EA025106B1 - Бициклические пиримидиновые соединения - Google Patents

Бициклические пиримидиновые соединения Download PDF

Info

Publication number
EA025106B1
EA025106B1 EA201591098A EA201591098A EA025106B1 EA 025106 B1 EA025106 B1 EA 025106B1 EA 201591098 A EA201591098 A EA 201591098A EA 201591098 A EA201591098 A EA 201591098A EA 025106 B1 EA025106 B1 EA 025106B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
salt according
group
pharmaceutically acceptable
compounds
Prior art date
Application number
EA201591098A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591098A1 (ru
Inventor
Томас Джеймс Бочамп
Ень Дао
Спенсер Брайан Джонс
Брайан Херст Норман
Ланс Аллен Пфайфер
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201591098A1 publication Critical patent/EA201591098A1/ru
Publication of EA025106B1 publication Critical patent/EA025106B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Epidemiology (AREA)

Abstract

В настоящем изобретении предложены соединения формулы Iгде X представляет собой связь или СН; R выбран из группы, состоящей изкаждый Rи Rнезависимо выбран из группы, состоящей из СН и N; Rпредставляет собой Н или СН; Rпредставляет собой Н или СН; L выбран из группы, состоящей из -О(СН)-, -C(O)NH(CH)-, -CHC(O)NH(CH)-, -(CH)N(C(O)CH)CH-, -(CH)N(C(O)CH)CH-, -(CH)NH-, -(CH)OCH-, -(CH)-, -(CH)NHCH-, -(CH)O- и -СНО(СН)-; или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами аутотаксина.

Description

(57) В настоящем изобретении предложены соединения формулы I
025106 В1
где X представляет собой связь или СН2; К. выбран из группы, состоящей из
025106 Β1
каждый К1 и К2 независимо выбран из группы, состоящей из СН и Ν; К3 представляет собой Н или СН3; К4 представляет собой Н или СН3; Ь выбран из группы, состоящей из -О(СН2)3-, -С(О)14Н(СН2)2-, -СН2С(О)МН(СН2)2-, -(СН2)3Ы(С(О)СН3)СН2-, -(СН2)2Ы(С(О)СН3)СН2-, -(Ο12)3ΝΗ-, -(СН2)2ОСН2-, -(СН2)4-, -(СН2)2МНСН2-, -(СН2)3О- и -СН2О(СН2)2-; или их фармацевтически приемлемые соли. Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами аутотаксина.
Настоящее изобретение относится к бициклическим пиримидиновым соединениям или к их фармацевтически приемлемым солям и их терапевтическому применению. Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами аутотаксина.
Аутотаксин представляет собой фермент, который, как сообщается, является источником лизофосфатидной кислоты (ЬРА), которая вызывает повышающую регуляцию белков, связанных с болью, посредством одного из родственных рецепторов, ЬРА!. ЬРА является внутриклеточным липидным медиатором, который влияет на множество биологических и биохимических процессов. Направленное ингибирование биосинтеза ЬРА, опосредованного аутотаксином, может обеспечивать новый механизм предотвращения невропатической боли, вызванной повреждением нервов. Для обеспечения возможного варианта лечения пациентов, нуждающихся в лечении боли, требуются соединения, ингибирующие аутотаксин.
Известно, что боль, связанная с остеоартритом (ОА), является основным симптомом, приводящим к утрате функции нижних конечностей у пациентов с ОА. ОА, который является наиболее распространенным видом артропатии, диагностирован более чем у 20 миллионов американцев. Одобренные в настоящее время способы лечения боли, связанной с ОА, могут быть инвазивными, теряют эффективность при долгосрочном применении и подходят не для всех пациентов. Желательны дополнительные способы лечения пациентов, страдающих от боли, связанной с ОА. Соединения, ингибирующие аутотаксин, представляют собой другой возможный вариант лечения пациентов, страдающих от боли, связанной с ОА.
В патенте США №7524852 ('852) предложены замещенные бициклические пиримидиновые производные в качестве противовоспалительных агентов.
В заявке РСТ/υδ 2011/048477 предложены индольные соединения в качестве ингибиторов аутотаксина.
Существует потребность в новых соединениях, обеспечивающих ингибирование аутотаксина. В настоящем изобретении предложены новые соединения, которые являются ингибиторами аутотаксина. В настоящем изобретении предложены конкретные новые соединения, которые ингибируют выработку ЬРА. Требуются соединения-ингибиторы аутотаксина для лечения состояний, опосредованных аутотаксином, таких как боль и боль, связанная с ОА.
В настоящем изобретении предложены соединения формулы I

Claims (17)

