CN116997339A - 作为治疗剂的cGAS活性抑制剂 - Google Patents

作为治疗剂的cGAS活性抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN116997339A
CN116997339A CN202280019484.7A CN202280019484A CN116997339A CN 116997339 A CN116997339 A CN 116997339A CN 202280019484 A CN202280019484 A CN 202280019484A CN 116997339 A CN116997339 A CN 116997339A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pyrrolidine
methylbenzofuran
pyrimidin
carboxylic acid
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280019484.7A
Other languages
English (en)
Inventor
罗伯特·G·洛厄里
梅拉·库马尔
马修·博克瑟
大卫·马洛尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Belbrook Laboratories LLC
Original Assignee
Belbrook Laboratories LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Belbrook Laboratories LLC filed Critical Belbrook Laboratories LLC
Publication of CN116997339A publication Critical patent/CN116997339A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本公开涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及使用所述化合物和组合物治疗或预防有需要的受试者的不适当的I型干扰素(IFN)反应的活化的方法。

Description

作为治疗剂的cGAS活性抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年2月11日提交的美国临时专利申请号63/148,201的优先权权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。
背景技术
技术领域
本公开涉及化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及使用所述化合物和组合物治疗或预防有需要的受试者的不适当的I型干扰素(IFN)反应的活化的方法。
相关技术描述
狼疮是第二大流行的自身免疫性疾病，在美国影响至少300,000人，在全世界影响数百万人；它造成严重的疼痛和痛苦，这些疼痛和痛苦因暴露在阳光下、无法工作和全世界数百万人过早死亡而加剧，而且没有治愈疗法。大多数研究中的狼疮药物针对I型IFN的下游效应。这些药物包括阻断IFNα或IFNAR1，从而阻断IFNAR1信号转导的mAb；例如，JAK抑制剂，其靶向被I型IFN活化的细胞类型；例如，B细胞和T细胞。
环状GMP-AMP合酶(cGAS)(UniProtKB-Q8N884)是最近发现的一种酶，它充当DNA传感器，以通过活化干扰素基因刺激因子(STING)受体来引发对病原体的免疫反应。在2013年被发现后不久，自身DNA对cGAS的异常活化被证明是导致虚弱和有时致命的自身免疫性疾病的基础，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病和Aicardi–Goutieres综合征(AGS)。动物模型中的敲除研究表明，抑制cGAS是一种有前景的治疗干预方法。此外，最近的研究表明，cGAS-STING通路在对肿瘤的先天免疫反应中起着关键作用，对所述通路的刺激是一种有希望的策略，该策略正在进行针对癌症免疫疗法的临床测试。然而，除了与抗疟药羟氯喹(通过与DNA结合来抑制cGAS)相关的化合物，还没有报道在狼疮或任何其他自身免疫性疾病的动物模型中测试过的分子。
没有药物被批准专门用于AGS或任何其他单基因I型干扰素病。目前的治疗选项仅限于在急性期静脉内或口服免疫抑制剂和静脉内免疫球蛋白，通常仅部分控制病情恶化。同样，SLE也使用非处方抗炎药、皮质类固醇和免疫抑制剂诸如环磷酰胺和甲氨蝶呤进行治疗，但有严重的副作用，包括癌症。唯一被批准用于SLE的靶向疗法是针对B细胞活化因子(BAFF)的单克隆抗体(mAb)BENLYSTA(贝利尤单抗(belimumab))。BENLYSTA可降低严重疾病恶化的风险，并允许大多数患者使用较低剂量的免疫抑制剂，但不能治愈。
因此，仍然需要能够有效抑制cGAS活性并治疗由cGAS异常活化引起的疾病的化合物。
发明内容
在上述背景下，本发明提供了优于现有技术的某些优点。
尽管如本文公开的本发明不限于特定的优点或功能(例如，新型cGAS活性抑制剂)，但本发明提供了一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、N氧化物和/或溶剂合物或水合物，其中：
m是整数1、2或3；
n是整数0、1、2、3或4；
环A代表4至8元杂环基环；
每个R1独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
R2是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-S(O)0-2-R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6；并且
R4是-C(O)NR6R7、-CO2R7、-SO2OR7或-SO2NR6R7，
其中
R5是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的芳基(C0-C4烷基)、任选地被一个或多个R9取代的杂芳基(C0-C4烷基)、任选地被一个或多个R8取代的杂环基(C0-C4烷基)和任选地被一个或多个R8取代的环烷基(C0-C4烷基)；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-N3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-C(O)NR5R6，或者两个R8形成氧代；
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-N3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选地被一个或多个R10取代的芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R10取代的杂芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R10取代的杂环基(C0-C1烷基)和任选地被一个或多个R10取代的环烷基(C0-C1烷基)，并且
每个R10独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-N3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和-甲基-OH。
在某些实施方案中，式(I)化合物不是：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-(2-(环戊基-氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；或(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸。
本公开的另一方面提供了药物组合物，其包含一种或多种本公开的化合物(例如，如上关于式(I)所述的化合物)和适当的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。
本公开还提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的不适当的I型干扰素(IFN)反应的活化的方法，其包括向受试者施用有效量的一种或多种如上所述的式(I)化合物。
在本文公开的方法的实施方案中，不适当的I型IFN反应的活化包括自身免疫性病症(例如Aicardi-Goutieres综合征(AGS)、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病(RVCL)、红斑狼疮(SLE)、硬皮病或干燥综合征(syndrome，SS))。鉴于本文的公开内容，本公开的其他方面对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
本公开的另一方面提供了一种治疗自身免疫性病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的一种或多种本公开的化合物(例如，如上文关于式(I)所述的化合物)或本公开的药物组合物。
在该方面的某些实施方案中，自身免疫性病症是AGS、RVCL、SLE、硬皮病、SS、年龄相关性黄斑变性(AMD)、胰腺炎、局部缺血(例如局部缺血性损伤)、炎症性肠病(IBD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或帕金森病。
从以下详细描述结合所附权利要求，将更全面地理解本发明的这些和其他特征和优点。应注意，权利要求的范围由其中的叙述限定，而不是由本说明书中阐述的特征和优点的具体讨论限定。
附图说明
包括附图以提供对本公开的方法和组合物的进一步理解，并且被并入并构成本说明书的一部分。附图示出了本公开的一个或多个实施方案，并且与描述一起用于解释本公开的原理和操作。
图1是显示细胞质DNA对cGAS的活化通过诱导I型干扰素(IFN-1)启动先天性免疫反应的活化的示意图。
图2是20μM的化合物4和5对人THP-1双细胞中IFNβmRNA水平的影响的条形图，以β肌动蛋白作归一化。BX是1μM的BTK1抑制剂BX-795(N-[3-[[5-碘-4-[[3-[(2-噻吩基羰基)氨基]丙基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯基]-1-吡咯烷甲酰胺)。
图3显示了使用细胞热位移测定(CETSA)测量的细胞中化合物5对cGAS的剂量依赖性稳定作用。图A是稳定措施的蛋白质印迹的图像；图B是稳定措施的条形图。热处理在51.5℃下进行。
图4显示了静脉内(IV)和口服(PO)施用(n＝3)后C57BL/6小鼠的化合物5(BBL-100455)随时间的血浆(a)和血浆log(b)浓度-时间曲线。
具体实施方式
在描述所公开的过程和材料之前，应当理解，本文描述的方面不限于特定实施方案，并且当然可以改变。还应理解，本文使用的术语仅用于描述特定方面的目的，除非本文特别定义，否则无意进行限制。
鉴于本公开，本领域普通技术人员可以配置本文所述的方法和组合物以满足所需需求。总之，所公开的材料和方法在治疗与cGAS异常活化相关的疾病或病症方面提供了改善。具体而言，本发明人发现本公开的化合物抑制cGAS活性，因此可以治疗或预防不适当的I型IFN反应的活化。本公开的化合物一般关于式(I)以及如下文所定义的各种亚类来定义。
因此，本公开的一个方面提供了如上所述的式(I)化合物：
在某些实施方案中，式(I)化合物不是：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基)-吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基-苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-(2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；或(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(苯基氨基)-乙基)吡咯烷-2-甲酸。
本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中n是0、1、2或3。在某些实施方案中，式(I)化合物是其中n为0、1或2的化合物。在某些实施方案中，式(I)化合物是其中n为0或1的化合物。在本文所述的式(I)化合物的某些实施方案中，n是2、3或4，并且每个R1是相同的。在本文所述的式(I)化合物的某些实施方案中，n是2、3或4，并且每个R1是不同的。本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中n是0。
本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中R1是卤素、-NO2、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-OH、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。在某些实施方案中，每个R1独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH和C1-C6烷氧基。在式(I)化合物的某些实施方案中，每个R1独立地选自C1-C3烷基、-OH和C1-C3烷氧基。
本公开的另一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中R2是氢或C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2是氢或C1-C4烷基。在某些实施方案中，R2是氢。在某些实施方案中，R2是C1-C4烷基，例如甲基。
在本文所述的式(I)化合物的特定实施方案中，n是0并且R2是氢。
在所述式(I)化合物的特定实施方案中，n是0并且R2是甲基。
本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中环A是5或6元杂环烷基。在某些实施方案中，环A是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基。
在本文所述的式(I)化合物的某些实施方案中，n是0，R2是氢，并且环A是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基。在本文所述的式(I)化合物的某些实施方案中，n是0，R2是C1-C4烷基，例如甲基，并且环A是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基。
在本文所述的式(I)化合物的某些实施方案中，环A是吡咯烷基。例如，在某些实施方案中，环A具有结构(例如)。在某些其他实施方案中，环A是结构的S-对映异构体(例如)。在某些其他实施方案中，环A是结构的2S,4R-对映异构体。
本公开的另一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中m是1、2或3。在某些实施方案中，m是1或2。在某些实施方案中，m是1。
在特定实施方案中，式(I)化合物是如下化合物，其中n是0，R2是氢，环A具有结构并且m是1或2(例如，m是1)。
在特定实施方案中，式(I)化合物是如下化合物，其中n是0，R2是C1-C4烷基，例如甲基，环A具有结构并且m是1或2(例如，m是1)。
本公开的一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中R3是-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-SO2R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6。在某些实施方案中，R3是-CO2R5、-COR5、-SO2R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6。在某些实施方案中，R3是-CO2R5、-SO2R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6。在某些其他实施方案中，R3是-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6或-CONH-OH。在某些其他实施方案中，R3是-CO2R5、-C(O)NR5R6或-CONH-OH。在某些其他实施方案中，R3是-CO2R5或-C(O)NR5R6。在某些其他实施方案中，R3是-CO2R5。在一些实施方案中，每个R5独立地是氢或甲基，并且每个R6独立地是氢或甲基。在本文所述的式(I)化合物的某些实施方案中，R3是-CO2H。
在本文所述的式(I)化合物的某些实施方案中，每个R5独立地是氢或甲基，并且每个R6独立地是氢或甲基。
在示例性实施方案中，R3是-C(O)H、-C(O)CH3、-C(O)C2H6、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NCH3CH3、-S(O)CH3、-S(O)C2H6、-S(O)2CH3、-S(O)2C2H6、-S(O)OH、-S(O)2OH、-S(O)2OCH3或-S(O)2OC2H6。在某些实施方案中，如本文所述的式(I)化合物是如下化合物，其中R3是-C(O)OCH3、-C(O)OC2H6、-C(O)OH、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)NCH3CH3、-S(O)CH3或-S(O)C2H6。在某些实施方案中，如本文所述的式(I)化合物是其中R3为-C(O)OH的化合物。
本公开的另一个实施方案提供了如本文所述的式(I)化合物，其中R4选自-C(O)NR6R7、-CO2R7和-SO2NR6R7。例如，在某些实施方案中，R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7。在某些实施方案中，R4是-C(O)NR6R7。在如本文所述的式(I)化合物中，R6是氢或C1-C4烷基。例如，R6是氢。在另一个实例中，R6是甲基。
在特定实施方案中，在式(I)化合物中，环A具有以下结构：并且R4是-C(O)NR6R7。例如，本文所述的式(I)化合物具有下式：
其中R2是氢或C1-C4烷基，诸如甲基。
在本文所述的式(I)化合物的一个实施方案中，R6是氢或C1-C4烷基。在某些实施方案中，R6是氢。在某些实施方案中，R6是甲基。
本公开的另一个实施方案提供如本文所述的式(I)化合物，其中R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R9取代的杂芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R8取代的杂环基(C0-C1烷基)和任选地被一个或多个R8取代的环烷基(C0-C1烷基)。在某些实施方案中，R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的芳基、任选地被一个或多个R9取代的杂芳基、任选地被一个或多个R8取代的杂环基和任选地被一个或多个R8取代的环烷基。在某些实施方案中，R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基、任选地被一个或多个R8取代的5至12元杂环基和任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基。在某些其他实施方案中，R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基和任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基。在某些其他实施方案中，R7是任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基(例如任选地取代的环戊烷)。在某些其他实施方案中，R7是任选地被一个或多个R9取代的苯基或任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基。在某些其他实施方案中，R7是任选地被一个或多个R9取代的苯基。在某些其他实施方案中，R7是被一个或多个R9取代的苯基。在某些其他实施方案中，R7是任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基(例如吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基)。在某些实施方案中，R7是任选地被一个或多个R9取代的双环杂芳基(例如吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基)。
在如本文所述的式(I)化合物的一个实施方案中，R7是各自任选地被一个或多个R9取代的苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，或任选地被一个或多个R8取代的环戊基。
在如本文所述的式(I)化合物的一个实施方案中，R7是被一个或多个R9取代的苯基；被一个或多个R9取代的吡啶基；各自任选地被一个或多个R9取代的吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，或被一个或多个R8取代的环戊基。
