KR101757997B1 - 통증 치료를 위한 오토탁신 억제제로서의 피리도- 또는 피롤로-융합 피리미딘 유도체 - Google Patents
통증 치료를 위한 오토탁신 억제제로서의 피리도- 또는 피롤로-융합 피리미딘 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101757997B1 KR101757997B1 KR1020157018295A KR20157018295A KR101757997B1 KR 101757997 B1 KR101757997 B1 KR 101757997B1 KR 1020157018295 A KR1020157018295 A KR 1020157018295A KR 20157018295 A KR20157018295 A KR 20157018295A KR 101757997 B1 KR101757997 B1 KR 101757997B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- dihydro
- mmol
- pyrimidin
- ylamino
- inden
- Prior art date
Links
- YFSIYBSPRZRUDK-UHFFFAOYSA-N C#CCCOCC(N(C1)Cc2c1cnc(NC(C1)Cc3c1cccc3)n2)=O Chemical compound C#CCCOCC(N(C1)Cc2c1cnc(NC(C1)Cc3c1cccc3)n2)=O YFSIYBSPRZRUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPYKBWFVHACNB-UHFFFAOYSA-N N=CCCCOC(N(C1)Cc2c1cnc(NC1Cc3ccccc3C1)n2)=O Chemical compound N=CCCCOC(N(C1)Cc2c1cnc(NC1Cc3ccccc3C1)n2)=O FCPYKBWFVHACNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDKYMKYVFBRHSC-UHFFFAOYSA-N NCCC(N(CC1)Cc2c1nc(NC1Cc3ccccc3C1)nc2)=O Chemical compound NCCC(N(CC1)Cc2c1nc(NC1Cc3ccccc3C1)nc2)=O XDKYMKYVFBRHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLLXCHQGATQEU-UHFFFAOYSA-N O=C(CCNC(c1n[nH]nc1)=O)N(CC1)Cc2c1nc(NC1Cc3ccccc3C1)nc2 Chemical compound O=C(CCNC(c1n[nH]nc1)=O)N(CC1)Cc2c1nc(NC1Cc3ccccc3C1)nc2 BZLLXCHQGATQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPRVYJSYQGCAB-UHFFFAOYSA-N O=C(COCC[n]1cncc1)N(CC1)Cc2c1nc(NC(C1)Cc3c1cccc3)nc2 Chemical compound O=C(COCC[n]1cncc1)N(CC1)Cc2c1nc(NC(C1)Cc3c1cccc3)nc2 GWPRVYJSYQGCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXGHDXNJMVKQBG-UHFFFAOYSA-O O=C(N(C1)Cc2c1cnc(NC(C1)Cc3c1cccc3)n2)OCCCC1=NN[NH2+]N1 Chemical compound O=C(N(C1)Cc2c1cnc(NC(C1)Cc3c1cccc3)n2)OCCCC1=NN[NH2+]N1 CXGHDXNJMVKQBG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UXIGAUJZNRUQSO-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CC1)Cc2c1nc(NC(C1)Cc3c1cccc3)nc2)OCCCCl Chemical compound O=C(N(CC1)Cc2c1nc(NC(C1)Cc3c1cccc3)nc2)OCCCCl UXIGAUJZNRUQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULGZTDHPJZDNJN-UHFFFAOYSA-N O=C(N(CC1)Cc2c1nc(NC1Cc3ccccc3C1)nc2)OCCC[n]1cncc1 Chemical compound O=C(N(CC1)Cc2c1nc(NC1Cc3ccccc3C1)nc2)OCCC[n]1cncc1 ULGZTDHPJZDNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTDPYOMIXVMWAC-UHFFFAOYSA-N O=C(N1Cc2nc(NC3Cc4ccccc4C3)ncc2C1)OCCCc1cnc[nH]1 Chemical compound O=C(N1Cc2nc(NC3Cc4ccccc4C3)ncc2C1)OCCCc1cnc[nH]1 XTDPYOMIXVMWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTIHNMCZTVCQCH-UHFFFAOYSA-N OC(c(nn[n]1Cc2ccccc2)c1O)=O Chemical compound OC(c(nn[n]1Cc2ccccc2)c1O)=O UTIHNMCZTVCQCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N OC(c1n[nH]nc1)=O Chemical compound OC(c1n[nH]nc1)=O GTODOEDLCNTSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Epidemiology (AREA)
Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 결합 또는 CH2이고;
R은
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 CH3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
L은 -O(CH2)3-, -C(O)NH(CH2)2-, -CH2C(O)NH(CH2)2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3NH-, (CH2)2OCH2-, -(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3O-, 및 -CH2O(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 오토탁신 억제제이다.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 결합 또는 CH2이고;
R은
R1 및 R2는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 CH3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
L은 -O(CH2)3-, -C(O)NH(CH2)2-, -CH2C(O)NH(CH2)2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3NH-, (CH2)2OCH2-, -(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3O-, 및 -CH2O(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 오토탁신 억제제이다.
Description
본 발명은 비시클릭 피리미딘 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 오토탁신 억제제이다.
오토탁신은, 그의 동족 수용체 LPA1인 경우 하나를 통해 통증-관련 단백질을 상향 조절하는 리소포스파티드산 (LPA)의 공급원으로 보고된 효소이다. LPA는 생물학적 및 생화학적 과정의 다중성에 영향을 끼치는 세포내 지질 매개체이다. 오토탁신-매개 LPA 생합성의 표적화 억제는 신규 메카니즘을 제공하여 신경 손상-유발 신경병증성 통증을 예방할 수 있다. 통증 치료를 필요로 하는 환자를 위한 잠재적인 치료 선택법을 제공하기 위해 오토탁신을 억제하는 화합물이 요망된다.
골관절염 (OA)과 관련된 통증은 OA 환자에서 하지 장애를 야기하는 1차 증상인 것으로 보고되어 있다. 2천만이 넘는 미국인이 관절증의 가장 보편적인 것인 OA로 진단받았다. 현재 승인된 OA 통증 치료는 침습적일 수 있고, 장기 사용으로 효능이 상실될 수 있고, 모든 환자를 치료하기에 적절하지 않을 수 있다. OA와 관련된 통증으로 고통받는 환자를 위한 추가의 치료 선택법이 요망된다. 오토탁신을 억제하는 화합물은 OA와 관련된 통증이 있는 환자를 위한 또 다른 가능한 치료 선택법을 나타낸다.
미국 특허 7,524,852 ('852)는 항염증제로서의 치환된 비시클릭 피리미딘 유도체를 개시한다.
PCT/US2011/048477은 오토탁신 억제제로서의 인돌 화합물을 개시한다.
오토탁신 억제를 제공하는 신규 화합물에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 오토탁신 억제제인 신규 화합물을 제공한다. 본 발명은 LPA의 생성을 억제하는 특정 신규 화합물을 제공한다. 오토탁신 매개 상태, 예컨대 통증 및 OA와 관련된 통증 치료를 제공하기 위해 오토탁신 억제제 화합물이 요망된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다:
<화학식 I>
상기 식에서, X는 결합 또는 CH2이고;
R은 
및 
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 CH3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
L은 -O(CH2)3-, -C(O)NH(CH2)2-, -CH2C(O)NH(CH2)2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3NH-, (CH2)2OCH2-, -(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3O-, 및 -CH2O(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 골관절염과 관련된 통증의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 골관절염과 관련된 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 요법에서 사용하기 위한, 특히 통증의 치료를 위한 또는 OA와 관련된 통증의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 통증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 OA와 관련된 통증 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 신규 중간체 및 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 포함한다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 임상적 및/또는 수의학상 용도에 허용되는 것으로 간주되는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염 및 이들을 제조하는 통상적 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977] 참조.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는" (또는 "치료하다" 또는 "치료")은 기존 증상, 상태, 또는 장애의 진행 또는 중증도를 저지, 둔화, 정지, 또는 역전시키는 것을 지칭한다. 증상, 상태, 또는 장애는 "급성" 또는 "만성" 사례로서 나타날 수 있다. 급성 사례에서 화합물은 증상, 상태, 또는 장애의 시작에서 투여되고 사례가 사라지는 경우 중단된다. 만성 사례는 증상 또는 사례와 관련된 장애 또는 상태의 과정 동안 치료되고, 여기서 만성 치료는 증상 또는 사례의 특정의 발현에 좌우되지 않는다. 본 발명은 급성 및 만성 치료 둘 다를 고려한다.
본 발명의 화합물은 오토탁신을 억제하고, 오토탁신의 증가를 수반하는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 LPA의 생성을 억제하고 LPA의 증가를 수반하는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 다른 LPA 지질 매개체와 비교되는 경우 오토탁신 매개 LPA 생합성을 억제할 수 있다. 본 발명의 화합물은 LPA1 결합의 증가를 수반하는 질환 또는 상태를 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "환자"는, 바람직하게는 포유동물에 국한되지 않는, 치료를 필요로 하는 동물을 지칭한다. 바람직한 실시양태는, 포유 동물, 바람직하게는 인간인 환자이다. 또 다른 바람직한 실시양태는 반려 동물, 예컨대 개, 고양이, 또는 가금인 환자이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "유효량"은 환자에게 단회 또는 다수회 용량 투여시 진단 또는 치료 중인 환자에서 목적하는 효과를 제공하는, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다. 실제 투여되는 활성제의 양은 의사에 의해, 치료될 상태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 활성제, 개별 환자의 연령, 체중, 및 반응, 및 환자 증상의 중증도 및 다른 관련 상황을 포함한, 관련 상황을 감안하여 결정될 것이라는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는 화합물을 생체이용가능하게 하는 임의의 경로에 의해 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 화합물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington : The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)] 참조.
통상의 기술자는 구조 
가 모든 호변이성질체 형태를 포함함을 알 것이다. 의심할 여지 없이, 구조는 호변이성질체화(tautomerization)에 의해 용이하게 상호전환되는 이성질체를 포함한다. 구조는, 예를 들어, 호변이성질체 
및 
을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 본 발명의 치료 방법에서 특히 유용하나, 특정 기, 치환기, 및 배위가 화학식 I의 화합물에 대해 바람직하다. 하기 단락은 이러한 바람직한 기, 치환기, 및 배위를 기재한다. 이들 선호성은 본 발명의 치료 방법 및 신규 화합물 둘 다에 대해 적용가능하다는 것이 이해될 것이다.
R이 
인 것이 바람직하다.
R1이 CH인 것이 바람직하다.
R2가 N인 것이 바람직하다.
R1이 CH이고 R2가 N인 경우, L이 (CH2)2OCH2 또는 O(CH2)3인 것이 바람직하다.
R이 
인 경우, R3 및 R4가 각각 H인 것이 바람직하다.
R3 및 R4 중 단지 하나가 CH3인 것이 바람직하다.
X가 결합인 것이 바람직하다.
X가 CH2인 것이 바람직하다.
X가 결합이고 L이 -(CH2)3NH-인 것이 특히 바람직하다. X가 결합이고, R이 
이고, R1이 CH이고, L이 -(CH2)2OCH2- 또는 (CH2)2OCH2이고, 그의 염인 것이 바람직하다. X가 결합이고 L이 -(CH2)2OCH2-인 것이 특히 바람직하다. X가 결합이고, L이 -CH2O-이고, R이 
인 것이 추가로 바람직하다. X가 CH2이고, R이 
이고, R1이 CH이고, R2가 N이고, L이 -(CH2)2OCH2- 또는 (CH2)2OCH2이고, 그의 염인 것이 바람직하다.
X가 CH2이고 L이 -(CH2)2OCH2-이고 R이 
인 것이 특히 바람직하다.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
H-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드, 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(1H-이미다졸-1-일)펜탄-1-온, 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]에타논, 및 그의 제약상 허용되는 염.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄-1-온, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메톡시)프로판-1-온, 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]아미노}에타논, 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-n-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드, N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]아세트아미드, N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-n-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]아세트아미드, N-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세트아미드, N-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드, 및 그의 제약상 허용되는 염.
바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-5-(1H-테트라졸-5-일)펜탄-1-온, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에틸]아미노}에타논, 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드, 3-(1H-이미다졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일옥시)부탄-1-온, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논; 및 그의 제약상 허용되는 염.
특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논; 및 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논; 및 그의 제약상 허용되는 염.
제조예
및
실시예
하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 설명하고 본 발명의 화합물의 전형적인 합성을 나타낸다. 제조예 및 실시예는 설명에 의해 제시되며 제한적인 것이 아니고, 통상의 기술자에 의해 다양한 수정이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 이하에 제시된 반응식에서, 달리 지시되지 않는 한, 모든 치환기는 이전에 정의된 바와 같다. 특정 입체화학 중심을 명시되지 않은 채로 남겼으며 특정 치환기는 하기 반응식에서 제거하였고 (명확성을 위해), 어떤 방식으로도 반응식의 교시를 제한하고자 하는 것은 아니다. 또한, 개별 이성질체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체는 선택적 결정화 기법 또는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 시점에서 통상의 기술자에 의해 분리 또는 분할될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates , and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981], 및 [E.L. Eliel and S.H. Wilen "Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조). 시약 및 출발 물질은 일반적으로 통상의 기술자에게 입수가능하다. 다른 것들은, 임의의 신규 절차를 포함한, 하기의 제조예 및 실시예에 의해 기재된 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성 및 절차와 유사한 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기법에 의헤 제조될 수 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 설명된 화합물은 ACDLABS 또는 Symyx Draw 3.2를 사용하여 명명되고 번호 매겨진다.
일반적으로, X가 결합 또는 CH2인 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로 반응식 A에서, X가 결합 또는 CH2인 화학식 II의 화합물을 카르보디이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 및 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 화학식 VII의 화합물과 커플링시켜 X가 결합 또는 CH2인 화학식 I의 화합물을 수득한다. 적합한 용매는 디클로로메탄을 포함한다.
대안으로 반응식 A에서, X가 결합 또는 CH2인 화학식 I의 화합물은 화학식 IV의 화합물로부터 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로, X가 결합 또는 CH2인 화학식 IV의 화합물을 용매, 예컨대 디메틸포름아미드/물 중 황산구리(II)의 존재하에 아지드 공급원, 예컨대 아지도트리메틸실란과 반응시켜 X가 결합 또는 CH2인 화학식 I의 화합물을 수득한다. X가 결합 또는 CH2인 화학식 IV의 화합물은 화학식 III의 화합물을 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 3-부틴-1-올 및 염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. X가 결합 또는 CH2인 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물을 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 2-클로로아세틸 클로라이드 및 염기, 예컨대 트리에틸아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<반응식 A>
반응식 B에 나타낸 바와 같이, X가 결합 또는 CH2인 화학식 II의 화합물은 Pg가 아민 보호 기인 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로, X가 결합 또는 CH2이고; Pg가 tert-부톡시카르보닐인 화학식 V의 화합물을 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 산, 예컨대 염산과 반응시켜 X가 결합 또는 CH2인 화학식 II의 화합물을 수득한다.
<반응식 B>
반응식 C에서, X가 CH2이고; Pg가 tert-부톡시카르보닐인 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로, N-tert-부톡시카르보닐-4-피페리돈을 순차적으로 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중 (CH3)2NCH(OCH3)2과, 그리고 그 다음에 공-용매, 예컨대 에탄올 중 화학식 VI의 화합물, 염기, 예컨대 탄산칼륨과 반응시켜 X가 CH2이고 Pg가 tert-부톡시카르보닐인 화학식 V의 화합물을 수득한다. 화학식 VI의 화합물은 2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 히드로클로라이드 및 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드를 용매, 예컨대 아세토니트릴 중 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<반응식 C>
반응식 D에서, X가 결합이고 Pg가 아민 보호 기, 예컨대 tert-부톡시카르보닐인 화학식 V의 화합물은 tert-부틸 2-클로로-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 및 2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민을 용매, 예컨대 1-메틸피롤리딘-2-온 중 염기, 예컨대 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민의 존재하에 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
<반응식 D>
일반적으로, 화학식 VII의 화합물은 다중 합성 단계를 이용함으로써 3-부틴-1-올로부터 제조할 수 있다. 더욱 구체적으로 반응식 E에서, Pg1이 카르복실산 보호 기, 예컨대 tert-부틸인 화학식 VIII의 화합물을 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득한다. 화학식 VIII의 화합물은 Pg1이 tert-부틸인 화학식 IX의 화합물을 용매, 예컨대 디메틸포름아미드/메탄올 중 아이오딘화구리(I)의 존재하에 아지드 공급원, 예컨대 아지도트리메틸실란과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. Pg1이 tert-부틸인 화학식 IX의 화합물은 3-부틴-1-올을 YCH2C(O)OPg1 (여기서 Y는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 브로모이고, Pg1은 tert-부틸임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 상 전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 술페이트, 및 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 이용하여 수행한다.
대안으로 반응식 E에서, 화학식 VII의 화합물은 화학식 X의 화합물을 용매, 예컨대 이소프로필 알콜/물 중 전이 금속 촉매, 예컨대 염화팔라듐(II)의 존재하에 수소와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 X의 화합물은 화학식 XI의 화합물을 YCH2C(O)OPg1 (여기서 Y는 적합한 이탈기, 예컨대 할로겐 브로모이고, Pg1은 tert-부틸임)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 편리하게는 상 전이 촉매, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드, 및 용매, 예컨대 디클로로메탄 중 염기, 예컨대 수성 수산화나트륨을 이용하여 수행한다. 생성된 tert-부틸 에스테르 중간체를 산, 예컨대 염산으로 처리하여 화학식 X의 화합물을 수득한다. 화학식 XI의 화합물은 화학식 XII의 화합물을 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중 이소프로필마그네슘 클로라이드 및 벤질 아지드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 XII의 화합물은 3-부틴-1-올을 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산의 존재하에 디히드로피란과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응은 전형적으로 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 수행한다.
<반응식 E>
제조예
1
1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)구아니딘 히드로클로라이드의 합성.
아세토니트릴 (2 L) 중 2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 히드로클로라이드 (197 g; 1.08 당량; 1.16 mol), 1H-피라졸-1-카르복스이미드아미드 히드로클로라이드 (158 g; 1.00 당량; 1.08 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (400 g; 2.87 당량; 3.09 mol; 539.74 mL)의 용액을 2시간 동안 62℃에서 교반하고, 이 시간 동안 백색 고체가 침전되었다. 혼합물을 25℃로 냉각한 다음에, 여과하고 300 mL 아세토니트릴 및 300 mL 메틸tert-부틸 에테르로 세척하였다. 생성물을 1 h 동안 25℃에서 공기 중에서 건조시켜 표제 화합물 (200 g, 87%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 176 (M + 1).
제조예
2
tert-부틸 2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
디메틸포름아미드 (1.2 L) 중 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민 (224 g; 2.15 당량; 1.88 mol; 250.98 mL) 및 N-t-부톡시카르보닐-4-피페리돈 (250 g; 1.44 당량; 1.25 mol)의 용액을 4 h 동안 N2 하에 109℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각한 다음에 에탄올 (700 mL; 12.02 mol; 553.91 g)을 첨가하였다. 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)구아니딘 히드로클로라이드 (185 g; 1.00 당량; 873.90 mmol) 및 탄산칼륨 (475 g; 3.44 mol)을 한 번에 25℃에서 혼합물에 첨가하여 백색 현탁액을 형성시켰다. 혼합물을 24 h 동안 80-90℃에서 교반한 다음에, 25℃로 냉각하고 혼합물을 5 L 얼음/물에 부어 황색 현탁액을 수득하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 3 L)로 추출하고, 유기 층을 10% 염화리튬 용액 (3 L), 물 (3 L), 및 포화 염화나트륨 용액 (3 L)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 약 300 ml의 적색 용액을 수득하였다. 용액을 실리카겔 플러그 (10 cm 높이, 5 cm 직경)를 통해 여과한 다음에 농축 건조시켜 표제 화합물을 적색 겔 (320 g, 100%)로서 수득하였다: MS (m/z): 367 (M + 1).
제조예
3
N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민의 합성.
염산 (900 mL; 물 중 5M; 5.17 당량; 4.50 mol; 1.08 kg)을 테트라히드로푸란 (1.5 L) 중 tert-부틸 2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (319 g; 1.00 당량; 870.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 용액을 1 h 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃로 냉각한 다음에 3 L 메틸tert-부틸 에테르 및 1 L 물을 첨가하였다. 용액을 16 h 동안 20℃에서 방치하였다. 상을 분리하고 수성 상을 디클로로메탄 (2 L)으로 추출하였다. 유기 추출물을 폐기하고 4M 수산화나트륨을 사용하여 수성 상을 pH 10으로 조정하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 3 L)로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 포화 염화나트륨 (2 L)으로 세척하였다. 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 적색 겔을 수득하였다. 물질을 50℃에서 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 석유 에테르 (200 mL)에서 재용해시키고, 24시간에 걸쳐 침전시켰다. 여과하고 건조시켜 표제 화합물 (85 g, 37%)을 수득하였다. MS (m/z): 267 (M + 1).
제조예
4
2-부트-3-인옥시테트라히드로피란의 합성.
디클로로메탄 (500 mL) 중 3-부틴-1-올 (50 g, 1 당량, 713 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (1.36 g, 0.01 당량, 7.13 mmol), 및 디히드로피란 (71.7 mL, 1.10 당량, 785 mmol)의 용액을 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 다음에 포화 중탄산나트륨 용액 (500 mL)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 진공 증류에 의해 정제하여 표제 화합물 (90 g, 82%)을 수득하였다: b.p.: 65℃, 1 mm Hg.
제조예
5
2-(3-벤질트리아졸-4-일)에탄올의 합성.
이소프로필마그네슘 클로라이드 (368 mL, 736.00 mmol)를 15℃에서 테트라히드로푸란 (1.4 L) 중 2-부트-3-인옥시테트라히드로피란 (113.50 g, 736.00 mmol)의 용액에, 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 얼음-물 조를 제거하고, 온도를 25℃로 가온하고, 20분 동안 그 온도에서 유지하여 반드시 기체 방출이 완료되도록 하였다. 반응 혼합물을 30-35℃로 가열하고, 벤질 아지드 (70 g, 525.71 mmol)를, 반응 혼합물 중 벤질 아지드 농도가 LCMS와 같은 방법에 의해 반드시 주목할 만한 수준으로 상승하지 않게 하면서, 2 h에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 4 h 교반 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 적가를 통해 포화 수성 염화암모늄 (400 mL)으로 켄칭하였다. 16 h 교반 후, 메틸tert-부틸 에테르 (200 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 유기 층을 4 h 동안 3M 염산 (600 mL)과 함께 교반하였다. 98% 초과의 전환이 LCMS와 같은 방법에 의해 달성된 때, 6 M 수산화나트륨 (약 350 mL)의 적가를 통해 반응 혼합물의 pH를 pH >10으로 상승시켰다. 생성된 혼합물을 메틸tert-부틸 에테르 (3 x 300 mL) 및 디클로로메탄 (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 진공중에서 농축하고, 생성된 조 생성물을 에틸 아세테이트로 용리하는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (53 g, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 204.1 (M + 1).
제조예
6
[2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에톡시]아세트산의 합성.
400 mL의 40% w/w 수산화나트륨 (5.73 mol)을 0℃에서 디클로로메탄 (400 mL) 중 2-(3-벤질트리아졸-4-일)에탄올 (50 g, 246.01 mmol)과 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드 (6.84 g, 24.60 mmol)의 혼합물에 충전하였다. 브로모-1,1-디메틸 아세트산 에틸 에스테르 (62.38 g, 319.81 mmol)를 첨가하고, 16 h 동안 교반하여, 온도를 25℃로 상승시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 진공중에서 농축하여 75 g의 중간체 tert-부틸 2-(2-(3-벤질-3H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시)아세테이트를 황색 오일로서 수득하였다. 오일을 450 mL의 톨루엔 및 150 mL의 6 M 염산으로 희석하고, 16 h 동안 25℃에서 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층의 pH를 약 pH 2.0으로 조정하였다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 물 (2 x 200 mL)로 세정하여 표제 화합물 (58 g, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 262.1 (M + 1).
제조예
7
2-[2-(1H-트리아졸-5-일)에톡시]아세트산의 합성.
이소프로필 알콜 (300 mL) 및 물 (60 mL) 중 [2-(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에톡시]아세트산 (10.1 g; 1.00 당량; 38.66 mmol) 및 염화팔라듐(II) (3 g; 16.92 mmol; 3.00 g)을 함유하는 플라스크에 수소 (g) 1 기압을 가압하였다. 플라스크를 3 h 동안 수소 분위기하에 유지한 다음에, 셀라이트(Celite)™를 통해 여과하고 농축하였다. 톨루엔 (2x50 mL)을 첨가하고 농축하여 표제 화합물 (7.96 g, 100%)을 수득하였다.
실시예
1
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논의 합성.
N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (4.2 g, 15.8 mmol)을 25℃에서 디클로로메탄 (40 mL) 중 2-[2-(1H-트리아졸-5-일)에톡시]아세트산 (2.7 g, 15.8 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (3.20 g, 23.7 mmol), 및 디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (5.44 g, 28.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 트리에틸아민 (4.40 mL, 31.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 16 h 동안 교반하였다. 물 (2 x 50 mL)로 세척하고 유기 층을 농축하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로 용리하는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4.0 g, 60%)을 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 420 (M + H).
제조예
8
2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]에타논의 합성.
디클로로메탄 (200 mL) 중 N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (11.0 g, 41.3 mmol) 및 트리에틸아민 (7.48 mL, 53.7 mmol)에, 2-클로로아세틸 클로라이드 (3.61 mL, 5.13 g, 45.4 mmol)를 23℃에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반하고 반응 혼합물을 1:1 50% 포화 수성 중탄산나트륨: 디클로로메탄 (75 mL)에 부었다. 수성 층으로부터 유기 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (2 × 25 mL)으로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 클로로포름 (10 mL)에 용해시키고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 표제 화합물 (9.75 g, 69%)을 수득하였다.
제조예
9
2-(부트-3-인-1-일옥시)-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]에타논의 합성.
23℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60 wt%, 1.58 g, 39.6 mmol)에, 3-부틴-1-올 (7.93 g, 8.59 mL, 113.2 mmol)을 적가한 다음에, 20분 동안 23℃에서 교반하였다. 이 용액을 23℃에서 테트라히드로푸란 (150 mL) 중 2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]에타논 (9.70 g, 28.3 mmol)에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 에테르 (× 2) 및 에틸 아세테이트 (× 2)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (8.16 g, 77%)을 수득하였다. MS (m/z): 377 (M + 1).
실시예
1a
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논의 대안적 합성.
디메틸포름아미드 (60 mL) 및 물 (60 mL) 중 2-(부트-3-인-1-일옥시)-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]에타논 (8.15 g, 21.7 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (8.58 g, 43.3 mmol)의 용액을 10분 동안 질소로 살포한 다음에, 배기하고 질소로 3회 다시 채웠다(backfill). 황산구리(II) 오수화물 (1.08 g, 4.33 mmol)을 첨가하고 90℃로 가열한 다음에, 아지도트리메틸실란 (23.1 mL, 20.0 g, 173 mmol)을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고 물 (50 mL)에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물 (3.60 g, 40%)을 수득하였다. MS (m/z): 420 (M + 1).
제조예
10
tert-부틸-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
450 mL (2.58 mol)의 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민을 1-메틸피롤리딘-2-온 (3.6 L) 중 tert-부틸 2-클로로-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (220 g, 860.37 mmol) 및 2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 (137.7 g, 1.03 mol)의 15℃ 용액에 충전하였다. 생성된 혼합물을 16 h 동안 80℃로 가열한 다음에, 30℃로 냉각하고 생성된 혼합물을 25℃에서 5 L의 물에 옮겼다. 생성된 고체를 여과하고 여과 케이크를 물 (2 x 300 mL)로 세정하였다. 고체를 15℃에서 45분 동안 에틸 아세테이트 (350 mL) 중에서 재슬러리화하였다. 슬러리를 충전하고, 15℃ 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 세정하고, 건조시켜 표제 화합물 (226 g, 75%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
제조예
11
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물의 합성.
670 mL의 5 M 염산 (3.35 mol)을 17℃에서 테트라히드로푸란 (2.0 L) 중 tert-부틸 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (226 g, 641.25 mmol)의 용액에, 내부 온도를 첨가 동안 26℃ 미만으로 유지하면서 충전하였다. 생성된 용액을 16 h 동안 50℃로 가열하고, 25℃로 냉각하고 500 mL의 물 및 500 mL의 tert-부틸메틸에테르로 희석하였다. 생성된 층을 분리하고 tert-부틸메틸에테르 (3 x 1 L)로 추출하였다. 수상을 약 200 mL의 반응 부피에 이르기까지 농축하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 케이크를 tert-부틸메틸에테르 (2 x 200 mL)로 세정하고 건조시켜 표제 생성물 (177 g, 80%)을 담갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 253.2 (M-2HCl-H2O+1).
제조예
12
tert-부틸 2-부트-3-인옥시아세테이트의 합성.
0℃에서 디클로로메탄 (150 mL) 중 부트-3-인-1-올 (6.00 g; 85.60 mmol), 테트라부틸암모늄 술페이트 (2.07 g; 8.54 mmol) 및 수산화나트륨 (40% wt/wt; 150 mL)의 혼합물을 교반하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 (19.34 mL; 128.40 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄 (2 × 100 mL)으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 조 표제 화합물을 갈색 오일 (11.93 g)로서 수득하였다. 오일을 헥산:에틸 아세테이트 (0% 내지 10% 혼합물)로 용리하는, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (11.35 g; 72%)을 무색 오일로서 수득하였다.
제조예
13
tert-부틸 2-[2-(1H-트리아졸-5-일)에톡시]아세테이트의 합성.
tert-부틸 2-부트-3-인옥시아세테이트 (11.34 g; 61.55 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (584 mg; 3.07 mmol)를 0℃에서 디메틸포름아미드 (56.70 mL)와 메탄올 (11.34 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 아지도(트리메틸)실란 (12.33 mL; 86.47 mmol)을 적가하고 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다.
제2 배치(batch)에서, tert-부틸 2-부트-3-인옥시아세테이트 (4.38 g; 23.77 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (226 mg; 1.19 mmol)를 0℃에서 디메틸포름아미드 (22 mL)와 메탄올 (6 mL)의 혼합물 중에서 교반하였다. 아지도(트리메틸)실란 (4.8 mL; 33.66 mmol)을 적가하고 혼합물을 18시간 동안 90℃에서 가열하였다.
실온으로 냉각 직후, 배치 둘 다로부터의 조 생성물을 합하고 혼합물을 농축하여 녹색을 띤 잔류물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:에틸 아세테이트 (75% 내지 100% 혼합물)로 용리하는, 실리카겔의 플러그를 통해 여과에 의해 정제하여 표제 화합물 (14.15 g, 73%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 228.15 (M+1).
제조예
14
2-[2-(1H-트리아졸-5-일)에톡시]아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산의 합성.
디클로로메탄 (70.75 mL) 중 tert-부틸 2-[2-(1H-트리아졸-5-일)에톡시]아세테이트 (14.15 g; 62.26 mmol)와 트리플루오로아세트산 (70.75 mL, 935.69 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 추가의 트리플루오로아세트산을 함유하는 표제 화합물 (20.22 g, >100%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 172.05 (M+1).
실시예
2
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논의 합성.
0℃에서 디메틸포름아미드 (404.40 mL) 중 2-[2-(1H-트리아졸-5-일)에톡시]아세트산 2,2,2-트리플루오로아세트산 (20.22 g; 70.90 mmol), N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물 (27.99 g; 81.54 mmol) 및 트리에틸아민 (98.83 mL; 709.03 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 1-프로판포스폰산 시클릭 무수물의 용액 (DMF 중 50% 용액; 51.89 mL; 81.54 mmol)을 30분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다.
반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하였다. 물 (200 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 250 mL) 및 디클로로메탄 (4 x 250 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (2 x 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 용액을 감압하에 농축하여 적색 고체 (25.70 g)를 수득하고 이를 실온에서 2시간 동안 에틸 아세테이트/메탄올 (9:1 혼합물; 200 mL) 중에서 슬러리화하였다. 생성된 고체를 여과하고 냉 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하여 고체 (약 18.2 g)를 수득하고 이를 1시간 동안 환류하에 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에서 재슬러리하였다. 실온으로 냉각 직후, 혼합물을 1시간 동안 교반하고 생성된 연핑크색 고체를 여과하였다.
연핑크색 고체를 물/메탄올 (1:1 혼합물; 200 mL) 중에서 슬러리화하고 혼합물을 30분 동안 50℃에서 가열하였다. 수산화암모늄 용액 (32%; 50 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 50℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각 직후, 추가의 수산화암모늄 용액 (32%; 50 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 연회색 고체를 여과하고, 건조시키고 슬러리를 1시간 동안 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에서 다시 슬러리화하여 연회색 고체를 수득하고 이를 여과시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (12.42 g; 43%)을 회색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 406 (M+1).
제조예
15
2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]에타논의 합성.
디클로로메탄 (200 mL) 중 N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물 (14.4 g, 41.9 mmol) 및 트리에틸아민 (14.3 g, 19.7 mL, 141.4 mmol)의 현탁액을 10분 동안 23℃에서 교반한 다음에, -30℃로 냉각하였다. 2-클로로아세틸 클로라이드 (5.49 g, 3.86 mL, 48.6 mmol)를 2분에 걸쳐 첨가하고 10분에 걸쳐 23℃로 가온하였다. 메탄올 (5 mL)을 첨가하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 조 반응 혼합물을 메탄올 (30 mL) 중에서 슬러리화하고, 50 g 실리카겔을 첨가하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 로딩 칼럼에 로딩하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물 (11.5 g, 84%)을 수득하였다. MS (m/z): 329 (M+1).
제조예
16
2-(부트-3-인-1-일옥시)-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]에타논의 합성.
0℃에서 테트라히드로푸란 (86 mL) 중 수소화나트륨 (광유 중 60 wt%, 2.06 g, 51.4 mmol)에, 3-부틴-1-올 (4.64 g, 5.03 mL, 64.3 mmol)을 첨가한 다음에, 15분 동안 23℃에서 교반하였다. 이 용액을 0℃에서 테트라히드로푸란 (86 mL) 중 2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]에타논 (8.45 g, 25.7 mmol)에 첨가하고 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50% 포화 수성 중탄산나트륨 용액에 부었다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 에테르 및 에틸 아세테이트 (각각 2 × 50 mL)로 추가로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척한 다음에, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 제2 반응 (2-클로로-1-[2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]에타논 (3.0 g, 9.1 mmol)을 이용하여 동일 조건 및 화학량론 하에 반응을 시행)으로부터의 조 생성물과 합하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 (2.90 g, 23%)을 수득하였다. MS (m/z): 363 (M+1).
제조예
2a
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논의 대안적 합성.
디메틸포름아미드 (27 mL) 및 물 (27 mL)을 2-(부트-3-인-1-일옥시)-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]에타논 (2.90 g, 8.00 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 황산구리(II) 오수화물 (400 mg, 1.60 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (3.17 g, 16.0 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 배기하고 질소 (× 2)로 다시 채운 다음에, 아지도트리메틸실란 (7.37 g, 8.53 mL, 64.0 mmol)을 첨가하고 반응물을 70분 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고 모든 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 메탄올/디클로로메탄 중에서 현탁시킨 다음에 실리카겔을 첨가하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 이 물질을 로딩 칼럼에 로딩하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용리: 에틸 아세테이트 중 0-9% 메탄올)를 통해 정제하여 표제 화합물 (980 mg, 30%)을 수득하였다. MS (m/z): 406 (M+1).
<반응식 F>
제조예
17
메틸 6-이미노-6-메톡시-헥사노에이트의 합성.
반응식 F, 단계 A. 염화수소 (g)를 메탄올 (5 mL), 및 에틸 에테르 (10 mL) 중 5-시아노-펜탄산 메틸 에스테르 (3.0 mL; 1.00 당량; 22.02 mmol)의 0℃ 용액을 통해 1시간 동안 버블링시켰다. 용액을 실온으로 가온한 다음에 50 mL 에틸 에테르를 첨가하고, 15분 동안 격렬히 교반한 다음에, 여과하고 생성된 침전물을 수집하였다. 고체를 에틸 에테르로 세척하여 메틸 6-이미노-6-메톡시-헥사노에이트 (3.82 g; 83%)를 수득하였다:
제조예
18
메틸 5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜타노에이트의 합성.
반응식 F, 단계 B. 메탄올 (1 mL) 및 트리에틸아민 (0.36 mL; 1.0 당량; 2.58 mmol)을 메틸 6-이미노-6-메톡시-헥사노에이트 (0.542 g; 1.00 당량; 2.58 mmol)를 함유하는 바이알에 첨가한 후, 메탄올 (3 mL) 중 포르밀히드라진 (0.155 g 1.0 당량; 2.58 mmol)의 용액을 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 다음에, 3시간 동안 70℃로 가열하였다. 혼합물을 농축한 다음에, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 여과하였다. 여액을 농축하여 메틸 5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜타노에이트 (0.498 g; 105%)를 무색 오일로서 수득하였다: MS (m/z): 184 (M+1).
제조예
18a
5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄산의 합성.
반응식 F, 단계 C. 메탄올 (3 mL), 테트라히드로푸란 (3 mL), 및 물 (2 mL)을 메틸 5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜타노에이트 (0.5 g; 1.0 당량; 2.73 mmol)를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 수산화리튬 (0.261 g; 4.0 당량; 10.92 mmol)을 한 번에 첨가하고, 90분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고 5N 염화수소 (2.18 mL; 4.0 당량; 10.92 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 농축한 다음에 잔류물을 톨루엔 (4x10 mL)과 공비혼합하였다. 디클로로메탄 (30 mL)에 이어서 황산마그네슘을 첨가하였다. 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄 중 100 mL 10% 에탄올로 세정하였다. 농축하여 5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄산 (1.6 g; >100%)을 알콜 부가물로서 수득하였다: MS (m/z): 170 (M+1).
실시예
3
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄-1-온의 합성.
반응식 F, 단계 D. N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.189 g; 1.0 당량; 0.71 mmol)을 5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄산 (0.40 g 1.0 당량; 0.71 mmol)을 함유하는 용액에 첨가한 후, 디메틸포름아미드 (2 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 균질해질 때까지 실온에서 교반하였다. 4-피리딘아민, N,N-디메틸- (0.017 g; 0.2 당량; 0.141 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.204 g; 1.5 당량; 1.06 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (2 mL)을 첨가하고, 40℃로 가열하고, 24시간 동안 교반하였다. 250 mL 물 그리고 그 다음에 50 mL 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (5 x 25 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (헥산 내지 에틸 아세테이트 중 12% 메탄올)를 통해 정제하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)펜탄-1-온 (0.08 g; 27% 수율)을 백색 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 418 (M+1).
<반응식 G>
제조예
19
메틸 5-이미다졸-1-일펜타노에이트의 합성.
반응식 G, 단계 A. 수소화나트륨 (0.212 g; 1.2 당량; 5.29 mmol)을 디메틸포름아미드 (20 mL) 중 1H-이미다졸 (0.30 g; 1.0 당량; 4.41 mmol) 및 메틸 5-브로모펜타노에이트 (1.03 g; 1.2 당량; 5.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 메틸 5-이미다졸-1-일펜타노에이트 (0.655 g; 82%)를 황색 오일로서 수득하였다: MS (m/z): 183 (M+1).
제조예
20
5-이미다졸-1-일펜탄산의 합성.
반응식 G, 단계 B. 테트라히드로푸란 (20 mL) 및 물 (15 mL) 중 메틸 5-이미다졸-1-일펜타노에이트 (0.60 g; 1.0 당량; 3.29 mmol) 및 수산화리튬 (0.553 g; 4 당량; 13.17 mmol)의 용액을 18시간 동안 교반하였다. 3 ml의 5N 염산을 첨가한 다음에 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여 5-이미다졸-1-일펜탄산 (0.72 g; 19%)을 황색 오일로서 수득하였다: MS (m/z): 169 (M+1).
실시예
4
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(1H-이미다졸-1-일)펜탄-1-온의 합성.
반응식 G, 단계 C. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.288 g; 2.0 당량; 1.50 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL) 및 트리에틸아민 (0.52 mL) 중 N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.20 m; 1.0 당량; 0.75 mmol), 5-이미다졸-1-일펜탄산 (0.152 g; 1.2 당량; 0.90 mmol), 및 1-히드록시벤조트리아졸 (0.203 g; 2.0 당량; 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음에, 농축하고, 물 (10 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3x20 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(1H-이미다졸-1-일)펜탄-1-온 (0.14 g; 45%)을 무색 오일로서 수득하였다: MS (m/z): 417 (M+1).
<반응식 H>
제조예
21
1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]프로프-2-엔-1-온의 합성.
반응식 H, 단계 A. 트리에틸아민 (0.82 mL; 2.0 당량; 5.86 mmol)에 이어서 2-프로페노일 클로라이드 (0.24 mL; 1.0 당량; 2.93 mmol)를 디클로로메탄 (29 mL) 중 N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.781 g; 1.0 당량; 2.93 mmol)의 0℃ 용액에 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음에, 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]프로프-2-엔-1-온 (0.66 g; 70%)을 수득하였다: MS (m/z): 321 (M+1).
제조예
22
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로판-1-온의 합성.
반응식 H, 단계 B. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.035 mL; 0.15 당량; 0.23 mmol)을 1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]프로프-2-엔-1-온 (0.5 g; 1.0 당량; 1.56 mmol) 및 2-프로핀-1-올 (5.0 mL; 55 당량; 85.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음에, 36시간 동안 50℃로 가열하였다. 용액을 농축하여 갈색 오일을 수득한 다음에, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 목적하는 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로판-1-온 (0.28 g; 48%)을 수득하였다: MS (m/z): 377 (M+1).
실시예
5
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메톡시)프로판-1-온의 합성.
반응식 H, 단계 C. 황산구리(II) 오수화물 (0.037 g; 0.2 당량; 0.147 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.291 g; 2.0 당량; 1.47 mmol)을 디메틸포름아미드 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-(프로프-2-인-1-일옥시)프로판-1-온 (0.277 g; 1.0 당량; 0.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 시스템을 2회 배기하고 질소로 다시 채웠다. 아지도트리메틸실란 (0.784 mL; 8.0 당량; 5.89 mmol)을 첨가하고 불균질 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공중에서 농축하여 황색/오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 목적하는 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메톡시)프로판-1-온 (0.135 g; 44%)을 수득하였다: MS (m/z): 420 (M+1).
<반응식 I>
제조예
23
벤질 5-(1H-이미다졸-5-일)펜트-4-이노에이트의 합성.
반응식 I, 단계 A. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (0.14 g; 0.1 당량; 0.20 mmol) 및 아이오딘화구리(I) (0.039 mg; 0.1 당량; 0.20 mmol)를 디메틸포름아미드 (8 mL) 중 4-아이오도-1H-이미다졸 (0.388 g; 1.0 당량; 2.00 mmol), 벤질 펜트-4-이노에이트 (0.376 g; 1.0 당량; 2.00 mmol), 및 트리에틸아민 (0.84 mL; 3 당량; 6.0 mmol)의 탈산소화 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 75℃로 가열한 다음에, 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트로 3x 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 벤질 5-(1H-이미다졸-5-일)펜트-4-이노에이트 (0.35 g; 69%)를 무색 오일로서 수득하였다: MS (m/z): 255 (M+1).
제조예
24
tert-부틸 5-(5-벤질옥시-5-옥소-펜트-1-이닐)이미다졸-1-카르복실레이트의 합성.
반응식 I, 단계 B. 디클로로메탄 (10 mL) 중 벤질 5-(1H-이미다졸-5-일)펜트-4-이노에이트 (0.19 g; 1.00 당량; 0.747 mmol), 디-t-부틸디카르보네이트 (0.210 g; 1.29 당량; 0.96 mmol), 트리에틸아민 (0.21 mL; 2.0 당량; 1.49 mmol), 및 4-피리딘아민, N,N-디메틸- (9 mg; 0.1 당량; 0.074 mmol)의 용액을 2 hr 동안 교반하였다. 용액을 농축하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-(5-벤질옥시-5-옥소-펜트-1-이닐)이미다졸-1-카르복실레이트 (0.170 g; 64%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 299 (M-t-Bu+1).
제조예 25
5-(3-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일)펜탄산의 합성.
반응식 I, 단계 C. 메탄올 (13 mL) 중 tert-부틸 5-(5-벤질옥시-5-옥소-펜트-1-이닐)이미다졸-1-카르복실레이트 (0.17 g; 1.0 당량; 0.48 mmol) 및 팔라듐 (탄소상 10%; 0.030 g; 0.014 mmol)의 60℃ 용액을 16시간 동안 수소 1기압 하에 격렬히 교반하였다. 여과하고 농축하여 목적하는 5-(3-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일)펜탄산 (0.128 g; 99%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 213 (M-t-Bu+1).
제조예
26
tert-부틸 5-[5-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-5-옥소-펜틸]이미다졸-1-카르복실레이트의 합성.
반응식 I, 단계 D. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.092 g; 1.5 당량; 0.48 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중 5-(3-tert-부톡시카르보닐이미다졸-4-일)펜탄산 (0.084 g; 1.0 당량; 0.31 mmol), N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.064 g; 0.77 당량; 0.24 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.065 g; 1.5 당량; 0.48 mmol), 및 트리에틸아민 (0.20 mL; 4.5 당량; 1.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 농축한 다음에, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 5-[5-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-5-옥소-펜틸]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.040 g; 25%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 517 (M+1).
실시예
6
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(1H-이미다졸-4-일)펜탄-1-온의 합성.
반응식 I, 단계 E. 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)을 디클로로메탄 (8 mL) 중 tert-부틸 5-[5-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-5-옥소-펜틸]이미다졸-1-카르복실레이트 (0.030 g; 0.058 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2 hr 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 및 물 (20 mL)을 첨가한 다음에, 디클로로메탄 (3x20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-5-(1H-이미다졸-4-일)펜탄-1-온 (0.020 g; 83%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 417 (M+1).
<반응식 J>
실시예
7
3-(1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성.
반응식 J, 단계 A. 수소화나트륨 (0.050 g; 2.2 당량; 1.25 mmol)을 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.22 g; 1.0 당량; 0.57 mmol) 및 1H-이미다졸 (0.082 g; 2.1 당량; 1.20 mmol)의 용액에 첨가하고 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 목적하는 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.078 g; 33%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 419 (M+1).
<반응식 K>
제조예
27
3-시아노프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성.
반응식 K, 단계 A. 디메틸포름아미드 (3 mL) 중 3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.42 g; 1.0 당량; 1.09 mmol) 및 시안화나트륨 (0.085 g; 1.6 당량; 1.73 mmol)의 용액을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 합하고 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 3-시아노프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트를 연갈색 오일로서 수득하고 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 378 (M+1).
실시예
8
3-(1H-테트라졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 제조.
반응식 K, 단계 B. 톨루엔 (5 mL) 중 3-시아노프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.24 g; 1.0 당량; 0.64 mmol), 아지도트리메틸실란 (0.85 mL; 10 당량; 6.38 mmol) 및 디부틸옥소스타난 (0.040 g; 0.25 당량; 0.16 mmol)의 용액을 24시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각하고 농축하였다. 조 물질을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 불순물이 섞인 생성물을 수득하였다. 불순물이 섞인 생성물을 50 mL 디클로로메탄에 용해시키고 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성 층을 2x 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.110 g; 41%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 421 (M+1).
<반응식 L>
제조예
28
tert-부틸 N-부트-3-이닐-N-[2-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-2-옥소-에틸]카르바메이트의 합성.
반응식 L, 단계 A. 부트-3-인-1-아민 (2.71 g; 8 당량; 9.80 mmol)을 테트라히드로푸란 (8 mL) 중 2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]에타논 (0.42 g; 1.0 당량; 1.23 mmol) 및 트리에틸아민 (0.205 mL; 1.2 당량; 1.47 mmol)의 0℃ 용액에 급속히 첨가하였다. 15분 후, 용액을 2시간 동안 45℃로 가열한 다음에, 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (3 mL)에 재용해시켰다. 디-t-부틸디카르보네이트 (0.802 g; 3 당량; 3.68 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-부트-3-이닐-N-[2-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-2-옥소-에틸]카르바메이트 (0.504 g; 87%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 476 (M+1).
제조예
29
tert-부틸 {2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]카르바메이트의 합성.
반응식 L, 단계 B. 황산구리(II) 오수화물 (0.026 g; 0.2 당량; 0.106 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.21 g; 2.0 당량; 1.06 mmol)을 디메틸포름아미드 (6 mL) 및 물 (3 mL) (내부 표준으로서 톨루엔 (0.05 mL) 포함) 중 tert-부틸 N-부트-3-이닐-N-[2-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-2-옥소-에틸]카르바메이트 (0.252 g; 1.0 당량; 0.53 mmol)의 탈산소화 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 90℃로 가열한 다음에 아지도트리메틸실란 (0.565 mL; 8 당량; 4.24 mmol)을 서서히 첨가하였다. 4시간 동안 90℃에서 교반한 다음에, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 3 x 50 mL 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 {2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]카르바메이트 (0.174 g; 63%)를 무색 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 519 (M+1).
실시예
9
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]아미노}에타논의 합성.
반응식 L, 단계 C. 염화수소 (에틸 에테르 중 1M; 2.55 mL; 8 당량; 2.55 mmol)를 디클로로메탄 (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중 tert-부틸 {2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]카르바메이트 (0.165 g; 1.0 당량; 0.318 mmol)의 0℃ 용액에 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반 후, 혼합물을 농축하였다. 조 생성물을 디클로로메탄:메탄올의 10:1 혼합물에 재용해시키고 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 수성 층을 추가의 디클로로메탄:메탄올의 10:1 혼합물 (4x)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]아미노}에타논 (0.136 g; 102%)을 갈색 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 419 (M+1).
<반응식 M>
제조예
30
tert-부틸 2-(2-이미다졸-1-일에톡시)아세테이트의 합성.
반응식 M, 단계 A. 수소화나트륨 (0.79 g; 1.1 당량; 19.75 mmol)을 테트라히드로푸란 (90 mL) 중 1H-이미다졸-1-에탄올 (2.01 g; 1.0 당량; 17.93 mmol)의 0℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 다음에, 아세트산, 브로모-, 1,1-디메틸에틸 에스테르 (4.03 mL; 1.49 당량; 26.76 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 용액을 주위 온도로 가온하고 3시간 동안 교반한 다음에, 250 mL 포화 수성 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(2-이미다졸-1-일에톡시)아세테이트 (0.85 g; 21%)를 점성 황갈색 오일로서 수득하였다: MS (m/z): 227 (M+1).
실시예
10
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]에타논의 합성.
반응식 M, 단계 B. 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 2-(2-이미다졸-1-일에톡시)아세테이트 (0.375 g; 1.0 당량; 1.66 mmol)의 용액에 적가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 다음에 혼합물을 농축하였다. 잔여 잔류물을 디메틸포름아미드 (5 mL)에 재용해시키고 디이소프로필에틸아민 (1.45 mL; 5 당량; 8.31 mmol)에 이어서 N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.44 g; 1.0 당량; 1.65 mmol)을 첨가하였다. O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (0.69 g; 1.1 당량; 1.81 mmol)를 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (200 mL)에 붓고 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 (100 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]에타논 (0.152 g; 22%)을 연갈색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 419 (M+1).
<반응식 N>
제조예
31
펜트-4-인-1-일 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성.
반응식 N, 단계 A 및 B. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.936 g; 5.66 mmol)을 디클로로메탄 (18 mL) 중 4-펜틴-1-올 (0.50 mL; 5.39 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 반응물을 30분 동안 주위 온도로 가온한 다음에, 이 용액의 절반을 N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.581 g; 1.05 당량; 2.18 mmol), 4-피리딘아민, N,N-디메틸- (0.258 g; 1.0 당량; 2.08 mmol), 및 트리에틸아민 (0.58 mL; 2.0 당량; 4.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반한 다음에, 추가의 24시간 동안 40℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하였다. 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 20 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 펜트-4-인-1-일 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.76 g; 88%)를 수득하였다: MS (m/z): 377 (M+1).
실시예 11
3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성.
반응식 N, 단계 C. 황산구리(II) 오수화물 (0.090 g; 0.2 당량; 0.36 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.714 g; 2.0 당량; 3.61 mmol)을 디메틸포름아미드 (15 mL) 및 물 (15 mL) 중 펜트-4-인-1-일 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.754 g; 1.0 당량; 1.80 mmol)의 탈산소화 용액에 첨가하였다. 아지도트리메틸실란 (1.92 mL; 8 당량; 14.42 mmol)을 첨가하고 반응물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (250 mL) 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 (3x) 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황갈색/오렌지색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)에 의해 정제하여 3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.26 g; 35%)를 수득하였다: MS (m/z): 420 (M+1).
<반응식 O>
제조예
32
6-[2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-6-옥소-헥산니트릴의 합성.
반응식 O, 단계 A. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.33 g; 1.15 당량; 6.94 mmol)를 디클로로메탄 (25 mL) 중 N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물 (1.96 g; 1.0 당량; 6.03 mmol) 및 5-브로모발레르산 (1.4 g; 1.25 당량; 7.50 mmol)으로 충전된 플라스크에 첨가하였다. 생성된 반응물을 2 h 동안 교반한 다음에, 바로 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 유기 추출물을 농축하였다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (70 내지 90% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 중간체 5-브로모발레르아미드 (0.66 g)를 수득하고, 이를 디메틸포름아미드 (10 mL)에 용해시켰다. 시안화나트륨 (0.128 g; 2.48 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 다음에 주위 온도로 냉각하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 1 N 염산에 이어서 염수로 세척하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 6-[2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-6-옥소-헥산니트릴 (0.0772 g; 4%)을 수득하였다: MS (m/z): 362 (M+1).
실시예
12
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-5-(1H-테트라졸-5-일)펜탄-1-온의 합성.
반응식 O, 단계 B. 디부틸옥소스타난 (0.071 g; 1.33 당량; 0.29 mmol) 및 아지도트리메틸실란 (1.6 mL; 56 당량; 12.01 mmol)을 톨루엔 (6 mL) 중 6-[2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-6-옥소-헥산니트릴 (0.077 g; 1.0 당량; 0.213 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 105℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고 SCX 칼럼 상에 용액을 로딩 (메탄올 내지 메탄올 중 7N 암모니아로 용리)하여 조 생성물을 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-5-(1H-테트라졸-5-일)펜탄-1-온 (0.0265 g; 31%)을 수득하였다: MS (m/z): 405 (M+1).
<반응식 P>
실시예
13
3-(1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
반응식 P, 단계 A. 수소화나트륨 (0.068 g; 2.25 당량; 1.70 mmol)을 디메틸포름아미드 (2.4 mL) 중 3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.283 g; 1.0 당량; 0.76 mmol), 및 1H-이미다졸 (0.105 g; 2.0 당량; 1.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음에, 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 농축한 다음에 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 3-(1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.0922 g; 30%)를 황색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 405 (M+1).
<반응식 Q>
제조예
33
tert-부틸 N-부트-3-이닐-N-[2-[2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-옥소-에틸]카르바메이트의 합성.
반응식 Q, 단계 A. 부트-3-인-1-아민 (1.24 g; 8 당량; 4.48 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]에타논 (0.184 g; 1.0 당량; 0.56 mmol) 및 트리에틸아민 (0.094 mL; 1.2 당량; 0.67 mmol)을 함유하는 플라스크에 급속히 첨가하였다. 15분 동안 주위 온도에서 교반한 다음에, 1시간 동안 55℃로 및 30분 동안 65℃로 가열하였다. 혼합물을 농축한 다음에 잔류물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시켰다. 디-t-부틸디카르보네이트 (0.8 g; 6.5 당량; 3.67 mmol)를 첨가하고 30분 동안 실온에서 교반하였다. 용액을 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하고 크로마토그래피 (0 내지 100% 에틸 아세테이트/헥산)를 통해 정제하여 tert-부틸 N-부트-3-이닐-N-[2-[2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-옥소-에틸]카르바메이트 (0.204 g; 79%)를 무색 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 462 (M+1).
제조예 34
tert-부틸 {2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-옥소에틸}[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에틸]카르바메이트의 합성.
반응식 Q, 단계 B. 황산구리(II) 오수화물 (0.022 g; 0.2 당량; 0.088 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.175 g; 2.0 당량; 0.88 mmol)을 디메틸포름아미드 (6 mL) 및 물 (3 mL) (내부 표준으로서 톨루엔 (0.05 mL) 포함) 중 tert-부틸 N-부트-3-이닐-N-[2-[2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-옥소-에틸]카르바메이트 (0.204 g; 1.0 당량; 0.44 mmol)의 탈산소화 용액에 첨가하였다. 90℃로 가열한 다음에 아지도트리메틸실란 (0.47 mL; 8 당량; 3.54 mmol)을 90℃에서 교반을 계속하면서 적가하였다. 3시간 동안 교반한 다음에, 반응 혼합물을 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 tert-부틸 {2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-옥소에틸}[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에틸]카르바메이트 (0.157 g; 70%)를 황색을 띤 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 505 (M+1).
실시예
14
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에틸]아미노}에타논의 합성.
반응식 Q, 단계 C. 트리플루오로아세트산 (3 mL)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 {2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-옥소에틸}[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에틸]카르바메이트 (0.15 g; 1.0 당량; 0.297 mmol)를 함유하는 0℃ 용액에 서서히 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 다음에, 주위 온도로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시켰다. 포화 중탄산나트륨 (20 mL), 염수 (20 mL), 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 (6x20 mL)으로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-{[2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)에틸]아미노}에타논 (0.093 g; 77%)을 황색을 띤 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 405 (M+1).
<반응식 R>
제조예
35
3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
반응식 R, 단계 A. 테트라히드로푸란 (21 mL) 중 3-클로로프로필 카르보노클로리데이트 (0.55 mL; 1.48 당량; 4.54 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (21 mL) 중 N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물 (1.0 g; 1.0 당량; 3.07 mmol) 및 트리에틸아민 (2.2 mL; 5.1 당량; 15.78 mmol)의 혼합물에 1시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 18시간 동안 교반한 다음에, 디클로로메탄으로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (1.15 g; 100%)를 갈색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 373 (M+1).
제조예
36
3-시아노프로필 2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
반응식 R, 단계 B. 시안화나트륨 (0.230 g; 1.5 당량; 4.69 mmol)을 디메틸포름아미드 (10 mL) 중 3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (1.15 g; 1.0 당량; 3.08 mmol)를 함유하는 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각하고, 디클로로메탄, 물, 및 5% 염화리튬 용액으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-시아노프로필 2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.98 g; 87%)를 갈색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 364 (M+1).
실시예 15
3-(1H-테트라졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
반응식 R, 단계 C. 아지도트리메틸실란 (3.5 mL; 9.7 당량; 26.27 mmol) 및 디부틸옥소스타난 (0.163 g; 0.25 당량; 0.66 mmol)을 톨루엔 (20.4 mL) 중 3-시아노프로필 2-(인단-2-일아미노)-5,7-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.98 g; 1.0 당량; 2.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 용액을 농축하고 역상 크로마토그래피에 이어서 실리카겔 크로마토그래피 (클로로포름 중 0 내지 15% 메탄올)에 의해 정제하여 목적하는 3-(1H-테트라졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.097 g; 9%)를 갈색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 407 (M+1).
<반응식 S>
제조예
37
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-n-(펜트-4-인-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드의 합성.
반응식 S, 단계 A. N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (0.418 g; 1.05 당량; 1.57 mmol)에 이어서 4-피리딘아민, N,N-디메틸- (0.185 g; 1.0 당량; 1.50 mmol) 및 트리에틸아민 (0.42 mL; 2.0 당량; 2.99 mmol)을 N-펜트-4-이닐이미다졸-1-카르복스아미드 (0.265 g; 1.0 당량; 1.50 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 담황색 용액을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 전치칼럼(pre-column) 상으로 직접 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 10 내지 50% 아세톤)에 의해 정제하여 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-n-(펜트-4-인-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드 (0.286 g; 51%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 376 (M+1).
실시예 16
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-n-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드의 합성.
반응식 S, 단계 B. 황산구리(II) 오수화물 (0.037 g; 0.2 당량; 0.15 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.29 g; 2.0 당량; 1.46 mmol)을 디메틸포름아미드 (2.44 mL) 및 물 (2.44 mL) 중 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-n-(펜트-4-인-1-일)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드 (0.275 g; 1.0 당량; 0.73 mmol)를 함유하는 탈산소화 용액에 첨가하였다. 아지도트리메틸실란 (0.78 mL; 8 당량; 5.86 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 용액을 주위 온도로 냉각하고, 반응 혼합물을 30 mL 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 80% 아세톤)에 의해 정제하여 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복스아미드 (0.132g; 43%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 419 (M+1).
<반응식 T>
제조예
38
N-펜트-4-이닐이미다졸-1-카르복스아미드의 합성.
반응식 T, 단계 A. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.539 mg 1.05 당량; 3.26 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-펜틴-1-아민 (0.258 mL; 1.0 당량; 3.10 mmol)의 -78℃ 용액에 서서히 조금씩 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온하고 72시간 동안 교반하였다. 용액을 후속 화학에 바로 사용하였다: MS (m/z): 178 (M+1).
제조예 39
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-n-(펜트-4-인-1-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드의 합성.
반응식 T, 단계 B. N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물 (0.266 g; 0.5 당량; 0.78 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (1.08 mL; 5 당량; 7.76 mmol) 및 4-피리딘아민, N,N-디메틸- (0.029 g; 0.15 당량; 0.23 mmol)을 디클로로메탄 (5 mL) 중 N-펜트-4-이닐이미다졸-1-카르복스아미드 (0.275 g; 1.0 당량; 1.55 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 연갈색 용액을 주위 온도로 가온하고 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (헥산 중 0 내지 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-n-(펜트-4-인-1-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (0.293 g; 63%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 362 (M+1).
실시예 17
2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드의 합성.
반응식 T, 단계 C. 황산구리(II) 오수화물 (0.049 g; 0.2 당량; 0.20 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.388 g; 2.0 당량; 1.96 mmol)을 디메틸포름아미드 (3.26 mL) 및 물 (3.26 mL) 중 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-N-(펜트-4-인-1-일)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (0.354 g; 1.0 당량; 0.98 mmol)의 탈산소화 용액에 첨가하였다. 아지도트리메틸실란 (1.04 mL; 8 당량; 7.84 mmol)을 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하고, 주위 온도로 냉각하고 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시키고, 생성된 오렌지색 반고체를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복스아미드 (0.085 g; 21%)를 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 405 (M+1).
<반응식 U>
제조예
40
1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-2-(펜트-4-이닐아미노)에타논의 합성.
반응식 U, 단계 A. 트리에틸아민 (0.434 mL; 2.0 당량; 3.12 mmol)에 이어서 4-펜틴-1-아민 (0.194 mL; 1.50 당량; 2.34 mmol)을 테트라히드로푸란 (5.19 mL) 중 2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]에타논 (0.534 g; 1.0 당량; 1.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 55℃에서 48시간 동안 교반하였다. 용액을 바로 농축하여 1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-2-(펜트-4-이닐아미노)에타논 (0.606 g; 100%)을 수득하였다: MS (m/z): 390 (M+1).
제조예 41
N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-n-(펜트-4-인-1-일)아세트아미드의 합성.
반응식 U, 단계 B. 아세트산 무수물 (0.176 mL; 1.20 당량; 1.87 mmol)에 이어서 트리에틸아민 (0.325 mL 1.5 당량; 2.33 mmol)을 디클로로메탄 (5.2 mL) 중 1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]-2-(펜트-4-이닐아미노)에타논 (0.606 g; 1.0 당량; 1.56 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄으로 희석하였다. 층을 분리하고 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색/갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0 내지 2% 메탄올)에 의해 정제하여 목적하는 N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-n-(펜트-4-인-1-일)아세트아미드 (0.138 g; 21%)를 수득하였다: MS (m/z): 432 (M+1).
실시예 18
N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]아세트아미드의 합성.
반응식 U, 단계 C. 황산구리(II) 오수화물 (0.016 g; 0.2 당량; 0.063 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.126 g; 2.0 당량; 0.64 mmol)을 디메틸포름아미드 (2.12 mL) 및 물 (1.06 mL) 중 N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-n-(펜트-4-인-1-일)아세트아미드 (0.137 g; 1.0 당량; 0.32 mmol)를 함유하는 탈산소화 용액에 첨가하였다. 아지도트리메틸실란 (0.34 mL; 8 당량; 2.54 mmol)을 첨가하고 생성된 용액을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 갈색 페이스트를 수득하고 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)프로필]아세트아미드 (0.036 g; 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 475 (M+1).
<반응식 V>
제조예
42
3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
반응식 V, 단계 A. 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 3-클로로프로필 카르보노클로리데이트 (0.55 mL; 1.2 당량; 4.51 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (1.00 g; 1.0 당량; 3.75 mmol)과 트리에틸아민 (1.10 mL; 2.1 당량; 7.88 mmol)의 혼합물에 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 다음에, 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)에 의해 정제하여 3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (1.146 g; 79%)를 수득하였다: MS (m/z): 387 (M+1).
실시예 19
3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성.
반응식 V, 단계 B. 수소화나트륨 (0.121 g; 2.2 당량; 3.01 mmol)을 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 4(5)-메틸이미다졸 (0.180 g; 1.6 당량; 2.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 15분 동안 교반한 후에 3-클로로프로필 2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.530 g; 1.0 당량; 1.37 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 황색 액체를 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 5% 메탄올)에 의해 정제하여 위치이성질체 생성물 둘 다의 혼합물을 수득하였다. 키랄 크로마토그래피 담지체 (키랄셀(chiralcel) OJ-H, 0.2% 이소프로필아민 함유 메탄올 중 5% 아세토니트릴)를 사용하여 추가로 정제하여 생성물 3-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.055 g; 12%)를 수득하였다. MS (m/z): 433 (M+1).
실시예
20
3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성.
실질적으로 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. 키랄 크로마토그래피 담지체 (키랄셀 OJ-H, 0.2% 이소프로필아민 함유 메탄올 중 5% 아세토니트릴)를 사용하여 추가로 정제하여 생성물 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트 (0.111 g; 25%)를 수득하였다. MS (m/z): 433 (M+1).
<반응식 W>
제조예
43
메틸 3-(1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트의 합성.
반응식 W, 단계 A. 티오닐 클로라이드 (0.75 mL)를 메탄올 (18 mL) 중 3-(1H-이미다졸-5-일)프로판산 (2.0 g; 1.0 당량; 14.27 mmol)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 (10 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고 농축하였다. 생성된 잔류물을 메탄올 (10 mL)에 현탁시키고, 여과한 다음에, 농축하여 메틸 3-(1H-이미다졸-5-일)프로파노에이트 (2.2 g; 100%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 155 (M+1).
제조예
44
3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-올의 합성.
반응식 W, 단계 B. 수소화알루미늄리튬 (테트라히드로푸란 중 1M; 17 mL; 2.0 당량; 17.00 mmol)을 테트라히드로푸란 (85 mL) 중 메틸 3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 (2.2 g; 1.0 당량; 8.52 mmol)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 물 (0.65 mL), 15% 수산화나트륨 (0.65 mL), 및 물 (1.95 mL)을 순차적으로 첨가한 다음에, 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤으로 세정하였다. 여액을 농축하여 3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-올 (3.0 g; 61%)을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물을 추가로 정제하기 위해, 물 (50 mL) 중 3-(1H-이미다졸-4-일)프로판-1-올 (1.5 g)의 분량을 현탁시키고 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성물 혼합물을 여과하고 여액을 농축하여 순수한 3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-올 (0.5 g)을 회백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 127 (M+1).
실시예
21
3-(1H-이미다졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트의 합성.
반응식 W, 단계 C. 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.51 g; 1.2 당량; 3.15 mmol)을 디메틸포름아미드 (8.5 mL) 중 3-(1H-이미다졸-5-일)프로판-1-올 (0.50 g; 1.0 당량; 2.62 mmol)의 용액에 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물 (0.94 g; 1.10 당량; 2.89 mmol)을 상기 언급된 용액에 서서히 첨가하였다. 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음에 추가의 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물과 클로로포름에 분배하고 층을 분리하였다. 수성 층을 로 클로로포름 (2x)으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 점성 액체를 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 3-(1H-이미다졸-5-일)프로필 2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (0.041 g; 4%)를 갈색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 405 (M+1).
<반응식 X>
제조예
45
2-(부트-3-이닐아미노)-1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]에타논의 합성.
반응식 X, 단계 A. 트리에틸아민 (0.85 mL; 2.0 당량; 6.13 mmol)에 이어서 1-아미노-3-부틴 (0.38 mL; 1.5 당량; 4.59 mmol)을 테트라히드로푸란 (10.2 mL) 중 2-클로로-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]에타논 (1.05 g; 1.0 당량; 3.06 mmol)의 용액에 첨가하고, 16시간 동안 55℃로 가열한 다음에, 농축하고 2-(부트-3-이닐아미노)-1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]에타논을 다음 단계에서 바로 사용하였다: MS (m/z): 376 (M+1).
제조예
46
N-(부트-3-인-1-일)-n-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}아세트아미드의 합성.
반응식 X, 단계 B. 아세틸 클로라이드 (0.041 mL; 1.2 당량; 0.58 mmol) 및 트리에틸아민 (0.101 mL; 1.5 당량; 0.73 mmol)을 디클로로메탄 (1.61 mL) 중 2-(부트-3-이닐아미노)-1-[2-(인단-2-일아미노)-7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-일]에타논 (0.303 g; 1.0 당량; 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 반응물을 물 및 디클로로메탄 (각각 20 mL)으로 희석하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오렌지색/갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 80% 아세톤)에 의해 정제하여 N-(부트-3-인-1-일)-n-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}아세트아미드 (0.08 g; 38%)를 수득하였다: MS (m/z): 418 (M+1).
실시예 22
N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-n-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]아세트아미드의 합성.
반응식 X, 단계 C. 황산구리(II) 오수화물 (0.009 g; 0.2 당량; 0.036 mmol) 및 L-아스코르브산 나트륨 염 (0.071 g; 2.0 당량; 0.36 mmol)을 디메틸포름아미드 (1.20 mL) 및 물 (0.6 mL) 중 N-(부트-3-인-1-일)-N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}아세트아미드 (0.075 g; 1.0 당량; 0.18 mmol)를 함유하는 탈산소화 용액에 첨가하였다. 아지도트리메틸실란 (0.19 mL; 8 당량; 1.44 mmol)을 첨가하고 1.5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트 (3x50 mL)로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 80% 아세톤)에 의해 정제하여 N-{2-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-옥소에틸}-n-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]아세트아미드 (0.025g; 30%)를 황색 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 461 (M+1).
<반응식 Y>
실시예
23
N-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세트아미드의 합성.
반응식 Y, 단계 A. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.111 g; 1.5 당량; 0.58 mmol)를 디클로로메탄 (1.28 mL) 중 2-(2H-트리아졸-4-일)아세트아미드 (0.056 g; 1.1 당량; 0.42 mmol), 3-아미노-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]프로판-1-온 (0.13 g; 1.0 당량; 0.39 mmol), 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.0094 g; 0.2 당량; 0.077 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 N-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-2-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일)아세트아미드 (0.098 g; 57%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 447 (M+1).
<반응식 Z>
실시예
24
N-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드의 제조.
반응식 Z, 단계 A. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.111 g; 1.5 당량; 0.58 mmol)를 디클로로메탄 (1.28 mL) 중 2H-트리아졸-4-카르복실산 (0.048 g; 1.1 당량; 0.42 mmol), 3-아미노-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]프로판-1-온 (0.13 g; 1.0 당량; 0.39 mmol), 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.0094 g; 0.2 당량; 0.077 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 N-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (0.105 g; 63%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 433 (M+1).
<반응식 AA>
제조예
47
tert-부틸 {3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}카르바메이트의 합성.
반응식 AA, 단계 A. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.69 g; 1.5 당량; 14.06 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (1.8 g; 1.0 당량; 9.37 mmol), N-인단-2-일-5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-2-아민 (2.50 g; 1.0 당량; 9.37 mmol) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.229 g; 0.2 당량; 1.87 mmol)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음에, 용액을 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 30 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 tert-부틸 {3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}카르바메이트 (3.42 g; 83%)를 무색 발포체로서 수득하였다: MS (m/z): 438 (M+1).
제조예
48
3-아미노-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]프로판-1-온의 합성.
반응식 AA, 단계 B. 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 {3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}카르바메이트 (0.19 g; 1.0 당량; 0.44 mmol) 의 용액에 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축한 다음에 잔류물을 디클로로메탄과 1N 수산화나트륨에 분배하였다. 층을 분리하고 수성 층을 디클로로메탄으로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 목적하는 3-아미노-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]프로판-1-온 (0.145 g; 98%)을 수득하였다: MS (m/z): 338 (M+1).
실시예
25
H-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드의 합성.
반응식 AA, 단계 C. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.124 g; 1.5 당량; 0.65 mmol)를 디클로로메탄 (1.43 mL) 중 2-이미다졸-1-일아세트산 (0.060 g; 1.1 당량; 0.47 mmol), 3-아미노-1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]프로판-1-온 (0.145 g; 1.0 당량; 0.43 mmol), 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.0105 g; 0.2 당량; 0.086 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 16시간 동안 교반하였다. 용액을 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하고 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하여 H-{3-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-3-옥소프로필}-2-(1H-이미다졸-1-일)아세트아미드 (0.094 g; 49%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 446 (M+1).
<반응식 BB>
제조예
49
에틸 1-벤질-5-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트의 합성.
반응식 BB, 단계 A. 디에틸 프로판디오에이트 (7.16 mL; 1.3 당량; 46.67 mmol)에 이어서 탄산칼륨 (19.85 g; 4 당량; 143.60 mmol)을 디메틸 술폭시드 (36 mL) 중 벤질 아지드 (4.5 mL; 1.0 당량; 35.90 mmol)의 용액에 첨가하였고, 생성된 용액을 40℃에서 16시간 동안 가열하였다. 5 N 염산을 pH = 1이 될 때까지 첨가한 다음에, 생성된 침전물을 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고 건조시켜 1-벤질-5-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (5.65 g; 64%)를 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 248 (M+1).
제조예
50
1-벤질-5-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산의 합성.
반응식 BB, 단계 B. 1-벤질-5-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (1.46 g; 1.0 당량; 5.90 mmol) 및 수산화나트륨 (1N; 10.00 mL; 1.7 당량; 10.00 mmol)의 90℃ 용액을 9시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 pH가 2가 될 때까지 첨가한 다음에, 반응물을 여과하고 여과 케이크를 건조시켜 1-벤질-5-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (1.15 g; 89%)을 수득하였다: MS (m/z): 220 (M+1).
제조예
51
1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-올의 합성.
반응식 BB, 단계 C. 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1-벤질-5-히드록시-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (1.25 g; 1.0 당량; 5.70 mmol)의 용액을 125℃로 예열된 반응 블록에 배치하고 2분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-올을 다음 단계에서 즉시 사용하였다: MS (m/z): 176 (M+1).
제조예 52
메틸 4-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)옥시]부타노에이트의 합성.
반응식 BB, 단계 D. 메틸 4-브로모부티레이트 (1.48 mL; 2.0 당량; 11.42 mmol)를 디메틸포름아미드 (2 mL) 중 1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-올 (1.0 g; 1.0 당량; 5.71 mmol) 및 탄산칼륨 (1.59 g; 2.0 당량; 11.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 50℃에서 가열한 다음에, 주위 온도로 냉각하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합해진 유기 추출물을 물 (3x)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 메틸 4-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)옥시]부타노에이트 (0.506 g; 32%)를 수득하였다: MS (m/z): 276 (M+1).
제조예
53
메틸 4-(2H-트리아졸-4-일옥시)부타노에이트의 합성.
반응식 BB, 단계 E. 5 방울의 농축 염산을 에탄올 (7 mL) 중 메틸 4-[(1-벤질-1H-1,2,3-트리아졸-5-일)옥시]부타노에이트 (0.50 g; 1.0 당량; 1.82 mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐 (0.05 g; 0.025 당량; 0.047 mmol)의 불균질 용액에 첨가하였다. 배기하고 질소 (3x) 그 다음에 수소 (3x)로 다시 채우고, 반응 혼합물을 50 psi 수소하에 16시간 동안 격렬히 교반하였다. 내용물을 여과하고 여액을 농축하여 메틸 4-(2H-트리아졸-4-일옥시)부타노에이트 (0.335 g; 99%)를 수득하였다. MS (m/z): 184 (M-1).
제조예
54
4-(2H-트리아졸-4-일옥시)부탄산의 합성.
반응식 BB, 단계 F. 1N 수산화나트륨 (2.32 mL; 2.0 당량; 2.32 mmol)을 에탄올 (1 mL) 중 메틸 4-(2H-트리아졸-4-일옥시)부타노에이트 (0.215 g; 1.0 당량; 1.16 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 1N 염산 (2.32 mL; 2.0 당량; 2.32 mmol)을 첨가하고 농축하여 4-(2H-트리아졸-4-일옥시)부탄산 (0.20 g; 100%)을 수득하였다. 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다: MS (m/z): 170 (M-1).
실시예
26
1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일옥시)부탄-1-온의 합성.
반응식 BB, 단계 G. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.168 g; 1.5 당량; 0.88 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.41 mL; 4 당량; 2.34 mmol)을 디클로로메탄 (5.8 mL) 중 4-(2H-트리아졸-4-일옥시)부탄산 (0.1 g; 1.0 당량; 0.58 mmol) 및 N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-아민 디히드로클로라이드 수화물 (0.201 g; 1.0 당량; 0.58 mmol), 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민 (0.014 g; 0.2 당량; 0.12 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음에 반응 혼합물을 실리카겔 칼럼 상으로 직접 로딩하였다. 칼럼 크로마토그래피 (10% (메탄올 중 2 N 암모니아)/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-4-(1H-1,2,3-트리아졸-5-일옥시)부탄-1-온 (0.104 g; 44%)을 백색 고체로서 수득하였다: MS (m/z): 406 (M+1).
콜린 방출에 의해 측정된 바와 같은
오토탁신의
억제
이 검정의 목적은 콜린 방출 검정을 사용하여 오토탁신 억제를 검출하는 것이다.
시험 화합물 (100% DMSO 중 10 mM 원액)을 100% DMSO에 연속 희석하여 해프 에어리아(half area) 96 웰 플레이트 (코닝(Corning) 3992)에서 10개 농도의 100X 억제제를 생성시켰다. 100% DMSO 중 이들 10개 웰 각각을 둥근-바닥 96 웰 플레이트 (피셔(Fisher) 12565502)에서 검정 완충제에서 1:33.33으로 희석하여 3% DMSO를 함유하는 웰에서 3X 농도를 생성시켰다. 검정 완충제는 50 mM Tris pH 8.0, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.01% 트리톤(TRITON)™ X-100 (시그마(Sigma) T9284) 및 0.01% 지방산 무함유 소 혈청 알부민 (시그마 A8806)이었다. 그 다음에 각각의 3X 시험 화합물의 20 ㎕ 분취액을 흑색 편평-바닥 96 웰 플레이트 (코닝 3991)에 단일회 첨가하였다. 그 다음에 3X 재조합 인간 오토탁신 (293E 세포로 형질감염된 C-말단 His 태그를 갖고 니켈 킬레이트 및 사이즈 배제 크로마토그래피에 의해 정제된 전장 인간 오토탁신)의 웰당 20 ㎕ 분취액을 효소-무함유 대조군 웰을 제외하고 웰마다 첨가하였다. 검정 완충제의 웰당 20 ㎕ 분취액을 효소-무함유 대조군 웰에 첨가하였다. 콜린 옥시다제 (시그마 C5896), 양고추냉이 퍼옥시다제 (시그마 P8125), 앰플렉스 울트라레드(amplex ultrared) (인비트로젠(Invitrogen) A36006) 및 오토탁신 기질 리소포스파티딜콜린 (LPC) 16:0 (아반티 폴라 리피즈(Avanti Polar Lipids) 855675P)을 함유하는 3X 칵테일의 20 ㎕ 분취액을 빛에 노출되지 않도록 하면서 각각의 웰에 첨가하였다. 콜린 옥시다제, 양고추냉이 퍼옥시다제, 앰플렉스 울트라레드 및 LPC 16:0의 웰 중 최종 농도는 각각 0.4 유닛/ml, 4 유닛/ml, 40 μM 및 30 μM이었다. 그 다음에 플레이트를 알루미늄 호일 실(foil seal)로 밀봉하고 랩라인 임페리얼(Labline Imperial) III 인큐베이터에서 1시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 이러한 인큐베이션 동안, LPC가 오토탁신에 의해 분해되어 리소포스파티드산 (LPA) 16:0 및 콜린이 생성되었다. 방출된 콜린이 콜린 옥시다제에 의해 산화되어 베타인 및 과산화수소가 생성되었다. 과산화수소는 양고추냉이 퍼옥시드 및 앰플렉스 울트라레드와 반응하여 형광성 분자 레조루핀을 형성시켰다. 플레이트 상의 레조루핀을 소프트맥스 프로(SoftMax Pro) 4.8 소프트웨어를 사용하여 530-590 nm의 여기-방출 파장에서 스펙트라맥스 제미니(SpectraMax Gemini) EM 형광계로 측정하였다. 내부 릴리(Lilly) 소프트웨어 OLO 곡선 피팅 도구로 4 파라미터 곡선 피트(fit)를 사용하여 IC50을 계산하였다. 결과는 산술 평균 +/- 표준 편차; n=x로서 표기하였다. 본원에서의 실시예 1-15의 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, 약 100 nM 미만의 오토탁신에 대해 IC50을 나타냈다. 하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고 오토탁신에 대해 하기 활성을 나타냈다:
[표 1]
오토탁신의
억제: 콜린 방출 검정
표 1에서의 데이터는 시험관내 콜린 방출 검정을 사용하여 표 1의 화합물이 여 오토탁신을 억제함을 나타낸다.
인간 혈장의 존재하에
LPA의
감소
하기 분석은 LPA의 감소를 측정하고자 하는 것이다. 본 검정은 오토탁신 억제제로서 동정된 화합물을 시험하는데 사용되는 경우 선택적 오토탁신-매개 LPA 억제제 화합물을 동정하는데 사용될 수 있는 도구이다. 오토탁신을 통한 LPA 생합성은 LPA1 매개 신경병증성 통증에 대한 LPA의 공급원으로 여겨진다. 문헌 [Makoto Inoue, et.al, "Autotaxin , a synthetic enzyme of lysophosphatidic acid ( LPA ), mediates the induction of nerve-injured neuropathic pain", Molecular Pain, 2008, 4:6]. 오토탁신 매개 LPA 생합성의 표적화 억제는 본 검정의 결과에 의해 뒷받침된다.
나트륨 헤파린에서 수집된 건강한 여성 공여자로부터의 혈장 유닛 (램파이어 바이올로지컬즈(Lampire Biologicals))를 모으고, 분취액화하고 -80℃에서 보관하였다. 검정 당일에, 혈장의 분취액을 해동하고 원심분리기에서 4℃에서 3000 RPM에서 10분 동안 회전시켜 잔해물을 제거하였다. 혈장의 90 ㎕ 분취액을 96 웰 둥근-바닥 폴리프로필렌 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 검정 완충제 (50 mM Tris pH 8.0, 5 mM KCl, 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2) 중 10% DMSO를 함유하는 10X 시험 화합물의 10 μL 분취액을 어떤 시험 화합물도 함유하지 않은 대조군 웰을 제외하고 각각의 웰에 첨가하였다. 이로써 90% 혈장 중 1% DMSO의 최종 농도로 단일회로 시험 화합물의 10개의 1X 농도를 생성시켰다. 시험 화합물이 없이 검정 완충제 중 10% DMSO의 10 ㎕ 분취액을 0시간 (n=8) 및 3시간의 시험 화합물-무함유 대조군 (n=8) 웰에 첨가하였다. 500 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)의 10 ㎕ 분취액을 0시간의 시험 화합물-무함유 대조군 웰 각각에 첨가하여 내인성 오토탁신을 킬레이트화하였다. 0시간의 시험 화합물-무함유 대조군 웰의 전체 내용물을 신규 96 웰 둥근-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 옮기고 -80℃에서 동결시켰다. 그 다음에 혈장 +/- 시험 화합물을 함유하는 플레이트 (0시간의 억제제-무함유 대조군 웰 제외)를 14,000 RPM에서 진동시키면서 로빈스 사이언티픽(Robbins Scientific)™ 모델 400 혼성화 인큐베이터에서 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 이러한 3시간 인큐베이션 동안, 혈장에 존재하는 레시틴 콜레스테롤 아실트랜스퍼라제가 포스파티딜콜린을 분해하여 오토탁신 기질 리소포스파티딜콜린 (LPC)의 더 높은 혈장 수준을 생성시켰다. 증가된 내인성 LPC 수준이 내인성 오토탁신에 의해 분해되어 내인성 리소포스파티드산 (LPA)의 더 높은 혈장 농도를 생성시켰다 (Nakamura et al, Clinical Biochemistry 40 (2007), 274-277). 3시간 인큐베이션에서 LPA의 이러한 증가는 오토탁신 억제제에 의해 억제될 수 있다. 3시간 인큐베이션에 이어서, 10 ㎕의 500 mM EDTA를 나머지 웰 (시험 화합물 함유 웰 및 3시간의 시험 화합물-무함유 대조군 웰) 모두에 첨가하여 내인성 오토탁신을 킬레이트화하였다. 그 다음에 이들 웰의 전체 내용물을 (0시간 혈장의 해동 없이) 이전에 -80℃에서 보관된 0시간의 시험 화합물-무함유 대조군 혈장을 함유하는 플레이트에 첨가하였다. 그 다음에 플레이트를 알루미늄 호일 시일로 다시 덮고 질량 분광 분석을 위해 추출 때까지 -80℃에서 다시 배치하였다. 추출 당일에, 플레이트를 얼음 상에서 해동하고 각각의 웰로부터 25 ㎕의 혈장을 2 ml 트루테이퍼(TrueTaper)™ 정사각형 모양의 96 딥(deep) 웰 플레이트 (어낼리티컬 세일즈 앤드 프로덕츠(Analytical Sales and Products) #968820)에 옮겼다. LPA 내부 표준 (50 ng/ml D5 듀테륨 LPA 16:0 및 50 ng/ml D5 듀테륨 LPA 18:0)을 함유하는 추출 완충제 (50% 메탄올, 49.9% 아세토니트릴, 0.1% 아세트산)의 400 ㎕ 분취액을 각각의 웰에 첨가하고 각각의 샘플 중 총 LPA를 질량 분광 분석에 의해 결정하였다. LPA의 퍼센트 감소를 하기 식에 따라 계산하였다:
100 - (3시간 혈장 + 시험 화합물 - 0시간 혈장 시험 화합물-무함유 대조군) / (3시간 혈장 시험 화합물-무함유 대조군 - 0시간 혈장 시험 화합물-무함유 대조군) X 100
4 파라미터 곡선 피팅을 사용하여 IC50 값을 계산하였다. 결과는 산술 평균 +/- 표준 편차; n=x로서 표기하였다. 본 발명의 화합물을 사용하는 이러한 검정의 결과는 용량 의존성이며 통계상 유의한 LPA 감소를 나타낸다.
[표 2]
인간 혈장 중
LPA의
감소
표 2에서의 데이터는 화합물이 인간 혈장의 존재하에 LPA를 감소시킴을 입증한다. 결과는 화합물이 오토탁신 매개 LPA 생합성을 억제함을 뒷받침한다.
Claims (19)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서, X는 결합 또는 CH2이고;
R은및
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 L이 상기 모핵 구조에 부착되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 CH 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 H 또는 CH3이고;
R4는 H 또는 CH3이고;
L은 -O(CH2)3-, -C(O)NH(CH2)2-, -CH2C(O)NH(CH2)2-, -(CH2)3N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)2N(C(O)CH3)CH2-, -(CH2)3NH-, (CH2)2OCH2-, -(CH2)4-, -(CH2)2NHCH2-, -(CH2)3O-, 및 -CH2O(CH2)2-로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, R이이고, 여기서 L이 상기 모핵 구조에 부착되는 것인 화합물 또는 염.
- 제2항에 있어서, R1이 CH인 화합물 또는 염.
- 제1항에 있어서, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논
인 화합물 또는 염. - 제1항에 있어서, 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논
인 화합물 또는 염. - 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-5,7-디히드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논 및 1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-7,8-디히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일]-2-[2-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에톡시]에타논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 포함하는, 통증을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물.
- 하기 화학식의 중간체 화합물.
- 하기 화학식의 중간체 화합물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361751363P | 2013-01-11 | 2013-01-11 | |
| US61/751,363 | 2013-01-11 | ||
| US201361777201P | 2013-03-12 | 2013-03-12 | |
| US61/777,201 | 2013-03-12 | ||
| PCT/US2014/010400 WO2014110000A1 (en) | 2013-01-11 | 2014-01-07 | Pyrido- or pyrrolo-fused pyrimidine derivatives as autotaxin inhibitors for treating pain |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20150092761A KR20150092761A (ko) | 2015-08-13 |
| KR101757997B1 true KR101757997B1 (ko) | 2017-07-13 |
Family
ID=50031555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157018295A KR101757997B1 (ko) | 2013-01-11 | 2014-01-07 | 통증 치료를 위한 오토탁신 억제제로서의 피리도- 또는 피롤로-융합 피리미딘 유도체 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8969555B2 (ko) |
| EP (1) | EP2943494B1 (ko) |
| JP (1) | JP6285461B2 (ko) |
| KR (1) | KR101757997B1 (ko) |
| CN (1) | CN104903327B (ko) |
| AU (1) | AU2014205642B2 (ko) |
| BR (1) | BR112015015812A2 (ko) |
| CA (1) | CA2893253C (ko) |
| EA (1) | EA025106B1 (ko) |
| ES (1) | ES2636248T3 (ko) |
| MX (1) | MX2015008971A (ko) |
| TW (1) | TWI499591B (ko) |
| WO (1) | WO2014110000A1 (ko) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW201500356A (zh) * | 2013-04-12 | 2015-01-01 | Lilly Co Eli | 二氫吡啶并嘧啶化合物 |
| CR20160289A (es) | 2013-11-22 | 2016-09-27 | Pharmakea Inc | Compuestos de inhibidor de autotaxina |
| US9051320B1 (en) | 2014-08-18 | 2015-06-09 | Pharmakea, Inc. | Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor |
| GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
| GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
| AU2016268250B2 (en) | 2015-05-27 | 2020-08-27 | Sabre Therapeutics Llc | Autotaxin inhibitors and uses thereof |
| WO2016197009A1 (en) | 2015-06-05 | 2016-12-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Triazoles for the treatment of demyelinating diseases |
| WO2018106643A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases |
| WO2018106641A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases |
| WO2018106646A1 (en) | 2016-12-06 | 2018-06-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases |
| KR101798840B1 (ko) | 2017-05-17 | 2017-11-17 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| US10961242B2 (en) | 2017-05-17 | 2021-03-30 | Legochem Biosciences, Inc. | Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same |
| CA3108809C (en) * | 2018-05-24 | 2023-08-29 | Guangzhou Henovcom Bioscience Co., Ltd. | Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CA3106641A1 (en) * | 2018-07-16 | 2020-01-23 | The Scripps Research Institute | Opioid haptens, conjugates, vaccines, and methods of generating antibodies |
| SG11202107925YA (en) * | 2019-02-01 | 2021-08-30 | Wuhan Humanwell Innovative Drug Res And Development Center Limited Company | Pyrrolopyrimidine derivative and use thereof |
| WO2021043260A1 (zh) | 2019-09-06 | 2021-03-11 | 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 | 嘧啶类化合物及其制备方法 |
| KR20220100858A (ko) * | 2019-09-17 | 2022-07-18 | 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. | 치환된 이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도 |
| CN112778334B (zh) * | 2019-11-07 | 2022-04-15 | 广州市恒诺康医药科技有限公司 | 芳杂环化合物、其药物组合物及其应用 |
| JP2023505419A (ja) * | 2019-12-11 | 2023-02-09 | スーチョワン ハイスコ ファーマスーティカル カンパニー リミテッド | 含窒素ヘテロ環式オートタキシン阻害薬及びそれを含有する組成物並びにその使用 |
| TW202214645A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-04-16 | 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 | 含氮雜環化合物的鹽及其鹽的固體形式、藥物組合物和用途 |
| TW202214644A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-04-16 | 大陸商武漢人福創新藥物研發中心有限公司 | 含氮雜環化合物的固體形式及其藥物組合物和用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001032632A2 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
| US20070249631A1 (en) | 2004-04-28 | 2007-10-25 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2-yl compounds and 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2-yl compounds |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1552842A1 (en) | 2002-06-07 | 2005-07-13 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Bicyclic pyrimidine derivatives |
| ES2552804T3 (es) * | 2005-05-04 | 2015-12-02 | Evotec Ag | Compuestos heterocíclicos condensados, y sus composiciones y usos |
| CA2745041C (en) * | 2008-12-01 | 2017-08-22 | Kai Schiemann | 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer |
| WO2012009258A2 (en) * | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Edward Roberts | Peptidomimetic galanin receptor modulators |
| CN103201262B (zh) * | 2010-08-20 | 2016-06-01 | 艾米拉医药股份有限公司 | 自分泌运动因子抑制剂及其用途 |
| WO2012085167A1 (en) * | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
| WO2013054185A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Pfizer, Inc. | Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy |
| US9273011B2 (en) * | 2011-10-28 | 2016-03-01 | Inhibitaxin Limited | Substituted pyridazines for the treatment of pain |
| TW201520219A (zh) * | 2013-03-12 | 2015-06-01 | Lilly Co Eli | 咪唑並吡啶化合物 |
| TW201500356A (zh) * | 2013-04-12 | 2015-01-01 | Lilly Co Eli | 二氫吡啶并嘧啶化合物 |
-
2013
- 2013-12-30 TW TW102149122A patent/TWI499591B/zh active
-
2014
- 2014-01-07 EP EP14702336.0A patent/EP2943494B1/en active Active
- 2014-01-07 WO PCT/US2014/010400 patent/WO2014110000A1/en active Application Filing
- 2014-01-07 CA CA2893253A patent/CA2893253C/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-01-07 EA EA201591098A patent/EA025106B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-01-07 JP JP2015552726A patent/JP6285461B2/ja active Active
- 2014-01-07 ES ES14702336.0T patent/ES2636248T3/es active Active
- 2014-01-07 CN CN201480004482.6A patent/CN104903327B/zh active Active
- 2014-01-07 US US14/148,775 patent/US8969555B2/en active Active
- 2014-01-07 KR KR1020157018295A patent/KR101757997B1/ko active IP Right Grant
- 2014-01-07 BR BR112015015812A patent/BR112015015812A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-01-07 MX MX2015008971A patent/MX2015008971A/es unknown
- 2014-01-07 AU AU2014205642A patent/AU2014205642B2/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001032632A2 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
| US20070249631A1 (en) | 2004-04-28 | 2007-10-25 | Gruenenthal Gmbh | Substituted 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine-2-yl compounds and 5,6,7,8-tetrahydroquinazoline-2-yl compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2943494A1 (en) | 2015-11-18 |
| CA2893253A1 (en) | 2014-07-17 |
| WO2014110000A1 (en) | 2014-07-17 |
| EA025106B1 (ru) | 2016-11-30 |
| EA201591098A1 (ru) | 2015-11-30 |
| CA2893253C (en) | 2017-11-28 |
| KR20150092761A (ko) | 2015-08-13 |
| AU2014205642A1 (en) | 2015-07-02 |
| JP6285461B2 (ja) | 2018-02-28 |
| US8969555B2 (en) | 2015-03-03 |
| BR112015015812A2 (pt) | 2017-07-11 |
| ES2636248T3 (es) | 2017-10-05 |
| TWI499591B (zh) | 2015-09-11 |
| EP2943494B1 (en) | 2017-02-22 |
| US20140200231A1 (en) | 2014-07-17 |
| AU2014205642B2 (en) | 2016-02-25 |
| JP2016505010A (ja) | 2016-02-18 |
| CN104903327B (zh) | 2016-09-07 |
| CN104903327A (zh) | 2015-09-09 |
| MX2015008971A (es) | 2015-09-28 |
| TW201437209A (zh) | 2014-10-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101757997B1 (ko) | 통증 치료를 위한 오토탁신 억제제로서의 피리도- 또는 피롤로-융합 피리미딘 유도체 | |
| EP2984091B1 (en) | Dihydropyrido pyrimidine compounds as autotaxin inhibitors | |
| CA2900956C (en) | Imidazo pyridine compounds | |
| NZ233047A (en) | Heterocyclic derivatives of diazepine and pharmaceutical compositions | |
| US5741794A (en) | Heterocyclic sulfonamide derivatives as antagonists of PAF and angiotensin II | |
| JPH05247038A (ja) | 複素環式誘導体 | |
| EP2964627A1 (en) | Inhibitors of bruton's tyrosine kinase |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
| GRNT | Written decision to grant |