  1. где X представляет собой связь или СН2; К выбран из группы, состоящей из каждый К1 и К2 независимо выбран из группы, состоящей из СН и Ν;
    К3 представляет собой Н или СН3;
    К представляет собой Н или СН3;
    Ь выбран из группы, состоящей из -О(СН2)3-,
    -(СН2)3ЖС(О)СН3)СН2-, -(СН2ЖС(О)СН3)СН2-, -№)3ΝΉ-,
    -(СН2)3О- и -СН2О(СН2)2-;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, отличающееся тем, что К представляет собой р1 Л
    Ν. I ''В2-'
  3. 3. Соединение или соль по п.2, отличающееся тем, что К1 представляет собой СН.
  4. 4. Соединение или соль по любому из пп.2 или 3, отличающееся тем, что К2 представляет собой Ν.
  5. 5. Соединение или соль по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что Ь выбран из группы, состоящей из -(СН2)4-, -О(СН2)3-, -(СН2)2ОСН2-, -(СН2)3О- и -СН2О(СН2)2-.
  6. 6. Соединение или соль по п.5, отличающееся тем, что Ь представляет собой -(СН2)2ОСН2-.
  7. 7. Соединение или соль по п.5, отличающееся тем, что Ь представляет собой -О(СН2)3-.
  8. 8. Соединение или соль по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что Ь выбран из группы, состоящей из -(СН2)^(С(О)СН3)СН2-, -(СН2)^(С(О)СН3)СН2- и -СН;С(О)\Н(СН®-.
  9. 9. Соединение или соль по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что X представляет собой связь.
  10. 10. Соединение или соль по любому из пп.1-8, отличающееся тем, что X представляет собой СН2.
  11. 11. Соединение или соль по п.1, представляющее собой 1-[2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)-7,8дигидропиридо[4,3-ά]пиримидин-6(5Н)-ил]-2-[2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этокси]этанон
  12. 12. Соединение или соль по п.1, представляющее собой 1-[2-(2,3-дигидро-1Н-инден-2-иламино)-5,7дигидро-6Н-пирроло[3,4-ά]пиримидин-6-ил]-2-[2-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)этокси]этанон
    -С(О)1ХН(СН2)2-, -СН2С(О)1ХН(СН2)2-, (СН2)2ОСН2-, -(СН2)4-, -(СН2)^НСН2-,
    - 36 025106
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-12 в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами.
  14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 в терапии.
  15. 15. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-12 для лечения боли.
  16. 16. Промежуточное соединение формулы
    ΗΝ
  17. 17. Промежуточное соединение формулы н
    N №
EA201591098A 2013-01-11 2014-01-07 Бициклические пиримидиновые соединения EA025106B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361751363P 2013-01-11 2013-01-11
US201361777201P 2013-03-12 2013-03-12
PCT/US2014/010400 WO2014110000A1 (en) 2013-01-11 2014-01-07 Pyrido- or pyrrolo-fused pyrimidine derivatives as autotaxin inhibitors for treating pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591098A1 EA201591098A1 (ru) 2015-11-30
EA025106B1 true EA025106B1 (ru) 2016-11-30