在如本文所述的式(I)化合物的一个实施方案中，每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-C(O)NR5R6，或者两个R8形成氧代。在某些实施方案中，每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代。在某些实施方案中，每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。在某些其他实施方案中，每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基-甲基-、杂芳基、杂芳基-甲基-和杂环基，其各自任选地被一个或多个R10取代。在某些其他实施方案中，每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
在特定实施方案中，如本文所述的式(I)化合物是如下化合物，其中：
m是整数1；
n是整数0或1；
环A表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基环；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、-OH和C1-C3烷氧基；
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3是-CO2R5或-C(O)NR5R6；并且
R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，
其中
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基、任选地被一个或多个R8取代的5至12元杂环基和任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
在特定实施方案中，本文所述的化合物具有下式：
其中
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，
其中
R6是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基、任选地被一个或多个R8取代的5至12元杂环基和任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
在特定实施方案中，如本文所述的式(I)化合物是如下化合物，其中：
m是整数1；
n是整数0或1；
环A表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基环；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、-OH和C1-C3烷氧基；
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3是-CO2R5或-C(O)NR5R6；并且
R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，
其中
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、各自任选地被一个或多个R9取代的吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，和任选地被一个或多个R8取代的环戊基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
在特定实施方案中，本文所述的化合物具有下式：
其中
m是整数1；
n是整数0或1；
环A表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基环；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、-OH和C1-C3烷氧基；
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3是-CO2R5或-C(O)NR5R6；并且
R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，
其中
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、各自任选地被一个或多个R9取代的吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，和任选地被一个或多个R8取代的环戊基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
在某些实施方案中，本文另外描述的式(I)化合物是实施例2中列出的化合物之一。
在某些实施方案中，本公开还提供了cGAS抑制剂化合物(例如，如上所述的式(I)化合物)，其在Mn2+存在下的IC50是在其它条件相同但缺少Mn2+的化合物的IC50的至少5倍。
在本公开的一个实施方案中，如本文另外公开的化合物(例如，式(I)化合物或在实施例2中列举的化合物)是N氧化物的形式。
在本公开的一个实施方案中，本文另外公开的化合物(例如，式(I)化合物或实施例2中列举的化合物)呈药学上可接受的盐的形式。本领域普通技术人员将会理解，可以提供多种药学上可接受的盐，如下面另外详细描述的。本领域普通技术人员将理解短语“任选地呈药学上可接受的盐或N氧化物、或溶剂合物或水合物的形式”包括呈药学上可接受的盐或N氧化物形式的化合物。但是在如上所述的某些实施方案中，化合物不是药学上可接受的盐的形式。因此，在一个实施方案中，本文另外公开的化合物呈碱化合物的形式。
在本公开的一个实施方案中，本文另外公开的化合物(例如，式(I)化合物或实施例2中列举的化合物)呈溶剂合物或水合物的形式。本领域普通技术人员将会理解，可以形成多种溶剂合物和/或水合物。本领域普通技术人员将会理解，短语“任选地以呈药学上可接受的盐或N氧化物、或溶剂合物或水合物的形式”包括呈如上所述的碱化合物、药学上可接受的盐和N氧化物的溶剂合物和水合物形式的化合物。但是在如上所述的某些实施方案中，化合物不是溶剂合物或水合物的形式。
在本公开的一个实施方案中，如本文另外公开的化合物(例如，式(I)化合物或在实施例2中列举的化合物)是N氧化物的形式。但是在如上所述的某些实施方案中，化合物不是N氧化物的形式。
治疗应用
本发明人已确定，在某些实施方案中，本发明描述的化合物可以抑制cGAS。因此，本公开的一个方面提供了一种用于治疗或预防有需要的受试者的不适当的I型干扰素(IFN)反应的活化的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的一种或多种本文所述的本公开的化合物(例如，式(I)化合物或实施例3中提供的那些)或本文所述的本公开的药物组合物。在本文另外描述的方法的某些实施方案中，不适当的I型IFN活化包括自身免疫性病症。在某些这样的实施方案中，自身免疫性病症是Aicardi-Goutieres综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、红斑狼疮、硬皮病或干燥综合征。
本公开还提供了治疗自身免疫性病症的方法。这种方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的本公开的化合物或如本文所述的本公开的药物组合物。
许多不同的自身免疫性病症可以用本公开的化合物和组合物治疗。特别适合通过本公开的方法治疗的自身免疫性病症包括但不限于Aicardi-Goutieres综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病、红斑狼疮、硬皮病和干燥综合征。
如本文所述的本公开的化合物和组合物也可以与一种或多种辅助治疗剂组合施用。因此，在某些实施方案中，所述方法还包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的一种或多种如本文所述的本公开的化合物(例如，式(I)化合物或实施例3中提供的那些)或如本文所述的本公开的药物组合物以及一种或多种辅助治疗剂。
在定义本公开的化合物和另一种治疗剂的用途时，“组合疗法”旨在包括在将提供药物组合的有益效果的方案中以连续方式施用每种剂(例如，如本文所述的本公开的化合物和组合物以及辅助治疗剂可以配制成依次给药的单独组合物)，并且也旨在包括以基本上同时的方式共同施用这些剂，例如在具有固定比率的这些活性药剂的单个胶囊中或者在用于每种剂的多个或单独的胶囊中。本公开不限于以下施用顺序：本公开的化合物和组合物可以在施用辅助治疗剂之前或之后(即，依次)或与其同时(即，同时)施用。
在某些实施方案中，辅助治疗剂的施用量可以低于其确定的半最大抑制浓度(IC50)。例如，辅助治疗剂的施用量可以小于抑制浓度(IC50)的1％，例如小于10％、或小于25％、或小于50％、或小于75％、或甚至小于90％。
药物组合物
在另一方面，本公开提供了组合物，其包含一种或多种如上关于式(I)所述的化合物和合适的载体、赋形剂或稀释剂。载体、赋形剂或稀释剂的确切性质将取决于组合物的预期用途，并且范围可以从适合或可接受用于兽医用途到适合或可接受用于人用途。组合物可以任选地包含一种或多种另外的化合物。在某些实施方案中，组合物可以包含一种或多种抗生素化合物。
当用于治疗或预防此类疾病时，本文所述的化合物可以单独施用，作为一种或多种化合物的混合物施用，或者与用于治疗此类疾病和/或与此类疾病相关的症状的其他剂混合或组合施用。所述化合物还可以与用于治疗其它病症或疾病的剂混合或组合施用，所述剂例如类固醇、膜稳定剂、5LO抑制剂、白三烯合成和受体抑制剂、IgE同种型转换或IgE合成、IgG同种型转换或IgG合成的抑制剂、β-激动剂、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林、COX抑制剂、甲氨蝶呤、抗TNF药物、retuxin、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂和抗组胺药，仅举几例。化合物可以以化合物本身的形式施用，或者作为包含化合物的药物组合物施用。
包含所述化合物的药物组合物可以通过常规的混合、溶解、制粒、制糖衣丸的研磨、乳化、胶囊化、包埋或冻干工艺来制造。组合物可以使用一种或多种有助于将化合物加工成可药用的制剂的生理上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或助剂以常规方式来配制。
如先前所述，所述化合物可被配制成药物组合物本身，或水合物、溶剂合物、N氧化物或药学上可接受的盐的形式。通常，此类盐在水溶液中的溶解度大于相应游离酸和碱，但是也可能形成溶解度低于相应游离酸和碱的盐。
药物组合物可以采取适用于几乎任何施用方式的形式，包括例如局部、眼部、口服、经颊、全身、鼻内、注射、经皮、直肠、阴道等，或适用于通过吸入或吹入施用的形式。
对于局部施用，化合物可以配制成溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等，如本领域众所周知的。全身制剂包括设计用于通过注射(例如皮下、静脉内、肌内、鞘内或腹膜内注射)施用的制剂以及设计用于经皮、经粘膜口服或肺部施用的制剂。
有用的可注射制剂包括活性化合物在水性或油性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液。组合物还可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射用制剂可以以单位剂型例如以安瓿或多剂量容器的形式存在，并且可以含有添加的防腐剂。或者，可注射制剂可以以粉末形式提供，用于在使用前用合适的媒介物复原，所述媒介物包括但不限于无菌无热原水、缓冲液、葡萄糖溶液等。为此，活性化合物可以通过任何本领域已知的技术(例如冻干)干燥，并在使用前复原。
对于经粘膜施用，在制剂中使用适合于渗透屏障的渗透剂。这类渗透剂在本领域中是已知的。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如锭剂、片剂或胶囊的形式，其通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备，所述赋形剂诸如粘合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域熟知的方法用例如糖、薄膜或肠溶衣包衣。
用于口服施用的液体制剂可以采取例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干燥产品存在，以用于在使用前用水或其它合适的媒介物复原。此类液体制剂可以通过常规方法用药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂例如悬浮剂(例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯、乙醇、cremophoreTM或分馏植物油)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。制剂还可以含有适当的缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知，口服施用的制剂可以适当配制以提供化合物的控制释放。对于经口施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。对于直肠和阴道施用途径，化合物可以配制成溶液(用于保留灌肠)、栓剂或软膏，其含有常规栓剂基质，诸如可可脂或其它甘油酯。
对于鼻内施用或通过吸入或吹入施用，可以使用合适的推进剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它合适的气体，从加压包装或喷雾器中方便地递送气溶胶喷雾形式的化合物。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可通过提供阀以递送计量的量来确定。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如包含明胶的胶囊和药筒)可以配制成含有化合物和合适的粉末基质诸如乳糖或淀粉的粉末混合物。
对于眼部施用，化合物可以配制成适用于眼部施用的溶液、乳液、悬浮液等。本领域已知适用于将化合物施用于眼睛的多种媒介物。
对于延长递送，化合物可以被配制成通过植入或肌内注射施用的长效制剂。化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂配制，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐配制。或者，可以使用制造成粘性圆盘或贴剂的透皮递送系统，其缓慢释放用于透皮吸收的化合物。为此，渗透促进剂可用于促进化合物的透皮渗透。
或者，可以使用其他药物递送系统。脂质体和乳剂是可用于递送化合物的递送媒介物的熟知的实例。也可以使用某些有机溶剂，诸如二甲基亚砜(DMSO)，尽管通常以更大的毒性为代价。
如果需要，药物组合物可以存在于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可以包含一个或多个含有化合物的单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可随附有施用说明书。
本文所述的化合物或其组合物通常以有效实现预期结果的量使用，例如以有效治疗或预防所治疗的特定疾病的量使用。治疗益处意指被治疗的潜在病症的根除或改善和/或与潜在病症相关的一种或多种症状的根除或改善，使得患者报告感觉或状况有所改善，尽管患者可能仍然受所述潜在病症折磨。治疗益处通常还包括停止或减缓疾病的发展，不管是否实现了改善。
化合物的施用量将取决于多种因素，包括例如所治疗的特定适应症、施用方式、所需益处是预防性的还是治疗性的、所治疗的适应症的严重程度以及患者的年龄和体重、特定化合物的生物利用度、在所选择的施用途径下转化为活性药物化合物的转化率和效率等。
本领域技术人员完全有能力确定用于特定用途和施用方式的化合物的有效剂量。有效剂量可以从体外活性和代谢测定中初步估算。例如，可配制用于动物的化合物的初始剂量，以实现代谢物活性化合物的循环血液或血清浓度等于或高于特定化合物的IC50，如体外测定中测量的。考虑到特定化合物经由所需施用途径的生物利用度，计算达到此类循环血液或血清浓度的剂量是本领域技术人员力所能及的。化合物的初始剂量也可以从体内数据，诸如动物模型中估算。可用于测试活性代谢物治疗或预防上述各种疾病的功效的动物模型是本领域熟知的。适用于测试化合物的生物利用度和/或代谢成活性代谢物的动物模型也是熟知的。普通技术人员可以常规地修改此类信息以确定适用于人施用的特定化合物的剂量。
剂量将通常在约0.0001mg/kg/天、0.001mg/kg/天或0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天的范围内，但可以更高或更低，这取决于除其他因素外，还有活性化合物的活性、化合物的生物利用度、其代谢动力学和其它药物代谢动力学性质、施用方式和上文讨论的各种其它因素。可以单独调整剂量和间隔，以提供足以维持治疗或预防效果的化合物和/或活性代谢化合物的血浆水平。例如，化合物可以每周一次、每周若干次(例如，每隔一天一次)、每天一次或每天多次施用，这取决于除了其他方面之外还有施用方式、所治疗的具体适应症和处方医生的判断。在局部施用或选择性摄取诸如局部表面施用的情况下，化合物和/或活性代谢物化合物的有效局部浓度可能与血浆浓度无关。熟练的技术人员无需过多的实验就能够优化有效剂量。
定义
本文使用的下列术语和表达具有指定的含义。
在整个说明书中，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”和“包括(include)”及其变型(例如，“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”)将被理解为暗示包括所陈述的组件、特征、元件或步骤、或组件、特征、元件或步骤的组，但不排除任何其他整数或步骤或整数或步骤的组。
如本说明书和所附权利要求中所用，除非上下文中另外明确指定，否则单数形式“一种/个(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。
本文所用的术语的前面和/或后面可以是单破折号“-”或双破折号“＝”，以表示指定取代基与其母体部分之间的键的键序；单破折号表示单键并且双破折号表示双键。在没有单破折号或双破折号的情况下，应理解在取代基与其母体部分之间形成单键；此外，取代基应旨在为“从左到右”阅读(即，通过名称的最后部分连接)，除非破折号另有说明。例如，C1-C6烷氧基羰基氧基和-OC(O)C1-C6烷基表示相同的官能团；类似地，芳基烷基和-烷基芳基表示相同的官能团。
如本文所用，术语“烷氧基”意指通过氧原子附接到母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
除非另有说明，否则如本文所用，术语“烷基”意指含有1至10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。当“烷基”是两个其它部分之间的连接基团时，它也可以是直链或支链；实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CHC(CH3)-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-。
如本文所用，术语“芳基”意指苯基(即，单环芳基)、或含有至少一个苯环的双环系统、或在芳族双环系统中仅含碳原子的芳族双环。双环芳基可以是与单环环烷基、单环环烯基或单环杂环基稠合的薁基、萘基或苯基。双环芳基通过在双环系统的苯基部分内含有的任何碳原子或具有萘基或薁基环的任何碳原子连接到母体分子部分。双环芳基的稠合单环环烷基或单环杂环基部分任选地被一个或两个氧代和/或硫代基团取代。双环芳基的代表性实例包括但不限于薁基、萘基、二氢茚-1-基、二氢茚-2-基、二氢茚-3-基、二氢茚-4-基、2,3-二氢吲哚-4-基、2,3-二氢吲哚-5-基、2,3-二氢吲哚-6-基、2,3-二氢吲哚-7-基、茚-1-基、茚-2-基、茚-3-基、茚-4-基、二氢萘-2-基、二氢萘-3-基、二氢萘-4-基、二氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-1-基、5,6,7,8-四氢萘-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基、2H-色烯-2-酮-5-基、2H-色烯-2-酮-6-基、2H-色烯-2-酮-7-基、2H-色烯-2-酮-8-基、异吲哚啉-1,3-二酮-4-基、异吲哚啉-1,3-二酮-5-基、茚-1-酮-4-基、茚-1-酮-5-基、茚-1-酮-6-基、茚-1-酮-7-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环烷-5-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂己环烷-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-5-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-6-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-7-基、2H-苯并[b][1,4]噁嗪3(4H)-酮-8-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-6-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-7-基、苯并[d]噁嗪-2(3H)-酮-8-基、喹唑啉-4(3H)-酮-5-基、喹唑啉-4(3H)-酮-6-基、喹唑啉-4(3H)-酮-7-基、喹唑啉-4(3H)-酮-8-基、喹喔啉-2(1H)-酮-5-基、喹喔啉-2(1H)-酮-6-基、喹喔啉-2(1H)-酮-7-基、喹喔啉-2(1H)-酮-8-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-4-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-5-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基和苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-7-基。在某些实施方案中，双环芳基是(i)萘基或(ii)与5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基或5或6元单环杂环基稠合的苯环，其中稠合的环烷基、环烯基和杂环基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫代的基团取代。
如本文所用，术语“环烷基”意指单环或双环环烷基环系统。单环系统是含有3至8个碳原子的环状烃基，其中此类基团可以是饱和或不饱和的，但不是芳族的。在某些实施方案中，环烷基是完全饱和的。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。双环环烷基环系统是桥接的单环或稠合的双环。桥接的单环含有单环环烷基环，其中单环的两个不相邻碳原子通过一至三个额外碳原子的亚烷基桥连接(即，形式-(CH2)w-的桥接基团，其中w是1、2或3)。双环系统的代表性实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.1]壬烷和双环[4.2.1]壬烷。稠合双环环烷基环系统包含与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环环烷基环。桥接或稠合的双环环烷基通过在单环环烷基环内含有的任何碳原子连接至母体分子部分。环烷基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫代的基团取代。在某些实施方案中，稠合双环环烷基是与苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环环烷基环，其中稠合的双环环烷基任选地被一个或两个独立为氧代或硫代的基团取代。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷基或烷氧基，视情况而定。
如本文所用，术语“杂芳基”意指含有至少一个杂芳环的单环杂芳基或双环系统。单环杂芳基可以是5或6元环。5元环由两个双键和一个、两个、三个或四个氮原子以及任选的一个氧或硫原子组成。6元环由三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子组成。5或6元杂芳基通过杂芳基内含有的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环基或单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。双环杂芳基的稠合环烷基或杂环基部分任选地被一个或两个独立地为氧代或硫代的基团取代。当双环杂芳基含有稠合环烷基、环烯基或杂环基环时，则双环杂芳基通过双环系统的单环杂芳基部分中含有的任何碳或氮原子连接至母体分子部分。当双环杂芳基是与苯并环稠合的单环杂芳基时，则双环杂芳基通过双环系统中的任何碳原子或氮原子连接至母体分子部分。双环杂芳基的代表性实例包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并氧杂噻二唑基、苯并噻唑基、噌啉基、5,6-二氢喹啉-2-基、5,6-二氢异喹啉-1-基、呋喃吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、嘌呤基、5,6,7,8-四氢喹啉-2-基、5,6,7,8-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-4-基、5,6,7,8-四氢异喹啉-1-基、噻吩并吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[c][1,2,5]噁二唑基、2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二氧杂己环烷-5-基和6,7-二氢苯并[c][1,2,5]噁二唑-4(5H)-酮基。在某些实施方案中，稠合双环杂芳基是与苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂芳基环，其中稠合环烷基、环烯基和杂环基任选地被一个或两个独立为氧代或硫代的基团取代。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环烷基”是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是含有至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环，其中所述环是饱和或不饱和的，但不是芳族的。3或4元环含有1个选自由O、N和S组成的组的杂原子。5元环可以含有零个或一个双键和一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子。6或7元环含有零个、一个或两个双键和一个、两个或三个选自由O、N和S组成的组的杂原子。单环杂环通过单环杂环内含有的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。单环杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、二氮杂环庚烷基、1,3-二氧杂己环烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、1,1-二氧化硫吗啉基、(硫吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。双环杂环是与苯基、单环环烷基、单环环烯基、单环杂环或单环杂芳基稠合的单环杂环。双环杂环通过双环系统的单环杂环部分内含有的任何碳原子或任何氮原子连接至母体分子部分。双环杂环基的代表性实例包括但不限于2,3-二氢苯并呋喃-2-基、2,3-二氢苯并呋喃-3-基、吲哚啉-1-基、吲哚啉-2-基、吲哚啉-3-基、2,3-二氢苯并噻吩-2-基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢-1H-吲哚基和八氢苯并呋喃基。杂环基任选地被一个或两个独立地为氧代或硫代的基团取代。在某些实施方案中，双环杂环基是与苯环、5或6元单环环烷基、5或6元单环环烯基、5或6元单环杂环基或5或6元单环杂芳基稠合的5或6元单环杂环基环，其中双环杂环基任选地被一个或两个独立为氧代或硫代的基团取代。
如本文所用，术语“氧代”意指＝O基团。
如本文所用，术语“饱和的”意指引用的化学结构不包含任何多重碳-碳键。例如，如本文定义的饱和环烷基包括环己基、环丙基等。
如本文所用，术语“取代的”意指指定部分的氢基团被指定取代基的基团取代，条件是所述取代产生稳定的或化学上可行的化合物。术语“可取代的”，当关于指定原子使用时，意指连接到原子的氢基团，其可以被合适的取代基取代。
如本文所用，短语“一个或多个”取代基是指取代基的数量，其等于基于可用结合位点数量的一至最大可能取代基数量，前提是满足上述稳定性和化学可行性条件。除非另有说明，否则任选地取代的基团可以在所述基团的每个可取代位置具有取代基，并且取代基可以相同或不同。如本文所用，术语“独立地选择”意指可以为单一化合物中给定变量的多个实例选择相同或不同的值。
如本文所用，术语“硫代”意指＝S基团。
如本文所用，术语“不饱和的”意指引用的化学结构包含至少一个多重碳-碳键，但不是芳族的。例如，本文定义的不饱和环烷基包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基等。
将对本领域技术人员显而易见的，本公开的某些化合物可以互变异构体形式存在，化合物的所有所述互变异构体形式在本公开的范围内。除非另作说明，否则本文所描绘的结构还意在包括所述结构的所有立体化学形式；即，对于每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物在本公开的范围内。R和S立体化学异构体及其所有混合物都包括在本公开的范围内。
“药学上可接受的”是指那些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，它们适合与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的效益/风险比相称，或者已经被美国美国食品药品监督管理局批准可用于人或家畜。
“药学上可接受的盐”指酸加成盐和碱加成盐。
“治疗有效量”是指当向受试者施用时，足以实现对本文所述的疾病或病症的治疗的化合物的量。构成“治疗有效量”的化合物的量将根据化合物、病症及其严重程度以及待治疗受试者的年龄而变化，但是可以由本领域普通技术人员常规确定。
“受试者”是指患有或可能患有一种或多种本文所述的疾病和病症的温血动物，例如哺乳动物，优选地人或人类儿童。
制备方法
提供适用于合成所公开的化合物的通常已知的化学合成方案和条件的许多通用参考文献是可获得的(参见例如Smith和March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第五版,Wiley-Interscience,2001；或Vogel,ATextbook of Practical Organic Chemistry,Including Qualitative OrganicAnalysis,第四版,New York:Longman,1978)。
如本文所述的化合物可通过本领域中已知的任何方式来纯化，包括色谱方法，诸如HPLC、制备型薄层色谱法、快速柱色谱法和离子交换色谱法。可使用任何适合的固定相，包括正相和反相以及离子树脂。最典型地，所公开的化合物通过硅胶和/或氧化铝色谱法纯化。参见例如Introduction to Modern Liquid Chromatography,第2版,编者L.R.Snyder和J.J.Kirkland,John Wiley and Sons,1979；以及Thin Layer Chromatography,编者E.Stahl,Springer-Verlag,New York,1969。
在用于制备主题化合物的任何方法期间，保护所涉及的任何分子上的敏感性或反应性基团可能是必要的和/或合乎需要的。这可以通过标准著作中描述的常规保护基团来实现，所述标准著作诸如J.F.W.McOmie,"Protective Groups in Organic Chemistry,”Plenum Press,London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis,”第三版,Wiley,New York 1999；"The Peptides"；第3卷(编者：E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York 1981；"Methoden der organischen Chemie,”Houben-Weyl,第4版,第15/l卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974,in H.-D.Jakubke和H.Jescheit,"Aminosauren,Peptide,Proteine,”Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982；和/或JochenLehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide and Derivate,”Georg ThiemeVerlag,Stuttgart 1974。所述保护基团可使用本领域已知的方法在方便的随后阶段除去。
本文公开的化合物可以使用本领域普通技术人员熟悉的程序来制备。例如，结构式(I)化合物可以根据实施例的一般程序和/或类似的合成程序来制备。本领域技术人员可以调整这些实施例和一般程序的反应顺序，以适合所需靶分子。当然，在某些情况下，本领域技术人员将使用不同的试剂来实现一个或多个单独的步骤，或者使用某些取代基的保护形式。此外，本领域技术人员将认识到，可以使用完全不同的途径合成本公开的化合物。
实施例
本公开的化合物和方法通过以下实施例进一步说明，这些实施例不应被解释为将本公开的范围或精神限制于其中描述的具体程序和化合物。
实施例1.本公开的化合物的一般合成方法
所有溶剂均购自商业供应商，无需进一步纯化即可使用。1H和13C NMR谱在VarianMercury 300MHz或Bruker BioSpin光谱仪上以400/500MHz记录。质谱在电喷雾电离(ESI)模式下在70eV的电离电势下用液相色谱质谱法(LC/MS)测量。所有最终化合物的纯度(大于95％)通过分析型高效液相色谱法(HPLC)测定。
苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶前体(诸如4-氯-2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶6)基本上根据以下程序制备：
苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶前体可基本上根据以下程序被官能化以得到式(I)化合物。
在氮气下在0℃下在剧烈搅拌下向2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(1)(34.2g/31.9mL,136mmol)于无水THF(100mL)中的悬浮液中逐滴添加LHMDS(45mL1M/THF)。在0℃下搅拌30分钟后，逐滴添加1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-氧代吡咯烷-1,2-二甲酸酯(2)(30.0g,123mmol)于THF(100mL)中的溶液。使所得混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入到NH4Cl饱和水溶液中并用EtOAc萃取。依次用水、盐水洗涤有机物，并干燥(Na2SO4)。过滤并真空浓缩得到粗产物，通过Yamazen硅胶快速色谱法使用己烷中的0-20％ EtOAc纯化所述粗产物，得到呈油状物的1-(叔丁基)2-甲基(S，E)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3)(40g，95％)。LCMS[M+H]+C17H27NO6 342.37。
将1-(叔丁基)2-甲基(S)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代亚乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(3)(40g，120mmol)、Pd/C(20％，50％润湿)(19g，18mmol)和EtOAc(300mL)的悬浮液在H2气氛下搅拌过夜。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤，并浓缩，以定量产率提供呈无色油状的化合物4，其无需进一步纯化即用于下一步骤中。LC-MS 344.26(ES+)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.29和4.28(两个t,比率＝1.2:1,1H),3.82(m,1H),3.71和3.72(两个s,比率＝2:1,3H),3.09(m,1H),2.51和2.39(两个m,2H+1H),2.45(m 1H),1.66(m,1H),1.55和1.44(四个s,9H+9H):旋转异构比率＝约1.5:1。
向1-(叔丁基)2-甲基(2S,4R)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)吡咯烷-1,2-二甲酸酯(4)(40g,116mmol)于DCM(300mL)中的溶液中逐滴添加TFA (13.28g,116mmol)。在室温下搅拌过夜后，在真空中浓缩反应混合物，得到呈油状物的化合物5(约30g,90％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46(两个d,1H),3.75(s,3H),3.40(dd,1H),2.92(dd,1H),2.45～2.6(一组m,与溶剂重叠,4H),1.68(两个t,J＝8Hz,1H)；比率＝93:7。
向(2S,4R)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(5)(TFA盐，21.7g,72.2mmol)于NMP(125mL)中的溶液中添加4-氯-2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶(11.3g,56mmol)和K2CO3.(25g,180mmol)。在将反应混合物在80℃下搅拌过夜后，添加水和EtOAc并分离各层。依次用水、盐水洗涤有机物，并干燥(Na2SO4)。过滤和真空浓缩得到粗产物，通过快速色谱法(硅胶，0-50％于PE中的EtOAc)纯化所述粗产物，得到标题化合物7(9.5g,51％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.05(d,J＝8Hz,1H),7.77(br,0.5H),7.67(t,1.5H),7.46(两个d,J＝4,8Hz,1H),5.17(br,0.5H),4.48和4.62(两个br,1H),4.26(br,0.5H),3.68(s,3H),3.57(br,1H),2.68(m,1H),2.48(m,与DMSO重叠,3H+3H),1.66和1.81(两个br,1H)；变化温度(60℃)δ8.05(d,J＝8Hz,1H),7.67(dd和dt,2H),7.47(两个d,J＝4,8Hz,1H),4.82(br,1H),4.43(br,1H),3.68(s,3H),3.57(br,1H),2.65(m,1H+1H),2.48(m,与DMSO重叠,3H+2H)，1.75(m,1H)；LC-MS 369.8(ES+)368.2(ES-)。
10-1或10-2的合成：向羧酸7(11mmol,1当量)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中添加DIEA (3当量)，随后在冰水浴中添加HATU(1.1当量)，在室温下搅拌10min。向所述溶液中添加相应苯胺8或9(1.1当量)，在室温下搅拌6h。在后处理(work up)后，通过快速色谱法(MeOH:DCM＝0:100至5:95)纯化粗制物，以良好产率得到酯10-1或10-2。
通过途径A合成靶标：向10-1(133.4mg,248.1μmol)于THF(3mL)和水(1mL)中的悬浮液中添加LiOH(25当量)，在室温下搅拌4h并在37℃下升温另外4h。在冷却至室温后，将溶液用6N HCl酸化(pH约5)以通过制备型HPLC纯化，得到11。
通过途径B合成靶标：将10-2(1当量)、硼酸盐(1.5当量)、碳酸钾(2当量)和四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量)于二噁烷(2mL)和水(1mL)中的悬浮液脱气并用Ar再填充5次。将所得反应混合物加热至90℃持续2h，变成黑色溶液。向溶液中添加活性炭，搅拌15min，以过滤。将滤液浓缩并通过快速色谱法(MeOH:DCM＝0:100至10:90)纯化，得到酯。
通过与途径A相同的方法水解所述酯。将化合物47、48、51、59和60(如下所示)的合成作为途径B进行。
实施例2.本公开的化合物
根据上文所述的程序和本领域普通技术人员熟悉的程序制备以下化合物。化合物A是比较化合物。
化合物A：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL0100352)
化合物1：(2S,4R)-4-(2-((1H-吲哚-5-基)氨基)-2-氧基乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL0100462)
化合物2：(2S,4R)-4-(2-(环戊基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL0100461)
化合物3：(2S,4R)-4-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氧基乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL0100459)
化合物4：(2S,4R)-4-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-2-氧基乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL0100458)
