JP2024506904A - 治療剤としてのｃＧＡＳ活性の阻害剤 - Google Patents

治療剤としてのｃＧＡＳ活性の阻害剤 Download PDF

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Abstract

本開示は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための化合物、それらを含む薬学的組成物、ならびにそれらの化合物及び組成物を使用する方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年２月１１日に出願された米国仮特許出願第６３／１４８，２０１号の優先権の利益を主張する。
本開示は、化合物、それらを含む薬学的組成物、ならびに、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための化合物及び組成物を使用する方法に関する。
狼瘡は、２番目に多く蔓延している自己免疫疾患であり、少なくとも米国で３０万人、世界中で何百万人もの人々に影響を与えており、それは、世界中の何百万人もの人々にとって、日光への曝露によって悪化する激しい痛み及び苦痛、働くことができないこと、ならびに早期死亡を引き起こし、治癒療法は存在していない。ほとんどの治験中の狼瘡薬は、Ｉ型ＩＦＮの下流効果を標的としている。それらには、ＩＦＮＡＲ１シグナル伝達を遮断する、ＩＦＮαまたはＩＦＮＡＲ１を遮断するｍＡｂ、Ｉ型ＩＦＮによって活性化された細胞型、例えば、Ｂ細胞及びＴ細胞を標的とする、例えば、ＪＡＫ阻害剤が含まれる。
環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）（ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ８Ｎ８８４）は、インターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）受容体の刺激物質の活性化を介して病原体への免疫応答を誘発するためのＤＮＡセンサーとして機能する最近発見された酵素である。２０１３年に発見された直後、自己ＤＮＡによるｃＧＡＳの異常な活性化は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、及びＡｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群（ＡＧＳ）などの衰弱性、時には致命的な自己免疫疾患の根底にあることが示された。動物モデルにおけるノックアウト研究は、ｃＧＡＳを阻害することが、治療介入のための有望なアプローチであることを示してきた。更に、最近の研究では、ｃＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路が腫瘍に対する先天性免疫応答において重要な役割を果たすことが示されており、経路の刺激は、がん免疫療法のために臨床的に試験されている有望な戦略である。しかしながら、ＤＮＡに結合することによってｃＧＡＳを阻害する抗マラリアヒドロキシクロロキンに関連する化合物を除いて、狼瘡またはあらゆる他の自己免疫疾患のために動物モデルにおいて試験された分子の報告はない。
ＡＧＳまたはあらゆる他の単遺伝子型Ｉ型インターフェロノパシーのために、具体的に承認された薬物はない。現在の治療オプションは、急性期の間の静脈内または経口免疫抑制剤及び静脈内免疫グロブリンに限定され、しばしば炎症の部分的な制御のみである。同様に、ＳＬＥは、市販の抗炎症剤、コルチコステロイド剤、ならびにシクロホスファミド及びメトトレキサートなどの免疫抑制剤で治療され、がんを含む重篤な副作用を伴う。ＳＬＥに対して承認された唯一の標的療法は、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）に対するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるＢＥＮＬＹＳＴＡ（ベリムマブ）である。ＢＥＮＬＹＳＴＡは、重度の炎症のリスクを軽減し、ほとんどの患者で低用量の免疫抑制を可能にするが、治癒的ではない。
したがって、ｃＧＡＳ活性を効果的に阻害し、ｃＧＡＳの異常な活性化から生じる疾患を治療することができる化合物の必要性が依然として存在する。
本発明が従来技術を超えた特定の利点を提供することは、上記の背景とは対照的である。
本明細書に開示される本発明は、特定の利点または機能性（例えば、ｃＧＡＳ活性の新規阻害剤など）に限定されないが、本発明は、式（Ｉ）の化合物
あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ－酸化物、及び／または溶媒和物もしくは水和物であって、式中、
ｍは、１、２、または３の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、または４の整数であり、
環Ａは、４～８員ヘテロシクリル環を表し、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０－２－Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、または－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２Ｒ７、－ＳＯ２ＯＲ７、または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
式中、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたアリール（Ｃ０－Ｃ４アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ４アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクリル（Ｃ０－Ｃ４アルキル）、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル（Ｃ０－Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたヘテロシクリル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、及び任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたシクロアルキル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及び－メチル－ＯＨからなる群から選択される、化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ－酸化物、及び／または溶媒和物もしくは水和物を提供する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（シクロペンチル－アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、または（２Ｓ，４Ｒ）１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸ではない。
本開示の別の態様は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）に関して上記に記載されるような化合物）のうちの１つ以上と、適切な担体、溶媒、アジュバント、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
本開示はまた、上記に議論されるように、有効量の式（Ｉ）の化合物のうちの１つ以上を対象に投与することを含む、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
本明細書に開示される方法の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮ応答の不適切な活性化は、自己免疫障害（例えば、Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群（ＡＧＳ）、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管症（ＲＶＣＬ）、エリテマトーデス（ＳＬＥ）、強皮症、またはシェーグレン症候群（ＳＳ））を含む。本開示の他の態様は、本明細書の開示を考慮すると、当業者には明らかである。
本開示の別の態様は、自己免疫障害を治療する方法であって、そのような治療を必要とする対象に、有効量の本開示の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）に関する上記に記載されるような化合物）または本開示の薬学的組成物を投与することを含む、方法を提供する。
この態様の特定の実施形態において、自己免疫障害は、ＡＧＳ、ＲＶＣＬ、ＳＬＥ、強皮症、ＳＳ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、膵炎、虚血（例えば、虚血性傷害）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、またはパーキンソン病である。
本発明のこれら及び他の特徴及び利点は、添付の特許請求の範囲と併せて以下の詳細な説明からより完全に理解される。特許請求の範囲は、本明細書の中の列挙によって定義され、本明細書に記載された特徴及び利点の具体的な議論によってではないことが留意される。
添付の図面は、本開示の方法及び組成物の更なる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成する。これらの図面は、本開示の１つ以上の実施形態（複数可）を例証し、説明とともに、本開示の原理及び動作を説明するために役立つ。
細胞質ＤＮＡによるｃＧＡＳの活性化が、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ－１）の誘導を介して先天性免疫応答の活性化を開始することを示す概略図である。 β－アクチンに対して正規化された、ヒトＴＨＰ－１デュアル細胞におけるＩＦＮβ ｍＲＮＡレベルに対する、２０μＭでの化合物４及び５の効果を示す棒グラフである。ＢＸは、１μＭのＢＴＫ１阻害剤ＢＸ－７９５（Ｎ－［３－［［５－ヨード－４－［［３－［（２－チエニルカルボニル）アミノ］プロピル］アミノ］－２－ピリミジニル］アミノ］フェニル］－１－ピロリジンカルボキサミド）である。 細胞熱シフトアッセイ（ＣＥＴＳＡ）を用いて測定した細胞における化合物５によるｃＧＡＳの用量依存的安定化を示す。パネルＡは、安定化尺度のウエスタンブロットの画像であり、パネルＢは、安定化尺度の棒グラフである。熱処理は５１．５℃で行った。 静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与後のＣ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝３）についての化合物５（ＢＢＬ－１００４５５）の経時的な血漿（ａ）濃度－時間プロファイルを示す。 静脈内（ＩＶ）及び経口（ＰＯ）投与後のＣ５７ＢＬ／６マウス（ｎ＝３）についての化合物５（ＢＢＬ－１００４５５）の経時的な血漿ｌｏｇ（ｂ）濃度－時間プロファイルを示す。
開示されたプロセス及び材料が説明される前に、本明細書に記載される態様は特定の実施形態に限定されないこと、及びそのようなものとして、当然、変動することができることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の態様を説明することのみを目的とし、本明細書で具体的に定義されない限り、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
本開示を考慮すると、本明細書に記載の方法及び組成物は、所望の必要性を満たすように当業者によって構成することができる。一般に、開示される材料及び方法は、ｃＧＡＳの異常な活性化に付随する疾患または障害の治療における改善を提供する。具体的には、本発明者らは、本開示の化合物がｃＧＡＳ活性を阻害し、したがって、Ｉ型ＩＦＮ応答の不適切な活性化を治療または予防することができることを見出した。本開示の化合物は、一般に、式（Ｉ）に関して、及び以下に定義する様々な下位の属に関して定義される。
したがって、本開示の一態様は、上記のような式（Ｉ）の化合物を提供する。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イルアミノ）エチル）－ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（シクロペンチルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、または（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ）－［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）－エチル）ピロリジン－２－カルボン酸ではない。
本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ｎは、０、１、２、または３である。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式中、ｎが０、１、または２であるものである。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式中、ｎが０または１であるものである。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは、２、３、または４であり、各Ｒ１は、同じである。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは、２、３、または４であり、各Ｒ１は異なる。本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ｎが０である。
本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ１がハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、またはＣ１－Ｃ４ハロアルコキシである化合物を提供する。特定の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される。式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される。
本開示の別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、Ｒ２が水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。特定の実施形態において、Ｒ２は、メチルなどのＣ１－Ｃ４アルキルである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ２は水素である。
記載されるような式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ２はメチルである。
本開示の一実施形態は、環Ａが５員または６員のヘテロシクロアルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。特定の実施形態において、環Ａは、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ２は水素であり、環Ａはピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、ｎは０であり、Ｒ２はメチルなどのＣ１－Ｃ４アルキルであり、環Ａはピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、環Ａはピロリジニルである。例えば、特定の実施形態において、環Ａは、構造：
のものである。特定の他の実施形態において、環Ａは、構造：
のＳ－エナンチオマーである。特定の他の実施形態において、環Ａは、構造
の２Ｓ、４Ｒ－エナンチオマーである。
本開示の別の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、ｍは、１、２、または３である。特定の実施形態において、ｍは、１または２である。特定の実施形態において、ｍは１である。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式中、ｎが０であり、Ｒ２が水素であり、環Ａが構造：
のものであり、ｍが１または２である（例えば、ｍは１である）ものである。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式中、ｎが０であり、Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、例えば、メチルであり、環Ａが、構造：
のものであり、ｍが、１または２である（例えば、ｍが１である）ものである。
本開示の一実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、または－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、または－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である。特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、またはＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または－ＣＯＮＨ－ＯＨである。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または－ＣＯＮＨ－ＯＨである。特定の他の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である。特定の他の実施形態において、Ｒ３は－ＣＯ２Ｒ５である。いくつかの実施形態において、各Ｒ５は独立して水素またはメチルであり、各Ｒ６は独立して水素またはメチルである。本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ３は－ＣＯ２Ｈである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、各Ｒ５は独立して水素またはメチルであり、各Ｒ６は独立して水素またはメチルである。
例示的な実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｃ２Ｈ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）Ｃ２Ｈ６、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ２Ｈ６、－Ｓ（Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）２ＯＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）２ＯＣ２Ｈ６である。特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＣＨ３ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、または－Ｓ（Ｏ）Ｃ２Ｈ６であるものである。特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、式中、Ｒ３は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨであるものである。
本開示の別の実施形態は、Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２Ｒ７、及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。例えば、特定の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である。特定の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。例えば、Ｒ６は、水素である。別の例では、Ｒ６は、メチルである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、環Ａは、構造：
のものであり、Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、式：
のものであり、式中、Ｒ２は、メチルなどの水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ６はメチルである。
本開示の別の実施形態は、Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクリル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）からなる群から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。特定の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたアリール、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたヘテロアリール、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール、任意選択により１つ以上のＲ８で置換された５～１２員ヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキル（例えば、任意選択により置換されたシクロペンタン）である。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、または任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリールである。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニルである。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ９で置換されたフェニルである。特定の他の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル）である。特定の実施形態において、Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された二環式ヘテロアリール（例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル）である。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、各々任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、ピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニルであるか、または任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロペンタニルである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７は、１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、１つ以上のＲ９で置換されたピリジニル、各々任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニル、または１つ以上のＲ８で置換されたシクロペンタニルである。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成する。特定の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成する。特定の実施形態において、各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、及びＣ１－Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、各Ｒ９は、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、アリール－メチル－、ヘテロアリール、ヘテロアリール－メチル－、及びヘテロシクリルからなる群から選択される。特定の他の実施形態において、各Ｒ９は、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、式中、
ｍは、１の整数であり、
ｎは、０または１の整数であり、
環Ａが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３は、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
式中、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール、任意選択により１つ以上のＲ８で置換された５～１２員ヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
各Ｒ９は、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、ものである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式
のものであり、式中、
Ｒ２は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ４は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
式中、
Ｒ６は、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ７は、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール、任意選択により１つ以上のＲ８で置換された５～１２員ヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
各Ｒ９は、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、
ｍが、１の整数であり、
ｎが、０または１の整数であり、
環Ａが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各Ｒ１は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
式中、
Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、各々任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
各Ｒ９が、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、ものである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物は、式
のものであり、式中、
ｍが、１の整数であり、
ｎが、０または１の整数であり、
環Ａが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
各Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
式中、
Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、各々任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
各Ｒ９が、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される。
特定の実施形態において、本明細書に別段に記載される式（Ｉ）の化合物は、実施例２に列挙される化合物の１つである。
特定の実施形態において、本開示はまた、Ｍｎ２＋を欠くこと以外の点では同一の条件下での上記化合物のＩＣ５０の少なくとも５倍より多い、Ｍｎ２＋の存在下でのＩＣ５０を有するｃＧＡＳ阻害剤化合物（例えば、上記で議論した式（Ｉ）の化合物）を提供する。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または実施例２に列挙される化合物）は、Ｎ－酸化物の形態である。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または実施例２に列挙される）は、薬学的に許容される塩の形態である。当業者は、以下に追加で詳述されるように、様々な薬学的に許容される塩が提供され得ることを理解する。当業者は、「任意選択により、薬学的に許容される塩もしくはＮ－酸化物、または溶媒和物もしくは水和物の形態である」という句が、Ｎ－酸化物の薬学的に許容される塩の形態である化合物を含むことを理解する。しかし、上記の特定の実施形態において、化合物は薬学的に許容される塩の形態ではない。したがって、一実施形態において、本明細書に別段に開示される化合物は、塩基化合物の形態である。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または実施例２に列挙される化合物）は、溶媒和物または水和物の形態である。当業者は、種々の溶媒和物及び／または水和物が形成され得ることを理解する。当業者は、「任意選択により、薬学的に許容される塩もしくはＮ－酸化物、または溶媒和物もしくは水和物の形態で」という句が、上記のような塩基化合物、薬学的に許容される塩、及びＮ－酸化物の溶媒和物及び水和物の形態での化合物を含むことを理解する。しかし、上記の特定の実施形態において、化合物は溶媒和物または水和物の形態ではない。
本開示の一実施形態において、本明細書に別途開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、または実施例２に列挙される化合物）は、Ｎ－酸化物の形態である。しかし、上記の特定の実施形態において、化合物はＮ－酸化物の形態ではない。
治療用途
本発明者らは、特定の実施形態において、本明細書に記載の化合物がｃＧＡＳを阻害することができると判定した。したがって、本開示の一態様は、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供し、本方法は、対象に、有効量の本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または実施例３で提供される化合物）または本明細書に記載の本開示の薬学的組成物を投与することを含む。本明細書に別途記載される方法の特定の実施形態において、Ｉ型ＩＦＮの不適切な活性化は、自己免疫障害を含む。特定のそのような実施形態において、自己免疫障害は、Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管症、エリテマトーデス、強皮症、またはシェーグレン症候群である。
本開示はまた、自己免疫障害を治療する方法も提供する。このような方法は、このような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物または本明細書に記載の本開示の薬学的組成物を投与することを含む。
多くの異なる自己免疫障害は、本開示の化合物及び組成物を用いて治療することができる。本開示の方法によって治療される特に好適な自己免疫障害には、限定されないが、Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管症、エリテマトーデス、強皮症、またはシェーグレン症候群が含まれる。
本明細書に記載されるような本開示の化合物及び組成物はまた、１つ以上の第２の治療剤と併用して投与してもよい。したがって、特定の実施形態において、この方法はまた、このような治療を必要とする対象に、有効量の本明細書に記載の本開示の１つ以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または実施例３に提供されるもの）または本明細書に記載の本開示の薬学的組成物及び１つ以上の第２の治療剤を投与することを含む。
本開示の化合物及び別の治療剤の使用を定義する際の「併用療法」は、薬物併用の有益な効果を提供するレジメン（例えば、本明細書に記載の本開示の化合物及び組成物、ならびに第２の治療剤は、連続的に投与される別個の組成物として製剤化することができる）において連続的な様式で各薬剤を投与することを包含することを意図しており、同様に、これらの活性薬剤の固定比率を有する単一のカプセルまたは各薬剤について複数もしくは別個のカプセルなどの実質的に同時的な様式でこれらの薬剤の同時投与を包含することも意図している。本開示は、投与の順序に限定されず、本開示の化合物及び組成物は、第２の治療剤の投与の前または後のいずれか（すなわち、順次）、または同じときに（すなわち、同時に）投与され得る。
特定の実施形態において、第２の治療剤は、その確立された５０％阻害濃度（ＩＣ５０）未満の量で投与されてもよい。例えば、第２の治療剤は、阻害濃度（ＩＣ５０）の１％未満、例えば、１０％未満、または２５％未満、または５０％未満、または７５％未満、または９０％未満の量で投与されてもよい。
薬学的組成物
別の態様において、本開示は、式（Ｉ）に関して上記のような化合物のうちの１つ以上、及び適切な担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。担体、賦形剤または希釈剤の正確な性質は、組成物の所望の使用に依存し、獣医学的使用に好適なまたは許容されるものから、ヒトの使用に好適なまたは許容されるものまでの範囲であり得る。組成物は、任意選択により１つ以上の追加の化合物を含み得る。特定の実施形態において、組成物は、１つ以上の抗生物質化合物を含んでもよい。
このような疾患を治療または予防するために使用される場合、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の化合物の混合物として単独で、またはこのような疾患及び／またはこのような疾患に関連する症状を治療するために有用な他の薬剤との混合物もしくは併用で投与され得る。化合物はまた、ステロイド、膜安定剤、５ＬＯ阻害剤、ロイコトリエン合成及び受容体阻害剤、ＩｇＥアイソタイプスイッチングまたはＩｇＥ合成の阻害剤、ＩｇＧアイソタイプスイッチングまたはＩｇＧ合成の阻害剤、βアゴニスト、トリプターゼ阻害剤、アスピリン、ＣＯＸ阻害剤、メトトレキサート、抗ＴＮＦ薬、レツキシン（ｒｅｔｕｘｉｎ）、ＰＤ４阻害剤、ｐ３８阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、及び抗ヒスタミン剤などの他の障害または疾患を治療するために有用な薬剤と混合または併用して投与されてもよい。化合物は、化合物それ自体の形態で、または化合物を含む薬学的組成物として投与され得る。
化合物（複数可）を含む薬学的組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化、乳化、封入、捕捉または凍結乾燥プロセスによって製造され得る。組成物は、薬学的に使用され得る調製物への化合物の処理を容易にする１つ以上の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を使用して、従来の方法で製剤化され得る。
化合物は、以前に記載されたように、薬学的組成物自体、または水和物、溶媒和物、Ｎ－酸化物もしくは薬学的に許容される塩の形態で製剤化され得る。典型的には、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中でより可溶性であるが、対応する遊離酸及び塩基よりも低い溶解性を有する塩も形成され得る。
薬学的組成物は、例えば、局所、眼、経口、口腔、頬側、全身、鼻、注射、経皮、直腸、膣などを含む、実質的に任意の投与様式に適した形態、または吸入もしくは吹送による投与に適した形態を取ることができる。
局所投与のために、化合物（複数可）は、当該技術分野で周知であるように、溶液、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁液などとして製剤化され得る。全身製剤としては、注射、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、くも膜下腔内または腹腔内注射による投与のために設計されたもの、ならびに経皮、経粘膜経口または肺投与のために設計されたものが挙げられる。
有用な注射可能な調製物には、水性または油性ビヒクル中の活性化合物（複数可）の滅菌懸濁液、溶液またはエマルションが挙げられる。組成物はまた、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。注射用製剤は、単位剤形、例えば、アンプルまたは複数用量容器で提示されてもよく、添加された防腐剤を含有してもよい。代替的に、注射用製剤は、使用前に、滅菌パイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液などを含むがこれらに限定されない、適切なビヒクルで再構成するための粉末形態で提供され得る。この目的のために、活性化合物（複数可）を、凍結乾燥などの任意の当業者に知られている技術によって乾燥させ、使用前に再構成してもよい。
経粘膜投与のために、浸透させる障壁に対して適切な浸透剤を製剤中で使用する。そのような浸透剤は当該技術分野で既知である。
経口投与のために、薬学的組成物は、例えば、結合剤（例えば、プレゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）、または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来の手段によって調製されたロゼンジ、錠剤またはカプセル剤の形態をとり得る。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によって、例えば、糖、フィルムまたは腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
経口投与用の液体調製物は、例えば、エリキシル剤、溶液、シロップまたは懸濁液の形態をとり得るか、またはそれらは、使用前に水または他の好適なビヒクルとの構成のための乾燥生成物として提示され得る。このような液体調製物は、懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）または分画植物油）、及び保存剤（例えば、メチルまたはプロピル－ｐ－ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物を用いて、従来の手段によって調製されてもよい。製剤はまた、必要に応じて、緩衝塩、防腐剤、香料、着色剤及び甘味剤を含有してもよい。
経口投与のための調製物は、周知であるように、化合物の制御放出を与えるように適切に製剤化してもよい。口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとり得る。直腸及び膣の投与経路について、化合物（複数可）は、ココアバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する溶液（停留浣腸用）坐剤または軟膏として製剤化され得る。
鼻腔投与または吸入もしくは注入による投与の場合、化合物（複数可）は、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素または他の好適なガスの使用を伴って、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で便利に送達され得る。加圧エアロゾルの場合、投薬量単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。吸入器または吹送器で使用されるカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物の粉末混合物及びラクトースまたはデンプンなどの好適な粉末ベースを含有して製剤化され得る。
眼投与のために、化合物（複数可）は、眼への投与のために適切な溶液、エマルション、懸濁液などとして製剤化され得る。眼に化合物を投与するために好適な様々なビヒクルが当該技術分野で既知である。
長期間の送達のために、化合物（複数可）は、移植または筋肉内注射による投与のためのデポ調製物として製剤化することができる。化合物（複数可）は、好適な高分子または疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂、またはやや難溶性の誘導体、例えば、やや難溶性の塩として製剤化され得る。代替的に、経皮的吸収のために化合物（複数可）をゆっくりと放出する接着性ディスクまたはパッチとして製造された経皮送達系を使用し得る。この目的のために、透過促進剤を使用して、化合物（複数可）の経皮浸透を促進し得る。
代替的に、他の薬学的送達系が用いられ得る。リポソーム及びエマルションは、化合物（複数可）を送達するために使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。通常、より大きな毒性を犠牲にして、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの特定の有機溶媒を用いてもよい。
薬学的組成物は、必要に応じて、化合物（複数可）を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得るパックまたはディスペンサーデバイス内に提示されてもよい。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属またはプラスチック箔を含み得る。パックまたはディスペンサーデバイスには、投与のための指示書が添付されてもよい。
本明細書に記載の化合物（複数可）またはその組成物は、一般に、意図される結果を達成するために有効な量、例えば、治療される特定の疾患を治療または予防するために有効な量で使用される。治療上の利益とは、患者が依然として基礎疾患に罹患し得るにもかかわらず、患者が感情または状態の改善を報告するように、治療される基礎疾患の根絶もしくは改善、及び／または基礎疾患に関連する症状のうちの１つ以上の根絶もしくは改善を意味する。治療上の利益はまた、一般に、改善が実現されるかどうかにかかわらず、疾患の進行を停止または遅延させることを含む。
投与される化合物（複数可）の量は、例えば、治療される特定の適応症、投与の様式、所望の有益性が予防的であるか治療的であるか、治療される適応症の重症度、及び患者の年齢及び体重、特定の化合物（複数可）のバイオアベイラビリティ、選択された投与経路下での活性薬物化合物への対話速度及び効率などを含む、様々な要因に依存する。
特定の使用及び投与様式のための化合物（複数可）の有効用量の判定は、十分に当業者の能力の範囲内である。有効用量は、インビトロ活性及び代謝アッセイから最初に推定することができる。例えば、動物で使用するための化合物の初回投与量は、インビトロアッセイとして測定した場合、特定の化合物のＩＣ５０以上である代謝物活性化合物の循環血中濃度または血清濃度を達成するように製剤化してもよい。所望の投与経路を介した特定の化合物の生物学的利用能を考慮に入れて、そのような循環血液または血清濃度を達成するための投与量を計算することは、十分に当業者の能力の範囲内である。化合物の初期用量は、動物モデルなどのインビボデータから推定することもできる。上記に記載される様々な疾患を治療または予防するための活性代謝産物の有効性を試験するために有用な動物モデルは、当該技術分野で周知である。活性代謝産物への化合物の生物学的利用能及び／または代謝を試験するために適した動物モデルも周知である。当業者は、このような情報を日常的に適応させて、ヒト投与に適した特定の化合物の用量を決定することができる。
投薬量は、典型的には、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日、０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、または０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１００ｍｇ／ｋｇ／日までの範囲であるが、とりわけ、活性化合物の活性、化合物の生物学的利用能、その代謝動態及び他の薬物動態特性、投与様式、ならびに上記に議論された様々な他の要因に応じて、より高くてもよいし、より低くてもよい。投与量及び間隔は、治療または予防効果を維持するために十分である化合物（複数可）及び／または活性代謝物化合物（複数可）の血漿レベルを提供するために個別に調節され得る。例えば、化合物は、とりわけ、投与の様式、治療される特定の適応症、及び処方する医師の判断に応じて、週に１回、週に数回（例えば、１日おきに）、１日に１回、または１日に複数回投与され得る。局部局所投与などの局所投与または選択的取り込みの場合、化合物（複数可）及び／または活性代謝物化合物（複数可）の有効局所濃度は、血漿中濃度に関連しない場合がある。当業者は、過度の実験なしに有効な投与量を最適化することができる。
定義
本明細書で使用される以下の用語及び表現は、示される意味を有する。
本明細書全体を通して、文脈が別段の定めを必要とする場合を除き、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」という用語、ならびに変化形（例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」）は、言及された構成要素、特徴、要素、もしくは工程、または構成要素、特徴、要素、もしくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくは工程、または整数もしくは工程の群の除外を意味するものではないことが理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈により明らかにそうではないと指示されない限り、複数の指示対象を含む。
本明細書で使用される用語は、命名された置換基とその親部分との間の結合の結合順序を示すために、単一のダッシュ「－」、または二重ダッシュ「＝」の前後に付けることができ、単一のダッシュは単結合を示し、二重ダッシュは二重結合を示す。単一のまたは二重ダッシュの不在下では、単結合が置換基とその親部分との間に形成されることが理解され、更に、置換基は、ダッシュが別段の指示を示さない限り、「左から右」（すなわち、結合は名前の最後の部分を介して）と読まれることが意図される。例えば、Ｃ１－Ｃ６アルコキシカルボニルオキシ及び－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキルは、同じ官能性を示し、同様に、アリールアルキル及び－アルキルアリールは、同じ官能性を示す。
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加される、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。アルコキシの代表的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、及びヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、別途指定されない限り、１～１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素を意味する。アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、３－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、２，３－ジメチルペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ｎ－ノニル、及びｎ－デシルが含まれるが、これらに限定されない。「アルキル」基が２つの他の部分間の連結基である場合、それはまた、直鎖または分岐鎖であってもよく、例としては、限定されないが、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＣ（ＣＨ３）－、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２－が挙げられる。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香族二環式環系において炭素原子のみを含有する少なくとも１つのフェニル環または芳香族二環式環を含有するフェニル（すなわち、単環式アリール）、または二環式環系を意味する。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、または単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、もしくは単環式ヘテロシクリルに縮合したフェニルであり得る。二環式アリールは、二環式系のフェニル部分に含まれる任意の炭素原子、またはナフチルもしくはアズレニル環を伴う任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。二環式アリールの縮合単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロシクリル部分は、任意選択により１つまたは２つのオキソ基及び／またはチア基で置換される。二環式アリールの代表例としては、アズレニル、ナフチル、ジヒドロインデン－１－イル、ジヒドロインデン－２－イル、ジヒドロインデン－３－イル、ジヒドロインデン－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－４－イル、２，３－ジヒドロインドール－５－イル、２，３－ジヒドロインドール－６－イル、２，３－ジヒドロインドール－７－イル、インデン－１－イル、インデン－２－イル、インデン－３－イル、インデン－４－イル、ジヒドロナフタレン－２－イル、ジヒドロナフタレン－３－イル、ジヒドロナフタレン－４－イル、ジヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－１－イル、５，６，７、８－テトラヒドロナフタレン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－４－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－４－イル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－５－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－６－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－７－イル、２Ｈ－クロメン－２－オン－８－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－４－イル、イソインドリン－１，３－ジオン－５－イル、インデン－１－オン－４－イル、インデン－１－オン－５－イル、インデン－１－オン－６－イル、インデン－１－オン－７－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－５－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－６－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－７－イル、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン３（４Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－６－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－７－イル、ベンゾ［ｄ］オキサジン－２（３Ｈ）－オン－８－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－５－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－６－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－７－イル、キナゾリン－４（３Ｈ）－オン－８－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－５－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－６－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－７－イル、キノキサリン－２（１Ｈ）－オン－８－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－４－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル、及びベンゾ［ｄ］チアゾール－２（３Ｈ））－オン－７－イルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、二環式アリールは、（ｉ）ナフチル、または（ｉｉ）５員もしくは６員単環式シクロアルキル、５員もしくは６員単環式シクロアルケニル、または５員もしくは６員単環式ヘテロシクリルのいずれかに縮合したフェニル環であり、縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で任意選択により置換される。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、単環式または二環式のシクロアルキル環系を意味する。単環式環系は、３～８個の炭素原子を含有する環式炭化水素基であり、そのような基は、飽和または不飽和であり得るが、芳香族ではない。特定の実施形態において、シクロアルキル基は完全に飽和である。単環式シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキル環系は、架橋された単環式環または縮合二環式環である。架橋単環式環は、単環式シクロアルキル環を含み、ここで、単環式環の２つの非隣接炭素原子は、１～３個の追加の炭素原子間のアルキレン架橋（すなわち、－（ＣＨ２）ｗ－の形態の架橋基であり、ｗは１、２、または３である）によって連結される。二環式環系の代表的な例としては、限定されないが、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、及びビシクロ［４．２．１］ノナンが挙げられる。縮合二環式シクロアルキル環系は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含有する。架橋または縮合した二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環内に含有される任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。シクロアルキル基は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で置換される。特定の実施形態において、縮合二環式シクロアルキルは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５または６員単環式シクロアルキル環であり、縮合二環式シクロアルキルは、任意選択により、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって置換される。
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、または－Ｆを意味する。
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」という用語は、場合によっては、１つ以上のハロゲン原子で置換されているアルキルまたはアルコキシ基を指す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのヘテロ芳香族環を含有する単環式ヘテロアリールまたは二環式環系を意味する。単環式ヘテロアリールは、５または６員環であり得る。５員環は、２つの二重結合、及び１つ、２つ、３つ、または４つの窒素原子、及び任意選択により１つの酸素原子または硫黄原子からなる。６員環は、３つの二重結合及び１つ、２つ、３つまたは４つの窒素原子からなる。５または６員のヘテロアリールは、ヘテロアリール内に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。単環式ヘテロアリールの代表的な例としては、フリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリールは、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクリル、または単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で置換される。二環式ヘテロアリールが縮合シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリル環を含む場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系の単環式ヘテロアリール部分に含有される任意の炭素または窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールがベンゾ環に縮合した単環式ヘテロアリールである場合、二環式ヘテロアリール基は、二環式環系内の任意の炭素原子または窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロアリールの代表的な例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズオキサチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、５，６－ジヒドロキノリン－２－イル、５，６－ジヒドロイソキノリン－１－イル、フロピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キノリニル、プリニル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－３－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－４－イル、５，６，７，８－テトラヒドロイソキノリン－１－イル、チエンノピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、２，３－ジヒドロチエノ［３，４－ｂ］［１，４］ジオキサン－５－イル、及び６，７－ジヒドロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－４（５Ｈ）－オニルが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、縮合二環式ヘテロアリールは、フェニル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した５または６員単環式ヘテロアリール環であり、縮合したシクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリル基は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で置換される。
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する３、４、５、６、または７員環であり、環は飽和または不飽和であるが、芳香族ではない。３または４員環は、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。５員環は、０または１個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有することができる。６または７員環は、０、１個、または２個の二重結合、及びＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれる任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。単環式複素環の代表的な例としては、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、１，３－ジチオラニル、１，３－ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキドチオモルホリニル（チオホルホリンスルホン）、チオピラニル及びトリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式複素環は、フェニル、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式複素環、または単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式環系の単環式複素環部分に含有される任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続される。二環式ヘテロシクリルの代表的な例には、２，３－ジヒドロベンゾフラン－２－イル、２，３－ジヒドロベンゾフラン－３－イル、インドリン－１－イル、インドリン－２－イル、インドリン－３－イル、２，３－ジヒドロベンゾチエン－２－イル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インドリル、及びオクタヒドロベンゾフラニルが含まれるがこれらに限定されない。ヘテロシクリル基は、任意選択により、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基で置換される。特定の実施形態において、二環式ヘテロシクリルは、フェニル環に縮合した５もしくは６員単環式ヘテロシクリル環、５もしくは６員単環式シクロアルキル、５もしくは６員単環式シクロアルケニル、５もしくは６員単環式ヘテロシクリル、または５もしくは６員単環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロシクリルは、任意選択により、独立してオキソまたはチアである１つまたは２つの基によって置換される。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を意味する。
本明細書で使用される「飽和」という用語は、言及される化学構造が任意の複数の炭素－炭素結合を含有しないことを意味する。例えば、本明細書に定義される飽和シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロプロピルなどを含む。
「置換された」という用語は、本明細書で使用される場合、その置換が安定した化合物または化学的に実行可能な化合物をもたらすという条件で、指定された部分の水素基が指定された置換基の基で置き換えられることを意味する。「置換可能な」という用語は、指定された原子の言及において使用される場合、原子に結合したものが水素基であり、好適な置換基の基で置き換えることができることを意味する。
「１つ以上の」置換基という句は、本明細書で使用される場合、上記の安定性及び化学的実現可能性の条件が満たされるという条件で、利用可能な結合部位の数に基づいて、１個から可能な最大数までの置換基に等しい数の置換基を指す。別段の指示がない限り、任意選択により置換された基は、基の各置換可能な位置に置換基を有してもよく、置換基は同じであってもよいし異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「独立して選択された」という用語は、単一の化合物中の所与の変数の複数の例に対して同じかまたは異なる値が選択され得ることを意味する。
本明細書で使用される「チア」という用語は、＝Ｓ基を意味する。
本明細書で使用される「不飽和」という用語は、言及される化学構造が少なくとも１つの複数の炭素－炭素結合を含有するが、芳香族ではないことを意味する。例えば、本明細書に定義される不飽和シクロアルキル基は、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニルなどを含む。
本開示の特定の化合物が互変異性型で存在し得、化合物の全てのそのような互変異性型が本開示の範囲内にあることは当業者には明白である。特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心のＲ及びＳ配置を含むことを意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体及びジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内にある。Ｒ及びＳ立体化学異性体、ならびにそれらの全ての混合物の両方が、本開示の範囲内に含まれる。
「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な利益／リスク比に見合う他の問題もしくは合併症なしにヒト及び動物の組織との接触のために適しているか、あるいは、さもなければヒトまたは家畜での使用のために許容されるものとして米国食品医薬品局によって承認されている化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を指す。
「治療上有効な量」とは、対象に投与されるときに、本明細書に記載される疾患または障害の治療をもたらすのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する化合物の量は、化合物、障害及びその重症度、ならびに治療される対象の年齢に応じて変化するが、当業者によって日常的に決定することができる。
「対象」は、本明細書に記載の１つ以上の疾患及び障害に罹患しているか、または罹患する可能性がある、哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒトの子供などの温血動物を指す。
調製方法
開示された化合物を合成するために有用な一般的に知られている化学合成スキーム及び条件を提供する多くの一般的な参考文献が利用可能である（例えば、Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１、またはＶｏｇｅｌ，Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ｑｕａｌｉｔａｔｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｌｏｎｇｍａｎ，１９７８を参照されたい）。
本明細書に記載の化合物は、ＨＰＬＣ、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィー及びイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当該技術分野で既知の手段のいずれかによって精製することができる。順相及び逆相ならびにイオン性樹脂を含む任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示された化合物は、シリカゲル及び／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。例えば、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ Ｍｏｄｅｒｎ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ｌ．Ｒ．Ｓｎｙｄｅｒ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９、及びＴｈｉｎ Ｌａｙｅｒ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，ｅｄ Ｅ．Ｓｔａｈｌ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ－Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９６９を参照されたい。
対象の化合物の調製のためのプロセスのいずれかの間に、関連する分子上のいずれかの感受性または反応性基を保護することが必要であり、及び／または望ましい場合がある。これは、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９７３などの標準的な著作において、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９において、“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９８１において、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ，”Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ，４．ｓｕｐ．ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌ．１５／ｌ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４において、Ｈ．－Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ ａｎｄ Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ，”Ｖｅｒｌａｇ Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ Ｂａｓｅｌ １９８２において、及び／またはＪｏｃｈｅｎ Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ ｄｅｒ Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｅ，”Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ １９７４において記載されているような従来的な保護基によって達成され得る。保護基は、当該技術分野からの既知の方法を使用して、好都合な後の段階で除去され得る。
本明細書に開示される化合物は、当業者によく知られている手順を使用して作製することができる。例えば、構造式（Ｉ）の化合物は、実施例の一般的な手順及び／または類似の合成手順に従って調製することができる。当業者は、これらの実施例及び一般的な手順の反応順序を所望の標的分子に適合させることができる。当然、特定の状況において、当業者は、個々の工程のうちの１つ以上に影響を及ぼすために、または置換基のうちの特定の保護されたバージョンを使用するために、異なる試薬を使用する。更に、当業者であれば、本開示の化合物は、異なる経路を使用して完全に合成することができることを認識する。
本開示の化合物及び方法は、以下の実施例によって更に例証され、これらは、本開示の範囲または趣旨をそれらに記載される特定の手順及び化合物に限定するものと解釈されるべきではない。
実施例１．本開示の化合物の一般的な合成方法
全ての溶媒を商業的な供給業者から購入し、更に精製することなく使用した。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ ＢｉｏＳｐｉｎスペクトロメーターにて４００／５００ＭＨｚで記録した。質量スペクトルを、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）を用いて、７０ｅＶのイオン化ポテンシャルにてエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）モードで測定した。全ての最終化合物の純度（９５％を超える）を、分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定した。
４－クロロ－２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン、６などのベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン前駆体を、本質的に以下の手順に従って調製した。
ベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン前駆体を官能化して、本質的に以下の手順に従って式（Ｉ）の化合物に到達させることができる。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）酢酸（１）（３４．２ｇ／３１．９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下、激しく攪拌しながら、ＬＨＭＤＳ（４５ｍＬの１Ｍ／ＴＨＦ）を０℃で滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－オキソピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２）（３０．０ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過及び真空中での濃縮により、粗生成物を得、これをヘキサン中の０～２０％ＥｔＯＡｃを使用することにより、Ｙａｍａｚｅｎシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ，Ｅ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）（４０ｇ、９５％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２７ＮＯ６ ３４２．３７．
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（Ｓ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチリデン）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３）（４０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０％、５０％湿潤）（１９ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、無色の油状物として定量的収率で化合物４を得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ ３４４．２６ （ＥＳ＋）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２９及び４．２８ （２つのｔ， 比率＝１．２：１， １Ｈ）， ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１及び３．７２ （２つのｓ， 比率＝２：１， ３Ｈ）， ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１及び２．３９ （２つのｍ， ２Ｈ ＋ １Ｈ）， ２．４５ （ｍ １Ｈ）， １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５５及び１．４４ （４つのｓ， ９Ｈ ＋ ９Ｈ）：ロタマー比＝約１．５ ：１．
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４）（４０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１３．２８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を真空中で濃縮して、化合物５（約３０ｇ、収率９０％）を油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．４６ （２つのｄ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．４５ ～２．６ （ｍのセット， 溶媒と重複， ４Ｈ）， １．６８ （２つのｔ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）；比率＝ ９３：７．
ＮＭＰ（１２５ｍＬ）中のメチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－カルボキシレート（５）（ＴＦＡ塩、２１．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、４－クロロ－２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン（１１．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩攪拌した後、水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離させた。有機物を水、ブラインで順次洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濾過及び真空中で濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＰＥ中０～５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物７を得た（９．５ｇ、収率５１％）。１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， ０．５Ｈ）， ７．６７（ｔ， １．５Ｈ）， ７．４６ （２つのｄ， Ｊ ＝ ４， ８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ， ０．５Ｈ）， ４．４８及び４．６２ （２つのｂｒ， １Ｈ）， ４．２６ （ｂｒ， ０．５Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ３Ｈ ＋ ３Ｈ）， １．６６及び１．８１ （２つのｂｒ， １Ｈ）；変動温度（６０℃） δ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ及びｄｔ， ２Ｈ）， ７．４７ （２つのｄ， Ｊ ＝ ４， ８Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．６５ （ｍ，１Ｈ ＋ １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ３Ｈ ＋ ２Ｈ ）， １．７５ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ ３６９．８ （ＥＳ＋） ３６８．２ （ＥＳ－）．
１０－１または１０－２の合成：ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のカルボン酸７（１１ｍｍｏｌ、１当量）の攪拌溶液に、ＤＩＥＡ（３当量）、続いて氷水浴中のＨＡＴＵ（１．１当量）を添加して、１０分間室温で攪拌した。対応するアニリン８または９（１．１当量）をこの溶液に添加し、室温で６時間攪拌した。作業後、粗製物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１００～５：９５）、良好な収率でエステル１０－１または１０－２を得た。
経路Ａを介した標的の合成：ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１０－１（１３３．４ｍｇ、２４８．１μｍｏｌ）の懸濁液に、ＬｉＯＨ（２５ｅｑ）を添加して、４時間室温で攪拌し、更に４時間３７℃で温めた。室温まで冷却した後、溶液を６Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ～５）、分取ＨＰＬＣによって精製して１１を得た。
経路Ｂを介した標的の合成：ジオキサン（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の１０－２（１当量）、ホウ酸（１．５当量）、炭酸カリウム（２当量）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１当量）の懸濁液を脱気し、Ａｒを５回再充填した。得られた反応混合物を９０℃に２時間加熱して、暗い溶液にした。溶液に活性炭を添加し、１５分間攪拌して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０：１００～１０：９０）によって精製して、エステルを得た。
エステルを経路Ａと同じ方法によって加水分解した。化合物４７、４８、５１、５９、及び６０の合成（以下に注記）を経路Ｂとして実施した。
実施例２．本開示の化合物
以下の化合物は、上記の手順及び当業者によく知られている手順に従って実質的に調製した。化合物Ａは、比較化合物である。
化合物Ａ：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ０１００３５２）
化合物１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－２－オキシエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ０１００４６２）
化合物２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（シクロペンチル（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ０１００４６１）
化合物３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－２－オキシエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ０１００４５９）
化合物４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－２－オキシエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ￥［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ０１００４５８）
化合物５：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（［１，１’－ビフェニル］－４－イルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ０１００４５５）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４～１３．２ （ｂｒ， １Ｈ）．１０．１０ （ｓ、１ Ｈ ）、８．０５ （ｂｒ ｄ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、１ Ｈ ）、７．７６ （ＡＢｑのＢ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、２ Ｈ ）、７．７１ （ｄ及びｔ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、６ Ｈ ）、７．４３ （ｔ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、３ Ｈ ）、７．３１ （２つのｔ、Ｊ ＝ ８ Ｈｚ、１ Ｈ ）、５．１３ （ｂｒ、１ Ｈ ）、４．５９ － ４．２９ （ｍ、１ Ｈ ）、３．７３ （ｂｒ、１ Ｈ ）、３．０１ － ２．９２ （ｍ、７ Ｈ ）、１．９０ － １．７４ （ｍ、１ Ｈ ）、（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値：５０６．２０．実測値： ５０７．０６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ０１００４６０）
化合物７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１１）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８３ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．１６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．２４ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ３．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ， ４Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．９５ （ｂｒ， 重複， １Ｈ）， １．８０ （ｂｒ， ４Ｈ）， １．６０ （ｂｒ， ２Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ４についての計算値： ５１３．２４．実測値：５１４．２５ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物８：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１６）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．２７ － ３．７１ （ｂｒ， 重複， １Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４～２．９ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ３０Ｎ６Ｏ４についての計算値：５１４．２３．実測値：５１５．３２ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物９：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１７）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．８６ （ｓ， １Ｈ）， ９．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ及びＡＢｑのＢ， Ｊ＝１０Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９５ （ＡＢｑのＡ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．４２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ， 重複， ４Ｈ）， ３．１３ － ２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ８Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３２Ｎ６Ｏ４についての計算値：５２８．２５．実測値：５２９．３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１８）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての計算値：４９６．１９．実測値：４９７．３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７３０）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての計算値：４９６．１９．実測値：４９７．１７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２４）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６７ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．４～２．９ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ５についての計算値：５１４．１５．実測値：５１４．９４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０１）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．４０ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｔ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．２６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， 重複， ４Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５についての計算値：４６０．１７．実測値：４６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物１４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２６）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．１９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１ － ７．０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．４Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）．（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ５についての計算値：４６０．１７．実測値：４６１．０１ （Ｍ＋１）＋．
化合物１５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ｐ－トリルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０２）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．９２（ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， １Ｈ）， ７．４９ （ＡＢｑのＢ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１０ （ＡＢｑのＡ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， Ｈ２Ｏと重複， １Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ４．３８ （ｂｒ ｓ， ０．５Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ， ０．５Ｈ）， ３．４２ （ｍ， ０．５Ｈ）， ２．４～２．９ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ３Ｈ ＋ ３Ｈ ＋ １．５Ｈ ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６及び２．００ （２つのｂｒ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４４．１８．実測値：４４４．９４ （Ｍ＋１）＋．
化合物１６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ｍ－トリルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０３）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， １Ｈ）， ５．２７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．３９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４４．１８．実測値：４４４．９４ （Ｍ＋１）＋．
化合物１７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ｏ－トリルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２５）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．３９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６２ －４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についての計算値：４４４．１８．実測値：４４５．０１ （Ｍ＋１）＋．
化合物１８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０４）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７ － ７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ及びｔ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ， 重複， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４４８．５０．実測値：４４９．９１ （Ｍ＋１）＋．
化合物１９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１９）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０８ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｂｒ， ０．５Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｔ， １Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ （ｍ １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６７ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ， 重複， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４４８．５０．実測値：４４９．９１ （Ｍ＋１）＋．
化合物２０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２０）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７０ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ及びｔ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ， 重複， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４についての計算値：４４８．５０．実測値：４４９．９１ （Ｍ＋１）＋．
化合物２１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１３）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．１４（ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．６５ （重複， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ６Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４６４．１３．実測値：４６５．０４ （Ｍ＋１）＋．
化合物２２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０５）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１（ｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ， 重複， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４６４．１３．実測値：４６５．２４ （Ｍ＋１）＋．
化合物２３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０６）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０～７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｔ， １Ｈ）， ７．２２ （ｔ， １Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９ － ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ － ２．５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２１ＣｌＮ４Ｏ４についての計算値：４６４．１３．実測値：４６５．１９ （Ｍ＋１）＋．
化合物２４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２１）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １２．５９ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０ － ７．５０（ｍ， ３Ｈ）， ５．５５ － ５．２５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ））， ３．９０ － ３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．５０ （ｍ， ７Ｈ ）， ２．４２ －１ １．９５ （ｍ， １Ｈ）：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４９８．４６．実測値：５００．０２ （Ｍ＋１）＋．
化合物２５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１２）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８９ － １２．５９ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．３２（ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：４９８．４６．実測値：５００．１２ （Ｍ＋１）＋．
化合物２６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３，４－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１０）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６２ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．３１（ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６０ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ ＋ １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．６５ （重複， １Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ６Ｈ ）， １．７５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４についての計算値：４９８．０９．実測値：４９８．９１ （Ｍ＋１）＋．
化合物２７：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－エチニルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０９）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １）， ７．６３ （ＡＢｑのＢ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ＡＢｑのＡ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６６ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｂｒ ｍ， ７Ｈ）， １．７６及び１．９３ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２６Ｈ２２Ｎ４Ｏ４についての計算値：４５４．１６．実測値：４５５．１２ （Ｍ＋１）＋．
化合物２８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インダゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０７）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ４についての計算値：４７０．１７．実測値：４７１．２０ （Ｍ＋１）＋．
化合物２９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１４）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， １Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８５ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ４についての計算値：４７０．１７．実測値：４７１．１０ （Ｍ＋１）＋．
化合物３０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７１５）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．５０ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ及びｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２２Ｎ６Ｏ４についての計算値：４７０．１７．実測値：４７１．１０ （Ｍ＋１）＋．
化合物３１：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－（ナフタレン－２－イルアミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２８）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７０ （ｍ， ３．５Ｈ）， ７．７０ － ７．５０ （ｍ， ２．５Ｈ）， ７．５０ － －７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， 重複， ７Ｈ）， ２．０ － １．７ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ４Ｏ４についての計算値：４８０．１８．実測値：４８１．０１ （Ｍ＋１）＋．
化合物３２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（キノリン－６－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２９）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｍ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ 約２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４８１．１８．実測値：４８２．０１ （Ｍ＋１）＋．
化合物３３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７０８）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９７ － ４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ － ３，６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１ － ２．７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１ － １．９ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４８１．１８．実測値：４８２．３１ （Ｍ＋１）＋．
化合物３４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（イソキノリン－７－イルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２２）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５８ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９ － ４．６１ （ｍ，１Ｈ）， ４．２６ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｂｒ， 重複， １Ｈ）， ３．１ － ２．５ （ｍ， 重複， ６Ｈ）， ２．４５ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４８１．１８．実測値：４８２．２１ （Ｍ＋１）＋．
化合物３５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（キノリン－７－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２３）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９ － ４．４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ －２．５ （ｍ， 重複， ７Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２３Ｎ５Ｏ４についての計算値：４８１．１８．実測値：４８２．２２ （Ｍ＋１）＋．
化合物３６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７２７）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６３ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．８０ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ４についての計算値：５０６．２０．実測値：５０７．０１ （Ｍ＋１）＋．
化合物３７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７３５）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８５（ｂｒ， １Ｈ）， １０．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５， １Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ １Ｈ）， ７．６８ （ＡＢｑのＡ及びＢ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ ＋ ２Ｈ）， ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．９０ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ４についての計算値：５０７．１９．実測値：５０８．５１ （Ｍ＋１）＋．
化合物３８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７４３）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｄ， １Ｈ， ＮＨ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２～７．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ － ２．５ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ６Ｈ）， ２．０６ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５４６．２０．実測値：５４７．５１ （Ｍ＋１）＋．
化合物３９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７４１）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １３．０８ （ｍ， １Ｈ）， １０．２８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．９１ － １．７５（ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５４６．２０．実測値：５４７．５２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（６－アミノピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９７９）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ＡＢｑのＢ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ＡＢｑのＡ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ － ２．５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０７ － １．８９ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５２２．２０．実測値：５２３．５２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（２－アミノピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８０）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ＡＢｑのＢ， ２Ｈ）， ７．７１ （ＡＢｑのＡ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ － ２．５ （ｍ， ７Ｈ ）， ２．１６ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５２２．２０．実測値：５２３．４２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（６－アミノピリジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８１）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｔ， １Ｈ）， ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．２７ （ｍ，１Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．９０ － １．７３ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５２２．２０．実測値：５２３．４２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（２－アミノピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８２）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７６ － ４．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０ － ２．５ （ｍ， ７Ｈ）， １．９９ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５２２．２０．実測値：５２３．５２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリダジン－３－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９７２）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６３ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ＡＢｑのＢ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ＡＢｑのＡ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｔ， １Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９ － ２．４ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての計算値：５０８．２０．実測値：５０９．４２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリダジン－４－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９９１）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．４４ （ｍ， Ｊ ＝ ＜１Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３７８ － ３．４８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．００ － １．７９ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての計算値：５０８．２０．実測値：５０９．３２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７４２）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．５２ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， ２．０６ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２６Ｎ６Ｏ４についての計算値：５４６．２０．実測値：５４７．５２ （Ｍ＋１）＋．
化合物４７：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８４）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５， １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４５～７．５５（ｍ， ３Ｈ）， ６，６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．５５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８８ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ５についての計算値：５２３．１９．実測値：５２４．３７ （Ｍ＋１）＋．
化合物４８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８５）
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１．５６ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０ － ７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ － ６．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．９８ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ２５Ｎ５Ｏ５についての計算値：５２３．１９．実測値：５２４．３７ （Ｍ＋１）＋．
化合物４９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７４７）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１６ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３～７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．１５ （ｍ １Ｈ）， ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５３ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．９２ － １．７９ （ｍ， １Ｈ） ：（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての計算値：４９６．１９．実測値：４９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９７１）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４４ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９１ － ２．５０ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての計算値：５３６．２１．実測値：５３７．４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８３）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２６Ｎ４Ｏ５についての計算値：５２２．１９．実測値：５２３．３８（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５２：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８６）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．００ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６～７．７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４～７．５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９０ － ２．５１ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２７Ｈ２５Ｎ５Ｏ６についての計算値：５１５．１８．実測値：５１６．３２ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５３：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７４８）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５～７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８， ７．０８， ７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．９２ － １．６１ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５についての計算値：５２９．２３．実測値：５３０．５０ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５４：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－ベンジルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７４５）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１～７．２１ （ｍ，５Ｈ）， ５．０１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．８９ － １．７０ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ４についての計算値：５２０．２１．実測値：５２１．５５ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９９２）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．２１（ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， ２．０５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての計算値：５２１．２１．実測値：５２２．３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物５６：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリジン－２－イルメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９７５）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝５Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．６２ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５１ （ＡＢｑのＢ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ＡＢｑのＡ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．９０ － １．７０ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての計算値：５２１．２１．実測値：５２２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－（（３－モルホリノフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９７４）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ （ｔ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｔ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｔ， ４Ｈ）， ２．８１ － ２．４２ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．８７ － １．７１ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ５Ｏ５についての計算値：５１５．２２．実測値：５１６．５１ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５８：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９７３）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７８ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｄ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６０ － ４．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ － ３．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｔのｄ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．４２ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ８Ｈ）， １．９０ － １．６０ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２９Ｈ３１Ｎ５Ｏ５についての計算値：５２９．２３．実測値：５３０．５０ （Ｍ＋Ｈ）＋
化合物５９：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８７）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．８０ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５５～７．７５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ － ２．２１ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．８９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ） ；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての計算値：５３６．２１．実測値：５３７．３６ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６０：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８８）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．６８ （ｂｒ， １Ｈ）， １０．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５～７．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２７ － ３．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１ － ２．３５ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．８９ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての計算値：５３６．２１．実測値：５３７．３７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６１：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９９３）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１１ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．４２ ～７．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．８９ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２８Ｎ４Ｏ５についての計算値：５３６．２１．実測値：５３７．３０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６２：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９９４）
１ＨＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１２ （ｂｒ ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｄ， ２Ｈ）， ７．３７ ～７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３０～７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ＜１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９２ （２つのｄ， １Ｈ）， ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．５４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８７ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２７Ｎ５Ｏ４についての計算値：５２１．２１．実測値：５２２．３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６３：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１００７４６）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７～７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．６４ － ４．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５１ （ｍ， ＤＭＳＯと重複， ７Ｈ）， １．９０ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３１Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ４についての計算値：５７４．１８．実測値：５７５．６１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６４：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（６－フェニルピリダジン－３－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９８９）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５～７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ － ２．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての計算値：５０８．１９．実測値：５０９．３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６５：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（２－フェニルピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９９０）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６ ～７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５３ （ｍ， ７Ｈ）， ２．０４ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ２８Ｈ２４Ｎ６Ｏ４についての計算値：５０８．１９．実測値：５０９．３３ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６６：（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９９５）
１ＨＮＭＲ （５００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４～７．５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１５ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｚ Ｃ３０Ｈ２５ＦＮ４Ｏ４についての計算値：５２４．１９ 実測値：５２５．２７ （Ｍ＋Ｈ）＋．
化合物６７：（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸（ＢＢＬ－０１５０９６９）
実施例３．ｃＧＡＳ阻害剤の開発
外来核酸の検出は、微生物病原体に対する免疫応答における重要な最初の防衛線である。しかしながら、自己核酸によるＩ型インターフェロン（ＩＦＮ）の異常な誘導は、ＡＧＳ、ＳＬＥ及びシェーグレン症候群などの壊滅的な自己免疫疾患を引き起こす（図１）。Ｉ型ＩＦＮ（ＩＦＮ－Ｉ）は、ＳＬＥの発症に強く関与しており、ＳＬＥ患者の約３分の２が血液インターフェロン（ＩＦＮ）シグネチャーを有する。形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）は、Ｉ型ＩＦＮの最も多産な産生因子であり、それらの連続的な刺激は、ＳＬＥの進行の主要な推進力である。
核酸駆動型Ｉ型ＩＦＮ誘導のための鍵となる分子トリガーは、細胞質ＤＮＡセンサー、ｃＧＡＳによる独自の環状ジヌクレオチド、ｃＧＡＭＰの産生である。ｃＧＡＳアポ酵素は酵素的に不活性であり、非特異的ｄｓＤＮＡの結合は、ＡＴＰ及びＧＴＰからのｃＧＡＭＰの形成を触媒する活性コンフォメーションへの移行を誘導する。ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）受容体に結合して、Ｉ型ＩＦＮの誘導のためのシグナル伝達を開始する。動物モデルにおけるノックアウト研究は、ｃＧＡＳを阻害することが、ＡＧＳなどの単遺伝子型Ｉ型インターフェロノパチー、及びひいてはＳＬＥなどの複合疾患における治療的介入のための有望なアプローチであることを明確に示してきた。
例えば、マウスにおける研究は、ＳＬＥ及びＡＧＳにおけるＩ型ＩＦＮ産生をブロックするためにｃＧＡＳを標的とするための説得力のある支持を確立しており、両方の疾患は、高レベルの循環Ｉ型ＩＦＮならびに核酸及び他の核抗原に対する自己抗体を特徴とする。ＡＧＳ患者の９０％は、細胞質ＤＮＡの蓄積をもたらす５つの異なるＤＮＡ修飾酵素のうちの１つ、最も顕著にはＤＮＡ：ＲＮＡハイブリッドからＲＮＡを除去するｄｓＤＮＡエキソヌクレアーゼＴｒｅｘ１（２３％）またはＲＮａｓｅＨ２（５３％）に突然変異を有する。これらのヌクレアーゼをノックアウトすることは、マウスにおいて致死的な自己免疫疾患を引き起こす。ヌクレアーゼ欠損マウスにおけるｃＧＡＳまたはＳＴＩＮＧの遺伝的アブレーションは、致死性から保護し、インターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）誘導、自己抗体産生、及びＴ細胞活性化を含む自己免疫表現型を排除する。
ＲＮＡｓｅ Ｈ２、Ｔｒｅｘ１、及び他の核酸修飾酵素の機能を損なう変異もまた、家族性凍瘡状狼瘡を引き起こすＴＲＥＸ１ Ｄ１８Ｎ変異を含む、ＳＬＥにおいて低頻度で生じる。ＴＲＥＸ１をノックアウトするよりも致命的ではないが、ＴＲＥＸ１ Ｄ１８Ｎマウスは、狼瘡様炎症性疾患を有し、ほぼ半数が数ヶ月以内に死亡し、単一のｃＧＡＳ対立遺伝子をノックアウトすることは、症状及び生存を劇的に改善し、疾患は、ｃＧＡＳ二重ノックアウトマウスにおいて治癒され、これには、正常なＩＳＧ発現の回復、ならびに抗ＤＮＡ及び抗核抗体の除去が含まれる。しかしながら、ＴＲＥＸ１ Ｄ１８Ｎマウスには皮膚症状はない。
ｃＧＡＳをブロックすることは、いくつかのウイルス及び細菌感染に対する免疫応答に影響を及ぼす可能性が高いが、しかしながら、証拠は、免疫抑制と有効性との間の適切なバランスが可能であることを示唆する。第一に、ＡＧＳ及び狼瘡のマウスモデルにおいてｃＧＡＳの単一コピーをノックアウトすることは、自己免疫症状及び生存の劇的な改善をもたらす。第二に、微生物病原体からのｄｓＤＮＡに対する自然免疫応答にはかなりの冗長性があり、少なくとも３つの追加のパターン認識受容体、ＩＦＩ１６、ＡＩＭ２、ＴＬＲ９は、ｄｓＤＮＡに応答する。加えて、免疫系は、単一の病原体からの複数の病原体関連分子パターン、例えば、グラム陰性細菌からのＬＰＳ、ペプチドグリカン及びＤＮＡ、ならびにレトロウイルスからのＲＮＡ及びＤＮＡに応答する。第三に、ｃＧＡＳ阻害剤のＭｎ感受性は、抗菌の文脈と比較して、自己免疫の文脈において、より高い効力を提供するために活用され得る。
異なるメカニズムを介して機能する好ましい構造的、物理化学的、及びＡＤＭＥ／ＰＫ特性を有するｃＧＡＳ ＨＴＳ（すなわち、高スループットスクリーニング）アッセイを使用して、いくつかの新規のｃＧＡＳ阻害剤を発見した。本発明者らはまた、生理学的ｃＧＡＳエフェクター分子（Ｍｎ２＋）が、開示された化合物の効力に深く影響することを決定し、これは、ｃＧＡＳ薬物の開発を、自己免疫病因に対するより特異的な効果、及び抗微生物免疫への影響が少ないことで満たすことができる。
ＳＡＲ及び構造モデルを使用して有効性を試験することによって、構造駆動リガンド最適化を使用して、開示された化合物を前進させた。ヒト及びマウスｃＧＡＳを使用して、開示した化合物について構造駆動型リガンド最適化及びＭＯＡ分析を実施し、ヒトｃＧＡＳを用いたときにＩＣ５０≦１００ｎＭ及びマウスｃＧＡＳを用いたときに≦５００ｎＭ、ならびにオフターゲット（例えば、キナーゼ、ＧＴＰａｓｅ、ＰＤＥ、ＯＡＳ）でＩＣ５０≧１０μＭを有する化合物を提供した。
要するに、本発明者らは、化合物Ａ、５、及びＢＢＬ０１００２４３（（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－Ｌ－プロリン）との非構造化Ｎ末端ドメインを欠くヒトｃＧＡＳの共結晶を作製した（データ図示せず）。これらの化合物の三環式コアは、ＡＴＰのアデノシンが結合する活性部位で結合し、驚くべきことに、それらは活性部位に隣接する実質的なポケットの形成を誘導する。化合物Ａの構造の分析は、リガンド誘導ポケットに構築するための実質的な余地があること、及びポケットの背面に１つ以上のアミノ酸側鎖または骨格アミドと水素結合するための機会があることを見出した。化合物５の共結晶からの構造データは、この戦略を確認し、加えて、誘導されたポケットに更なる柔軟性があることを示す。これらの結果は、化合物が少なくとも短い距離にわたってアロステリック結合特性を有し、不活性なｃＧＡＳコンフォメーションを安定化し得ることを示唆しており、これは、長い滞留時間を有する高選択性の薬物を開発するのに不可欠な特性である。更に、共結晶からの構造情報により、本発明者らは、リガンド誘導ポケットにおける非極性相互作用及び膜透過性に有利な物理化学的特性を有する類似体を設計することができる。
ＳＡＲ駆動の薬学的化学を使用して、本開示の化合物を設計し、効力をナノモル範囲に増加させた。具体的には、化合物は、特にリガンド誘導ポケット内の非極性及び水素結合相互作用を増加させ、主に親油性を維持し、極性表面積及び立体構造の柔軟性を最小限に抑えて、細胞透過性及び経口バイオアベイラビリティを増加させることが知られている物理化学的特性を付与するように設計された。アロステリック薬物は、純粋に競合する薬物と比較して、より長い滞留時間及びより高い選択性を有することが多いため、化合物の設計努力は、アロステリック阻害剤に偏っていた。
本開示の化合物を評価するために、以下の基準を開発した。
１．生化学的効力及び選択性：ｃＧＡＳ酵素アッセイにおけるＩＣ５０≦１００ｎＭ及びＩＣ５０≧５０μＭオフターゲット。
２．細胞活性：単球及び一次ヒト細胞におけるＩ型ＩＦＮ発現の阻害のための１μＭのＩＣ５０、ならびに細胞熱シフトアッセイ（ＣＥＴＳＡ）による細胞における標的結合の証拠。
３．ＡＤＭＥ特性：マウス及びヒトミクロソーム安定性ｔ１／２＞６０分、動的水溶解度＞１００μｇ／ｍＬ、Ｃａｃｏ－２及びＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性Ａ→Ｂ＞１×１０－６、流出比＜２．５。
この構造駆動アプローチにより、本発明者らは、生化学的（約１００ｎＭ）及び細胞（＜１μＭ）の効力の大幅な改善、ならびに有望なＡＤＭＥ特性を有する様々な類似体を製造した（表１）。本発明者らは、組み合わされた構造及び生化学的結果が、本開示の化合物が、メシル酸イマンチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）などのＩＩ型またはＤＧＦアウトのキナーゼ阻害剤と同様のメカニズムを有し、これは、ＡＴＰ部位に結合し、誘導疎水性ポケットに伸び、非活性コンフォメーションを安定化することを示唆することを見出した。
実施例４．吸着、分布、代謝、及び排出プロファイル
ＡＤＭＥ研究：化合物Ａ及び本開示の化合物を、水溶性（ＫＳＯＬ）、代謝安定性（ヒト及びマウス肝ミクロソーム）及び透過性（Ｃａｃｏ－２及び／またはＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞）について試験して、経口バイオアベイラビリティの初期兆候を提供した。
本開示の化合物は、概して、良好な経口バイオアベイラビリティを予測する物理化学的特性を有する（表１）。表１に示す類似体のいずれも、ＭＷで５００Ｄａをわずかに上回るいくつかの化合物を除いて、リピンスキー違反を有していない。しかしながら、最近承認された多くの薬物は、５００Ｄａリピンスキールールを超えている。リピンスキーパラメータに加えて、承認された薬物及び開発に失敗した新しい化学物質の特性に関する多数の研究は、回転結合数（ＲＢ）、全極表面積（ＴＰＳＡ）及び親油性（ｌｏｇＤ）が、経口バイオアベイラビリティの鍵となる決定要因であることを示している。例えば、ヒトにおける＞２０％の経口バイオアベイラビリティを有する薬物の８１％が、ＴＰＳＡ＜１４０ Å２及びＲＢ＜１０を有する。表１の化合物の全ても、これらの基準を満たす。
好ましい物理化学的特性は、インビトロＡＤＭＥ試験における有望な結果に反映される。ｐＨ７．４のＰＢＳ中の動的溶解度（ＫＳＯＬ）を、本開示のいくつかの化合物について測定し、ほとんどの化合物について１００μＭを超えることが見出された。マウス及びヒト肝細胞で日常的に測定された代謝安定性は、卓越したものであり、それが測定された本開示の全ての化合物についてｔ１／２は２時間を超える。細胞透過性を、ヒトＭＤＲ１（Ｐ－糖タンパク質）を発現するＭＤＣＫ細胞を使用して測定して、受動的透過性、ならびに細胞からの能動的輸送を評価した。受動的膜透過性（ＰＡＰＰ）が１×１０－６ｃｍ／秒を超え、低流出比（ＰＡＰＰ（Ｂ－Ａ）／ＰＡＰＰ（Ａ－Ｂ））が２．５未満であることは、一般に、良好な腸吸収を示すと考えられる。表１の多数の化合物は、これらの透過性基準を満たしており、これは、ＴＰＳＡ＜１４０Å２及び増加した親油性のためのそれらの設計と一致している。
化合物のほぼ半分は、生理学的条件下（１ｍＭ ＡＴＰ／ＧＴＰ）でのｃＧＡＳ酵素アッセイよりも細胞アッセイにおいて１０倍未満の低い力価を有する（すなわち、細胞ＩＣ５０は、生化学的ＩＣ５０よりも１０倍未満大きい）。これは、多くのキナーゼ阻害剤の場合よりも小さい差である。しかしながら、化合物５及び６３について、生化学的／細胞の効力は本質的に同一であり、これはおそらく、それらのより高い親油性及び細胞透過性に起因するものであり（表１のｌｏｇＤ及びＭＤＣＫデータを参照）、全体的なリガンド設計の観点から非常に有望である。ピロリジンに連結された疎水性二環式部分を組み込んだ化合物４及び５の親和性の増加は、構造駆動アプローチを更に検証する。
ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１透過性Ａ→Ｂを以下の表２に示し、Ａは５～１０ｃｍ／ｓ×１０－６を表し、Ｂは１～５ｃｍ／ｓ×１０－６を表し、Ｃは＜１ｃｍ／ｓ×１０－６を表す。マウスとヒトの両方の肝細胞における代謝安定性ハーフタイムもまた、以下の表２に示されており、Ａ’は１００～２００分を表し、Ｂ’は２００～３００分を表し、Ｃ’は＞３００分を表す。
実施例５．ｃＧＡＳ阻害剤酵素アッセイ
構造、生化学及び生物物理学分析ならびに選択性プロファイリング：Ｍｎ２＋感受性を含む効力及びＭＯＡ試験を、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂｓ（Ｆｉｔｃｈｂｕｒｇ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）で製造されるＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ ｃＧＡＳ酵素アッセイを使用して実施した。この均質なｃＧＡＳ酵素アッセイは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際特許公開第ＷＯ２０２０／１４２７２９号に記載されるように、蛍光分極（ＦＰ）及び時間分解されたＦｏｒｓｔｅｒ共鳴エネルギー伝達（ＴＲ－ＦＲＥＴ）読み出しを用いて開発された。プレートはＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸマルチモードリーダー（ＢＭＧ）で読み取る。本開示の化合物を、このｃＧＡＳ酵素アッセイを使用して、標準条件下で（１００μＭ ＡＴＰ及びＧＴＰ、６２．５ｎＭ ｂｐＩＳＤ、６０分間の反応）、生理学的条件を模倣するために、高ＡＴＰ及びＧＴＰ（１ｍＭ）下で、２００μＭのＭｎＣｌ２の存在下で、及び標準条件下でマウスｃＧＡＳを用いて、ｃＧＡＳ（３０ｎｍ）の阻害について試験した。
細胞小器官から細胞質へのＭｎＣｌ２の放出は、細胞とマウスの両方において、ｃＧＡＳ依存性抗ウイルス免疫応答を開始する上で重要な役割を果たすことができ、ｃＧＡＳへのＭｎ２＋結合は、そうでなければ非刺激的である非常に低濃度のｄｓＤＮＡの存在下でｃＧＡＭＰの産生を刺激する。本発明者らは、Ｍｎ２＋がＤＮＡに対する感受性を増加させることを確認し、この効果が、４０ｍｅｒでの５倍から１５ｍｅｒでの４０倍の範囲でＤＮＡの長さと逆相関であることを見出し（データ示さず）、ヒトｃＧＡＳがマウスｃＧＡＳと同様に、以前考えられていたよりも短いＤＮＡ断片によって活性化され得ることを示した。したがって、ｃＧＡＳの薬理学的調節に対するＭｎ２＋の効果を試験した。既知のヒトｃＧＡＳ阻害剤（抗マラリアキナクリン及びＰＦ０６９２８２１５）は、Ｍｎ２＋が生理学的濃度（２００μＭ）で存在する場合に有意に有効性が低く、ＩＣ５０が１０倍もの大きさで増加することが示された。開示された化合物もまた、Ｍｎ２＋に対して負の感受性であり、ＩＣ５０シフトは、異なる類似体について４倍～１０倍の範囲であった（データ示さず）。理論に拘束されることを望むものではないが、ｃＧＡＳアンタゴニストの逆Ｍｎ依存性を活用して、微生物病原体に対する応答への影響が少ない一方で、病原性条件下でｃＧＡＳをより効果的に遮断することによって、増強された治療窓を提供することができると仮定される。
標準条件下及び生理学的条件下でのＦＰのＩＣ５０値を、本発明のいくつかの例示的な化合物について決定した。ＦＰ標準ＩＣ５０の相対活性を以下の表２に示し、式中、Ａは＜５０ｎＭを表し、Ｂは５０～１００ｎＭを表し、Ｃは１００～２００ｎＭを表し、Ｄは２００ｎＭ～１μＭを表し、Ｅは１～１０μＭを表す。ＦＰ生理学的ＩＣ５０の相対活性について、Ａ’は＜２００ｎＭを表し、Ｂ’は２００～５００ｎＭを表し、Ｃ’は５００ｎＭ～１μＭを表し、Ｄ’は１～５μＭを表し、Ｅ’は＞５μＭを表す。
化合物の３分の１より多くは、標準条件下でのｃＧＡＳ ＦＰアッセイによって測定したときに、１００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有し、そのうちのいくつかは１０～２０ｎＭの範囲である。他のほとんどは１μＭ未満の効力を有し、いくつかは５μＭ未満の効力を有する。飽和濃度のＡＴＰ及びＧＴＰ（それぞれ１ｍＭ）の存在下での効力は、化合物の約半分については１μＭ未満、いくつかの化合物については２００ｎＭ未満まで更に大きく増加した。これは、キナーゼ阻害剤と同様に、ｃＧＡＳ活性部位阻害剤は、細胞質中のミリモル濃度のＡＴＰ及びＧＴＰと競合しなければならないため、重要である。
細胞質中の競合分子との平衡が遅くなるため、長い滞留時間、すなわち遅い解離もまた、改善された細胞活性をもたらすことができる。ジャンプ希釈法を用いたｃＧＡＳ酵素アッセイを使用して、阻害剤の滞留時間（１／ｋオフ）を測定した。初期の化合物について、１０分未満の解離ハーフタイムを観察したが、一方いくつかのより最近の化合物は、２時間程度まで長いハーフタイムを有する（図２）。これらの結果は、２～３時間の滞留時間が薬物動態及び薬力学に有意なプラスの影響を及ぼす可能性があるため、有望である。
ｍｃＧＡＳの効力は、インビボ有効性研究にとって重要であり、ｍｃＧＡＳはヒト酵素と５７％のアミノ酸同一性しか共有せず、有意な機能的違いがあるため、リード開発のための課題を表す。例示的な化合物は、最初はｍｃＧＡＳの検出不可能な阻害を有していたが、ＩＣ５０値が１０μＭ未満であることが、１－５などのいくつかの化合物について観察され、例えば、化合物４及び５についてはそれぞれ８．３及び４．２３μＭであった（データ図示せず）。
化合物の選択性を、ｃＧＡＳに機能的に関連する、及び／またはｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路にある酵素：ＴＢＫ１、ＩＫＫβ、ＯＡＳ１、ＥＮＰＰ１、及びＰＤＥ４を利用するヌクレオチドのパネルを使用して試験した。単独でまたはカップリング酵素と組み合わせて、ＡＭＰまたはＡＤＰの均質免疫検出に基づく酵素アッセイを使用して、最大濃度５０μＭの用量応答実験でオフターゲット酵素のいずれの阻害も観察されなかった（データ示さず）。
実施例６．標的エンゲージメント、ＣＧＡＳ－ＳＴＩＮＧ経路の遮断、及び治療効果を実証するための細胞研究
細胞アッセイ：ヒト単球細胞株ＴＨＰ－１及びヒト初代ＰＢＭＣを使用して、良好な生化学的効力を有する化合物の細胞活性を評価した。これらの細胞は、ｄｓＤＮＡ及び他の病原体関連分子パターンで刺激されたときに、堅牢なｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ依存性Ｉ型ＩＦＮ応答を生成し、これは、ＩＦＮβの標準ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して検出された。ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧの下流に作用するＴＢＫ１阻害剤ＢＸ－７９５をプローブとして使用した。
ＣＥＴＳＡを使用して、化合物が細胞内のｃＧＡＳに結合していることを確認し、ＴＨＰ－１細胞をこの分析のために使用した。化合物を、細胞とともに３７℃で１．５時間インキュベートし、続いてＰＢＳ中でペレット化及び再懸濁し、５１．５℃で３分間加熱し、室温まで冷却することによって、用量応答モードで試験した。次いで、細胞を溶解し、変性ｃＧＡＳを含む破片をペレット化し、上清を、抗ｃＧＡＳ一次Ａｂ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を使用してウエスタンブロットによって可溶性ｃＧＡＳについて分析した。バンド強度を、Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを使用して解析した。ｃＧＡＭＰによる刺激は、直接ＳＴＩＮＧを活性化し、ｃＧＡＳを回避した。これを使用して、化合物がｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧシグナル伝達の下流成分に影響を及ぼしたかどうかを決定した。ＩＦＮ－β ＥＬＩＳＡを、細胞の効力及び選択性の主要な尺度として使用し（表３）、他のパターン認識受容体とのオフターゲット活性を評価するために、レポーター遺伝子アッセイを使用した。
ＴＨＰ－１、ＰＢＭＣ、ＤＮＡ、及びｃＧＡＭＰで刺激されたＩＦＮβ ＥＬＩＳＡのＩＣ５０値は、本発明のいくつかの例示的な化合物について決定され、表３で提供され、Ａは＜１μＭを表し、Ｂは１～２．５μＭを表し、Ｃは２．５～１０μＭを表し、Ｄは１０～２０μＭを表し、Ｅは＞２０μＭを表す。
ＩＦＮβ ＥＬＩＳＡを使用するＴＨＰ－１細胞における用量応答実験では、約３分の１の化合物について１０μＭ未満のＩＣ５０値、及びいくつかの化合物についての１μＭ未満のＩＣ５０値が観察された。重要なことに、ＤＮＡ刺激細胞において観察されたＩＦＮβ発現の阻害は、ｃＧＡＭＰ刺激細胞においてよりも３～１０倍効力が高かった。これらの結果は、ｃＧＡＳ駆動ＩＦＮ－β発現の選択的阻害を明確に示す。代表的な化合物が、ＩＦＮ－β ｍＲＮＡの発現を阻害したことをＲＴ－ＰＣＲを使用して確認した（図２）。レポーター遺伝子アッセイを使用して、ＩＲＦ３０Ｌｕｃ（ＲＩＧ－１）またはＮＦκＢ（ＴＬＲ４）によるオフターゲット活性を評価した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＡＴＰレベル）及びＰｒｅｓｔｏ Ｂｌｕｅ（還元当量）を使用して、細胞毒性を評価した。全てのアッセイを用量応答モードで実施した。化合物５は、２５μＭを超える濃度でＴＬＲ４経路及び細胞毒性を伴ういくつかのオフターゲット活性を示したが、化合物４は、ＲＩＧ－１またはＴＬＲ４シグナル伝達の検出可能な阻害を示さず、１００μＭまで高い濃度では細胞毒性を示さなかった（データ示さず）。化合物４はまた、単離されたＬｕｃまたはＳＥＡＰレポーター酵素を感知できるほどに阻害し、８０μＭでＬｕｃを５０％阻害した（データ示さず）。本発明者らは、最近、ヒトＰＢＭＣを使用して、より生理学的に関連する文脈で細胞効力を評価し始めた。多くの化合物は、１０μＭ以下のＩＣ５０値を有するＰＢＭＣにおけるＩＦＮ－β産生の用量依存的阻害を示した。最後に、本発明者らは、細胞熱シフトアッセイ（ＣＥＴＳＡ）を使用して、ＴＨＰ－１細胞における化合物５の細胞内標的エンゲージメントを実証することができた（図３）。化合物４はまた、ＣＥＴＳＡ中のｃＧＡＳを安定化したが、濃度依存性はそれほど明確ではなかった。
実施例７．ｃＧＡＳ駆動型Ｉ型ＩＦＮ誘導のマウスモデル
狼瘡及び関連する自己免疫疾患において、ｃＧＡＳは、死滅しつつある細胞から放出されるＤＮＡによって活性化され、結果として生じるＩ型ＩＦＮ産生は、炎症及び組織損傷を推進する。研究は、狼瘡患者の血清中の死滅しつつある細胞によって形成される微粒子に存在する８－ヒドロキシグアノシン（８－ＯＨＧ）を含有する酸化ＤＮＡ（ｏｘＤＮＡ）が、血漿中のＩ型ＩＦＮレベル及びインターフェロン感受性遺伝子（ＩＳＧ）ｍＲＮＡの発現によって測定されるように、修飾されていないＤＮＡよりも、マウスにおけるｃＧＡＳ駆動型ＩＦＮ誘導のより強力な刺激因子であることを示してきた。したがって、ｏｘＤＮＡで刺激されたマウスにおけるＩ型ＩＦＮ誘導を遮断する能力についてｃＧＡＳアンタゴニストを試験することは、狼瘡治療薬としてのそれらのインビボ有効性を評価するための単純なモデルである。当社のｃＧＡＳアンタゴニストは、ヒトｃＧＡＳに対して高い効力を有し、マウスｃＧＡＳに対して１０倍以上低い活性を有するため、ヒト化マウスを使用して、それらのインビボでの有効性を試験する；例えば、ヒト造血幹細胞（ＣＤ３４＋）を生着した照射されたＮＳＧ－ＳＧＭ３マウスを用いて、ヒト免疫系を再構築する。
研究設計。この研究には、陽性対照として、１つの試験化合物、ビヒクル対照（ＤＭＳＯ）、及び未処置（ｏｘＤＮＡによる刺激なし）マウス、各群について７匹の雌性１２～３１週齢のＨｕＣＤ３４－ＮＣＧ＋、合計２１匹のマウスが含まれる。雌性マウスは、ＵＶＢモデルにおいて雄性と比較してはるかに顕著なＩＳＧ上方調節が観察され、雄性と比較して雌性の狼瘡の有病率がはるかに高いために使用されることに留意されたい。ｏｘＤＮＡは、前述のようにＵＶＣ光を用いる照射によって生成される。試験化合物を、ｏｘＤＮＡを注射する２時間前に、３０～６０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与する。追加の用量は、試験化合物の十分な血清レベルを達成するために必要であれば、ｏｘＤＮＡによる刺激の直後に投与してもよい。マウスに、１００μｇのＤＯＴＡＰと組み合わせた２０μｇのｏｘＤＮＡを、時間＝０で静脈内に注射する。試験３時間で、全ての群の間で顎下静脈を介して血液を採取し、血漿を調製し、ＩＮＦβ多重分析のために－８０℃で保管する。試験６時間で、動物を選抜し、心臓穿刺によって血液を収集し、ＩＳＧ ｍＲＮＡ発現分析のために脾臓を採取する。
評価項目には、脾臓におけるＩＳＧ ｍＲＮＡ発現及び血漿中のＩＦＮ－βが含まれる。ＩＳＧ ｍＲＮＡ発現及びＩＦＮ－βレベル。ｍＲＮＡは脾臓から抽出され、ｃＤＮＡが合成され、ＵＶに対するＩＦＮ応答の以前の研究に基づいて選択されたＩＳＧ転写産物は、リアルタイム定量ＰＣＲ（ｑＰＣＲ）によって定量され、Ｇａｐｄｈ転写産物レベルに対して正規化される。ＩＳＧ発現における倍率誘導は、ベースラインに対して標準式２（－ΔΔＣｔ）を用いて、すなわち、ｏｘＤＮＡ刺激なしで決定される。血漿中のＩＦＮβ及び他の炎症性サイトカインレベルを、Ｌｅｇｅｎｄｐｌｅｘ Ｍｏｕｓｅ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｐａｎｅｌを使用して測定し、ＦＡＣＳ解析によって定量化する。経口投与されたｃＧＡＳアンタゴニストに伴う、ｏｘＤＮＡ刺激マウスにおける血漿ＩＦＮβレベル及びＩＳＧｍＲＮＡ発現レベルの３０％を超える減少は、狼瘡及び関連する自己免疫疾患の治療のための治療価値を有し得る強力な指標である。
実施例８．化合物５（ＢＢＬ０１００４５５）の薬物動態評価
化合物５（ＢＢＬ－１００４５５）の薬物動態特性を、静脈内（ＩＶ）ボーラス及び経口（ＰＯ）投与後のＣ５７ＢＬ／６雌性マウスにおいて推定した。
要するに、５％ＤＭＳＯ及び２５％ＰＥＧ－４００を含有するＰＢＳ中の０．６ｍｇ／ｍＬの本開示の化合物を、ＩＶ注射（３ｍｇ／ｋｇ）によって投与した。ＰＯ（３０ｍｇ／ｋｇ）については、１０％ＤＭＳＯ及び５０％ＰＥＧ－４００を含有するＰＢＳ中の３ｍｇ／ｍＬの本開示の化合物を経口投与した。所与の時点（０．０８３時間、０．１６７時間、０．２５時間、０．５０時間、１時間、２時間、４時間、７時間、１６時間及び２４時間）で、ヘパリン較正済みピペットを使用して血液試料を採取した。試料を１５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。その後、上層から血漿を収集した。血漿を後の分析のために－８０℃で凍結した。２時間、７時間及び２４時間で、脳試料を収集し、後の分析のために直ちに８０℃で保管した。
分析曲線は、ブランク血漿及び脳組織中の１～２５００ｎｇ／ｍＬの範囲の化合物５（ＢＢＬ－１００４５５）濃度を有する１０個の非ゼロ標準物質を使用して構築した。ブランクサンプル（内部標準なしで処理されたマトリックスサンプル）を使用して、汚染を排除した。ＢＢＬ－１００４５５の線形回帰分析は、ＢＢＬ－１００４５５のｎｇ／ｍＬでの濃度（ｘ）に対するピーク面積比（ｙ）をプロットすることによって実施した。ピーク面積比と濃度との関係の線形性は、（全ての試料においてｒ＝＞０．９９０）の線形回帰について得られた相関係数（Ｒ）によって実証された。
ＩＶ及びＰＯ投与群の個々の及び平均の化合物５濃度－時間データを血漿濃度について図４に提示する。薬物動態パラメータを表４に列挙した。全てのＰＫパラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ／ＷＩＮＯＮＬＩＮによる非コンパートメント分析を使用して推定した。
本発明を実行するための本発明者らに既知の最良のモードを含む、本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載される。当然、これらの記載された実施形態のバリエーションは、前述の説明を読むと当業者に明らかになる。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのようなバリエーションを採用することを予想しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外に本発明が実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付された特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変及び等価物を含む。更に、本明細書に別段の指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、それらの全ての可能なバリエーションにおける上記要素の任意の組み合わせは、本発明に包含される。
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示的な目的のためだけであること、その観点を考慮した様々な改変または変更が当業者に示唆され、これらは本出願の趣旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲の中に組み込まれるべきであることが理解される。本明細書で引用される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (63)

  1. 式（Ｉ）による化合物：
    あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ－酸化物、及び／または溶媒和物もしくは水和物であって、式中、
    ｍが、１、２、または３の整数であり、
    ｎが、０、１、２、３、または４の整数であり、
    環Ａが、４～８員ヘテロシクリル環を表し、
    各Ｒ１が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシから選択され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）０－２－Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、または－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２Ｒ７、－ＳＯ２ＯＲ７、または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
    式中、
    Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６ハロアルキルであり、
    Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたアリール（Ｃ０－Ｃ４アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ４アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクリル（Ｃ０－Ｃ４アルキル）、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル（Ｃ０－Ｃ４アルキル）からなる群から選択され、
    各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
    各Ｒ９が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたヘテロシクリル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、及び任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたシクロアルキル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）からなる群から選択され、
    各Ｒ１０が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｎ３、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、及び－メチル－ＯＨからなる群から選択され、
    ただし、前記化合物が、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－４－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ピリジン－２－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（シクロペンチルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、または（２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（フェニルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸ではないことを条件とする、前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ－酸化物、及び／または溶媒和物もしくは水和物。
  2. ｎが、０、１、または２である、請求項１に記載の化合物。
  3. ｎが、０または１である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ６アルコキシから選択される、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択される、請求項１～３のいずれかに記載の化合物。
  6. ｎが、０である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、水素である、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、メチルである、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 環Ａが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 環Ａが、構造：
    のものである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 環Ａが、構造：
    のＳ－エナンチオマーである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 環Ａが、構造：
    の２Ｓ，４Ｒ－エナンチオマーである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ｍが、１、２、または３の整数である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. ｍが、１または２の整数である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  18. ｍが、１である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＣＯＮＨ－ＯＨ、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、または－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、または－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５、－ＳＯ２Ｒ５、－ＳＯ２ＯＲ５、または－ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯＲ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または－ＣＯＮＨ－ＯＨである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、または－ＣＯＮＨ－ＯＨである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 各Ｒ５が、独立して、水素またはメチルであり、各Ｒ６が、独立して、水素またはメチルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ３が、－ＣＯ２Ｈである、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、－ＣＯ２Ｒ７、及び－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である、請求項１～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ６が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ６が、水素である、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ６が、メチルである、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  34. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクリル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）からなる群から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  35. Ｒ７が、１つ以上のＲ９で置換されたアリール、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたアリール－メチル－、１つ以上のＲ９で置換された単環式ヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された二環式ヘテロアリール（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクリル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）、及び１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキル（Ｃ０－Ｃ１アルキル）からなる群から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  36. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたアリール、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたヘテロアリール、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  37. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール、任意選択により１つ以上のＲ８で置換された５～１２員ヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  38. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  39. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、または任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリールである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニルであるか、またはＲ７が、１つ以上のＲ９で置換されたフェニルである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリールである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｒ７が、１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、または任意選択により１つ以上のＲ９で置換された二環式ヘテロアリールである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｒ７が、１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、または各々任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニルである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  46. Ｒ７が、１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、１つ以上のＲ９で置換されたピリジニル、または各々任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたインドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、もしくはイソキノリニルである、請求項１～３３のいずれか１項に記載の化合物。
  47. 各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  48. 各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成する、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  49. 各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、及びＣ１－Ｃ４ハロアルコキシからなる群から選択される、請求項１～４６のいずれか１項に記載の化合物。
  50. 各Ｒ９が、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、アリール、アリール－メチル－、ヘテロアリール、ヘテロアリール－メチル－、及びヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１～４９のいずれか１項に記載の化合物。
  51. 各Ｒ９が、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、請求項１～５０のいずれか１項に記載の化合物。
  52. ｍが、１の整数であり、
    ｎが、０または１の整数であり、
    環Ａが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
    各Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
    式中、
    Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、任意選択により１つ以上のＲ９で置換された５～１２員ヘテロアリール、任意選択により１つ以上のＲ８で置換された５～１２員ヘテロシクリル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたＣ３－Ｃ８シクロアルキルからなる群から選択され、
    各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
    各Ｒ９が、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  53. ｍが、１の整数であり、
    ｎが、０または１の整数であり、
    環Ａが、ピロリジニル、アゼチジニル、またはピペリジニル環を表し、
    各Ｒ１が、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＯＨ、及びＣ１－Ｃ３アルコキシから選択され、
    Ｒ２が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ３が、－ＣＯ２Ｒ５または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６であり、
    Ｒ４が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７または－ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７であり、
    式中、
    Ｒ５が、水素またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ６が、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、またはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｒ７が、任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたフェニル、各々任意選択により１つ以上のＲ９で置換されたピリジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、またはイソキノリニル、及び任意選択により１つ以上のＲ８で置換されたシクロペンチルからなる群から選択され、
    各Ｒ８が、独立して、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、及びＣ１－Ｃ６ハロアルコキシからなる群から選択されるか、または２つのＲ８が、オキソを形成し、
    各Ｒ９が、独立して、各々任意選択により１つ以上のＲ１０で置換されたハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルコキシ、フェニル、ピリジニル、フェニルメチル、ピリジニルメチル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、インダゾリル、ピリダジニル、イミダゾリル、及び２－オキソオキサゾリジニルからなる群から選択される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の化合物。
  54. （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インドール－５－イル）アミノ）－２－オキシエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（シクロペンチル（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）アミノ）－２－オキシエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イルアミノ）－２－オキシエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（［１．１’－ビフェニル］－４－イルアミノ）－２－オキシエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－メトキシピリジン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－メトキシフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ｐ－トリルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ｍ－トリルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（ｏ－トリルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－フルオロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－クロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３，４－ジクロロフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－エチニルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インダゾール－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（１Ｈ－インダゾール－６－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－（ナフタレン－２－イルアミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（キノリン－６－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（イソキノリン－７－イルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（キノリン－７－イルアミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルアミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（６－アミノピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（２－アミノピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（６－アミノピリジン－２－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（２－アミノピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリダジン－３－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリダジン－４－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（６－ヒドロキシピリジン－３－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３’－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３’－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（２－オキソオキサゾリジン－３－イル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４－ベンジルフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリジン－３－イルメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（４－（ピリジン－２－イルメチル）フェニル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－（（３－モルホリノフェニル）アミノ）－２－オキソエチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）フェニル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（３’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（４’－（ヒドロキシメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－アミノ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（２－（トリフルオロメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（６－フェニルピリダジン－３－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（２－フェニルピリミジン－５－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－（（２－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－カルボン酸、
    （２Ｓ，４Ｒ）－１－（２－メチルベンゾフロ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル）－４－（２－オキソ－２－（（５－フェニルピリジン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－２－カルボン酸
    である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、Ｎ－酸化物、及び／または溶媒和物もしくは水和物。
  55. 前記化合物が、Ｎ－酸化物の形態である、請求項１～５４のいずれかに記載の化合物。
  56. 前記化合物が、薬学的に許容される塩の形態である、請求項１～５５のいずれかに記載の化合物。
  57. 前記化合物は、塩基化合物の形態である、請求項１～５６のいずれかに記載の化合物。
  58. 前記化合物が、溶媒和物または水和物の形態である、請求項１～５６のいずれかに記載の化合物。
  59. 前記化合物が、Ｍｎ２＋の非存在下での活性化と比較して、Ｍｎ２＋の存在下でのｃＧＡＳ活性化の改善された阻害を有する（任意選択により、Ｍｎ２＋を欠くこと以外の点では同一の条件下での前記化合物のＩＣ５０の少なくとも５倍より多い、Ｍｎ２＋の存在下でのＩＣ５０を有する）、請求項１～５８のいずれかに記載の化合物。
  60. 請求項１～５９のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物。
  61. Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）応答の不適切な活性化の治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の請求項１～５９のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物または請求項６０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  62. 自己免疫障害を治療する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の請求項１～５９のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物または請求項６０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
  63. 前記自己免疫障害が、Ａｉｃａｒｄｉ－Ｇｏｕｔｉｅｒｅｓ症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、エリテマトーデス、強皮症、シェーグレン症候群、加齢性黄斑変性症、膵炎、虚血、炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、またはパーキンソン病である、請求項６２に記載の方法。
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