mediante cromatografia en columna (10% (amoniaco 2 N en metanol)/acetato de etilo) para proporcionar 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-4-(1H-1,2,3- triazol-5-iloxi)butan-1-ona (0,104 g; 44%) como un solido de color blanco: MS (m/z): 406 (M+1).

Inhibicion de autotaxina segun se mide mediante la liberacion de colina

El objetivo de este ensayo es detectar la inhibicion de autotaxina usando un ensayo de liberacion de colina.

Los compuestos de ensayo (10 mM de existencias en DMSO al 100%) se diluyen en serie en DMSO al 100% resultando en 10 concentraciones de 100 X de inhibidor en placas de 96 pocillos de mitad de area (Corning 3992). Cada uno de estos 10 pocillos en DMSO al 100% se diluye 1:33,33 en un tampon de ensayo en placas de 96 pocillos de fondo redondo (Fisher 12565502) resultando en 3X de concentraciones en pocillos que contienen DMSO al 3%. El tampon de ensayo es Tris pH8 50 mM, KCI 0,5 mM, CaCL 1 mM, MgCl2 1 mM, 0,01% de TRITON™ X-100 (Sigma T9284) y 0,01% de albumina de suero bovino sin acidos grasos (Sigma A8806). A continuacion, se anade, una vez, una alicuota de 20 pl de cada compuesto de ensayo de 3X a las placas de 96 pocillos de fondo plano de color negro (Corning 3991). A continuacion, se anade una alicuota de 20 pl por pocillo de 3X de autotaxina humana recombinante (autotaxina humana de cadena completa con un marcador His de extremo C transfectada en celulas 293E y purificada mediante quelante de niquel y cromatografia de exclusion por tamano) a cada pocillo excepto para los pocillos de control no enzimaticos. Se anade una alicuota de 20 pl por pocillo del tampon de ensayo a los pocillos de control no enzimaticos. Se anade una alicuota de 20 pl de un coctel 3X que contiene colina oxidasa (Sigma C5896), peroxidasa de rabano picante (Sigma P8125), amplex ultrared (Invitrogen A36006) y el sustrato de autotaxina lisofosfatidilcolina (LPC) 16:0 (Avanti Polar Lipids 855675P) a cada pocillo mientras se evita la exposicion a la luz. Las concentraciones finales de colina oxidasa, peroxidasa de rabano picante, amplex ultrared y LPC 16:0 en el pocillo son de 0,4 unidades/ml, 4 unidades/ml, 40 pM y 30 pM respectivamente. A continuacion, la placa se sella con sellos de lamina de aluminio y se incuba a 37°C durante 1 hora en una incubadora Labline Imperial III. Durante esta incubacion, la LPC es escindida por la autotaxina resultando en acido lisofosfatidico (LPA) 16:0 y colina. La colina liberada se oxida mediante colina oxidasa resultando en betaina y peroxido de hidrogeno. El peroxido de hidrogeno reacciona con el peroxido de rabano picante y amplex ultrared para formar la molecula fluorescente resorufina. La resorufina en las placas se mide con un fluorometro SpectraMax Gemini EM a longitudes de onda de excitacion-emision de 530-590 nm usando el software SoftMax Pro 4,8. Los valores IC50 se calculan usando ajustes de curva de 4 parametros con la herramienta de ajuste de curvas interna Lilly software OLO. Los resultados se expresan como la media aritmetica +/- desviacion estandar; n=x. Los compuestos de los Ejemplos 1-15 en la presente memoria se ensayaron esencialmente tal como se ha descrito anteriormente y mostraron un valor IC50 para autotaxina menor de aproximadamente 100 nM. Los siguientes compuestos ejemplares se ensayaron esencialmente tal como se ha descrito anteriormente y exhibieron la siguiente actividad para la autotaxina:

Tabla 1: Inhibicion de autotaxina: Ensayo de liberacion de colina

Compuesto de ensayo

IC50 (nM)

Ejemplo 1 y 1a

5,7 nM (n=7)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Ejemplo 2 y 2a

<1,7 nM (n=5)

Los datos en la Tabla 1 ilustran que los compuestos de la Tabla 1 inhiben la autotaxina usando el ensayo de liberacion de colina in vitro.

Reduccion de LPA en presencia de plasma humano

El siguiente ensayo tiene como objetivo medir la reduccion de LPA. Este ensayo es una herramienta que puede usarse para identificar los compuestos inhibidores de LPA mediados por autotaxina cuando se usa para ensayar compuestos que han sido identificados como inhibidores de autotaxina. Se cree que la biosintesis de LPA a traves de la autotaxina es la fuente de LPA para el dolor neuropatico mediado por LPA1. Makoto lnoue, et. al, "Autotaxin, a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid (LPA), mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain', Molecular Pain, 2008, 4:6. La incubacion dirigida de la biosintesis de LPA mediada por autotaxina esta apoyada por los resultados de este ensayo.

Unidades de plasma a partir de donantes hembra humanos saludables recolectadas en heparina de sodio (Lampire Biologicals) se agrupan, se reparten en alicuotas y se almacenan a -80°C. El dia del ensayo, las alicuotas del plasma se descongelan y se hacen girar durante 10 minutos a 3.000 RPM a 4°C en una centrifugadora para eliminar los desechos. Se anade una alicuota de 90 pl a cada pocillo de una placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos. Se anade una alicuota de 10 pl del compuesto de ensayo 10X que contiene DMSO al 10% en tampon de ensayo (Tris pH8 50 mM, KCI 0,5 mM, CaCl2 1 mM, MgCh 1 mM) a cada pocillo excepto para los pocillos de control que no contienen ningun compuesto de ensayo. Esto resulta en 10 concentraciones 1X del compuesto de ensayo, individualmente, con una concentracion final de 1% de DMSP en 90% de plasma. Se anade una alicuota de 10 pl de DMSO al 10% en un tampon de ensayo sin el compuesto de ensayo a los pocillos (n=8) de control del compuesto de ensayo de 0 horas (n=8) y 3 horas. Se anade una alicuota de 10 pl de acido etilendiaminatetraacetico (EDTA) 500 mM a cada uno de los pocillos de control del compuesto que no es de ensayo de 0 horas con respecto para quelar la autotaxina endogena. Todo el contenido de los pocillos de control del compuesto que no es de ensayo de 0 horas se transfiere a una nueva placa de polipropileno de fondo redondo de 96 pocillos y se congela a -80°C. La placa que contiene plasma +/compuestos de ensayo (menos los pocillos de control no inhibidores de 0 horas) se incuba a continuacion durante 3 horas a 37°C en una incubadora de hibridacion modelo 400 Robbins Scientific™ mientras se agita a 14.000 RPM. Durante estas 3 horas de incubacion, las lecitin colesterol aciltransferasas presentes en el plasma escinden la fostatidilcolina resultando niveles plasmaticos superiores del sustrato de autotaxina lisofosfatidilcolina (LPC). Los niveles aumentados de LPC endogena son escindidos por la autotaxina endogena resultando en concentraciones plasmaticas superiores del acido lisofosfatidico (LPA) endogeno (Nakamura et al, Clinical Biochemistry 40 (2007), 274-277). Este aumento en LPA en la incubacion de 3 horas puede inhibirse mediante los inhibidores de la autotaxina. Despues de la incubacion de 3 horas, se anaden 10 pl de EDTA 500 mM a todos los pocillos restantes (pocillos que contienen compuesto de ensayo y pocillos de control de compuesto que no es de ensayo, de 3 horas) para quelar la autotaxina endogena. A continuacion, se anade todo el contenido de estos pocillos a la placa que contiene el plasma de control del compuesto que no es de ensayo, de 0 horas, que se habia almacenado previamente a -80°C (sin descongelar el plasma de 0 horas). A continuacion, la placa se vuelve a cubrir con un sello de lamina de aluminio y se coloca de nuevo a -80°C hasta la extraccion para un analisis de espectrometria de masas. El dia de la extraccion, las placas se descongelan en hielo y 25 pl del plasma de cada pocillo se transfieren a una placa cuadrada de 96 pocillos profundos TrueTaper™ de 2 ml (Analytical Sales and Products #968820). Se anade una alicuota de 400 pl de tampon de extraccion (50% de metanol, 49,9% de acetonitrilo, 0,1% de acido acetico) que contiene estandares internos de LPA (50 ng/ml de LPA deuterio D5 16:0 y 50 ng/ml de LPA deuterio D5 18:0) a cada pocillo y se determina el LPA total en cada muestra mediante un analisis de espectrometria de masas. El porcentaje de reduccion del LPA se calcula segun la Formula siguiente: 100 - (plasma de 3 horas + compuesto de ensayo - control del compuesto que no es de ensayo de plasma de 0 horas) / (control del compuesto que no es de ensayo de plasma de 3 horas - control del compuesto que no es de ensayo de plasma de 0 horas) X 100

Los valores IC50 se calculan usando un ajuste de curva de 4 parametros. Los resultados se expresan como la media aritmetica +/- desviacion estandar; n=x. Los resultados de este ensayo usando compuestos de la presente invencion muestran que la reduccion de LPA depende de la dosis y es estadisticamente significativa.

Tabla 2: Reduccion del LPA en plasma humano

Compuesto de ensayo

IC50 (nM)

Ejemplo 1 y 1a

10 nM (n=6)

Ejemplo 2 y 2a

2,2 nM (n=4)

Los datos en la Tabla 2 demuestran que los compuestos disminuyen el LPA en presencia de plasma humano. Los resultados respaldan que los compuestos inhiben la biosfntesis de LPA mediada por autotaxina.

Claims (17)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de Formula I:

   imagen1

   en la que X es un enlace o CH2;

   R se selecciona de entre el grupo que consiste en

   imagen2

   R1 y R2 se selecciona cada uno independientemente de entre el grupo que consiste en CH y N; R3 es H o CH3;

   R4 5 6 7 8 9 10 11 es H o CH3;

   L se selecciona de entre el grupo que consiste en -O(CH2)3-, -C(O)NH(CH2)2-, -CH2C(O)NH(CH2)2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3NH-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3O- y -CH2O(CH2)2-;

   o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo
2. 2. Compuesto o sal segun la reivindicacion 1, en el que R es

   imagen3
3. 3. Compuesto o sal segun la reivindicacion 2, en el que R1 es CH.
4. 4. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 o 3, en el que R2 es N.
5. 5. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que L se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)4-, -O(CH2)3-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)3O- y -CH2O(CH2)2-.
6. 6. Compuesto o sal segun la reivindicacion 5, en el que L es

   -(CH2)2OCH2-.
7. 7. Compuesto o sal segun la reivindicacion 5, en el que L es -O(CH2)3-.
8. 8. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que L se selecciona de entre el grupo que consiste en -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2- y -CH2C(O)NH(CH2)2.
9. 9. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que X es un enlace.
10. 10. Compuesto o sal segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que X es CH2.
11. 11. Compuesto o sal segun la reivindicacion 1, que es 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-il]-2-[2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etoxi]etanona

    5

    10

    15

    20

    25

    30

    imagen4
12. 12. Compuesto o sal segun la reivindicacion 1, que es 1-[2-(2,3-dihidro-1H-inden-2-ilamino)-5,7-dihidro-6H-pirrolo[3,4- d]pirimidin-6-il]-2-[2-(1H-1,2,3-triazol-4-il)etoxi]etanona.

    imagen5
13. 13. Una composiciOn tarmaceutica que comprende un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, segUn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en combinaciOn con uno o mas vehfculos, diluyentes o excipientes farmaceuticamente aceptables.
14. 14. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segUn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en terapia.
15. 15. Un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo segUn una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en el tratamiento del dolor.
16. 16. Un compuesto intermedio de Formula:

    imagen6
17. 17. Un compuesto intermedio de Formula:

    imagen7