Family

ID=50031555

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591098A EA025106B1 (ru) 2013-01-11 2014-01-07 Бициклические пиримидиновые соединения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US8969555B2 (ru)
EP (1) EP2943494B1 (ru)
JP (1) JP6285461B2 (ru)
KR (1) KR101757997B1 (ru)
CN (1) CN104903327B (ru)
AU (1) AU2014205642B2 (ru)
BR (1) BR112015015812A2 (ru)
CA (1) CA2893253C (ru)
EA (1) EA025106B1 (ru)
ES (1) ES2636248T3 (ru)
MX (1) MX2015008971A (ru)
TW (1) TWI499591B (ru)
WO (1) WO2014110000A1 (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201500356A (zh) * 2013-04-12 2015-01-01 Lilly Co Eli 二氫吡啶并嘧啶化合物
MX2016006623A (es) 2013-11-22 2017-03-10 Pharmakea Inc Compuestos de inhibidor de autotaxina.
US9051320B1 (en) 2014-08-18 2015-06-09 Pharmakea, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders by a selective small molecule autotaxin inhibitor
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
EA036337B1 (ru) 2015-05-27 2020-10-28 Сабре Терапьютикс Ллс Ингибиторы аутотаксина и их применения
EP3302465A1 (en) 2015-06-05 2018-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Triazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106646A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106641A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazoles for the treatment of demyelinating diseases
WO2018106643A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic azoles for the treatment of demyelinating diseases
KR101798840B1 (ko) 2017-05-17 2017-11-17 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규 오토탁신 저해 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US10961242B2 (en) 2017-05-17 2021-03-30 Legochem Biosciences, Inc. Compounds as autotaxin inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same
CA3108809C (en) * 2018-05-24 2023-08-29 Guangzhou Henovcom Bioscience Co., Ltd. Heteroaromatic compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
AU2019308231B2 (en) * 2018-07-16 2022-12-22 The Scripps Research Institute Opioid haptens, conjugates, vaccines, and methods of generating antibodies
EP3919498A4 (en) * 2019-02-01 2022-09-28 Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company PYRAZOLOPYRIMIDI DERIVATIVE AND USE THEREOF
WO2021043260A1 (zh) 2019-09-06 2021-03-11 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 嘧啶类化合物及其制备方法
BR112022004791A2 (pt) * 2019-09-17 2022-06-21 Bial R&D Invest S A Carboxamidas de imidazol substituídas e seu uso no tratamento de distúrbios médicos
WO2021088957A1 (zh) * 2019-11-07 2021-05-14 广州市恒诺康医药科技有限公司 芳杂环化合物、其药物组合物及其应用
CN114901658A (zh) * 2019-12-11 2022-08-12 四川海思科制药有限公司 含氮杂环类自分泌运动因子抑制剂及其组合物和用途
US20230312582A1 (en) 2020-07-28 2023-10-05 Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company Salts Of Nitrogen-Containing Heterocyclic Compound, And Solid Forms Of Salts, Pharmaceutical Composition And Use Thereof
CN113999235A (zh) * 2020-07-28 2022-02-01 武汉人福创新药物研发中心有限公司 含氮杂环化合物的固体形式及其药物组合物和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119504A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2012085167A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
WO2013054185A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU1071301A (en) * 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
EP1552842A1 (en) 2002-06-07 2005-07-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Bicyclic pyrimidine derivatives
DE102004020908A1 (de) * 2004-04-28 2005-11-17 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8,-Tetrahydro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl- und 5,6,7,8,-Tetrahydro-chinazolin-2-yl-Verbindungen
JP5697601B2 (ja) * 2008-12-01 2015-04-08 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 癌に対するオータキシン阻害剤としての２，５−ジアミノ−置換ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン
WO2012009258A2 (en) * 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
ES2646834T3 (es) * 2010-08-20 2017-12-18 Amira Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de autotaxina y usos de los mismos
EP2771325B1 (en) * 2011-10-28 2017-06-28 Inhibitaxin Limited Pyridazine derivatives useful in therapy
TW201520219A (zh) * 2013-03-12 2015-06-01 Lilly Co Eli 咪唑並吡啶化合物
TW201500356A (zh) * 2013-04-12 2015-01-01 Lilly Co Eli 二氫吡啶并嘧啶化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119504A2 (en) * 2005-05-04 2006-11-09 Renovis, Inc. Fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
WO2012085167A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Metabotropic glutamate receptor modulators
WO2013054185A1 (en) * 2011-10-13 2013-04-18 Pfizer, Inc. Pyrimidine and pyridine derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
CN104903327B (zh) 2016-09-07
CA2893253C (en) 2017-11-28
JP6285461B2 (ja) 2018-02-28
EA201591098A1 (ru) 2015-11-30
EP2943494A1 (en) 2015-11-18
ES2636248T3 (es) 2017-10-05
JP2016505010A (ja) 2016-02-18
KR101757997B1 (ko) 2017-07-13
TWI499591B (zh) 2015-09-11
US20140200231A1 (en) 2014-07-17
KR20150092761A (ko) 2015-08-13
WO2014110000A1 (en) 2014-07-17
TW201437209A (zh) 2014-10-01
EP2943494B1 (en) 2017-02-22
AU2014205642A1 (en) 2015-07-02
CN104903327A (zh) 2015-09-09
MX2015008971A (es) 2015-09-28
CA2893253A1 (en) 2014-07-17
AU2014205642B2 (en) 2016-02-25
US8969555B2 (en) 2015-03-03
BR112015015812A2 (pt) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025106B1 (ru) Бициклические пиримидиновые соединения
KR101873672B1 (ko) Ｉｄｏ１ 억제제로서 사용하기 위한 피롤리딘-２,５-디온 유도체, 제약 조성물 및 방법
JP7416365B2 (ja) アポトーシス誘発剤
AU2012327210B2 (en) Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
AU2014298051B2 (en) Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
EA201290237A1 (ru) Киназные ингибиторы
US20130281396A1 (en) Treatment of diseases by epigenetic regulation
JP2016500119A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤
CN106132934B (zh) 治疗炎性病症的苯并咪唑衍生物及其医药组合物
EA201100391A1 (ru) Соединения, ингибирующие активность семикарбазид-чувствительной аминооксидазы
EA201171415A1 (ru) Ингибиторы белков семейства iap
EA201200472A1 (ru) Сульфонамиды в качестве ингибиторов белков семейства bcl-2, предназначенные для лечения рака
EA022430B1 (ru) Пиразолохинолины в качестве ингибиторов серин/треонин-протеинкиназ
KR20210021534A (ko) 라파마이신 유사체 및 이의 용도
WO2013190301A1 (en) Cycloalkyl ether compounds and their use as bace inhibitors
WO2002060386A2 (en) METHODS OF TREATING INFLAMMATORY AND IMMUNE DISEASES USING INHIBITORS OF IλB KINASE (IKK)
AU2002247059A1 (en) Method of treating inflammatory and immune diseases using inhibitors of IkappaB kinase (IKK)
US20210040115A1 (en) Fused ring heteroaryl compounds as ripk1 inhibitors
EA202092253A1 (ru) Замещенные производные имидазолидин-2-она в качестве ингибиторов prmt5
JP2024020453A (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としての重水素化合物
JP2023543908A (ja) トリアゾロピラジン系化合物及びその用途
ES2746310T3 (es) Nuevo compuesto terapéutico y uso en terapia
EP3891137A1 (en) Ire1 small molecule inhibitors
KR20170110017A (ko) 벤젠설폰아미드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 또는 천식 치료용 약학적 조성물
CN111116572B (zh) 噁二唑衍生物及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU