JP6285461B2

JP6285461B2 - 二環式ピリミジン化合物

Info

Publication number: JP6285461B2
Application number: JP2015552726A
Authority: JP
Inventors: ボーチャンプ，トーマス，ジェームス; ダオ，イエン; ジョーンズ，スペンサー，ブライアン; ノーマン，ブライアン，ハースト; フェイファー，ランス，アレン
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 2013-01-11
Filing date: 2014-01-07
Publication date: 2018-02-28
Anticipated expiration: 2034-01-07
Also published as: EP2943494B1; JP2016505010A; ES2636248T3; MX2015008971A; KR101757997B1; US8969555B2; EP2943494A1; EA025106B1; AU2014205642A1; CA2893253C; KR20150092761A; WO2014110000A1; TW201437209A; US20140200231A1; CA2893253A1; CN104903327B; AU2014205642B2; TWI499591B; BR112015015812A2; EA201591098A1

Description

本発明は二環式ピリミジン化合物または医薬的に許容可能なその塩およびその医薬的使用に関する。本発明の化合物はオートタキシン阻害剤である。

オートタキシンは、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）の同族受容体の一つＬＰＡ_１を介して痛みに関連するタンパク質をアップレギュレートするＬＰＡ供給源となると報告された酵素である。ＬＰＡは複数の生物学的および生化学的プロセスに影響を及ぼす細胞内脂質メディエーターである。オートタキシンが媒介するＬＰＡ生合成を標的化して阻害することは、神経損傷誘導性の神経因性疼痛を防止する新規メカニズムを提供する可能性がある。オートタキシンを阻害する化合物が、疼痛治療を必要とする患者に対する潜在的治療選択肢を提供すると待望されている。

変形性関節症（ＯＡ）に伴う痛みは、ＯＡ患者の下肢能力障害へと繋がる一次症状であることが報告されている。二千万人を超えるアメリカ人が、関節疾患中で最も一般的なＯＡであると診断されてきた。ＯＡに対する現状の承認治療は、侵襲的である場合があり、長期使用で効力を失う可能性があり、全ての患者の治療に対して適切ではない場合がある。ＯＡに伴う痛みに罹患する患者に対する追加的治療選択肢が待望される。オートタキシンを阻害する化合物は、ＯＡに伴う痛みを有する患者に対する別の可能な治療選択肢を代表する。

特許文献１は、抗炎症剤として置換二環式ピリミジン誘導体を開示する。

特許文献２は、オートタキシン阻害剤としてインドール化合物を開示する。

米国特許第７，５２４，８５２（‘８５２）号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４８４７７

オートタキシン阻害を提供する新規化合物の必要性がある。本発明は、オートタキシン阻害剤となる新規化合物を提供する。本発明は、ＬＰＡの生産を阻害するある種の新規化合物を提供する。オートタキシン阻害剤化合物は、オートタキシンが媒介する状態（例、疼痛およびＯＡに伴う痛み）の治療を提供すると待望されている。

本発明は、式Ｉ：

（式中、Ｘは、結合またはＣＨ_２であり；
Ｒは、

からなる群より選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ^３は、ＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^４は、ＨまたはＣＨ_３であり；ならびに
Ｌは、−Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−_、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、および−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−からなる群より選択される）
の化合物または医薬的に許容可能なその塩を提供する。

本発明はまた、患者の痛みを治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与する工程を含む方法を提供する。本発明はまた、患者において変形性関節症に伴う痛みを治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に有効量の式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を投与する工程を含む方法を提供する。

本発明は、治療法、特に疼痛治療またはＯＡに伴う痛みの治療に使用するための式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を提供する。さらにまた、本発明は、疼痛治療用の医薬品製造のための式Ｉまたは医薬的に許容可能なその塩の使用を提供する。本発明はまた、ＯＡに伴う痛みの治療用の医薬品製造のための式Ｉまたは医薬的に許容可能なその塩の使用を提供する。

本発明はさらに、一若しくは複数の医薬的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤との組み合わせで、式Ｉの化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物合成のための新規中間体およびプロセスを包含する。

用語「医薬的に許容可能な塩」は、臨床的および／または獣医学的使用に許容可能だと考えられる本発明の化合物の塩を指す。医薬的に許容可能な塩とそれら塩を調製するための一般的方法論は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ（医薬塩のハンドブック）：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ（特性、選択、及び使用）、（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ（医薬塩）」、ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．６６、Ｎｏ．１、１９７７年１月を参照されたい。

本明細書中で使用される用語「治療すること」（または「治療する」もしくは「治療」）は、既存の症状、状態、もしくは疾患の進行または重症度を抑制し、遅延し、停止し、あるいは逆転することを指す。症状、状態、または疾患は、「急性」または「慢性」イベントとして示される場合がある。急性イベントでは、化合物を症状、状態、または疾患の発症時に投与し、そのイベントが消失した際に中断する。慢性イベントを、その疾患またはその症状もしくはイベントに関連する状態の経過中に治療し、そこでは、その慢性治療はその症状またはイベントの特定の顕在化に依存しない。本発明は、急性および慢性治療の両者を考慮する。

本発明の化合物はオートタキシンを阻害し、オートタキシンの増加に伴う病気または状態を治療するのに有用である場合がある。本発明の化合物はＬＰＡ生産を阻害し、ＬＰＡの増加に伴う病気または状態を治療するのに有用である場合がある。本発明の化合物は、他のＬＰＡ脂質メディエーターに比べて、オートタキシンが媒介するＬＰＡ生合成を阻害する。本発明の化合物は、ＬＰＡ_１結合の増加に伴う病気または状態を治療するのに有用である場合がある。

本明細書中で使用される「患者」は、治療を必要とする動物を指すが、好ましくは哺乳動物に限定されない。好ましい実施形態は、哺乳動物である患者、つまり好ましくはヒトである。別の好ましい実施形態は、ペット（例、イヌ、ネコ、鳥類）である患者である。

本明細書で使用される用語「有効量」は、患者に対して単回もしくは複数回投薬される際に、診断もしくは治療下にある患者に所望の効果を提供する本発明の化合物または医薬的に許容可能なその塩の量または投薬量を指す。実際に投与される活性剤量は、医師が適切な状況（治療される状態、選択される投与経路、投与される実際の活性剤、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重症度、ならびに他の妥当な状況を含むもの）を鑑みて決定することになると理解される。

本発明の化合物は、その化合物を生物に利用可能とする任意の経路で投与される医薬組成物として好ましくは処方される。最も好ましくは、そのような組成物は経口投与用である。そのような医薬組成物とそれらを調製する方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（調剤の科学と実務）（Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ、編者、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２００６年）を参照されたい。

当業者が理解するのは、構造：

が全ての互変異性型を含むことである。疑義をなくすために述べると、前記構造は互変異性化により容易に内部転換される異性体を含む。前記構造は、例えば、互変異性体：

を含む。

式Ｉの化合物は、本発明の治療方法に特に有用である。しかし、ある種の官能基、置換基、および構成が、式Ｉの化合物にとって好まれる。以下の段落は、そのような官能基、置換基、および構成を記載する。理解されるのは、これらの指向性が、本発明の治療方法および新規化合物の両者に適用可能であることである。

好ましくは、Ｒは

である。

好ましくは、Ｒ^１はＣＨである。

好ましくは、Ｒ^２はＮである。

好ましくは、Ｒ^１はＣＨおよびＲ^２はＮ、Ｌは（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２またはＯ（ＣＨ_２）_３である。

好ましくは、Ｒは

である。

Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ、Ｈである。

好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４のたった一つがＣＨ_３である。

好ましくは、Ｘは結合である。

好ましくは、ＸはＣＨ_２である。

特に好ましくは、Ｘは結合であり、およびＬは−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−である。好ましくは、Ｘは結合であり、Ｒは

である。

Ｒ^１はＣＨであり、およびＬは−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２−または（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２およびその塩である。特に好ましくは、Ｘは結合であり、およびＬは−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２−である。さらに好ましくは、Ｘは結合であり、ならびにＬは−ＣＨ_２Ｏ−であり、およびＲは

である。

好ましくは、ＸはＣＨ_２であり、Ｒは

である。

Ｒ_１はＣＨであり、Ｒ_２はＮであり、Ｌは−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２−または（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２およびその塩である。

特に好ましくは、ＸはＣＨ_２であり、ならびにＬは−（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２−であり、およびＲは

である。

好ましい化合物は、
Ｈ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタン−１−オン、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］エタノン、および医薬的に許容可能なその塩である。

好ましい化合物は、
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノン、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタン−１−オン、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）プロパン−１−オン、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝エタノン、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド、Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］アセトアミド、Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］アセトアミド、Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アセトアミド、Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、および医薬的に許容可能なその塩である。

好ましい化合物は、
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン−１−オン、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝エタノン、３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルオキシ）ブタン−１−オン、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノン、および医薬的に許容可能なその塩である。

特に好ましい化合物は、
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノン、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノン、および医薬的に許容可能なその塩である。

調製例および実施例
以下の調製例および実施例はさらに本発明を説明し、本発明の化合物の典型的合成を示す。理解されるべきは、調製例および実施例は説明のやり方であって限定するために記載されたものではないことであり、また、種々の改変例が当業者によりなされる場合があることである。以下に提示されるスキーム中では、他に規定がない限り、全ての置換基を前述のように定義する。ある立体化学的中心は特定されないままである。そして、ある置換基は明確性のために以下のスキーム中で除去されるが、いかなるやり方においてもスキームの教義を限定する意図はない。さらにまた、個々の異性体、光学異性体、またはジアステレオマーを、複数の方法（例、選択的結晶化技術もしくはキラルクロマトグラフィー）により、式Ｉの化合物の合成の任意の都合のよい時点で当業者により分離または分割してもよい（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（光学異性体、ラセミ体、および分割体）」、ＪｏｈｎＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ社、１９８１年；Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ（有機化合物の立体化学）」、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４年を参照されたい）。試薬と出発材料は、当業者が一般的に入手できる。他の物を、構造的に似た既知の化合物の合成に類似する有機および複素環基化学標準技術ならびに引き続く調製例および実施例に記載される（任意の新規手法を含む）手法により調製する。

異なるように示されない限り、本明細書中で説明される化合物を、ＡＣＤＬＡＢＳまたはＳｙｍｙｘＤｒａｗ３．２のいずれかを使用して命名および番号付けする。

一般的に、Ｘが結合またはＣＨ_２である式Ｉの化合物を式ＩＩの化合物から調製してもよい。スキームＡでより具体的には、Ｘが結合またはＣＨ_２である式ＩＩの化合物をカルボジイミド、１−ヒドロキシ（ｈｙｒｏｘｙ）ベンゾトリアゾール、および塩基（例、トリエチルアミン）の存在下で式ＶＩＩの化合物と結合させて、Ｘが結合またはＣＨ_２である式Ｉの化合物を提供する。適切な溶剤はジクロロメタンを含む。

スキームＡで代替的には、Ｘが結合またはＣＨ_２である式Ｉの化合物を式ＩＶの化合物から調製してもよい。より具体的には、Ｘが結合またはＣＨ_２である式ＩＶの化合物を、溶媒（例、ジメチルホルムアミド／水）中で硫酸銅（ＩＩ）の存在下アジ化合物供給源（例、アジドトリメチルシラン）と反応させて、Ｘが結合またはＣＨ_２である式Ｉの化合物を提供する。Ｘが結合またはＣＨ_２である式ＩＶの化合物は、溶媒（例、テトラヒドロフラン）中で式ＩＩＩの化合物を３−ブチン−１−オールおよび塩基（例、水素化ナトリウム）と反応させて調製してもよい。Ｘが結合またはＣＨ_２である式ＩＩＩの化合物は、溶媒（例、ジクロロメタン）中で式ＩＩの化合物を２−クロロアセチルクロリドおよび塩基（例、トリエチルアミン）と反応させて調製してもよい。

スキームＢで示されるように、Ｘが結合またはＣＨ_２である式ＩＩの化合物を、Ｐｇがアミン保護基である式Ｖの化合物から調製してもよい。より具体的には、Ｘが結合またはＣＨ_２で及びＰｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式Ｖの化合物を、溶媒（例、テトラヒドロフラン）中で酸（例、塩酸）と反応させて、Ｘが結合またはＣＨ_２である式ＩＩの化合物を提供する。

スキームＣでは、Ｘが結合またはＣＨ_２で及びＰｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物から調製してもよい。より具体的には、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドンを、溶媒（例、ジメチルホルムアミド）中で（ＣＨ_３）_２ＮＣＨ（ＯＣＨ_３）_２と、その後、共溶媒（例、エタノール）中で式ＶＩの化合物、塩基（例、炭酸カリウム）と順次反応させて、ＸがＣＨ_２で及びＰｇがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである式Ｖの化合物を提供する。式ＶＩの化合物を、溶媒（例、アセトニトリル）中で塩基（例、ジイソプロピルエチルアミン）と２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩および１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド塩酸塩を反応させて調製してもよい。

スキームＤでは、Ｘが結合で及びＰｇがアミン保護基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）である式Ｖの化合物を、溶媒（１−メチルピロリジン−２−オン）中で塩基（例、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン）の存在下ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌブチル２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミンを反応させて調製してもよい。

一般的に、式ＶＩＩの化合物を、複数の合成工程を用いて、３−ブチン−１−オールから調製してもよい。スキームＥで具体的には、Ｐｇ１がカルボン酸保護基（例、ｔｅｒｔ−ブチル）である式ＶＩＩＩの化合物を、溶媒（例、ジクロロメタン）中で酸（例、トリフルオロ酢酸）と反応させて、式ＶＩＩの化合物を提供する。式ＶＩＩＩの化合物を、溶媒（例、ジメチルホルムアミド／メタノール）中でヨウ化銅（Ｉ）の存在下アジ化合物供給源（例、アジドトリメチルシラン）とＰｇ１がｔｅｒｔ−ブチルである式ＩＸの化合物を反応させて調製してもよい。Ｐｇ１がｔｅｒｔ−ブチルである式ＩＸの化合物を、Ｙが適切な脱離基（例、ハロゲンブロモ）で及びＰｇ１がｔｅｒｔ−ブチルであるＹＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＰｇ１と３−ブチン−１−オールを反応させて調製してもよい。反応は、溶媒（例、ジクロロメタン）中で相間移動触媒（例、テトラブチルアンモニウム硫酸塩）および塩基（例、水酸化ナトリウム水溶液）を用いて簡便に実行する。

スキームＥで代替的には、式ＶＩＩの化合物を、溶媒（例、イソプロピルアルコール／水）中で遷移金属触媒（例、塩化パラジウム（ＩＩ））の存在下水素と式Ｘの化合物を反応させて調製してもよい。式Ｘの化合物を、Ｙが適切な脱離基（例、ハロゲンブロモ）で及びＰｇ１がｔｅｒｔ−ブチルであるＹＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＰｇ１と式ＸＩの化合物を反応させて調製してもよい。反応は、溶媒（例、ジクロロメタン）中で相間移動触媒（例、塩化テトラブチルアンモニウム）および塩基（例、水酸化ナトリウム水溶液）を用いて簡便に実行する。得られるｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体を、酸（例、塩酸）で処理して、式Ｘの化合物を提供する。式ＸＩの化合物を、溶媒（例、テトラヒドロフラン）中で式ＸＩＩの化合物を塩化イソプロピルマグネシウムおよびベンジルアジドと反応させて調製してもよい。式ＸＩＩの化合物を、有機酸（例、ｐ−トルエンスルホン酸）の存在下ジヒドロピランと３−ブチン−１−オールを反応させて調製してもよい。反応は、典型的には溶媒（例、ジクロロメタン）中で実施する。

調製例１
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）グアニジン塩酸塩の合成

アセトニトリル（２Ｌ）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン塩酸塩（１９７ｇ；１．０８当量；１．１６ｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシイミダミド塩酸塩（１５８ｇ；１．００当量；１．０８ｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４００ｇ；２．８７当量；３．０９ｍｏｌ；５３９．７４ｍＬ）の溶液を６２℃で２時間撹拌し、その時間の間に白色固形物が析出する。混合物を２５℃へと冷却し、その後、濾過ならびに３００ｍＬのアセトニトリルおよび３００ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて洗浄する。生成物を２５℃の空気中で１時間乾燥し、白色固形物として標題の化合物（２００ｇ、８７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋１）。

調製例２
ｔｅｒｔ−ブチル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

ジメチルホルムアミド（１．２Ｌ）中の１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン（２２４ｇ；２．１５当量；１．８８ｍｏｌ；２５０．９８ｍＬ）およびＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（２５０ｇ；１．４４当量；１．２５ｍｏｌ）の溶液を１０９℃、Ｎ_２下で４時間撹拌する。混合物を２５℃へと冷却し、その後エタノール（７００ｍＬ；１２．０２ｍｏｌ；５５３．９１ｇ）を加える。１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）グアニジン塩酸塩（１８５ｇ；１．００当量；８７３．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４７５ｇ；３．４４ｍｏｌ）を２５℃の混合物へワンポーションで加え、白色懸濁物を形成させる。混合物を８０〜９０℃で２４時間撹拌し、その後、２５℃へ冷却し、その混合物を５Ｌの氷／水へと注ぎ、黄色懸濁物を得る。酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出し、１０％塩化リチウム溶液（３Ｌ）、水（３Ｌ）、および飽和塩化ナトリウム溶液（３Ｌ）で有機層を洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および濃縮して約３００ｍｌの赤色溶液を得る。溶液をシリカゲルプラグ（高さ１０ｃｍ、直径５ｃｍ）を通して濾過し、その後乾くまで濃縮して、標題の化合物を赤色ゲル（３２０ｇ、１００％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６７（Ｍ＋１）。

調製例３
Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの合成

塩酸（９００ｍＬ；水中で５Ｍ；５．１７当量；４．５０ｍｏｌ；１．０８ｋｇ）をポーションとして、テトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（３１９ｇ；１．００当量；８７０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加する。添加が完了したら、溶液を５０℃で１時間撹拌する。混合物を２５℃へと冷却し、その後３Ｌのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよび１Ｌの水を加える。溶液を２０℃で１６時間静置する。相を分離し、水相をジクロロメタン（２Ｌ）で抽出する。有機抽出物を捨て、水相を４Ｍ水酸化ナトリウムを使用してｐＨ１０へと調整する。酢酸エチル（３×３Ｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム（２Ｌ）で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、および乾くまで濃縮して赤色ゲルを得る。物質を５０℃の石油エーテル（２００ｍＬ）および酢酸エチル（３００ｍＬ）中に再溶解し、２４時間かけて析出させる。濾過および乾燥し標題の化合物（８５ｇ、３７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６７（Ｍ＋１）。

調製例４
２−ブト−３−エノキシテトラヒドロピランの合成

ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の３−ブチン−１−オール（５０ｇ，１当量、７１３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３６ｇ、０．０１当量、７．１３ｍｍｏｌ）およびジヒドロピラン（７１．７ｍＬ、１．１０当量、７８５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で２４時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍＬ）をその後ゆっくりと加え、混合物をジクロロメタン（５００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得る。粗生成物は真空蒸留により精製し、標題の化合物（９０ｇ、８２％）を得る。ｂ．ｐ．：６５℃、１ｍｍＨｇ。

調製例５
２−（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）エタノール合成の合成

内部温度を２０℃未満に維持しながら、１５℃のテトラヒドロフラン（１．４Ｌ）中の２−ブト−３−エノキシテトラヒドロピラン（１１３．５０ｇ、７３６．００ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化イソプロピルマグネシウム（３６８ｍＬ、７３６．００ｍｍｏｌ）を滴下する。氷水浴を取り外し、温度が２５℃へと温まるようにして、そして、その温度を２０分間保って、ガス放散が完了するのを確認する。反応混合物を３０〜３５℃へと加熱し、そして２時間かけてその混合物へとベンジルアジド（７０ｇ、５２５．７１ｍｍｏｌ）を滴下する。その一方で、前記反応混合物中のベンジルアジド濃度が認識可能なレベルに上昇しないことをＬＣＭＳ等の方法で確認する。４時間撹拌後、反応混合物を２５℃へと冷却し、そして、飽和塩化アンモニア水（４００ｍＬ）を滴下してクエンチする。１６時間撹拌後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、層分離し、そして有機層を３Ｍの塩酸（６００ｍＬ）で４時間撹拌する。ＬＣＭＳ等の方法で９８％より高い転換が得られる際に、反応混合物のｐＨをｐＨ＞１０へと６Ｍの水酸化ナトリウム（約３５０ｍＬ）を滴下して上昇させる。得られる混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３×３００ｍＬ）およびジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を真空で濃縮し、そして、酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、得られる粗生成物を精製して、標題の化合物（５３ｇ、５０％）を灰白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０４．１（Ｍ＋１）。

調製例６
［２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エトキシ］酢酸の合成

０℃のジクロロメタン（４００ｍＬ）中の２−（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）エタノール（５０ｇ、２４６．０１ｍｍｏｌ）およびテトラ−Ｎ−塩化ブチルアンモニウム（６．８４ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）の混合物へと４００ｍＬの４０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム（５．７３ｍｏｌ）をチャージする。ブロモ−１，１−ジメチル酢酸エチルエステル（６２．３８ｇ、３１９．８１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌し、温度が２５℃へと上昇するようにする。層を分離し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で水相を抽出する。合わせた有機層を真空で濃縮し、７５ｇの中間体であるｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（３−ベンジル−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ）酢酸塩を黄色オイルとして得る。そのオイルを４５０ｍＬのトルエンと１５０ｍＬの６Ｍの塩酸で希釈し、そして２５℃で１６時間撹拌する。層を分離し、水層のｐＨを約ｐＨ２．０に調整する。得られる白色固形物を、水（２×２００ｍＬ）でゆすいで濾過し、標題の化合物（５８ｇ、９０％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．１（Ｍ＋１）。

調製例７
２−［２−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）エトキシ］酢酸の合成

１ａｔｍの水素（ｇ）を加圧して、イソプロピルアルコール（３００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の［２−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エトキシ］酢酸（１０．１ｇ；１．００当量；３８．６６ｍｍｏｌ）および塩化パラジウム（ＩＩ）（３ｇ；１６．９２ｍｍｏｌ；３．００ｇ）を含むフラスコへ入れる。そのフラスコを水素雰囲気下で３時間維持し、その後、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、濃縮する。トルエン（２×５０ｍＬ）を加え、そして濃縮し、標題の化合物（７．９６ｇ、１００％）を得る。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：２．８６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、７，７７（ｓ，１Ｈ）、１３．４〜１３．６（ｂｒｓ，２Ｈ）。

実施例１
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノンの合成

２５℃のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−［２−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）エトキシ］酢酸（２．７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．４４ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（４．２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を加える。トリエチルアミン（４．４０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を反応混合物へ加え、１６時間撹拌する。水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を濃縮する。酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（４．０ｇ、６０％）を固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）。

調製例８
２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］エタノンの合成

ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１１．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４８ｍＬ、５３．７ｍｍｏｌ）に対して、２−クロロアセチルクロリド（３．６１ｍＬ、５．１３ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）を５分かけて２３℃で滴下する。３０分間撹拌し、反応混合物を１：１の５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液：ジクロロメタン（７５ｍＬ）に注ぎいれる。有機層と水層を分離し、さらに水層をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わし、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。残物をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、そして、（溶出勾配：ヘキサン中の２５％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題の化合物（９．７５ｇ、６９％）を得る。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、＊＝マイナーなアミド回転異性体）δ２．７７＊（ｔ，２Ｈ）、２．８４（ｄｄ，２Ｈ）、２．８７（ｔ，２Ｈ）、３．３５（ｄｄ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．８５＊（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、４．５２＊（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、４．７２−４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．４８−５．６４（ｍ，１Ｈ）、７．１２−７．２１（ｍ，４Ｈ）、８．０３−８．１０（ｍ，１Ｈ）。

調製例９
２−（ブト−３−イン−１−イルオキシ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］エタノンの合成

２３℃のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０ｗｔ％、１．５８ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）に対して、３−ブチン−１−オール（７．９３ｇ、８．５９ｍＬ、１１３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、その後２０分間２３℃で撹拌する。この溶液を、２３℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン（９．７０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）に加え、一時間撹拌する。反応混合物を５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎいれる。有機層を分離し、さらに水層をエチルエーテル（×２）および酢酸エチル（×２）で抽出する。有機抽出物を合わし、ブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。（溶出勾配：ヘキサン中の２０％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗生成物を精製し、標題の化合物（８．１６ｇ、７７％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）。

実施例１ａ
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノンの代替合成

ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中の２−（ブト−３−イン−１−イルオキシ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン（８．１５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（８．５８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素を１０分間注入し、その後、排気して、３回窒素をバックフィルする。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１．０８ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に加熱し、その後、アジドトリメチルシラン（２３．１ｍＬ、２０．０ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を滴下して、一時間撹拌する。反応混合物を２３℃に冷却し、水（５０ｍＬ）中へ注ぎいれる。この混合物を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わし、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。（溶出勾配：酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、得られた粗生成物を精製し、標題の化合物（３．６０ｇ、４０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋１）。

調製例１０
ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

１−メチルピロリジン−２−オン（３．６Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２２０ｇ、８６０．３７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−アミン（１３７．７ｇ、１．０３ｍｏｌ）の１５℃溶液中へ、４５０ｍＬ（２．５８ｍｏｌ）のＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンをチャージする。得られる混合物を８０℃へと１６時間加熱し、その後、３０℃へ冷却し、そして、得られた混合物を２５℃の５Ｌの水中へ移す。得られる固形物を濾過し、濾過ケークを水（２×３００ｍＬ）でゆすぐ。１５℃で４５分間酢酸エチル（３５０ｍＬ）中で固形物を再スラリー化する。そのスラリーを濾過し、１５℃の酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）でゆすぎ、そして乾燥して、標題の化合物（２２６ｇ、７５％）を灰白色固形物として得る。^１ＨＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。

調製例１１
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物の合成

添加の間、内部温度を２６℃以下に維持しながら、１７℃のテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（２２６ｇ、６４１．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、６７０ｍＬの５Ｍ塩酸（３．３５ｍｏｌ）をチャージする。得られる溶液を５０℃へと１６時間加熱し、そして、２５℃へと冷却し、５００ｍＬの水と５００ｍＬのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈する。得られる層を分離して、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１Ｌ）で抽出する。水相を約２００ｍＬの反応容量へと濃縮し、そして得られるスラリーを濾過する。そのケークを、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×２００ｍＬ）でゆすぎ、そして乾燥して、標題の化合物（１７７ｇ、８０％）を淡褐色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．２（Ｍ−２ＨＣｌ−Ｈ_２Ｏ＋１）。

調製例１２
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブト−３−インオキシアセテートの合成

０℃のジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のブト−３−イン−１−オール（６．００ｇ；８５．６０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸塩（２．０７ｇ；８．５４ｍｍｏｌ）、および水酸化ナトリウム（４０％ｗｔ／ｗｔ；１５０ｍＬ）の混合物を撹拌する。ｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテート（１９．３４ｍＬ；１２８．４０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２．５時間室温で撹拌する。反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、さらに、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で水層を抽出する。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粗製の標題の化合物を褐色オイル（１１．９３ｇ）として得る。ヘキサン：酢酸エチル（０％〜１０％混合物）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、そのオイルを精製し、標題の化合物（１１．３５ｇ；７２％）を無色オイルとして得る。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １．４８（ｓ，９Ｈ）、２．００（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｂｓ，２Ｈ）。

調製例１３
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）エトキシ］アセテートの合成

０℃のジメチルホルムアミド（５６．７０ｍＬ）およびメタノール（１１．３４ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブト−３−インオキシアセテート（１１．３４ｇ；６１．５５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５８４ｍｇ；３．０７ｍｍｏｌ）を撹拌する。アジド（トリメチル）シラン（１２．３３ｍＬ；８６．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を９０℃で１８時間加熱する。

二番目のバッチでは、０℃のジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）およびメタノール（６ｍＬ）の混合物中で、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブト−３−インオキシアセテート（４．３８ｇ；２３．７７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２６ｍｇ；１．１９ｍｍｏｌ）を撹拌する。アジド（トリメチル）シラン（４．８ｍＬ；３３．６６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を９０℃で１８時間加熱する。

室温へと冷却すると、両方のバッチの粗生成物を合わせて、混合物を濃縮して緑がかった残物を得る。ジクロロメタン：酢酸エチル（７５％〜１００％混合物）で溶出するシリカプラグを通して濾過することにより、粗生成物を精製し、標題の化合物（１４．１５ｇ；７３％）を無色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．１５（Ｍ＋１）。

調製例１４
２−［２−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）エトキシ］酢酸２，２，２−トリフルオロ酢酸の合成

ジクロロメタン（７０．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）エトキシ］アセテート（１４．１５ｇ；６２．２６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（７０．７５ｍＬ，９３５．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間室温で撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮して、さらにトリフルオロ酢酸（２０．２２ｇ，＞１００％）を含む標題の化合物を褐色固形物として提供する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２．０５（Ｍ＋１）。

実施例２
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノンの合成

０℃のジメチルホルムアミド（４０４．４０ｍＬ）中で、２−［２−（１Ｈ−トリアゾール−５−イル）エトキシ］酢酸２，２，２−トリフルオロ酢酸（２０．２２ｇ；７０．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物（２７．９９ｇ；８１．５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８．８３ｍＬ；７０９．０３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌する。３０分かけて、１−プロパンホスホン酸サイクリック無水物（ＤＭＦ中の５０％溶液；５１．８９ｍＬ；８１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１８時間撹拌する。

反応混合物を減圧下で濃縮し、残物を得る。水（２００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（４×２５０ｍＬ）およびジクロロメタン（４×２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチル／メタノール（９：１混合；２００ｍＬ）中で２時間室温でスラリー化した赤色固形物（２５．７０ｇ）を得る。得られた固形物を濾過し、冷たい酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄して、酢酸エチル（２００ｍＬ）中で１時間還流して再スラリー化した固形物（約１８．２ｇ）を得る。室温へ冷却時に、混合物を１時間撹拌し、そして、得られる淡いピンク色固形物を濾過する。

水／メタノール（１：１混合物；２００ｍＬ）中でその淡いピンク色固形物をスラリー化し、そして、混合物を５０℃で３０分間加熱する。水酸化アンモニウム溶液（３２％；５０ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３０分間加熱するのを継続する。室温へ冷却すると、さらに水酸化アンモニウム溶液（３２％；５０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌を継続する。得られる薄い灰色固形物を濾過し、乾燥し、１時間酢酸エチル（２００ｍＬ）中で再びスラリー化して、薄い灰色固形物であって、濾過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させたものを得て、標題の化合物（１２．４２ｇ；４３％）を灰色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋１）。

調製例１５
２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノンの合成

２３℃のジクロロメタン（２００ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物（１４．４ｇ，４１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４．３ｇ，１９．７ｍＬ，１４１．４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、１０分間撹拌し、その後、−３０℃へ冷却する。２分かけて、２−クロロアセチルクロリド（５．４９ｇ，３．８６ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、１０分かけて２３℃へ温める。メタノール（５ｍＬ）を加えて、溶媒を真空下で除去する。メタノール（３０ｍＬ）中で粗製反応混合物をスラリー化し、５０ｇのシリカゲルを加え、そして、溶媒を真空下で除去する。得られた残物をローディングカラムに充填し、（溶出勾配：ヘキサン中の５０％酢酸エチル〜酢酸エチル〜酢酸エチル中の１０％メタノールの）シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標題の化合物（１１．５ｇ、８４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋１）。

調製例１６
２−（ブト−３−イン−１−イルオキシ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノンの合成

０℃のテトラヒドロフラン（８６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（ミネラルオイル中の６０ｗｔ％、２．０６ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）に対して、３−ブチン−１−オール（４．６４ｇ、５．０３ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を加え、その後１５分間２３℃で撹拌する。この溶液を、０℃のテトラヒドロフラン（８６ｍＬ）中の２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン（８．４５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）に加え、５分間撹拌する。反応混合物を５０％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎいれる。有機層を分離し、さらに水層をエチルエーテルおよび酢酸エチル（各、２×５０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を合わし、ブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。この粗生成物を第二の反応（同一条件下で反応させ、化学量論的に２−クロロ−１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン（３．０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を用いるもの）からの粗生成物と合わせ、（溶出勾配：ヘキサン中の２５％酢酸エチル〜１００％酢酸エチルの）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題の化合物（２．９０ｇ、２３％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）。

実施例２ａ
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノンの代替合成

２−（ブト−３−イン−１−イルオキシ）−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン（２．９０ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ、ジメチルホルムアミド（２７ｍＬ）および水（２７ｍＬ）を加える。硫酸銅（ＩＩ）五水和物（４００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（３．１７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加える。フラスコを排気し、窒素（×２）でバックフィルし、その後、アジドトリメチルシラン（７．３７ｇ、８．５３ｍＬ、６４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０分間９０℃へと加熱する。反応混合物を２３℃へと冷却し、全ての溶媒を真空下で除去する。残物をメタノール／ジクロロメタン中に懸濁し、その後、シリカゲルを加え、そして溶媒を真空下で除去する。ローディングカラムにこの物質を充填し、（溶出勾配：酢酸エチル中の０〜９％のメタノールの）シリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標題の化合物（９８０ｍｇ、３０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋１）。

調製例１７
メチル６−イミノ−６−メトキシ−ヘキサノエートの合成

スキームＦ、工程Ａメタノール（５ｍＬ）およびエチルエーテル（１０ｍＬ）中の５−シアノ−ペンタン酸メチルエステル（３．０ｍＬ；１．００当量；２２．０２ｍｍｏｌ）の０℃溶液に塩化水素（ｇ）を１時間バブリングする。溶液を室温へと温まるようにし、その後、５０ｍＬのエチルエーテルを加え、１５分間激しく撹拌し、その後、濾過し、そして、得られた析出物を回収する。固形物をエチルエーテルで洗浄し、メチル６−イミノ−６−メトキシ−ヘキサノエート（３．８２ｇ；８３％）を得る。^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ １．４７−１．６２（ｍ，４Ｈ）、２．３１（ｔ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）。

調製例１８
メチル５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタノエートの合成

スキームＦ、工程Ｂメチル６−イミノ−６−メトキシ−ヘキサノエート（０．５４２ｇ；１．００当量；２．５８ｍｍｏｌ）を含むバイアルへ、メタノール（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３６ｍＬ；１．０当量；２．５８ｍｍｏｌ）を加え、その後、メタノール（３ｍＬ）中のホルミルヒドラジン（０．１５５ｇ、１．０当量；２．５８ｍｍｏｌ）を加える。１８時間室温で撹拌し、その後、３時間７０℃へと加熱する。混合物を濃縮し、その後、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、そして、濾過する。ろ液を濃縮して、メチル５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタノエート（０．４９８ｇ；１０５％）を無色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）。

調製例１８ａ
５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタン酸の合成

スキームＦ、工程Ｃメチル５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタノエート（０．５ｇ；１．０当量；２．７３ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ、メタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）を加える。水酸化リチウム（０．２６１ｇ；４．０当量；１０．９２ｍｍｏｌ）をワンポーションで加えて、室温で９０分間撹拌する。溶液を０℃へと冷却し、ゆっくりと５Ｎ塩化水素（２．１８ｍＬ；４．０当量；１０．９２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を濃縮し、その後、トルエン（４×１０ｍＬ）で残物を共沸する。ジクロロメタン（３０ｍＬ）、その後、硫酸マグネシウムを加える。濾過し、ジクロロメタン中の１００ｍＬの１０％エタノールで濾過ケークをゆすぐ。濃縮して、５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタン酸（１．６ｇ；＞１００％）をアルコール性付加物として提供する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０（Ｍ＋１）。

実施例３
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタン−１−オンの合成

スキームＦ、工程ＤＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．１８９ｇ；１．０当量；０．７１ｍｍｏｌ）を、５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタン酸（０．４０ｇ、１．０当量；０．７１ｍｍｏｌ）を含む溶液へ加え、その後、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加える。得られる溶液を室温で均質になるまで撹拌する。４−ピリジンアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．０１７ｇ；０．２当量；０．１４１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃へと冷却する。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２０４ｇ；１．５当量；１．０６ｍｍｏｌ）をワンポーションで加える。混合物は室温へと温まるようにし、３０分間撹拌する。ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、４０℃へと加熱し、そして、２４時間撹拌する。２５０ｍＬの水、その後、５０ｍＬの酢酸エチルで希釈する。混合物を酢酸エチル（５×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。硫酸マグネシウムで有機物を乾燥し、濾過し、濃縮し、そして、（ヘキサン〜酢酸エチル中の１２％メタノールの）カラムクロマトグラフィーを介して精製して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ペンタン−１−オン（０．０８ｇ；収率２７％）を白色の泡（ｆｏａｍ）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋１）。

調製例１９
メチル５−イミダゾール−１−イルペンタノエートの合成

スキームＧ、工程Ａジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール（０．３０ｇ；１．０当量；４．４１ｍｍｏｌ）およびメチル５−ブロモペンタノエート（１．０３ｇ；１．２当量；５．２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．２１２ｇ；１．２当量；５．２９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１８時間撹拌し、その後、水（１５ｍＬ）を加える。ジクロロメタンで混合物を抽出し、そして、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウムで有機相を乾燥し、濾過し、そして、濃縮して粗生成物を得る。粗生成物は、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル５−イミダゾール−１−イルペンタノエート（０．６５５ｇ；８２％）を黄色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８３（Ｍ＋１）。

調製例２０
５−イミダゾール−１−イルペンタン酸の合成

スキームＧ、工程Ｂテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のメチル５−イミダゾール−１−イルペンタノエート（０．６０ｇ；１．０当量；３．２９ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（０．５５３ｇ；４当量；１３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間撹拌する。３ｍｌの５Ｎ塩酸を加え、その後、混合物を濃縮する。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、５−イミダゾール−１−イルペンタン酸（０．７２ｇ；１９％）を黄色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９（Ｍ＋１）。

実施例４
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタン−１−オンの合成

スキームＧ、工程Ｃ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２８８ｇ；２．０当量；１．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５２ｍＬ）中のＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．２０ｍ；１．０当量；０．７５ｍｍｏｌ）、５−イミダゾール−１−イルペンタン酸（０．１５２ｇ；１．２当量；０．９０ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２０３ｇ；２．０当量；１．５０ｍｍｏｌ）の溶液へと加える。１８時間混合物を撹拌し、その後、濃縮し、水（１０ｍＬ）を加え、そして、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ペンタン−１−オン（０．１４ｇ；４５％）を無色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋１）。

調製例２１
１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−オンの合成

スキームＨ、工程Ａジクロロメタン（２９ｍＬ）中のＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．７８１ｇ；１．０当量；２．９３ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ、トリエチルアミン（０．８２ｍＬ；２．０当量；５．８６ｍｍｏｌ）、その後、２−プロペノイルクロリド（０．２４ｍＬ；１．０当量；２．９３ｍｍｏｌ）を滴下する。溶液を１６時間外気温で撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して、オレンジ色のオイルとなる。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−オン（０．６６ｇ；７０％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ＋１）。

調製例２２
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−オンの合成

スキームＨ、工程Ｂ１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］プロプ−２−エン−１−オン（０．５ｇ；１．０当量；１．５６ｍｍｏｌ）および２−プロピン−１−オール（５．０ｍＬ；５５当量；８５．８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０３５ｍＬ；０．１５当量；０．２３ｍｍｏｌ）を加える。１６時間室温で反応物を撹拌し、その後、３６時間５０℃へと加熱する。溶液を褐色オイルへと濃縮し、（ジクロロメタン中の２０〜１００％酢酸エチルの）カラムクロマトグラフィーにより、粗生成物を精製して、所望の１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−オン（０．２８ｇ；４８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）。

実施例５
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）プロパン−１−オンの合成

スキームＨ、工程Ｃジメチルホルムアミド（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−（プロプ−２−イン−１−イルオキシ）プロパン−１−オン（０．２７７ｇ；１．０当量；０．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０３７ｇ；０．２当量；０．１４７ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．２９１ｇ；２．０当量；１．４７ｍｍｏｌ）を加える。系を二回排気し、そして、窒素でバックフィルする。アジドトリメチルシラン（０．７８４ｍＬ；８．０当量；５．８９ｍｍｏｌ）を加え、そして、１時間９０℃へと不均質混合物を加熱する。水（２５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、そして、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮して、黄色／オレンジ色オイルとする。粗生成物を、（酢酸エチル〜酢酸エチル中の１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イルメトキシ）プロパン−１−オン（０．１３５ｇ；４４％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋１）。

調製例２３
ベンジル５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペント−４−イノエートの合成

スキームＩ、工程Ａビス（トリフェニルフォスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（０．１４ｇ；０．１当量；０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０３９ｍｇ；０．１当量；０．２０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール（０．３８８ｇ；１．０当量；２．００ｍｍｏｌ）、ベンジルペント−４−イノエート（０．３７６ｇ；１．０当量；２．００ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．８４ｍＬ；３当量；６．０ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液に加える。１６時間７５℃へと混合物を加熱し、その後、水（３０ｍＬ）で混合物を希釈し、そして、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して、粗生成物を提供する。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペント−４−イノエート（０．３５ｇ；６９％）を無色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５（Ｍ＋１）。

調製例２４
ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ベンジルオキシ−５−オキソ−ペント−１−インイル）イミダゾール−１−カルボキシレートの合成

スキームＩ、工程Ｂジクロロメタン（１０ｍＬ）中のベンジル５−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ペント−４−イノエート（０．１９ｇ；１．００当量；０．７４７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．２１０ｇ；１．２９当量；０．９６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ；２．０当量；１．４９ｍｍｏｌ）、および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−（９ｍｇ；０．１当量；０．０７４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間撹拌する。溶液を濃縮して、粗生成物を（ヘキサン中の２５％酢酸エチルの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ベンジルオキシ−５−オキソ−ペント−１−インイル）イミダゾール−１−カルボキシレート（０．１７０ｇ；６４％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９（Ｍ＋１）。

調製例２５
５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４−イル）ペンタン酸の合成

スキームＩ、工程Ｃメタノール（１３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（５−ベンジルオキシ−５−オキソ−ペント−１−インイル）イミダゾール−１−カルボキシレート（０．１７ｇ；１．０当量；０．４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム（炭素上に１０％；０．０３０ｇ；０．０１４ｍｍｏｌ）の６０℃溶液を、１ａｔｍの水素下で１６時間激しく撹拌する。濾過し、濃縮して、所望の５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４−イル）ペンタン酸（０．１２８ｇ；９９％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１３（Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋１）。

調製例２６
ｔｅｒｔ−ブチル５−［５−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−オキソ−ペンチル］イミダゾール−１−カルボキシレートの合成

スキームＩ、工程Ｄジクロロメタン（１５ｍＬ）中の５−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミダゾール−４−イル）ペンタン酸（０．０８４ｇ；１．０当量；０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．０６４ｇ；０．７７当量；０．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０６５ｇ；１．５当量；０．４８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．２０ｍＬ；４．５当量；１．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０９２ｇ；１．５当量；０．４８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１６時間４０℃へと加熱する。混合物を濃縮し、その後、粗生成物を（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−［５−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−オキソ−ペンチル］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．０４０ｇ；２５％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７（Ｍ＋１）。

実施例６
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンタン−１−オンの合成

スキームＩ、工程Ｅジクロロメタン（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−［５−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−ｙイル］−５−オキソ−ペンチル］イミダゾール−１−カルボキシレート（０．０３０ｇ；０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加える。反応物を室温で２時間撹拌する。混合物を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加え、その後、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ペンタン−１−オン（０．０２０ｇ；８３％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７（Ｍ＋１）。

実施例７
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成

スキームＪ、工程Ａジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．２２ｇ；１．０当量；０．５７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（０．０８２ｇ；２．１当量；１．２０ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．０５０ｇ；２．２当量；１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして、１８時間撹拌する。反応物をジクロロメタンおよび水で希釈する。層を分離して、さらに水層をジクロロメタン（２×）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．０７８ｇ；３３％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）。

調製例２７
３−シアノプロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成

スキームＫ、工程Ａジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．４２ｇ；１．０当量；１．０９ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０８５ｇ；１．６当量；１．７３ｍｍｏｌ）の溶液を２時間１００℃へと加熱する。混合物を外気温へと冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、反応混合物を水（２５ｍＬ）で洗浄する。水層をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得る。粗生成物を合わせて、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−シアノプロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートを淡褐色オイルとして及び次のステップで使用するものとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ＋１）。

実施例８
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの調製

スキームＫ、工程Ｂトルエン（５ｍＬ）中の３−シアノプロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．２４ｇ；１．０当量；０．６４ｍｍｏｌ）、アジドトリメチルシラン（０．８５ｍＬ；１０当量；６．３８ｍｍｏｌ）、およびジブチルオキソスタンナン（０．０４０ｇ；０．２５当量；０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を２４時間１００℃へと加熱して、その後、外気温へと冷却し、そして濃縮する。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、不純生成物を得る。不純生成物を５０ｍＬのジクロロメタン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、さらに、水層を２回ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．１１０ｇ；４１％）を黄色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２１（Ｍ＋１）。

調製例２８
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブト−３−インイル−Ｎ−［２−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメートの合成

スキームＬ、工程Ａテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．２０５ｍＬ；１．２当量；１．４７ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン（０．４２ｇ；１．０当量；１．２３ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ、ブト−３−イン−１−アミン（２．７１ｇ；８当量；９．８０ｍｍｏｌ）をさっと加える。１５分後、溶液を２時間４５℃へと加熱し、その後、混合物を濃縮し、そして、ジクロロメタン（３ｍＬ）中へ残物を再溶解する。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．８０２ｇ；３当量；３．６８ｍｍｏｌ）を加え、１時間外気温で撹拌する。混合物を濃縮し、そして、粗生成物を（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの）カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブト−３−インイル−Ｎ−［２−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（０．５０４ｇ；８７％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）。

調製例２９
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］カルバメートの合成

スキームＬ、工程Ｂジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）（内部標準としてトルエン（０．０５ｍＬ）を含むもの）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブト−３−インイル−Ｎ−［２−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（０．２５２ｇ；１．０当量；０．５３ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０２６ｇ；０．２当量；０．１０６ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．２１ｇ；２．０当量；１．０６ｍｍｏｌ）を加える。反応容器を９０℃へと加熱し、その後、アジドトリメチルシラン（０．５６５ｍＬ；８当量；４．２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。４時間９０℃で撹拌し、その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、そして、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、（酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（０．１７４ｇ；６３％）を無色の泡として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１９（Ｍ＋１）。

実施例９
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝エタノンの合成

スキームＬ、工程Ｃジクロロメタン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］カルバメート（０．１６５ｇ；１．０当量；０．３１８ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ、塩化水素（エチルエーテル中の１Ｍ；２．５５ｍＬ；８当量；２．５５ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１時間撹拌したのち、混合物を濃縮する。ジクロロメタン：メタノールの１０：１混合液中に粗生成物を再溶解し、そして、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄する。ジクロロメタン：メタノールの１０：１混合液中でさらに（４×）、水層を抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］アミノ｝エタノン（０．１３６ｇ；１０２％）を褐色の泡として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）。

調製例３０
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）アセテートの合成

スキームＭ、工程Ａテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の１Ｈ−イミダゾール−１−エタノール（２．０１ｇ；１．０当量；１７．９３ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ、水素化ナトリウム（０．７９ｇ；１．１当量；１９．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加える。１時間撹拌し、その後、酢酸、ブロモ−，１，１−ジメチルエステル（４．０３ｍＬ；１．４９当量；２６．７６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下する。溶液を外気温へと温め、３時間撹拌し、その後、２５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して、粗生成物を提供する。この残物を、（ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）アセテート（０．８５ｇ；２１％）を粘性の黄褐色オイルとして得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２７（Ｍ＋１）。

実施例１０
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］エタノンの合成

スキームＭ、工程Ｂジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−（２−イミダゾール−１−イルエトキシ）アセテート（０．３７５ｇ；１．０当量；１．６６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を滴下する。４時間室温で撹拌し、その後、混合物を濃縮する。残っている残物をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に再溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１．４５ｍＬ；５当量；８．３１ｍｍｏｌ）、その後、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．４４ｇ；１．０当量；１．６５ｍｍｏｌ）を加える。Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ燐酸塩（０．６９ｇ；１．１当量；１．８１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間室温で撹拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に注ぎいれ、そして、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して、粗生成物を得る。この残物を、（ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エトキシ］エタノン（０．１５２ｇ；２２％）を淡褐色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）。

調製例３１
ペント−４−イン−１−イル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成

スキームＮ、工程ＡおよびＢジクロロメタン（１８ｍＬ）中の４−ペンチン−１−オール（０．５０ｍＬ；５．３９ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．９３６ｇ；５．６６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下する。反応物を３０分間外気温へと温まるようにし、その後、この溶液の半分を、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．５８１ｇ；１．０５当量；２．１８ｍｍｏｌ）、４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．２５８ｇ；１．０当量；２．０８ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．５８ｍＬ；２．０当量；４．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ加える。得られる淡黄色溶液を外気温へと温め、１６時間撹拌し、その後、さらに２４時間４０℃へと温める。反応混合物を外気温へと冷却し、そして、シリカゲルカラムへ直接充填する。（ジクロロメタン中の２０〜１００％酢酸エチルの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ペント−４−イン−１−イル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．７６ｇ；８８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ＋１）。

実施例１１
３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成

スキームＮ、工程Ｃジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中のペント−４−イン−１−イル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．７５４ｇ；１．０当量；１．８０ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０９０ｇ；０．２当量；０．３６ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．７１４ｇ；２．０当量；３．６１ｍｍｏｌ）を加える。アジドトリメチルシラン（１．９２ｍＬ；８当量；１４．４２ｍｍｏｌ）を加え、そして、３時間９０℃へと反応物を加熱する。反応混合物を水（２５０ｍＬ）および酢酸エチルで希釈する。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水（３×）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して、黄褐色／オレンジ色オイルとする。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．２６ｇ；３５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ＋１）。

調製例３２
６−［２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−６−オキソ−ヘキサンニトリルの合成

スキームＯ、工程Ａジクロロメタン（２５ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロ−１ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物（１．９６ｇ；１．０当量；６．０３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ吉草酸（１．４ｇ；１．２５当量；７．５０ｍｍｏｌ）をチャージしたフラスコに、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３３ｇ；１．１５当量；６．９４ｍｍｏｌ）を加える。得られる反応物を２時間撹拌し、その後、混合物を直接濃縮する。水とジクロロメタンとの間で残物を分け、有機抽出物を濃縮する。粗製物質を、（７０〜９０％酢酸エチル／ヘキサンの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体の５−ブロモバレルアミド（０．６６ｇ）を得て、それをジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中に溶解する。シアン化ナトリウム（０．１２８ｇ；２．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を３時間１００℃へと加熱し、その後、外気温へと冷却する。酢酸エチルと水との間で反応混合物を分け、そして分離する。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で水層を抽出し、合わせた有機抽出物を１Ｎ塩酸、その後ブラインで洗浄する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得る。粗生成物を、（ジクロロメタン中の５〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、６−［２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−６−オキソ−ヘキサンニトリル（０．０７７２ｇ；４％）を提供する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋１）。

実施例１２
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン−１−オンの合成

スキームＯ、工程Ｂトルエン（６ｍＬ）中の６−［２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−６−オキソ−ヘキサンニトリル（０．０７７ｇ；１．０当量；０．２１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジブチルオキソスタンナン（０．０７１ｇ；１．３３当量；０．２９ｍｍｏｌ）およびアジドトリメチルシラン（１．６ｍＬ；５６当量；１２．０１ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を１６時間１０５℃へと加熱する。反応混合物を外気温へと冷却し、そして、濃縮する。残物をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、そして、溶液を（メタノール〜メタノール中の７Ｎアンモニアで溶出する）ＳＣＸカラム上に充填して、粗生成物を得る。それを、逆相クロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ペンタン−１−オン（０．０２６５ｇ；３１％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。

実施例１３
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

スキームＰ、工程Ａジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）中の３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．２８３ｇ；１．０当量；０．７６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−イミダゾール（０．１０５ｇ；２．０当量；１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０６８ｇ；２．２５当量；１．７０ｍｍｏｌ）を加える。１６時間反応混合物を撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。水層をジクロロメタンで二回抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、そして、粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．０９２２ｇ；３０％）を黄色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。

調製例３３
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブト−３−インイル−Ｎ−［２−［２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメートの合成

スキームＱ、工程Ａテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン（０．１８４ｇ；１．０当量；０．５６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９４ｍＬ；１．２当量；０．６７ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ、ブト−３−イン−１−アミン（１．２４ｇ；８当量；４．４８ｍｍｏｌ）をさっと加える。１５時間外気温で撹拌し、その後、１時間５５℃へ、そして３０分間６５℃へと加熱する。混合物を濃縮し、その後、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に残物を溶解する。ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（０．８ｇ；６．５当量；３．６７ｍｍｏｌ）を加え、３０時間室温で撹拌する。溶液をシリカゲルカラム上に充填し、そして、（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの）カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブト−３−インイル−Ｎ−［２−［２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（０．２０４ｇ；７９％）を無色の泡として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）。

調製例３４
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソエチル｝［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル］カルバメートの合成

スキームＱ、工程Ｂジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）（内部標準としてトルエン（０．０５ｍＬ）を含むもの）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−ブト−３−インイル−Ｎ−［２−［２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソ−エチル］カルバメート（０．２０４ｇ；１．０当量；０．４４ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０２２ｇ；０．２当量；０．０８８ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１７５ｇ；２．０当量；０．８８ｍｍｏｌ）を加える。９０℃へと加熱し、その後、９０℃で継続して撹拌しながら、アジドトリメチルシラン（０．４７ｍＬ；８当量；３．５４ｍｍｏｌ）を滴下する。３時間撹拌し、その後、反応混合物を水（１００ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈する。酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄する。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、（酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソエチル｝［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル］カルバメート（０．１５７ｇ；７０％）を黄色がかった泡として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０５（Ｍ＋１）。

実施例１４
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝エタノンの合成

スキームＱ、工程Ｃジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−オキソエチル｝［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル］カルバメート（０．１５ｇ；１．０当量；０．２９７ｍｍｏｌ）を含む０℃溶液へ、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。２時間撹拌し、その後外気温へと温め、３０分間撹拌する。混合物を濃縮し、そして、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中に残物を溶解する。飽和炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）、および水（５０ｍＬ）を加え、そして、ジクロロメタン（６×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−｛［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル］アミノ｝エタノン（０．０９３ｇ；７７％）を黄色がかった泡として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。

調製例３５
３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

スキームＲ、工程Ａテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中のＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物（１．０ｇ；１．０当量；３．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．２ｍＬ；５．１当量；１５．７８ｍｍｏｌ）の混合液へ、テトラヒドロフラン（２１ｍＬ）中の３−クロロプロピルカルボノクロリダート（０．５５ｍＬ；１．４８当量；４．５４ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて滴下する。１８時間溶液を撹拌し、その後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄する。水層をジクロロメタンでさらに（２×）抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．１５ｇ；１００％）を褐色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（Ｍ＋１）。

調製例３６
３−シアノプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

スキームＲ、工程Ｂジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．１５ｇ；１．０当量；３．０８ｍｍｏｌ）を含む溶液へ、シアン化ナトリウム（０．２３０ｇ；１．５当量；４．６９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間１００℃へと加熱し、その後、外気温へと冷却し、ジクロロメタン、水、および５％塩化リチウム溶液で希釈する。層を分離して、さらに水層をジクロロメタンおよび酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して３−シアノプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．９８ｇ；８７％）を褐色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ＋１）。

実施例１５
３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

スキームＲ、工程Ｃトルエン（２０．４ｍＬ）中の３−シアノプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．９８ｇ；１．０当量；２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、アジドトリメチルシラン（３．５ｍＬ；９．７当量；２６．２７ｍｍｏｌ）およびジブチルオキソスタンナン（０．１６３ｇ；０．２５当量；０．６６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１８時間１００℃へと加熱する。溶液を濃縮し、そして、逆相クロマトグラフィー、その後（クロロホルム中の０〜１５％メタノールの）シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．０９７ｇ；９％）を褐色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０７（Ｍ＋１）。

調製例３７
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミドの合成

スキームＳ、工程ＡＮ−ペント−４−インイルイミダゾール−１−カルボキサミド（０．２６５ｇ；１．０当量；１．５０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（０．４１８ｇ；１．０５当量；１．５７ｍｍｏｌ）、その後、４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．１８５ｇ；１．０当量；１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ；２．０当量；２．９９ｍｍｏｌ）を加える。得られる淡黄色溶液を室温へと温め、１８時間撹拌する。シリカプレカラム上に反応混合物を直接充填し、（ヘキサン中の１０〜５０％アセトンの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド（０．２８６ｇ；５１％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）。

実施例１６
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミドの合成

スキームＳ、工程Ｂジメチルホルムアミド（２．４４ｍＬ）および水（２．４４ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド（０．２７５ｇ；１．０当量；０．７３ｍｍｏｌ）を含む脱酸素化溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０３７ｇ；０．２当量；０．１５ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．２９ｇ；２．０当量；１．４６ｍｍｏｌ）を加える。アジドトリメチルシラン（０．７８ｍＬ；８当量；５．８６ｍｍｏｌ）を加え、そして、１時間９０℃へと加熱する。溶液を外気温へと冷却し、反応混合物を３０ｍＬの水で希釈し、そして、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、真空下で濃縮して、黄色オイルとする。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜８０％アセトンの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキサミド（０．１３２ｇ；４３％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ＋１）。

調製例３８
Ｎ−ペント−４−インイルイミダゾール−１−カルボキサミドの合成

スキームＴ、工程Ａジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ペンチン−１−アミン（０．２５８ｍＬ；１．０当量；３．１０ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５３９ｍｇ１．０５当量；３．２６ｍｍｏｌ）をポーションとしてゆっくりと加える。反応物を外気温へと温まるようにし、７２時間撹拌する。溶液を直接次の化学工程のために使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋１）。

調製例３９
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの合成

スキームＴ、工程Ｂジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−ペント−４−インイルイミダゾール−１−カルボキサミド（０．２７５ｇ；１．０当量；１．５５ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物（０．２６６ｇ；０．５当量；０．７８ｍｍｏｌ）、その後トリエチルアミン（１．０８ｍＬ；５当量；７．７６ｍｍｏｌ）および４−ピリジンアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．０２９ｇ；０．１５当量；０．２３ｍｍｏｌ）を加える。淡褐色溶液を外気温へと温まるようにし、２４時間撹拌する。シリカゲルカラム上に反応混合物を直接充填し、（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチルの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（０．２９３ｇ；６３％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ＋１）。

実施例１７
２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミドの合成

スキームＴ、工程Ｃジメチルホルムアミド（３．２６ｍＬ）および水（３．２６ｍＬ）中の２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−Ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（０．３５４ｇ；１．０当量；０．９８ｍｍｏｌ）の脱酸素化溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０４９ｇ；０．２当量；０．２０ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．３８８ｇ；２．０当量；１．９６ｍｍｏｌ）を加える。アジドトリメチルシラン（１．０４ｍＬ；８当量；７．８４ｍｍｏｌ）を加え、そして、混合物を１時間９０℃へと加熱し、その後、外気温へと冷却し、そして、１６時間撹拌する。溶液を乾燥するまで濃縮し、得られるオレンジ色の半固形物を、（酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド（０．０８５ｇ；２１％）を固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。

調製例４０
１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−（ペント−４−インイルアミノ）エタノンの合成

スキームＵ、工程Ａテトラヒドロフラン（５．１９ｍＬ）中の２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン（０．５３４ｇ；１．０当量；１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．４３４ｍＬ；２．０当量；３．１２ｍｍｏｌ）、その後４−ペンチン−１−アミン（０．１９４ｍＬ；１．５０当量；２．３４ｍｍｏｌ）を加える。５５℃で４８時間撹拌する。溶液を直接濃縮して、１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−（ペント−４−インイルアミノ）エタノン（０．６０６ｇ；１００％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９０（Ｍ＋１）。

調製例４１
Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）アセトアミドの合成

スキームＵ、工程Ｂジクロロメタン（５．２ｍＬ）中の１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−（ペント−４−インイルアミノ）エタノン（０．６０６ｇ；１．０当量；１．５６ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸無水物（０．１７６ｍＬ；１．２０当量；１．８７ｍｍｏｌ）、その後、トリエチルアミン（０．３２５ｍＬ１．５当量；２．３３ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を水およびジクロロメタンで希釈する。層を分離し、有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オレンジ／褐色オイルとする。粗生成物を、（酢酸エチル中の０〜２％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のＮ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）アセトアミド（０．１３８ｇ；２１％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２（Ｍ＋１）。

実施例１８
Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］アセトアミドの合成

スキームＵ、工程Ｃジメチルホルムアミド（２．１２ｍＬ）および水（１．０６ｍＬ）中のＮ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ｎ−（ペント−４−イン−１−イル）アセトアミド（０．１３７ｇ；１．０当量；０．３２ｍｍｏｌ）を含む脱酸素化溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．０１６ｇ；０．２当量；０．０６３ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．１２６ｇ；２．０当量；０．６４ｍｍｏｌ）を加える。アジドトリメチルシラン（０．３４ｍＬ；８当量；２．５４ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた溶液を１時間９０℃へと加熱する。反応混合物を褐色ペーストへと濃縮し、粗生成物を（酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）プロピル］アセトアミド（０．０３６ｇ；２５％）を灰白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋１）。

調製例４２
３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

スキームＶ、工程Ａテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のＮ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（１．００ｇ；１．０当量；３．７５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１０ｍＬ；２．１当量；７．８８ｍｍｏｌ）の混合液へ、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の３−クロロプロピルカルボノクロリダート（０．５５ｍＬ；１．２当量；４．５１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間かけて加える。２時間撹拌し、その後、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、そして、層を分離する。水層をジクロロメタンでさらに（２×）抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して黄色オイルを得る。粗生成物を、（ジクロロメタン中の１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（１．１４６ｇ；７９％）とする。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７（Ｍ＋１）。

実施例１９
３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成

スキームＶ、工程Ｂテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の４（５）−メチルイミダゾール（０．１８０ｇ；１．６当量；２．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、水素化ナトリウム（０．１２１ｇ；２．２当量；３．０１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃へと冷却し、３−クロロプロピル２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．５３０ｇ；１．０当量；１．３７ｍｍｏｌ）を加える前に、１５分間撹拌する。反応物を２４時間外気温で撹拌する。反応混合物をジクロロメタンおよび水で希釈し、そして、層を分離する。水層をジクロロメタンでさらに（２×）抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して黄色液体を得る。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜５％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、両方の位置異性体産物の混合物を得る。キラルクロマトグラフィー支持体（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ；０．２％イソプロピルアミンを用いるメタノール中の５％アセトニトリル）を使用して、さらに精製し、生成物３−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．０５５ｇ；１２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）。

実施例２０
３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレートの合成

実施例１９に実質的に記載されるように調製する。キラルクロマトグラフィー支持体（ＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ−Ｈ；０．２％イソプロピルアミンを用いるメタノール中の５％アセトニトリル）を使用して、さらに精製し、生成物３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−カルボキシレート（０．１１１ｇ；２５％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）。

調製例４３
メチル３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエートの合成

スキームＷ、工程Ａメタノール（１８ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン酸（２．０ｇ；１．０当量；１４．２７ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液へ、塩化チオニル（０．７５ｍＬ）を加える。反応物を外気温へと温まるようにし、３０分間撹拌する。反応混合物へ飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）を加え、そして、濃縮する。得られる残物をメタノール（１０ｍＬ）中に懸濁し、濾過し、その後濃縮して、メチル３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパノエート（２．２ｇ；１００％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５（Ｍ＋１）。

調製例４４
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オールの合成

スキームＷ、工程Ｂテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）中のメチル３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（２．２ｇ；１．０当量；８．５２ｍｍｏｌ）の０℃溶液へ、水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ；１７ｍＬ；２．０当量；１７．００ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下する。反応混合物を外気温へと温め、１６時間撹拌する。水（０．６５ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム（０．６５ｍＬ）、および水（１．９５ｍＬ）を順次加え、その後、３０分間撹拌する。得られる固形物を濾過し、そして、アセトンでゆすぐ。ろ液を濃縮して、３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オール（３．０ｇ；６１％）を白色固形物として得る。生成物をさらに精製するために、水（５０ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパン−１−オール（１．５ｇ）のポーションを懸濁し、そして、２時間１００℃で撹拌する。生成混合物を濾過し、ろ液を濃縮して、純粋な３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オール（０．５ｇ）を灰白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７（Ｍ＋１）。

実施例２１
３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレートの合成

スキームＷ、工程Ｃジメチルホルムアミド（８．５ｍＬ）中の３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパン−１−オール（０．５０ｇ；１．０当量；２．６２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．５１ｇ；１．２当量；３．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして、１時間撹拌する。前記溶液に、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物（０．９４ｇ；１．１０当量；２．８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加える。１６時間外気温で撹拌し、その後、さらに１６時間６０℃へと加熱する。水とクロロホルムとの間で反応混合物を分け、そして、層を分離する。水層をクロロホルムでさらに（２×）抽出する。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粘性液体とする。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜２０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロピル２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（０．０４１ｇ；４％）を褐色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ＋１）。

調製例４５
２−（ブト−３−インイルアミノ）−１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−ｙｌ］エタノンの合成

スキームＸ、工程Ａテトラヒドロフラン（１０．２ｍＬ）中の２−クロロ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］エタノン（１．０５ｇ；１．０当量；３．０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリエチルアミン（０．８５ｍＬ；２．０当量；６．１３ｍｍｏｌ）、その後、１−アミノ−３−ブチン（０．３８ｍＬ；１．５当量；４．５９ｍｍｏｌ）を加える。そして、１６時間５５℃へと加熱し、その後、濃縮して、次の工程で、２−（ブト−３−インイルアミノ）−１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノンを直接使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６（Ｍ＋１）。

調製例４６
Ｎ−（ブト−３−イン−１−イル）−ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミドの合成

スキームＸ、工程Ｂジクロロメタン（１．６１ｍＬ）中の２−（ブト−３−インイルアミノ）−１−［２−（インダン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］エタノン（０．３０３ｇ；１．０当量；０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化アセチル（０．０４１ｍＬ；１．２当量；０．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０１ｍＬ；１．５当量；０．７３ｍｍｏｌ）を加える。５分後、反応物を水およびジクロロメタン（各２０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、オレンジ／褐色オイルとする。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜８０％アセトンの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（ブト−３−イン−１−イル）−ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝アセトアミド（０．０８ｇ；３８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１８（Ｍ＋１）。

実施例２２
Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］アセトアミドの合成

スキームＸ、工程Ｃジメチルホルムアミド（１．２０ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）中のＮ−（ブト−３−イン−１−イル）−Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−ｙｌ］−２−オキソエチル｝アセトアミド（０．０７５ｇ；１．０当量；０．１８ｍｍｏｌ）を含む脱酸素化溶液へ、硫酸銅（ＩＩ）五水和物（０．００９ｇ；０．２当量；０．０３６ｍｍｏｌ）およびＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（０．０７１ｇ；２．０当量；０．３６ｍｍｏｌ）を加える。アジドトリメチルシラン（０．１９ｍＬ；８当量；１．４４ｍｍｏｌ）を加え、そして、１．５時間９０℃へと加熱する。水で反応混合物を希釈し、そして、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして、濃縮して、黄色オイルとする。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜８０％アセトンの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛２−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−オキソエチル｝−ｎ−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エチル］アセトアミド（０．０２５ｇ；３０％）を黄色の泡として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１（Ｍ＋１）。

実施例２３
Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アセトアミドの合成

スキームＹ、工程Ａジクロロメタン（１．２８ｍＬ）中の２−（２Ｈ−トリアゾール−４−イル）アセトアミド（０．０５６ｇ；１．１当量；０．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］プロパン−１−オン（０．１３ｇ；１．０当量；０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００９４ｇ；０．２当量；０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１１ｇ；１．５当量；０．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を１６時間、外気温で撹拌する。溶液をシリカゲルカラム上に直接充填し、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アセトアミド（０．０９８ｇ；５７％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７（Ｍ＋１）。

実施例２４
Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの調製

スキームＺ、工程Ａジクロロメタン（１．２８ｍＬ）中の２Ｈ−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０４８ｇ；１．１当量；０．４２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］プロパン−１−オン（０．１３ｇ；１．０当量；０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００９４ｇ；０．２当量；０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１１１ｇ；１．５当量；０．５８ｍｍｏｌ）を加える。反応物を１６時間外気温で撹拌する。混合物をシリカゲルカラム上に直接充填し、（酢酸エチル中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（０．１０５ｇ；６３％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３（Ｍ＋１）。

調製例４７
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバメートの合成

スキームＡＡ、工程Ａジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．８ｇ；１．０当量；９．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−インダン−２−イル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン（２．５０ｇ；１．０当量；９．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．２２９ｇ；０．２当量；１．８７ｍｍｏｌ）を含むフラスコへ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．６９ｇ；１．５当量；１４．０６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を２時間撹拌し、溶液をシリカゲルカラム上に直接充填し、（ジクロロメタン中の３０〜１００％酢酸エチルの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバメート（３．４２ｇ；８３％）を無色の泡として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３８（Ｍ＋１）。

調製例４８
３−アミノ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］プロパン−１−オンの合成

スキームＡＡ、工程Ｂジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝カルバメート（０．１９ｇ；１．０当量；０．４４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、１６時間撹拌する。混合物を濃縮し、ジクロロメタンと１Ｎ水酸化ナトリウムとの間で残物を分ける。層を分離して、さらに水層をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、所望の３−アミノ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］プロパン−１−オン（０．１４５ｇ；９８％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ＋１）。

実施例２５
Ｈ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミドの合成

スキームＡＡ、工程Ｃジクロロメタン（１．４３ｍＬ）中の２−イミダゾール−１−イル酢酸（０．０６０ｇ；１．１当量；０．４７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］プロパン−１−オン（０．１４５ｇ；１．０当量；０．４３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０１０５ｇ；０．２当量；０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１２４ｇ；１．５当量；０．６５ｍｍｏｌ）を加える。得られる溶液を１６時間加熱する。溶液をシリカゲルカラム上に直接充填し、（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノールの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｈ−｛３−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−３−オキソプロピル｝−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アセトアミド（０．０９４ｇ；４９％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）。

調製例４９
エチル１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートの合成

スキームＢＢ、工程Ａジメチルスルホキシド（３６ｍＬ）中のベンジルアジド（４．５ｍＬ；１．０当量；３５．９０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジエチルプロパンジオエート（７．１６ｍＬ；１．３当量；４６．６７ｍｍｏｌ）、その後、炭酸カリウム（１９．８５ｇ；４当量；１４３．６０ｍｍｏｌ）を加える。そして、得られる溶液を１６時間４０℃で加熱する。ｐＨ＝１になるまで５Ｎ塩酸を加え、その後、得られる析出物を濾過する。析出物を水で洗浄し、そして乾燥して、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（５．６５ｇ；６４％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４８（Ｍ＋１）。

調製例５０
１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成

スキームＢＢ、工程Ｂ１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１．４６ｇ；１．０当量；５．９０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（１Ｎ；１０．００ｍＬ；１．７当量；１０．００ｍｍｏｌ）の９０℃溶液を９時間撹拌する。ｐＨが２となるまで１Ｎ塩酸を加え、その後、反応物を濾過し、濾過ケークを乾燥して、１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．１５ｇ；８９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０（Ｍ＋１）。

調製例５１
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−オールの合成

スキームＢＢ、工程Ｃジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−ベンジル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１．２５ｇ；１．０当量；５．７０ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃に事前に加熱した反応ブロックに設置して、２分間加熱する。反応物を室温に冷めるようにして、次の工程で、１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−オールを即座に使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７６（Ｍ＋１）。

調製例５２
メチル４−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）オキシ］ブタノエートの合成

スキームＢＢ、工程Ｄジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−オール（１．０ｇ；１．０当量；５．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．５９ｇ；２．０当量；１１．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、メチル４−ブロモブチレート（１．４８ｍＬ；２．０当量；１１．４２ｍｍｏｌ）を加える。１時間５０℃で撹拌し、その後外気温へと冷却し、１６時間撹拌する。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈する。層を分離して、さらに水層を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出物を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮する。粗生成物を、（ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチルの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル４−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート（０．５０６ｇ；３２％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６（Ｍ＋１）。

調製例５３
メチル４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イルオキシ）ブタノエートの合成

スキームＢＢ、工程Ｅエタノール（７ｍＬ）中のメチル４−［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）オキシ］ブタノエート（０．５０ｇ；１．０当量；１．８２ｍｍｏｌ）および炭素（０．０５ｇ；０．０２５当量；０．０４７ｍｍｏｌ）上の１０％パラジウムの不均質溶液へ、５滴の濃塩酸を加える。排気し、そして、窒素（３×）、その後、水素（３×）でバックフィルし、そして、５０ｐｓｉ水素下で１６時間反応混合物を激しく撹拌する。内容物を濾過し、そしてろ液を濃縮して、メチル４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イルオキシ）ブタノエート（０．３３５ｇ；９９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ−１）。

調製例５４
４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イルオキシ）ブタン酸の合成

スキームＢＢ、工程Ｆエタノール（１ｍＬ）中のメチル４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イルオキシ）ブタノエート（０．２１５ｇ；１．０当量；１．１６ｍｍｏｌ）の溶液へ、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．３２ｍＬ；２．０当量；２．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして、１６時間６０℃へと混合物を加熱する。１Ｎ塩酸（２．３２ｍＬ；２．０当量；２．３２ｍｍｏｌ）を加え、そして、濃縮して、４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イルオキシ）ブタン酸（０．２０ｇ；１００％）を得る。次の工程では、さらに精製せずに使用する。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０（Ｍ−１）。

実施例２６
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルオキシ）ブタン−１−オンの合成

スキームＢＢ、工程Ｇジクロロメタン（５．８ｍＬ）中の４−（２Ｈ−トリアゾール−４−イルオキシ）ブタン酸（０．１ｇ；１．０当量；０．５８ｍｍｏｌ）およびＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−アミンジヒドロクロリド水和物（０．２０１ｇ；１．０当量；０．５８ｍｍｏｌ）ならびにＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．０１４ｇ；０．２当量；０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６８ｇ；１．５当量；０．８８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ；４当量；２．３４ｍｍｏｌ）を加える。２時間反応物を撹拌し、その後、反応混合物をシリカゲルカラム上に直接充填する。（１０％（メタノール中の２Ｎアンモニア）／酢酸エチルの）カラムクロマトグラフィーにより精製して、１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イルオキシ）ブタン−１−オン（０．１０４ｇ；４４％）を白色固形物として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６（Ｍ＋１）。

コリン放出により測定するオートタキシン阻害
このアッセイの目的は、コリン放出アッセイを使用してオートタキシン阻害を検出することである。

試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）を、１００％ＤＭＳＯ中に系列希釈し、半面積９６穴プレート（コーニング３９９２）中に１０種類の濃度の１００×阻害剤を得る。１００％ＤＭＳＯのこれら１０個のウエルの各々を丸底９６穴プレート（フィッシャー１２５６５５０２）においてアッセイバッファー中で１：３３．３３に希釈して、３％ＤＭＳＯ含有ウエル中に３×濃縮物を得る。アッセイバッファーは、５０ｍＭのＴｒｉｓｐＨ８．０、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０１％のＴＲＩＴＯＮ（商標）Ｘ−１００（シグマＴ９２８４）および０．０１％の脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン（シグマＡ８８０６）である。２０μｌアリコートの各３×試験化合物を、その後、黒色平底９６穴プレート（コーニング３９９１）へ一つずつ加える。ウエル当たり２０μｌアリコートの３×組換えヒトオートタキシン（Ｃ末端Ｈｉｓタグを有する完全長オートタキシンを２９３Ｅ細胞へトランスフェクトし、ニッケルキレートとサイズ排除クロマトグラフィを介して精製したもの）を、その後、酵素なしコントロールウエルを除いてすべてのウエルに加える。ウエル当たり２０μｌアリコートのアッセイバッファーを酵素なしコントロールウエルに加える。コリンオキシダーゼ（シグマＣ５８９６）、ホースラディッシュパーオキシダーゼ（シグマＰ８１２５）、ＡｍｐｌｅｘＵｌｔｒａＲｅｄ（インビトロジェンＡ３６００６）およびオートタキシンの基質であるリゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）１６：０（Ａｖａｎｔｉ極性脂質８５５６７５Ｐ）を含む３×カクテルの２０μｌアリコートを、光への暴露を避けながら、各ウエルへ加える。コリンオキシダーゼ、ホースラディッシュパーオキシダーゼ、ＡｍｐｌｅｘＵｌｔｒａＲｅｄおよびＬＰＣ１６：０のウエルへの終濃度は、それぞれ、０．４ユニット／ｍｌ、４ユニット／ｍｌ、４０μＭおよび３０μＭである。プレートを、その後、アルミニウム箔シールで封止し、ＬａｂｌｉｎｅＩｍｐｅｒｉａｌＩＩＩインキュベータ中で１時間３７℃でインキュベートする。このインキュベート中に、ＬＰＣはオートタキシンにより切断され、リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）１６：０とコリンを生じる。放出されるコリンは、コリンオキシダーゼにより参加され、ベタインと過酸化水素を生じる。その過酸化水素は、ホースラディッシュパーオキシダーゼとＡｍｐｌｅｘＵｌｔｒａＲｅｄと反応して、蛍光分子レソルフィンを形成する。プレート上のレソルフィンをＳｐｅｃｔｒａＭａｘＧｅｍｉｎｉＥＭ蛍光光度計を用いて、励起−発光波長５３０〜５９０ｎｍでＳｏｆｔＭａｘＰｒｏ４．８ソフトウエアを使用して測定する。ＩＣ_５０を、内蔵ＬｉｌｌｙソフトウエアＯＬＯカーブフィッティングツールを使って４パラメータ曲線を適用して計算する。結果を、算術平均＋／−標準偏差；ｎ＝ｘとして記載する。本明細書中の実施例１〜１５の化合物を、基本的には上述のようにテストした。そして、前記化合物は、約１００ｎＭ未満のオートタキシンのＩＣ_５０を示した。以下の例示的化合物を基本的には上述のようにテストした。そして、前記化合物は、オートタキシンに対する以下の活性を示した。

ヒト血漿存在下でのＬＰＡ減少
以下のアッセイはＬＰＡの減少を測定することを意図している。このアッセイは、オートタキシン阻害剤として同定された試験化合物をテストするのに使用される場合、選択的オートタキシン媒介ＬＰＡ阻害剤化合物を同定するために使用可能であるツールである。オートタキシンを介するＬＰＡ生合成は、ＬＰＡ_１媒介神経因性疼痛に関するＬＰＡ供給源であると考えられている。井上誠ら、「Ａｕｔｏｔａｘｉｎ，ａｓｙｎｔｈｅｔｉｃｅｎｚｙｍｅｏｆｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃａｃｉｄ（ＬＰＡ），ｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｉｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆｎｅｒｖｅ−ｉｎｊｕｒｅｄｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃｐａｉｎ（リゾホスファチジン酸合成酵素オートタキシンは神経損傷の神経因性疼痛の誘導を媒介する）」、ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰａｉｎ、２００８年、４：６。オートタキシン媒介ＬＰＡ生合成の標的化阻害は、このアッセイの結果により支持される。

ヘパリンナトリウム（ＬａｍｐｉｒｅＢｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）中に回収される健常ヒト女性ドナー由来の血漿単位をプールし、分注し、そして、−８０℃で保存する。アッセイ当日に、血漿アリコートを融解し、遠心機中で１０分間、３０００ＲＰＭ、４℃で遠心して、ゴミを取り除く。９０μｌの血漿アリコートを９６穴丸底ポリプロピレンプレートの各ウエルに加える。アッセイバッファー（５０ｍＭのＴｒｉｓｐＨ８．０、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ_２、１ｍＭのＭｇＣｌ_２）中に１０％ＤＭＳＯを含む１０×試験化合物の１０μｌアリコートを、試験化合物を含まないコントロールウエルを除いて各ウエルに加える。これにより、９０％血漿中に終濃度１％ＤＭＳＯを用いて一つずつ、１０個の１×試験化合物濃縮物を得る。試験化合物なしのアッセイバッファー中１０％ＤＭＳＯの１０μｌアリコートを、０時間（ｎ＝８）ウエルおよび３時間試験化合物なしコントロール（ｎ＝８）ウエルへ加える。５００ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の１０μｌアリコートを、０時間試験化合物なしコントロールウエルの各々へ加えて、内因性オートタキシンをキレートする。０時間試験化合物なしコントロールウエルの全内容物を、新たな９６穴丸底ポリプロピレンプレートに移し、−８０℃で凍結する。血漿＋／−試験化合物（０時間阻害剤なしコントロールウエルを除いて）を含むプレートを、その後、１４，０００ＲＰＭで振とうしながら、ＲｏｂｂｉｎｓＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（商標）モデル４００ハイブリダイゼーションインキュベーター中で３７℃、３時間インキュベートする。この３時間のインキュベーションの間、血漿中に存在するレシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼが、ホスファチジルコリンを切断し、より高い血漿レベルのオートタキシン基質リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を生じる。レベルの増加した内因性ＬＰＣは内因性オートタキシンにより切断されて、より高い血漿濃度の内因性リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）を生じる（中村ら、ＣｌｉｎｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４０（２００７）、２７４−２７７）。３時間インキュベーションにおけるこのＬＰＡ増加は、オートタキシン阻害剤により阻害可能である。３時間のインキュベーションに引き続いて、１０μｌの５００ｍＭのＥＤＴＡを、残りのウエル（試験化合物含有ウエルおよび３時間試験化合物なしコントロールウエル）の全てに加えて、内因性オートタキシンをキレートする。これらウエルの全内容物を、その後、−８０℃で既に保存してあった０時間試験化合物なしコントロール血漿を含むプレートに（その０時間血漿を融解することなしに）加える。プレートを、その後、アルミニウム箔シールで再度カバーして、質量分析解析用に抽出するまでー８０℃に戻す。抽出当日に、プレートを氷上で融解し、各ウエルからの２５μｌの血漿を、２ｍｌＴｒｕｅＴａｐｅｒ（商標）マス目９６深穴プレート（ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＳａｌｅｓａｎｄＰｒｏｄｕｃｔｓ＃９６８８２０）に移す。ＬＰＡ内部標準（５０ｎｇ／ｍｌのＤ５重水素ＬＰＡ１６：０および５０ｎｇ／ｍｌのＤ５重水素ＬＰＡ１８：０）を含む抽出バッファー（５０％メタノール、４９．９％アセトニトリル、０．１％酢酸）の４００μｌアリコートを、各ウエルを加える。そして、各サンプルの総ＬＰＡを、質量分析解析により決定する。ＬＰＡの減少パーセントを次式に従って計算する。

１００−（３時間血漿＋試験化合物 − ０時間血漿試験化合物なしコントロール／（３時間血漿試験化合物なしコントロール − ０時間血漿試験化合物なしコントロール）×１００。

ＩＣ_５０値を４パラメータカーブフィッティングを使用して計算する。結果を、算術平均＋／−標準偏差；ｎ＝ｘとして記載する。本発明の化合物を使用する本アッセイの結果は、用量依存的且つ統計学的に有意なＬＰＡ減少を示す。

Claims

式Ｉ：

（式中、Ｘは結合またはＣＨ_２であり；
Ｒは、

からなる群より選択され；
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＮからなる群より選択され；
Ｒ^３はＨまたはＣＨ_３であり；
Ｒ^４はＨまたはＣＨ_３であり；ならびに
Ｌは、−Ｏ（ＣＨ_２）_３−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３ＮＨ−、（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_３Ｏ−、および−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２−からなる群より選択される）
の化合物または医薬的に許容可能なその塩。
Ｒが

である、請求項１に記載の化合物または塩。
Ｒ_１がＣＨである、請求項２に記載の化合物または塩。
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノン：

である、請求項１に記載の化合物または塩。
１−［２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピローロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）エトキシ］エタノン：

である、請求項１に記載の化合物または塩。
一若しくは複数の医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容可能なその塩を含む、医薬組成物。
式：

の中間体化合物。
式：

の中間体化合物。