化合物5：(2S,4R)-4-(2-([1,1'-联苯基]-4-基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL0100455)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.4～13.2(br,1H)。10.10(s,1H),8.05(br d,J＝8Hz,1H),7.76(ABq中的B,J＝8Hz,2H),7.71(d和t,J＝8Hz,6H),7.43(t,J＝8Hz,3H),7.31(两个t,J＝8Hz,1H),5.13(br,1H),4.59-4.29(m,1H),3.73(br,1H),3.01–2.92(m,7H),1.90-1.74(m,1H)；(ESI)m/z C30H26N4O4计算值：506.20。实测值：507.06(M+H)+。
化合物6：(2S,4R)-4-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL0100460)
化合物7：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100711)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.83(br,1H),10.16(br,1H),8.14(d,J＝8Hz,1H),7.88(br,1H),7.75(m,4H),7.55(m,1H),7.40(br,1H),5.24(br,1H),4.68(br m,1H),4.35-3.80(br,1H),3.39(br,4H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.95(br,重叠,1H),1.80(br,4H),1.60(br,2H)；(ESI)m/z C29H31N5O4计算值：513.24。实测值：514.25(M+H)+。
化合物8：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100716)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.66(br,1H),8.08(d,J＝10Hz,1H),7.79(br,1H),7.68(m,1H),7.49(t,J＝10Hz,3H),6.96(d,J＝10Hz,2H),5.15(br,1H),4.60(brd,1H),4.27-3.71(br,重叠,1H),3.25(m,1H),2.4～2.9(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/zC28H30N6O4计算值：514.23。实测值：515.32(M+H)+。
化合物9：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100717)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.73(br,1H),9.86(s,1H),9.72(br,1H),8.12(d,J＝10Hz,1H),7.83(br,1H),7.70(m,1H),7.50(t和ABq中的B,J＝10Hz,3H),6.95(ABq中的A,J＝10Hz,2H),5.25(br,1H),4.66-4.42(br s,1H),3.75(br,重叠,4H),3.13–2.90(m,4H),2.85(s,3H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,8H),1.80(br d,1H).(ESI)m/zC29H32N6O4计算值：528.25。实测值：529.37(M+H)+。
化合物10：(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100718)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.79(br,1H),9.98(s,1H),8.07(d,J＝5Hz,1H),7.98(s,2H),7.76(br,1H),7.66(m,1H),7.60(d,J＝10Hz,2H),7.53(d,J＝10Hz,2H),7.45(t,1H),5.13(br,1H),4.60-4.26(br s,1H),3.71(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/z C27H24N6O4计算值：496.19。实测值：497.36(M+H)+。
化合物11：(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100730)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.80(br,1H),10.00(s,1H),8.05(d,J＝5Hz,1H),7.95(s,2H),7.79(br,2H),7.66(m,1H),7.45(t,2H),7.28(d,J＝5Hz,2H),5.13(br,1H),4.60-4.26(br s,1H),3.71(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/zC27H24N6O4计算值：496.19。实测值：497.17(M+H)+。
化合物12：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100724)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(br,1H),10.10(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.77(br,1H),7.72(d,J＝10Hz,2H),7.65(m,1H),7.45(t,1H),7.31(d,J＝10Hz,2H),5.12(br,1H),4.60-4.25(m,1H),3.72(br,1H),2.4～2.9(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/zC25H21F3N4O5计算值：514.15。实测值：514.94(M+H)+。
化合物13：(2S,4R)-4-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100701)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(br,1H),9.99(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.80(br,1H),7.67(d,J＝8Hz,1H),7.45(t,1H),7.32(s,1H),7.18(m,1H),7.13(d,1H),6.63(dt,1H),5.10(br,1H),4.56-4.26(br s,1H),3.72(s,重叠,4H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/z C25H24N4O5计算值：460.17。实测值：461.9(M+H)+。
化合物14：(2S,4R)-4-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100726)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(br,1H),8.05(d,J＝8Hz,1H),7.77(br,1H),7.65(m,1H),7.45(t,1H),7.1-7.0(m,2H),6.92(dt,J＝1.4Hz,1H),5.11(br,1H),4.59-4.28(m,1H),3.85(s,3H),3.69(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H).(ESI)m/zC25H24N4O5计算值：460.17。实测值：461.01(M+1)+。
化合物15：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(对甲苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100702)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(br,1H),9.92(s,1H),8.14(d,1H),7.78(br,1H),7.76(m,1H),7.56(t,1H),7.49(ABq中的B,J＝8Hz,2H),7.10(ABq中的A,J＝8Hz,2H),5.13(br,与H2O重叠,1H),4.68(br d,1H),4.38(br s,0.5H),3.79(br,0.5H),3.42(m,0.5H),2.4～2.9(m,与DMSO重叠,3H+3H+1.5H)，2.24(s,3H),1.76和2.00(两个br,1H)；(ESI)m/zC25H24N4O4计算值：444.18。实测值：444.94(M+1)+。
化合物16：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(间甲苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100703)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(br,1H),9.94(s,1H),8.15(d,1H),7.89(br,1H),7.76(m,1H),7.56(t,1H),7.46(s,1H),7.38(br d,1H),7.19(t,1H),6.86(d,1H),5.27(br,1H),4.70-4.39(br s,1H),3.79-3.42(m,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，2.27(s,3H),2.00–1.76(m,1H)；(ESI)m/z C25H24N4O4计算值：444.18。实测值：444.94(M+1)+。
化合物17：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(邻甲苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100725)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(br,1H),9.39(br,1H),8.05(d,J＝8Hz,1H),7.75(br,1H),7.66(m,1H),7.46(t,1H),7.40(d,1H),7.20(m,2H),7.09(m,1H),5.13(br,1H),4.62-4.28(m,1H),3.74(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，2.24(s,3H),1.80(br d,1H)；(ESI)m/z C25H24N4O4计算值：444.18。实测值：445.01(M+1)+。
化合物18：(2S,4R)-4-(2-((4-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100704)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(br,1H),10.06(s,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),7.80(br,1H),7.7-7.5(m,3H),7.48(t,1H),7.14(d和t,2H),5.15(br,1H),4.56-4.28(m,1H),3.72(br,重叠,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.85(m,1H)；(ESI)m/z C24H21FN4O4计算值：448.50。实测值：449.91(M+1)+。
化合物19：(2S,4R)-4-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100719)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(br,1H),10.23(s,1H),8.12(d,J＝10Hz,1H),7.85(br,0.5H),7.74(m,1.5H),7.63(d,J＝10Hz,1H),7.54(t,1H),7.31(m,2H),6.86(m 1H),5.28(br,1H),4.67-4.34(m,1H),3.71(br,重叠,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(brd,1H)；(ESI)m/z C24H21FN4O4计算值：448.50。实测值：449.91(M+1)+。
化合物20：(2S,4R)-4-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100720)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.70(br,1H),9.80(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.87(m,1H),7.78(br,1H),7.66(m,1H),7.46(t,1H),7.25(m,1H),7.16(d和t,2H),5.15(br,1H),4.60-4.28(m,1H),3.71(br,重叠,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/zC24H21FN4O4计算值：448.50。实测值：449.91(M+1)+。
化合物21：(2S,4R)-4-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100713)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.66(br,1H),10.14(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.77(br,1H),7.67(d,J＝8Hz,3H),7.45(t,J＝4Hz,1H),7.35(d,J＝8Hz,2H),5.10(br,1H),4.56-4.24(m,1H),3.69(br,1H),2.65(重叠,1H),2.48(m,与DMSO重叠,6H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/z C24H21ClN4O4计算值：464.13。实测值：465.04(M+1)+。
化合物22：(2S,4R)-4-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100705)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.69(br,1H),10.21(s,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.84(m,2H),7.79(dd,1H),7.52(t,1H),7.46(d,1H),7.35(t,1H),7.11(d,1H),5.19(br,1H),4.64-4.32(m,1H),3.74(br,重叠,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.85(br d,1H)；(ESI)m/zC24H21ClN4O4计算值：464.13。实测值：465.24(M+1)+。
化合物23：(2S,4R)-4-(2-((2-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100706)
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝8Hz,1H),7.73(m,3H),7.40～7.60(m,2H),7.34(t,1H),7.22(t,1H),5.20(br,1H),4.9-4.51(m,1H),3.94(m,1H),3.0–2.5(m,7H),2.00(brd,1H)；(ESI)m/zC24H21ClN4O4计算值：464.13。实测值：465.19(M+1)+。
化合物24：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100721)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ12.59(br,1H),8.13(d,J＝10Hz,1H),7.85-7.65(m,4H),7.60-7.50(m,3H),5.55-5.25(br,1H),4.52-4.06(m,1H)),3.90-3.61(m,1H),2.91-2.50(m,7H)，2.42-1 1.95(m,1H):(ESI)m/z C25H21F3N4O4计算值：498.46。实测值：500.02(M+1)+。
化合物25：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100712)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89-12.59(br,1H),10.32(s,1H),8.12(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),7.79(m,1H),7.67(d,J＝8Hz,2H),7.57(t,J＝8Hz,1H),7.45(t,J＝4Hz,1H),7.40(d,J＝8Hz,1H),5.13(br,1H),4.61-4.27(m,1H),3.73(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/z C25H21F3N4O4计算值：498.46。实测值：500.12(M+1)+。
化合物26：(2S,4R)-4-(2-((3,4-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100710)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.62(br,1H),10.31(s,1H),8.06(d,J＝8Hz,1H),8.02(d,J＝4Hz,1H),7.78–7.60(br,2H),7.55(d,J＝12Hz,1H),7.50–7.40(m,1H+1H),5.10(br,1H),4.56-4.24(m,1H),3.71(br,1H),2.65(重叠,1H),2.48(m,与DMSO重叠,6H)，1.75(brd,1H)；(ESI)m/z C24H20Cl2N4O4计算值：498.09。实测值：498.91(M+1)+。
化合物27：(2S,4R)-4-(2-((4-乙炔基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100709)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.77(br,1H),10.20(s,1H),8.12(d,J＝8Hz,1H),7.87(br,1H),7.75(m,1),7.63(ABq中的B,J＝8Hz,2H),7.55(t,J＝8Hz,1H),7.42(ABq中的A,J＝8Hz,2H),5.21(br,1H),4.66-4.36(m,1H),4.07(s,1H),3.78-3.43(m,1H),2.9–2.4(brm,7H),1.76和1.93(m,1H)；(ESI)m/z C26H22N4O4计算值：454.16。实测值：455.12(M+1)+。
化合物28：(2S,4R)-4-(2-((1H-吲唑-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100707)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.05(br,1H),10.06(s,1H),8.29(s,1H),8.09(d,J＝8Hz,1H),7.81(br,1H),7.69(m,2H),7.50(t,1H),7.26(m,2H),5.20(br,1H),4.65-4.36(m,1H),3.74(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H),1.85(m,1H)；(ESI)m/z C25H22N6O4计算值：470.17。实测值：471.20(M+1)+。
化合物29：(2S,4R)-4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100714)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(br,1H),10.14(s,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J＝8Hz,1H),7.96(s,1H),7.77(br,1H),7.66(m,2H),7.48(t,1H),7.11(d,1H),5.15(br,1H),4.70-4.40(m,1H),3.72(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.85(br d,1H)；(ESI)m/zC25H22N6O4计算值：470.17。实测值：471.10(M+1)+。
化合物30：(2S,4R)-4-(2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100715)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.50(br,1H),10.00(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝8Hz,2H),7.78(br,1H),7.66(m,1H),7.50(t和m,2H),7.24(d,1H),5.13(br,1H),4.58-4.30(m,1H),3.72(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.85(m,1H)；(ESI)m/z C25H22N6O4计算值：470.17。实测值：471.10(M+1)+。
化合物31：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-(萘-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100728)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.34(s,1H),8.04(br,1H),7.90–7.70(m,3.5H),7.70–7.50(m,2.5H),7.50--7.30(m,3H),5.07(br,1H),4.62-4.24(m,1H),3.92-3.74(m,1H),2.9–2.4(m,与7H重叠)，2.0–1.7(m,1H)；(ESI)m/z C28H24N4O4计算值：480.18。实测值：481.01(M+1)+。
化合物32：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(喹啉-6-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100729)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(br,1H),10.35(s,1H),8.78(m,J＝5Hz,1H),8.43(d,J＝～2Hz,1H),8.29(d,J＝10Hz,1H),8.07(d,J＝10Hz,1H),7.95(d,J＝10Hz,1H),7.80(m,2H),7.66(m,1.5H),7.47(t,J＝10Hz,2H),5.13(br,1H),4.60-4.30(m,1H),3.75(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(m,1H):(ESI)m/z C27H23N5O4计算值：481.18。实测值：482.01(M+1)+。
化合物33：(2S,4R)-4-(2-(异喹啉-6-基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100708)
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.54(s,1H),8.82(br s,1H),8.45(m,2H),8.30(d,1H),8.15(d,J＝8Hz,1H),8.04(m,1H),7.75–7.75(m,3H),7.62(m,1H),5.50(br,1H),4.97-4.67(m,1H),4.05-3,66(m,1H),3.1–2.7(m,4H),2.75(s,3H),2.1–1.9(m,1H)；(ESI)m/zC27H23N5O4计算值：481.18。实测值：482.31(M+1)+。
化合物34：(2S,4R)-4-(2-(异喹啉-7-基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100722)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(br,1H),8.58(br,1H),8.34(br,1H),8.09(br,1H),7.82(m,2H),7.88(m,1H),7.66(m,2H),7.46(m,1H),5.36(br,1H),4.9-4.61(m,1H),4.26–4.07(m,1H),3.75(br,重叠,1H),3.1–2.5(m,重叠,6H),2.45(m,1H)；(ESI)m/z C27H23N5O4计算值：481.18。实测值：482.21(M+1)+。
化合物35：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(喹啉-7-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100723)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.14(br,1H),8.48(br,1H),8.31(br,1H),8.12(br,1H),7.88(m,1H),7.77(m,1H),7.66(m,2H),7.46(m,1H),5.21(br,1H),4.9-4.4(m,1H),3.89-3.57(m,1H),3.0-2.5(m,重叠,7H),2.00(m,1H)；(ESI)m/z C27H23N5O4计算值：481.18。实测值：482.22(M+1)+。
化合物36：(2S,4R)-4-(2-([1,1'-联苯基]-3-基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100727)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(br,1H),10.11(s,1H),8.06(d,J＝4Hz,1H),7.95(m,1H),7.76(br,1H),7.70-7.55(m,4H),7.50–7.42(m,3H),7.40–7.30(m,3H),5.3(br,1H),4.60-4.28(m,1H),3.73(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.80(br d,1H)；(ESI)m/zC30H26N4O4计算值：506.20。实测值：507.01(M+1)+。
化合物37：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100735)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.85(br,1H),10.16(s,1H),8.87(d,J＝1Hz,1H),8.53(d,J＝5,1Hz,1H),8.06(m,2H),7.79(br 1H),7.68(ABq中的A和B,J＝10Hz,2H+2H),7.65(m,1H),7.46(m,2H),5.11(br,1H),4.60-4.26(m,1H),3.73(br s,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.90–1.74(m,1H)；(ESI)m/z C29H25N5O4计算值：507.19。实测值：508.51(M+1)+。
化合物38：(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吲唑-5-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100743)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.12(d,1H,NH),8.08(d,1H),7.97(s,1H),7.62～7.75(m,6H),7.60(m,2H),7.46(m,2H),5.23(m,1H),4.58-4.44(m,1H),4.04–3.89(m,1H),3.58(m,1H),3.0–2.5(m,与DMSO重叠,6H),2.06–1.90(m,1H)；(ESI)m/z C31H26N6O4计算值：546.20。实测值：547.51(M+1)+。
化合物39：(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吲唑-6-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100741)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(m,1H),10.28(s,1H),8.07(m,2H),7.80(d,J＝5Hz,2H),7.73(m,1H),7.69(m,3H),7.62(br,1H),7.45(m,1H),7.40(m,1H),5.19(br s,1H),4.63-4.26(m,1H),3.87–3.74(m,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H),1.91–1.75(m,1H)；(ESI)m/z C31H26N6O4计算值：546.20。实测值：547.52(M+1)+。
化合物40：(2S,4R)-4-(2-((4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150979)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.24(s,1H),8.11(br,2H),7.90(d,1H),7.68(ABq中的B,J＝8Hz,2H),7.62(m,2H),7.51(ABq中的A,J＝8Hz,2H),7.44(m,1H),6.80(br d,J＝10Hz,1H),5.18(br s,1H),4.76-4.36(m,1H),3.95–3.60(m,1H),3.0–2.5(m,7H),2.07–1.89(m,1H)；(ESI)m/z C29H26N6O4计算值：522.20。实测值：523.52(M+1)+。
化合物41：(2S,4R)-4-(2-((4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150980)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.27(s,1H),8.12(br,1H),7.86(d,1H),7.77(ABq中的B,2H),7.71(ABq中的A,2H),7.64(m,2H),7.43(m,1H),7.07(br d,J＝10Hz,1H),7.02(s,1H),5.16(br s,1H),4.76-4.35(m,1H),3.94-3.60(m,1H),3.0–2.5(m,7H)，2.16–1.89(m,1H)；(ESI)m/z C29H26N6O4计算值：522.20。实测值：523.42(M+1)+。
化合物42：(2S,4R)-4-(2-((4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150981)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,1H),7.93(d,J＝10Hz,2H),7.77(br,1H),7.68(d,J＝10Hz,2H),7.65(br t,1H),7.43(m,2H),7.01(d,J＝10Hz,1H),6.38(d,J＝10Hz,1H),5.91(s,2H),5.11(br s,1H),4.61-4.27(m,1H),3.72(m,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H)，1.90–1.73(m,1H)；(ESI)m/z C29H26N6O4计算值：522.20。实测值：523.42(M+1)+。
化合物43：(2S,4R)-4-(2-((4-(2-氨基吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150982)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.12(br,1H),7.89(m,1H),7.74(d,2H),7.64(m,2H),7.56(d,1H),7.46(m,3H),6.82(dd,J＝10Hz,1H),5.19(br s,1H),4.76-4.36(m,1H),3.92-3.58(m,1H),3.0-2.5(m,7H),1.99–1.89(m,1H)；(ESI)m/z C29H26N6O4计算值：522.20。实测值：523.52(M+1)+。
化合物44：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哒嗪-3-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150972)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.63(br,1H),10.25(s,1H),9.16(dd,1H),8.18(dd,J＝10Hz,1H),8.13(ABq中的B,2H),8.05(d,1H),7.80(ABq中的A,J＝10Hz,2H),7.74(m,1H),7.65(t,1H),7.46(t,1H),5.15(br s,1H),4.62-4.42(m,1H),3.7(br,1H),2.9–2.4(m,与DMSO重叠,7H),1.90–1.75(m,1H)；(ESI)m/z C28H24N6O4计算值：508.20。实测值：509.42(M+1)+。
化合物45：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哒嗪-4-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150991)
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.44(m,J＝<1Hz,1H),9.06(d,J＝4Hz,1H),8.02(m,1H),7.89(m,1H),7.72(m,4H),7.55(m,2H),7.36(m,1H),5.13(br s,1H),4.75-4.34(m,1H),378-3.48(m,1H),3.01–2.52(m,7H),2.00–1.79(m,1H)；(ESI)m/z C28H24N6O4计算值：508.20。实测值：509.32(M+1)+。
化合物46：(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吲唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100742)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,1H),8.13(d,1H),7.77(d,1H),7.69(m,2H),7.65(m,2H),7.51(d,J＝10Hz,1H),7.46(m,2H),7.24(d,J＝10Hz,1H),5.22(m,1H),4.63-4.43(m,1H),3.91-3.58(m,1H),2.91–2.52(m,与DMSO重叠,7H),2.06–2.90(m,1H)；(ESI)m/zC31H26N6O4计算值：546.20。实测值：547.52(M+1)+。
化合物47：(2S,4R)-4-(2-((4-(6-羟基吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150984)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(br d,1H),7.94(dd,J＝5,10Hz,1H),7.66(m,5H),7.45～7.55(m,3H),6,64(d,J＝5Hz,1H),5.23(br s,1H),4.74-4.43(m,1H),3.88-3.55(m,1H),3.29–2.51(m,7H),1.88(m,1H)；(ESI)m/z C29H25N5O5计算值：523.19。实测值：524.37(M+1)+。
化合物48：(2S,4R)-4-(2-((4-(2-羟基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150985)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.56(br,1H),10.22(s,1H),8.04(s,1H),7.77(m,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.68–7.56(m,4H),7.50–7.36(m,2H),6.55(s,1H),6.52–6.44(m,1H),5.20–4.58(m,1H),4.57–4.16(m,1H),3.79–3.65(m,1H),2.88–2.51(m,7H),1.98–1.66(m,1H)；(ESI)m/z C29H25N5O5计算值：523.19。实测值：524.37(M+1)+。
化合物49：(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-咪唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100747)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.16(br,1H),10.02(s,1H),8.02(br,2H),7.75(m,1H),7.68(s,1H),7.58(br,2H),7.3～7.5(m,3H),7.25(br,1H),4.98(br s,1H),4.60-4.15(m1H),3.76(m,1H),3.01–2.53(m,与DMSO重叠,7H),1.92–1.79(m,1H):(ESI)m/z C27H24N6O4计算值：496.19。实测值：497.4(M+H)+。
化合物50：(2S,4R)-4-(2-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150971)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.11(d,1H),8.10(br,1H),7.78(br,1H),7.68(m,1H),7.62(m,3H),7.44(br,1H),7.20(d,J＝5Hz,1H),7.15(s,1H),6.88(m,1H),5.16(br s,1H),4.74-4.22(m,1H),3.91(s,3H),3.73(br s,1H),2.91–2.50(m,与DMSO重叠,7H),1.90–1.75(m,1H)；(ESI)m/z C31H28N4O5计算值：536.21。实测值：537.4(M+H)+。
化合物51：(2S,4R)-4-(2-((3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150983)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.13(d,1H),7.65(m,4H),7.56(d,J＝10Hz,2H),7.46(m,1H),7.23(m,1H),7.07(d,J＝10Hz,1H),7.02(m,1H),6.75(dd,J＝10Hz,1H),5.25(br s,1H),4.86-4.35(m,1H),3.90(m,1H),2.90–2.51(m,7H)，2.04–1.89(m,1H)；(ESI)m/zC30H26N4O5计算值：522.19。实测值：523.38(M+H)+
化合物52：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150986)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.00(br,1H),8.06(d,1H),7.79(br,1H),7.6～7.7(m,3H),7.4～7.5(m,3H),5.15(br s,1H),4.61-4.27(m,1H),4.42(dd,2H),4.03(dd,2H),3.72(m,1H),2.90–2.51(m,与DMSO重叠,7H)，1.90–1.75(m,1H)；(ESI)m/z C27H25N5O6计算值：515.18。实测值：516.32(M+H)+
化合物53：(2S,4R)-4-(2-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100748)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(d,1H),7.86(br,1H),7.75(br,1H),7.5～7.65(m,2H),6.98,7.08,7.18(m,3H),5.23(br s,1H),4.68-4.35(m,1H),3.53(m,10H),3.01–2.52(m,与DMSO重叠,7H),1.92–1.61(m,1H)；(ESI)m/z C29H31N5O5计算值：529.23。实测值：530.50(M+H)+
化合物54：(2S,4R)-4-(2-((4-苄基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100745)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.03(br,1H),7.77(br,1H),7.59(br,1H),7.51(d,1H),7.42(br,1H),7.27(m,2H),7.1～7.21(m,5H),5.01(br s,1H),4.59-4.16(m,1H),3.87(s,2H),3.69(br s,1H),3.01–2.52(m,与DMSO重叠,7H),1.89–1.70(m,1H)；(ESI)m/zC31H28N4O4计算值：520.21。实测值：521.55(M+H)+
化合物55：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(吡啶-3-基甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150992)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.43(br s,1H),8.37(br,1H),8.12(d,1H),7.69(m,1H),7.66(d,2H),7.53(d,J＝10Hz,2H),7.46(m,1H),7.37(m,1H),7.19(d,J＝10Hz,2H),5.21(br s,1H),4.74-4.41(m,1H),4.00(s,2H),3.86-3.52(m,1H),3.01–2.52(m,与DMSO重叠,7H),2.05–1.86(m,1H)；(ESI)m/z C30H27N5O4计算值：521.21。实测值：522.37(M+H)+。
化合物56：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(吡啶-2-基甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150975)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.47(d,J＝5Hz,1H),8.06(br,1H),7.77(br,1H),7.70(td,1H),7.62(br,1H),7.51(ABq中的B,J＝10Hz,2H),7.45(br,1H),7.24(d,J＝10Hz,2H),7.19(ABq中的A,J＝10Hz,2H),5.10(br s,1H),4.60-4.24(m,1H),4.01(s,2H),3.69(m,1H),3.01–2.52(m,与DMSO重叠,7H),1.90–1.70(m,1H)；(ESI)m/z C30H27N5O4计算值：521.21。实测值：522.50(M+H)+
化合物57：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-((3-吗啉代苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150974)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.05(br,1H),9.87(s,1H),7.80(br,1H),7.65(br,1H),7.45(br,1H),7.29(s,1H),7.13(t,1H),7.02(d,1H),6.61(d,1H),5.10(br s,1H),4.60-4.24(m,1H),3.70(m,1H),3.74(t,4H),3.06(t,4H),2.81–2.42(m,与DMSO重叠,7H),1.87–1.71(m,1H)；(ESI)m/z C28H29N5O5计算值：515.22。实测值：516.51(M+H)+
化合物58：(2S,4R)-4-(2-((3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150973)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.87(s,1H),8.06(br,1H),7.78(br,1H),7.63(br,1H),7.45(br,1H),7.26(s,1H),7.10(t,1H),6.97(m,1H),6.61(d,1H),5.10(br s,1H),4.60-4.23(m,1H),3.91–3.31(m,4H),2.82(d of t,1H),2.81–2.42(m,与DMSO重叠,8H),1.90–1.60(m,4H),1.45(m,1H)；(ESI)m/z C29H31N5O5计算值：529.23。实测值：530.50(M+H)+
化合物59：(2S,4R)-4-(2-((3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150987)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.80(br,1H),10.21(s,1H),8.06(m,1H),7.79(br,1H),7.55～7.75(m,6H),7.49(m,1H),7.45(br s,1H),7.38(m,1H),7.26(d,J＝8Hz,1H),5.23(m,1H),5.12–4.62(m,1H),4.55(s,2H),4.26-3.72(m,1H),2.70–2.21(m,与DMSO重叠,7H),1.89–1.73(m,1H)；(ESI)m/z C31H28N4O5计算值：536.21。实测值：537.36(M+H)+。
化合物60：(2S,4R)-4-(2-((4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150988)
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(br,1H),10.11(s,1H),8.06(br,1H),7.79(br,1H),7.71(d,J＝8Hz,2H),7.55～7.65(m,5H),7.46(m,1H),7.38(d,J＝8Hz,2H),5.15(m,1H),4.61–4.56(m,1H),4.51(d,2H),4.27-3.72(m,1H),2.71–2.35(m,与DMSO重叠,7H),1.89–1.73(m,1H)；(ESI)m/z C31H28N4O5计算值：536.21。实测值：537.37(M+H)+。
化合物61：(2S,4R)-4-(2-((2-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150993)
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(br d,1H),7.66(br d,2H),7.42～7.55(m,4H),7.35(m,2H),7.25(m,2H),7.18(dd,J＝8Hz,1H),5.24(m,1H),4.74-4.44(m,1H),3.90(m,1H),3.80(s,3H),3.56(m,1H),3.01–2.52(m,6H),1.89(m,1H)；(ESI)m/z C31H28N4O5计算值：536.21。实测值：537.30(M+H)+。
化合物62：(2S,4R)-4-(2-((2-氨基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150994)
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.12(br d,1H),7.65(br d,2H),7.37～7.50(m,5H),7.30～7.35(m,1H),7.20(d,J＝<1Hz,1H),7.01(d,J＝8Hz,1H),6.92(两个d,1H),5.23(m,1H),4.73-4.44(m,1H),3.87-3.54(m,1H),3.01–2.51(m,7H),1.87(m,1H)；(ESI)m/z C30H27N5O4计算值：521.21。实测值：522.31(M+H)+。
化合物63：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0100746)
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝1Hz,1H),8.07(d,1H),7.88(d,1H),7.79(br,1H),7.66(br,1H),7.51(d,1H),7.37～7.50(m,3H),7.35(d,1H),7.30(d,2H),5.14(br s,1H),4.64-4.29(m,1H),3.88(m,1H),3.01–2.51(m,与DMSO重叠,7H),1.90–1.75(m,1H)；(ESI)m/zC31H25F3N4O4计算值：574.18。实测值：575.61(M+H)+。
化合物64：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((6-苯基哒嗪-3-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150989)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.53(d,1H),8.18(s,1H),8.11(m,2H),8.02(d,2H),7.63(m,2H),7.45～7.55(m,3H),7.41(m,1H),5.25(br s,1H),3.81-3.57(m,1H),2.93–2.83(m,5H),2.56(s,3H),2.00(m,1H)；(ESI)m/z C28H24N6O4计算值：508.19。实测值：509。33(M+H)+。
化合物65：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((2-苯基嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150990)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ9.10(s,2H),8.34(m,2H),8.11(d,1H),7.6～7.75(m,2H),7.46(m,4H),5.25(br s,1H),4.74-4.35(m,1H),3.89(m,1H),3.01–2.53(m,7H),2.04–1.89(m,1H)；(ESI)m/zC28H24N6O4计算值：508.19。实测值：509.33(M+H)+。
化合物66：(2S,4R)-4-(2-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150995)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝10Hz,1H),7.66(m,3H),7.53(d,J＝10Hz,2H),7.4～7.5(m,4H),7.35(m,2H),5.24(m,1H),4.75-4.44(m,1H),3.88-3.57(m,1H),3.01–2.52(m,7H),2.15–1.88(m,1H)；(ESI)m/z C30H25FN4O4计算值：524.19实测值：525.27(M+H)+。
化合物67：(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸(BBL-0150969)
实施例3.cGAS抑制剂开发
外源核酸的检测是针对微生物病原体的免疫反应中重要的第一道防线。然而，自身核酸对I型干扰素(IFN)的异常诱导会导致毁灭性的自身免疫性疾病，诸如AGS、SLE和干燥综合征(图1)。I型IFN(IFN-I)与SLE的发病机制密切相关，大约三分之二的SLE患者具有血液干扰素(IFN)标记。浆细胞样树突状细胞(pDC)是最丰富的I型IFN生产者，并且它们的持续刺激是SLE进展的主要驱动因素。
核酸驱动的I型IFN诱导的关键性分子触发因素是由胞质DNA传感器cGAS产生独特的环状二核苷酸cGAMP。cGAS脱辅基酶没有酶活性；非特异性dsDNA的结合诱导向活性构象转变，这催化由ATP和GTP形成cGAMP。cGAMP与STING(干扰素基因刺激物)受体结合，以启动诱导I型IFN的信号传导。在动物模型中进行的基因敲除研究清楚地表明，抑制cGAS是治疗干预单基因I型干扰素病(诸如AGS病)的一种有前景的方法，并由此扩展到复杂疾病(诸如SLE)。
例如，小鼠中的研究已为靶向cGAS以阻断SLE和AGS中的I型IFN产生提供了令人信服的支持；两种疾病的特征在于高水平的循环I型IFN和核酸及其他核抗原的自身抗体。90％的AGS患者携带五种不同的DNA修饰酶之一的突变，导致细胞质DNA的积累，最显著的是dsDNA核酸外切酶Trex1(23％)或RNA酶H2(53％)，它从DNA:RNA杂交体中去除RNA。敲除这些核酸酶会导致小鼠出现致命的自身免疫性疾病。核酸酶缺陷小鼠中cGAS或STING的基因切除预防致死性并消除自身免疫表型，包括干扰素刺激基因(ISG)诱导、自身抗体产生和T细胞活化。
损害RNA酶H2、Trex1和其他核酸修饰酶功能的突变在SLE中也很少发生，包括导致家族性冻疮样狼疮的TREX1 D18N突变。虽然致死率低于敲除TREX1，但TREX1 D18N小鼠患有狼疮样炎症疾病，并且几乎一半在几个月内死亡；敲除单个cGAS等位基因显著改善了症状和存活率，并且在cGAS双重敲除小鼠中疾病得到治愈，包括恢复正常的ISG表达和消除抗DNA和抗核抗体。然而，TREX1D18N小鼠没有皮肤症状。
阻断cGAS可能会影响对某些病毒和细菌感染的免疫反应，然而，证据表明免疫抑制与功效之间的适当平衡是可能的。首先，在AGS和狼疮小鼠模型中敲除cGAS的单一拷贝会导致自身免疫症状和存活率的显著改善。第二，在对来自微生物病原体的dsDNA的先天免疫反应中存在相当大的冗余：至少三种额外模式识别受体IFI16、AIM2、TLR9对dsDNA有反应。此外，免疫系统对来自单一病原体的多种病原体相关分子模式有反应；例如，来自革兰氏阴性菌的LPS、肽聚糖和DNA以及来自逆转录病毒的RNA和DNA。第三，cGAS抑制剂的Mn敏感性可被用来在自身免疫性背景中提供相对于抗微生物背景更强的效力。
使用cGAS HTS(即，高通量筛选)测定发现了几种新型cGAS抑制剂，它们具有有利的结构、物理化学和ADME/PK性质，通过不同的机制发挥作用。本发明人还确定，生理性cGAS效应分子(Mn2+)深刻地影响所公开化合物的效力，这可以为cGAS药物的开发提供信息，所述药物对自身免疫发病机制具有更特异的作用并且对抗微生物免疫具有更小的影响。
通过使用SAR和结构模型测试功效，使用结构驱动的配体优化来改进所公开的化合物。使用人和小鼠cGAS对所公开的化合物进行结构驱动的配体优化和MOA分析，以提供在人cGAS的情况下IC50≤100nM和在小鼠cGAS的情况下≤500nM，以及IC50≥10μM脱靶(例如，激酶、GTP酶、PDE、OAS’s)的化合物。
简言之，本发明人已产生了缺乏非结构化N-末端结构域的人cGAS与化合物A、5和BBL0100243((2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-L-脯氨酸)的共晶体(数据未显示)。这些化合物的三环核心结合在ATP的腺苷结合的活性位点，并且令人惊讶的是，它们诱导活性位点附近的大量口袋的形成。对化合物A的结构分析发现，有足够的空间来构建配体诱导的口袋，并且有机会与口袋后面的一个或多个氨基酸侧链或骨架酰胺形成氢键。来自化合物5共晶体的结构数据证实了这一策略，此外还表明在诱导的口袋中有额外灵活性。这些结果表明，这些化合物至少在短距离内具有变构结合性质，并且可以稳定无活性的cGAS构象，这些特性对于开发具有长滞留时间的高选择性药物至关重要。此外，来自共晶体的结构信息允许本发明人设计在配体诱导的口袋中具有非极性相互作用和有利于膜渗透性的物理化学性质的类似物。
使用SAR驱动的药物化学来设计本公开的化合物，并将效力增加到纳摩尔范围。具体而言，化合物被设计为增加非极性和氢键相互作用，特别是在配体诱导的口袋中；并赋予已知增加细胞渗透性和口服生物利用度的物理化学性质，从而主要保持亲脂性，并使极性表面积和构象灵活性最小化。化合物的设计工作偏向于变构抑制剂，因为与纯竞争性药物相比，变构药物通常具有更长的滞留时间和更大的选择性。
开发了以下标准来评估本公开的化合物：
1.生物化学效价和选择性：在cGAS酶法测定中IC50≤100nM，并且IC50≥50μM脱靶。
2.细胞活性：IC50为1μM，针对抑制单核细胞和原代人细胞中的I型IFN表达，并通过细胞热位移测定(CETSA)证明细胞中的靶结合。
3.ADME性质：小鼠和人微粒体稳定性t1/2>60分钟，动力学水溶解度>100μg/mL，Caco-2和MDCK-MDR1渗透性A→B>1×10-6，流出比<2.5。
利用这种结构驱动的方法，本发明人已产生多种类似物，其在生物化学(约100nM)和细胞(<1μM)效力方面具有显著的改善，并且具有有希望的ADME性质(表1)。本发明人已发现，结构和生物化学组合结果表明，本公开的化合物具有类似于II型或DGF-out激酶抑制剂诸如甲磺酸伊马替尼(Novartis Pharmaceuticals,Basel,Switzerland)的机制，所述抑制剂结合到ATP位点并延伸到诱导的疏水袋中，从而稳定无活性的构象。
实施例4.吸附、分布、代谢和排泄特征
ADME研究：对化合物A和本公开化合物的水溶性(KSOL)、代谢稳定性(人和小鼠肝微粒体)和渗透性(Caco-2和/或MDR1-MDCK细胞)进行测试，以提供口服生物利用度的初始指标。
本公开的化合物通常具有预示良好口服生物利用度的物理化学性质(表1)。表1中所示的类似物没有任何违反Lipinski的情况，除了MW稍微超过500Da的几种化合物。然而，许多最近批准的药物超过了500Da Lipinski规则。除了Lipinski参数之外，对已批准药物和开发失败的新化学实体的性质的大量研究表明，可旋转键(RB)的数量、总极性表面积(TPSA)和亲脂性(logD)是口服生物利用度的关键性决定因素。例如，81％的人体口服生物利用度>20％的药物具有 和RB<10。表1中的所有化合物也符合这些标准。
良好的物理化学性质反映在体外ADME测试中有希望的结果中。测量了本公开的几种化合物在PBS pH 7.4中的动力学溶解度(KSOL)，并且发现大多数化合物大于100μM。用小鼠和人肝细胞常规测量的代谢稳定性是突出的，对于已经测量的本公开的所有化合物，t1/2大于2小时。使用表达人MDR1(P-糖蛋白)的MDCK细胞测量细胞渗透性，以评估被动渗透性以及主动转运出细胞。大于1x10-6 cm/s的被动膜渗透性(Papp)和小于2.5的低流出比(Papp(B-A)/Papp(A-B))通常被认为是良好肠吸收的指征。表1中的许多化合物符合这些渗透性标准，这与它们的和增加的亲脂性的设计一致。
几乎一半的化合物在生理条件下(1mM ATP/GTP)下在细胞测定中的效力比在cGAS酶测定中的效力低不到10倍(即，细胞IC50是生物化学IC50的不到10倍)，这是比许多激酶抑制剂小的差异。然而，对于化合物5和63而言，生物化学/细胞能力基本相同，这可能归因于它们更高的亲脂性和细胞渗透性(参见表1中的logD和MDCK数据)，并且从整体配体设计的角度来看，这是非常令人鼓舞的。化合物4和5(所述化合物并入与吡咯烷连接的疏水性双环部分)的亲和力增加，这进一步验证了结构驱动方法。
MDCK-MDR1渗透性A→B示出在下表2中，其中A表示5-10cm/s×10-6；B表示1-5cm/s×10-6；并且C表示<1cm/s×10-6。小鼠和人肝细胞中的代谢稳定性半衰期也示出在下表2中，其中A’表示100-200分钟；B'表示200-300分钟；并且C'表示>300分钟。
表1.化合物性质
实施例5.cGAS抑制剂酶测定
结构、生物化学和生物物理分析和选择性特征分析：效力和MOA研究(包括Mn2+敏感性)使用在BellBrook Labs(Fitchburg,Wisconsin,USA)制造的Transcreener cGAS酶测定进行。如国际专利公布WO 2020/142729(所述专利以引用方式整体并入本文)中所述，这种均质cGAS酶测定是利用荧光偏振(FP)和时间分辨福斯特共振能量转移(TR-FRET)读数开发的。在PHERAstar FSX多模式读取器(BMG)上读取板。在标准条件下(100μM ATP和GTP、62.5nM bp ISD、60分钟反应)、模拟生理条件的高ATP和GTP(1mM)、在200μM MnCl2存在下使用该cGAS酶测定法测试本公开的化合物对cGAS(30nm)的抑制，并且在标准条件下使用小鼠cGAS进行测试。
在细胞和小鼠中，MnCl2从细胞器释放到细胞质中可以在启动cGAS依赖性抗病毒免疫反应中发挥关键作用：Mn2+与cGAS结合在非常低浓度的原本无刺激性的dsDNA存在下刺激cGAMP的产生。本发明人证实Mn2+增加了对DNA的敏感性，并发现所述效应与DNA长度成反比，范围从40mer的5倍到15mer的40倍(数据未显示)，表明人cGAS可以被比以前认为的更短的DNA片段活化，类似于小鼠cGAS。因此，测试了Mn2+对cGAS的药理学调节的作用。当Mn2+以生理浓度(200μM)存在时，已知的人cGAS抑制剂(抗疟药喹吖因和PF06928215)的效力显著降低，IC50增加多达10倍。所公开的化合物对Mn2+也是负敏感的，对于不同的类似物，IC50偏移范围为4至10倍(数据未显示)。不希望受到理论束缚，假设cGAS拮抗剂的反向Mn依赖性可被用来通过在病原条件下更有效地阻断cGAS而提供增强的治疗窗，同时对微生物病原体的反应的作用较小。
对于本发明的若干种示例性化合物，测定了在标准条件和生理条件下FP的IC50值。FP标准IC50的相对活性示出在下表2中，其中A表示<50nM；B表示50-100nM；C表示100-200nM；D表示200nM-1μM；且E表示1-10μM。对于FP生理IC50的相对活性，A’表示<200nM；B'表示200-500nM；C'表示500nM-1μM；D'表示1-5μM；并且E’表示>5μM。
表2.酶测定
超过三分之一的化合物具有100nM或更低的IC50值，如在标准条件下通过cGAS FP测定法测量的，其中若干值在10-20nM范围内。大多数其他化合物的效力低于1μM；少数化合物的效力低于5μM。在饱和浓度的ATP和GTP(各自为1mM)存在下，效力增加到甚至更大的程度，对于大约一半的化合物增加至小于1μM并且对于若干种化合物增加至小于200nM。这很重要，因为像激酶抑制剂一样，cGAS活性位点抑制剂必须与细胞质中毫摩尔浓度的ATP和GTP竞争。
长的滞留时间(即，缓慢的解离)也可以导致细胞活性提高，因为与细胞质中竞争分子的平衡变慢了。将采用跳跃式稀释法(jump dilution method)的cGAS酶测定用于测量抑制剂的滞留时间(1/koff)。观察到早期化合物的解离半衰期小于10分钟，而一些最新化合物的解离半衰期高达两小时(图2)。这些结果是令人鼓舞的，因为2-3小时的滞留时间可以对药代动力学和药效动力学产生显著的积极影响。
mcGAS的效力对于体内功效研究是重要的，并且代表了先导物开发的挑战，因为mcGAS与人酶共享仅57％氨基酸同一性，并且存在显著的功能差异。示例性化合物最初对mcGAS具有不可检测的抑制作用，但是对于若干种化合物诸如1-5，观察到IC50值小于10μM；例如对于化合物4和5分别为8.3μM和4.23μM(数据未显示)。
使用一组核苷酸利用与cGAS功能相关和/或在cGAS/STING通路中的酶来测试化合物的选择性：TBK1、IKKβ、OAS1、ENPP1和PDE4。单独使用基于AMP或ADP的均匀免疫检测的酶测定或使用所述测定与偶联酶的组合，在最大浓度为50μM的剂量反应实验中没有观察到任何脱靶酶的抑制作用(数据未显示)。
实施例6.证明靶向参与、CGAS-STING通路阻断和治疗功效的细胞研究
细胞测定：将人单核细胞系THP-1和人原代PBMC用于评估具有良好生物化学效力的化合物的细胞活性。当用dsDNA和其他病原体相关的分子模式刺激时，这些细胞产生强烈的cGAS/STING依赖性I型IFN反应，这使用IFNβ的标准ELISA(R&D Systems)检测到。将作用于cGAS/STING下游的TBK1抑制剂BX-795用作探针。
也将CETSA用于证实化合物与细胞中的cGAS结合；将THP-1细胞用于该分析。通过以下方式以剂量反应模式测试化合物：在37℃下与细胞一起温育1.5小时，随后沉淀并重新悬浮在PBS中，加热至51.5℃持续3分钟并冷却至室温。然后裂解细胞，沉淀出碎片(包括变性的cGAS)，并使用抗cGAS初级Ab(细胞信号传导)通过蛋白质印迹分析上清液中的可溶性cGAS。使用Image J软件分析条带强度。用cGAMP刺激直接活化STING，从而绕过cGAS；将此用于确定化合物是否对cGAS/STING信号传导的下游成分有影响。将IFN-βELISA用作细胞潜能和选择性的主要测量方法(表3)，并使用报告基因测定来评估与其他模式识别受体的脱靶活性。
对于本发明的若干种示例性化合物，测定了用THP-1、PBMC、DNA和cGAMP刺激的IFNβELISA的IC50值，并提供在表3中，其中A表示<1μM；B表示1-2.5μM；C表示2.5-10μM；D表示10-20μM；并且E表示>20μM。
表3.测定结果
在使用IFNβELISA对THP-1细胞进行的剂量反应实验中，观察到大约三分之一的化合物的IC50值小于10μM，并且几种化合物的IC50值小于1μM。重要的是，在DNA刺激的细胞中观察到的对IFNβ表达的抑制效力是在cGAMP刺激的细胞中的效力的3-10倍。这些结果清楚地表明cGAS驱动的IFN-β表达的选择性抑制。使用RT-PCR证实代表性化合物抑制IFN-βmRNA表达(图2)。使用报告基因测定评估与IRF30Luc(RIG-1)或NFκB(TLR4)的脱靶活性；使用CellTiter Glo(ATP水平)和Presto Blue(还原当量)评估细胞毒性；所有测定均在剂量反应模式下进行。化合物5在浓度高于25μM时显示出一些TLR4通路脱靶活性和细胞毒性；而化合物4在高达100μM的浓度下没有显示出可检测的对RIG-1或TLR4信号传导的抑制，并且没有细胞毒性(数据未显示)。化合物4也明显抑制分离的Luc或SEAP报告酶，其在80μM时抑制Luc 50％(数据未显示)。本发明人最近开始使用人PBMC在更具生理学相关性的背景下评估细胞潜能。许多化合物显示出对PBMC中IFN-β产生的剂量依赖性抑制，其IC50值为10μM或更低。最后，本发明人能够使用细胞热位移测定(CETSA)证明化合物5在THP-1细胞中的细胞内靶向接合(图3)。化合物4也稳定CETSA中的cGAS，但浓度依赖性不清楚。
实施例7.cGAS驱动的I型IFN诱导的小鼠模型
在狼疮和相关自身免疫性疾病中，cGAS被从死亡细胞释放的DNA活化，产生的I型IFN导致炎症和组织损伤。研究表明，存在于由狼疮患者血清中死亡细胞形成的微粒中的含有8-羟基鸟苷(8-OHG)的氧化DNA(oxDNA)，与未修饰的DNA相比，是小鼠中cGAS驱动的I型IFN诱导的更有效的刺激物，如通过血浆中I型IFN水平和干扰素敏感基因(ISG)mRNA的表达来测量的。因此，测试cGAS拮抗剂在用oxDNA刺激的小鼠中阻断I型IFN诱导的能力是用于评估其作为狼疮治疗剂的体内功效的简单模型。因为cGAS拮抗剂对人cGAS具有高效力并且对小鼠cGAS的活性低超过10倍，所以使用人源化小鼠来测试它们的体内效力；例如向辐射过的NSG-SGM3小鼠移植人造血干细胞(CD34+)以重建人免疫系统。
研究设计。所述研究包括一种测试化合物、媒介物对照(DMSO)和作为阳性对照的未处理(未用oxDNA刺激)小鼠，每组7只12-31周龄雌性HuCD34-NCG+，总共21只小鼠。应注意，使用雌性小鼠，因为在UVB模型中观察到相对于雄性小鼠更明显的ISG上调，以及在女性中相对于男性更高的狼疮患病率。如先前所述，用UVC光照射将产生OxDNA。在注射oxDNA前两小时，以30-60mg/kg的剂量口服施用测试化合物。必要时，可在用oxDNA刺激后立即施用额外剂量，以达到足够的测试化合物血清水平。在时间＝0时，向小鼠静脉内注射20μgoxDNA与100μg DOTAP的组合。在研究第3小时，在所有组中通过颌下静脉收集血液，制备血浆，并储存在-80℃下用于INFβ多重分析。在研究第6小时，挑选动物，通过心脏穿刺收集血液，收获脾脏用于ISG mRNA表达分析。
终点包括脾脏中的ISG mRNA表达和血浆中的IFN-β。
ISG mRNA表达和IFN-β水平。从脾脏中提取mRNA，合成cDNA，并通过实时定量PCR(qPCR)对基于先前IFN对UV的反应的研究来选择的ISG转录物进行定量，并以Gapdh转录物水平作归一化。使用相对于基线的标准公式2(-ΔΔCt)，即，在没有oxDNA刺激的情况下，确定ISG表达的倍数诱导。使用Legendplex小鼠炎症组(Legendplex Mouse InflammationPanel)测量血浆中的IFNβ和其他炎性细胞因子水平，并通过FACS分析进行定量。使用口服给药的cGAS拮抗剂使oxDNA刺激的小鼠中血浆IFNβ水平和ISG mRNA表达水平降低超过30％，这是强有力的指标，表明它可能对狼疮和相关自身免疫性疾病的治疗具有治疗价值。
实施例8.化合物5(BBL0100455)的药代动力学评价
在C57BL/6雌性小鼠中，在静脉内(IV)推注和口服(PO)施用后，评估化合物5(BBL-100455)的药代动力学特征。
简言之，通过IV注射(3mg/kg)施用在含有5％ DMSO和25％PEG-400的PBS中0.6mg/mL的本公开化合物。对于PO(30mg/kg)，口服施用含有10％ DMSO和50％ PEG-400的PBS中3mg/mL的本公开化合物。在给定时间点(0.083h、0.167h、0.25h、0.50h 1h、2h、4h、7h、16h和24h)，使用肝素化的校准移液管收集血液样品。将样品以15000rpm离心10分钟。随后，从上层收集血浆。将血浆在-80℃下冷冻，用于后续分析。在2h、7h和24h时，收集脑样品，并立即储存在80℃下用于后续分析。
使用十个非零标准品构建分析曲线，其中化合物5(BBL-100455)在空白血浆和脑组织中的浓度范围为1至2500ng/mL。使用空白样品(未经内部标准品处理的基质样品)排除污染。通过将峰面积比(y)对以ng/mL计的BBL-100455浓度(x)作图来进行BBL-100455的线性回归分析。通过对于线性回归获得的相关系数(R)证明了峰面积比与浓度之间的线性关系(在所有样品中r＝>0.990)。
IV和PO给药组的单个和平均化合物5浓度-时间数据显示在针对血浆浓度的图4中。药代动力学参数列出于表4中。使用以Phoenix/WINONLIN进行的非房室分析来估计所有PK参数。
表4.IV和PO施用后化合物5在血浆中的PK参数
表4，续
Cmax＝最大观察浓度，Tmax＝达到Cmax的时间，AUC0-tldc＝从时间零到最后可检测浓度的时间的浓度-时间曲线下面积，AUC0-inf＝从时间零到无限的浓度-时间曲线下面积，CL＝全身清除率，CL/F：表观清除率，Vss：稳态时的分布体积，Vz/F：与终末消除期相关的分布容积，基于终末期的数据点(>＝3)计算终末消除半衰期(t)，相关系数>0.90，％F＝生物利用度。
本发明的一些实施方案在本文中描述，包括发明人已知的实施本发明的最佳模式。当然，本领域普通技术人员在阅读上述说明时，这些所述实施方案的变更将变得显而易见。发明人希望熟练的技术人员在适当情况下使用这样的变更，且发明人意图将本发明用于以本文具体描述以外的方式实践。因此，只要法律允许，本发明包括此处所附权利要求书中叙述的主题的所有修改和等效物。此外，除非本文另外指示或明显地与上下文矛盾，否则本发明涵盖其所有可能变型中的上述元素的任何组合。
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅为了举例说明的目的，并且本领域技术人员将想到根据本发明的各种修改或变化，这些均并入在本申请的精神和权限以及所附权利要求的范围之内。本文引用的所有公布、专利和专利申请均出于所有目的以引用方式并入本文。

Claims (63)

1.一种根据式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、N氧化物和/或溶剂合物或水合物，其中：
m是整数1、2或3；
n是整数0、1、2、3或4；
环A代表4至8元杂环基环；
每个R1独立地选自卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基；
R2是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R3是-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-S(O)0-2-R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6；并且R4是-C(O)NR6R7、-CO2R7、-SO2OR7或-SO2NR6R7，
其中
R5是氢或C1-C6烷基；
R6是氢、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的芳基(C0-C4烷基)、任选地被一个或多个R9取代的杂芳基(C0-C4烷基)、任选地被一个或多个R8取代的杂环基(C0-C4烷基)和任选地被一个或多个R8取代的环烷基(C0-C4烷基)；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-N3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-C(O)NR5R6，或者两个R8形成氧代；
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-N3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选地被一个或多个R10取代的芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R10取代的杂芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R10取代的杂环基(C0-C1烷基)和任选地被一个或多个R10取代的环烷基(C0-C1烷基)，并且
每个R10独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-N3、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基和–甲基-OH；
条件为所述化合物不是(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(吡啶-4-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-(2-((1H-吡唑-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(吡啶-2-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸、(2S,4R)-4-(2-(环戊基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；或(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0、1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0或1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH和C1-C6烷氧基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1独立地选自C1-C3烷基、-OH和C1-C3烷氧基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中n是0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-C6烷基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是氢或C1-C4烷基。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是氢。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是C1-C4烷基。
11.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中环A是吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中环A是以下结构：(例如)。
14.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中环A是以下结构的S-对映异构体：(例如)。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中环A是以下结构的2S,4R-对映异构体：
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中m是整数1、2或3。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中m是整数1或2。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中m是1。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6、-CONH-OH、-SO2R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2R5、-COR5、-SO2R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2R5、-SO2R5、-SO2OR5或-SO2NR5R6。
22.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2R5、-COR5、-C(O)NR5R6或-CONH-OH。
23.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2R5、-C(O)NR5R6或-CONH-OH。
24.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2R5或-C(O)NR5R6。
25.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2R5。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的化合物，其中每个R5独立地为氢或甲基，并且每个R6独立地为氢或甲基。
27.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中R3是-CO2H。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4选自-C(O)NR6R7、-CO2R7和-SO2NR6R7。
29.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7。
30.根据权利要求1至27中任一项所述的化合物，其中R4是-C(O)NR6R7。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R6是氢或C1-C4烷基。
32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R6是氢。
33.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R9取代的杂芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R8取代的杂环基(C0-C1烷基)和任选地被一个或多个R8取代的环烷基(C0-C1烷基)。
35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7选自由以下组成的组：被一个或多个R9取代的芳基、任选地被一个或多个R9取代的芳基-甲基-、被一个或多个R9取代的单环杂芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R9取代的双环杂芳基(C0-C1烷基)、任选地被一个或多个R8取代的杂环基(C0-C1烷基)和被一个或多个R8取代的环烷基(C0-C1烷基)。
36.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的芳基、任选地被一个或多个R9取代的杂芳基、任选地被一个或多个R8取代的杂环基和任选地被一个或多个R8取代的环烷基。
37.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基、任选地被一个或多个R8取代的5至12元杂环基和任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基。
38.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基和任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基。
39.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基。
40.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是任选地被一个或多个R9取代的苯基或任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基。
41.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是任选地被一个或多个R9取代的苯基；或者其中R7是被一个或多个R9取代的苯基。
42.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基。
43.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是任选地被一个或多个R9取代的双环杂芳基。
44.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是被一个或多个R9取代的苯基或任选地被一个或多个R9取代的双环杂芳基。
45.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是被一个或多个R9取代的苯基，或各自任选地被一个或多个R9取代的吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基。
46.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物，其中R7是被一个或多个R9取代的苯基、被一个或多个R9取代的吡啶基、或各自任选地被一个或多个R9取代的吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基。
47.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-C(O)R6、-C(O)OR6和-C(O)NR5R6，或者两个R8形成氧代。
48.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代。
49.根据权利要求1至46中任一项所述的化合物，其中每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷氧基。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、芳基、芳基-甲基-、杂芳基、杂芳基-甲基-和杂环基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
51.根据权利要求1至50中任一项所述的化合物，其中每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
52.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中
m是整数1；
n是整数0或1；
环A表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基环；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、-OH和C1-C3烷氧基；
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3是-CO2R5或-C(O)NR5R6；并且
R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，
其中
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、任选地被一个或多个R9取代的5至12元杂芳基、任选地被一个或多个R8取代的5至12元杂环基和任选地被一个或多个R8取代的C3-C8环烷基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
53.根据权利要求1至51中任一项所述的化合物，其中
m是整数1；
n是整数0或1；
环A表示吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基环；
每个R1独立地选自C1-C3烷基、-OH和C1-C3烷氧基；
R2是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R3是-CO2R5或-C(O)NR5R6；并且
R4是-C(O)NR6R7或-SO2NR6R7，
其中
R5是氢或C1-C4烷基；
R6是氢、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；
R7选自由以下组成的组：任选地被一个或多个R9取代的苯基、各自任选地被一个或多个R9取代的吡啶基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基或异喹啉基，和任选地被一个或多个R8取代的环戊基；
每个R8独立地选自由以下组成的组：卤素、-NO2、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6卤代烷氧基，或者两个R8形成氧代；并且
每个R9独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-NH2、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、苯基、吡啶基、苯基甲基、吡啶基甲基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、嘧啶基、吲唑基、哒嗪基、咪唑基和2-氧代噁唑烷基，其各自任选地被一个或多个R10取代。
54.根据权利要求1所述的化合物，其为：
(2S,4R)-4-(2-((1H-吲哚-5-基)氨基)-2-氧基乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-(环戊基(甲基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((1H-吲唑-5-基)氨基)-2-氧基乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-(苯并[d]噻唑-6-基氨基)-2-氧基乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-([1.1’-联苯基]-4-基氨基)-2-氧基乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哌啶-1-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((2-甲氧基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(对甲苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(间甲苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(邻甲苯基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((2-氟苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((2-氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3,4-二氯苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-乙炔基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((1H-吲唑-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((1H-苯并[d]咪唑-6-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((1H-吲唑-6-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-(萘-2-基氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(喹啉-6-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-(异喹啉-6-基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-(异喹啉-7-基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-(喹啉-7-基氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-([1,1'-联苯基]-3-基氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吲唑-5-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吲唑-6-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(2-氨基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(2-氨基吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哒嗪-3-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(哒嗪-4-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(1H-吲唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(6-羟基吡啶-3-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(2-羟基吡啶-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3-(1H-咪唑-4-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3'-羟基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4-苄基苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(吡啶-3-基甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((4-(吡啶-2-基甲基)苯基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-((3-吗啉代苯基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3-(4-羟基哌啶-1-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((3'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((4'-(羟基甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((2-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((2-氨基-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((6-苯基哒嗪-3-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((2-苯基嘧啶-5-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-4-(2-((2-氟-[1,1'-联苯基]-4-基)氨基)-2-氧代乙基)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-甲酸；
(2S,4R)-1-(2-甲基苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)-4-(2-氧代-2-((5-苯基吡啶-2-基)氨基)乙基)吡咯烷-2-甲酸；
或其药学上可接受的盐、N氧化物和/或溶剂合物或水合物。
55.根据权利要求1至54中任一项所述的化合物，其中所述化合物为N氧化物的形式。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中所述化合物为药学上可接受的盐的形式。
57.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中所述化合物为所述碱化合物的形式。
58.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中所述化合物为溶剂合物或水合物的形式。
59.根据权利要求1至58中任一项所述的化合物，其中与Mn2+不存在下的活化相比，所述化合物在Mn2+存在下具有改善的cGAS活化抑制(任选地，在Mn2+存在下的IC50是所述化合物在其它条件相同但缺乏Mn2+时的IC50的至少5倍)。
60.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至59中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体、溶剂、佐剂或稀释剂。
61.一种用于治疗或预防有需要的受试者的不适当的I型干扰素(IFN)反应的活化的方法，所述方法包括向需要此治疗的受试者施用有效量的一种或多种根据权利要求1至59中任一项所述的化合物或根据权利要求60所述的药物组合物。
62.一种治疗自身免疫性病症的方法，所述方法包括向需要此治疗的受试者施用有效量的一种或多种根据权利要求1至59中任一项所述的化合物或根据权利要求60所述的药物组合物。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述自身免疫性病症为Aicardi-Goutieres综合征、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变、红斑狼疮、硬皮病、干燥综合征、年龄相关性黄斑变性、胰腺炎、局部缺血、炎症性肠病、非酒精性脂肪性肝炎或帕金森病。
CN202280019484.7A 2021-02-11 2022-02-11 作为治疗剂的cGAS活性抑制剂 Pending CN116997339A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163148201P 2021-02-11 2021-02-11
US63/148,201 2021-02-11
PCT/US2022/016073 WO2022174012A1 (en) 2021-02-11 2022-02-11 INHIBITORS OF cGAS ACTIVITY AS THERAPEUTIC AGENTS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116997339A true CN116997339A (zh) 2023-11-03

Family

ID=82837325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280019484.7A Pending CN116997339A (zh) 2021-02-11 2022-02-11 作为治疗剂的cGAS活性抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240174684A1 (zh)
EP (1) EP4291188A1 (zh)
JP (1) JP2024506904A (zh)
KR (1) KR20230144550A (zh)
CN (1) CN116997339A (zh)
AU (1) AU2022218787A1 (zh)
CA (1) CA3206520A1 (zh)
WO (1) WO2022174012A1 (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL307790A (en) * 2021-05-12 2023-12-01 Boehringer Ingelheim Int History of pyridine with C-linked cyclic substituents as CGAS inhibitors
WO2024035622A1 (en) * 2022-08-10 2024-02-15 Bellbrook Labs, Llc INHIBITORS OF cGAS ACTIVITY AS THERAPEUTIC AGENTS
WO2024099907A1 (en) 2022-11-09 2024-05-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic benzimidazole derivatives as cgas inhibitors
US20240189315A1 (en) 2022-11-09 2024-06-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic Pyridine Derivatives as cGAS Inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101511190A (zh) * 2006-07-11 2009-08-19 詹森药业有限公司 组胺h4受体的苯并呋喃并-和苯并噻吩并嘧啶调节剂
WO2008074445A1 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Ucb Pharma, S.A. Novel tricyclic and heterotricyclic derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof
WO2013115167A1 (ja) * 2012-01-31 2013-08-08 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 アムバチニブ誘導体
WO2018127801A1 (en) * 2017-01-03 2018-07-12 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Pyridin-3-yl acetic acid derivatives as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
AU2020205114A1 (en) * 2019-01-04 2021-07-22 Bellbrook Labs, Llc Inhibitors of cGAS activity as therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU2022218787A1 (en) 2023-08-17
EP4291188A1 (en) 2023-12-20
US20240174684A1 (en) 2024-05-30
CA3206520A1 (en) 2022-08-18
JP2024506904A (ja) 2024-02-15
WO2022174012A1 (en) 2022-08-18
KR20230144550A (ko) 2023-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6959248B2 (ja) 癌治療用の４，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ）−カルボニトリル誘導体
JP7443495B2 (ja) ヘテロ環式ｒｉｐ１キナーゼ阻害剤
JP7321194B2 (ja) セレブロン（ｃｒｂｎ）に対するリガンド
ES2866152T3 (es) Derivados de tirosina amida como inhibidores de la Rho-quinasa
CN116997339A (zh) 作为治疗剂的cGAS活性抑制剂
ES2660914T3 (es) Derivados de 6-(5-hidroxi-1H-pirazol-1-il)nicotinamida y su uso como inhibidores de PHD
AU2005212409C1 (en) Pyrazolopyrimidine-derivatives as cyclin dependent kinase inhibitors
JP6920202B2 (ja) Ｉｒａｋ阻害剤としてのピリダジノン大環状化合物及びその使用
JP2019514938A (ja) イソキノリン−３イル−カルボキサミドならびにその調製および使用の方法
BR112021002479A2 (pt) composto, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de itk ou jak3 em uma população de células, método para tratar um distúrbio mediado por itk ou jak3 em um indivíduo necessitando do mesmo e uso de um composto
WO2018090939A1 (zh) 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
US20120077814A1 (en) Sulfonamide, sulfamate, and sulfamothioate derivatives
US9809568B2 (en) Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
RU2722383C2 (ru) Производные хромена в качестве ингибиторов фосфоинозитид-3-киназ
BR112020013759A2 (pt) triazóis substituídos por heterociclilamino como moduladores de proteína cinase associada a rho
AU2022202886B2 (en) Quinazoline Compounds, Preparation Method, Use, and Pharmaceutical Composition Thereof
TW201136936A (en) Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
JP2009544613A (ja) 抗ウイルスプロテアーゼインヒビター
JP2016525104A (ja) 非アポトーシス性の制御された細胞死の阻害剤としてのスピロキノキサリン誘導体
KR101710127B1 (ko) 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
CZ20032287A3 (cs) Způsoby léčení zánětlivých a imunitních nemocí za použití inhibitorů IkB kinázy (IKK)
WO2018140648A1 (en) Pyrrolopyrimidine itk inhibitors for treating inflammation and cancer
US20220040176A1 (en) C-terminal src kinase inhibitors
CN108137556A (zh) 1,4-二羰基-哌啶基衍生物
WO2020259703A1 (zh) 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination