JP5021148B2 - 抗炎症薬として有用なアミノ置換４環化合物および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
（背景技術）
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）は、刺激すると多数の細胞種によって放出される炎症誘発性質を有する強力なサイトカインである。ＴＮＦ−αレベルの上昇と、様々な疾患（例えば、敗血症ショック、造血、腫瘍、中枢神経系の炎症性疾患（例えば、ＨＩＶ脳炎、脳性マラリアおよび髄膜炎）および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー疾患、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病）を含む）との関係についての研究が示されている。
【０００２】
最近、ＴＮＦ−α、並びに他の炎症性サイトカインおよび遺伝子型の産生を引き起こす活性化の経路における、核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）の役割に関心が集まっている。ＴＮＦ−α以外に、ＮＦ−κＢは免疫機能および炎症に関与する多数の遺伝子（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２Ｒα、ＧＭ−ＧＳＦ、細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１）および血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）を含む）をモジュレートする。従って、ＮＦ−κＢおよび／またはその活性経路の抑制は、広範囲の疾患を処置するための方法を提供する。
【０００３】
ＮＦ−κＢおよび／またはＮＦ−κＢ経路の潜在的なインヒビターは、例えばインターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤を含めたものとして同定されている。ＩκＢは、細胞質中にＮＦ−κＢを保持することによって、ＮＦ−κＢ活性を制御する細胞質性タンパク質である。ＩκＢは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）（これは、２つのイソ型、ＩＫＫ−α（または「ＩＫＫ−１」）およびＩＫＫ−β（またはＩＫＫ−２）を有する）によってリン酸化される。ＩＫＫによるＩκＢのリン酸化時に、ＮＦ−κＢは細胞ヘ直ぐに放出され、このものは核（これは、多数の遺伝子のプロモーターと結合し、炎症誘発性遺伝子の転写を上方調節する）ヘ転位する。グルココルチコイドは、２つの機構、すなわちＩκＢタンパク質レベルを上方調節する機構、およびＮＦ−κＢサブユニットを抑制する機構によってＮＦ−κＢ活性を抑制することが報告されている。一酸化窒素もまた、ＩκＢの上方調節によってＮＦ−κＢを抑制すると報告されている。しかしながら、これら相互作用の機構は複雑であり、例えばリンパ球中での一酸化窒素の産生はＮＦ−κＢ活性を増大させると報告されている。
【０００４】
認められ得る通り、医薬研究の分野における当業者は、有効性、生物学的な利用性および溶解性が増大され、より副作用が少なく、および／または消費者に取捨選択を与える、新規な化合物および組成物を開発する努力が続けられている。本発明は、抗炎症薬として有用であり、および／またはＴＮＦ−αおよびＮＦ−κＢ関連疾患を処置するのに有用である、縮合５員ヘテロ環（例えば、ピラゾリル環、イミダゾリル環およびチアゾリル環）を有する４−アミノ置換のベンゾキノリン化合物、ベンゾキノキサリン化合物およびベンゾキナゾリン化合物を提供する。
【０００５】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体およびＡＭＰＡ（α−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸）受容体の拮抗薬として有用なラクタムベースの４環化合物は、WO 94/07893；並びに、ミグナミ(Mignani), アロウプ(Aloup)らによるDrug. Dev. Res., 48 (3)巻 (1999), pp. 121-29およびHeterocycles, 50巻, No. 1 (1999), pp. 259-267に開示されている。分泌型アミノ酸受容体を遮断するのに有用な特許請求されたラクタムなどの化合物は、米国特許第5,153,196号および第5,196,421号に示されている。アミノ置換基を有する三環化合物は、米国特許第5,182,386（これは、ニューロゲン社(Neurogen Corp.)ヘ譲渡）、米国特許第4,160,097号、第4,172,947号、第4,191,766号、第4,191,767号、第4,198,508号、第4,200,750号、第4,225,724号および第4,236,015号； W097/19,079；並びに、Ｓ．セッサレリ(Ceccarelli)らによるEuropean Journal of Medicinal Chemistry 33巻, (1998) pp. 943-955に開示されている。出願人の知る限り、式（Ｉ）の４−アミノ置換４環化合物はこれまで記載されていない。上記の引用する特許および記事は、本明細書の一部を構成する。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、炎症性または免疫性の疾患または障害の処置に有用な式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【化４】
［上記式中、
ａ）ＸがＣＲ１である場合には、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは窒素であって；
そして、ｂ）Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つが炭素である場合には、Ｙ１およびＹ２の他方は窒素でありおよび／またはＸはＮＲ１もしくはＳであるという条件で、
ＸはＮＲ１、ＣＲ１またはＳであって；
Ｙ１およびＹ２は窒素または酸素であり、
従って環Ａは少なくとも２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環と定義される。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シアノ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５またはアリールである。
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
Ｒ３およびＲ４は独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、アルキル、置換アルキルおよびフェニルから選ばれるか；あるいは、同一の窒素原子に結合して（ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８として）一緒になって、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを形成する。そして、
ｍ、ｎおよびｑは独立して０、１または２である］
【０００７】
有利なことに、本明細書中で定義する通り、Ｒ２は場合によりＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’で置換されたアルキルである。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む医薬組成物に関する。炎症性疾患および免疫性疾患を処置するための式（Ｉ）に記載の化合物の使用もまた本発明に含む。
【０００８】
（詳細な記載）
本明細書および特許請求の範囲で使用する用語の定義は、以下の通りである。本明細書中の基または用語として提示する最初の定義は、特に断わらない限り、個別にまたは別の基の一部として明細書および特許請求の範囲中の該基または用語に適用する。
【０００９】
用語「アルキル」とは、炭素数が１〜１２（炭素数１〜８個が好ましい）である直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち炭素数が１〜４個のアルキル基が最も好ましい。数字を記号「Ｃ」の後の下付きで示す場合には、該下付きは基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。
【００１０】
用語「置換アルキル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。該置換基は、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルからなる群から選ばれる。従って、用語「置換アルキル」は、ポリフルオロアルキル、すなわちアルキル鎖の２つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されている場合（例えば、トリフルオロメチル）を含む。用語「置換アルキル」はまた、置換基ＮＲ’Ｒ’’を有する上で定義したアルキル基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクロからなる群から選ばれる。あるいは、Ｒ’およびＲ’’は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し得る。置換低級アルキルまたは置換Ｃ１〜４アルキルとは、通常アルキルについて上で示した置換基から選ばれる置換基の１〜３個を有する炭素数が１〜４個のアルキル基を意味する。
【００１１】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子（−Ｏ−）によって結合した上で定義したアルキル基を意味する。用語「アルキルチオ」とは、硫黄原子（−Ｓ−）によって結合した上で定義したアルキル基を意味する。例えば、該基としては、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、エチルチオ、ｎ−プロポキシ、ｎ−プロピルチオ、イソプロポキシ、イソプロピルチオ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ペンチルチオなどを含む。
【００１２】
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜１２個であって少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個で且つ１つの二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。典型的なアルケニル基としては、例えばエテニル、１−メチル−エテニル、１−もしくは２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１,１−ジメチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−、２−もしくは３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、３,３−ジメチル−１−ブテニル、２,３−ジメチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１,１−ジメチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ジメチル−１,３−ブタジエニル、１−、２−、３−もしくは４−ペンテニルなどを含む。
【００１３】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜１２個で且つ少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個で且つ１つの三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。典型的なアルキニル基としては、例えばエチニル、１−もしくは２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１,１−ジメチル−２−プロピニル、１−、２−もしくは３−メチル−１−ブチニル、３,３−ジメチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１,１−ジメチル−２−ブチニル、１−、２−、３−もしくは４−ペンチニルなどを含む。
【００１４】
単独で使用する用語「アミノ」は、ＮＨ２を意味する。置換基を定義するために使用する場合には（例えば、４−アミノ置換の４環）、用語「アミノ」は基ＮＲ’Ｒ’’を意味し、ここでＲ’およびＲ’’はアルキルについて上で定義する通りである。
【００１５】
用語「カルボニル」とは、−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する。用語「カルボキシ」とは−ＣＯ２−を意味する。従って、カルボニルＣ１〜４アルキルとは、Ｃ１〜４アルキルと結合した−Ｃ(＝Ｏ)基を意味する。
【００１６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００１７】
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜９個（３〜７個が好ましい）の完全に飽和なおよび部分的に不飽和な炭化水素環、並びに縮合したアリール環を有する環（例えば、インダン）または３〜４個の炭素橋（例えば、ビシクロヘプタン）を意味する。
【００１８】
用語「置換シクロアルキル」とは、１、２または３個（１個が好ましい）の置換基を有する該環を意味し、該置換基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト(＝Ｏ)、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルおよび５または６員のケタール（すなわち、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。
【００１９】
用語「アリール」とはフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味するが、フェニルが好ましい。用語「アリール」を使用する場合には、該環は０、１、２または３個の置換基を有する該環を含む。該置換基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ２、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【００２０】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」とは、置換および無置換の非芳香族性の、３〜７員単環基、７〜１１員二環基、および１０〜１５員三環基を意味し、これらは少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロシクロが単環である場合には、５または６員の環が好ましい。二環である場合には、５,６−または６,６−員の環式が好ましい。そして、三環である場合には、１つの５員環と２つの６員環または３つの６員環を有する環式が好ましい。各環のヘテロ原子の総数が４以下であって、更に該環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、ヘテロ原子を含有する該ヘテロシクロ基の各環は、０または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる(complete)縮合環は炭素原子だけを含み得て、このものは飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。該ヘテロシクロ基はいずれかの利用可能な窒素原子または炭素上で結合し得る。
【００２１】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」を使用する場合には常に、該ヘテロシクロ基のいずれかの環も場合により１、２または３個の置換基を有し得る。該置換基はハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ２、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルおよび５または６員のケタール（すなわち、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。
【００２２】
典型的な単環基は、例えばテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環ヘテロシクロ基は、キヌクリジニルを含む。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香族性の、５または６員単環基、９または１０員二環基、および１１〜１４員三環基を意味し、これらは少なくとも１つの該環に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロアリールが単環である場合には、５または６員の環が好ましい。二環である場合には、縮合した５,６−または６,６−員の環式が好ましい。そして、三環である場合には、１つの５員環と２つの６員環、または３つの６員環を有する環式が好ましい。各環のヘテロ原子の総数が４個以下であって、各環が少なくとも１つの炭素を有するという条件で、ヘテロ原子を含有する該ヘテロアリール基の各環は、１つもしくは２つの酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる縮合環は、炭素だけを含み得て、このものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含むが、他の縮合環は芳香環または非芳香環であり得る。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素原子または炭素で結合し得る。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」を本明細書で使用する場合に常に、該ヘテロアリール基のいずれかの環は場合により１、２または３個の置換基を有し得る。該置換基は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、−ＮＨ(アルキル)、ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【００２５】
典型的な単環ヘテロアリール基は、例えばピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
【００２６】
典型的な二環ヘテロアリール基は、例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾオキサオキソリル(benzoxaxolyl)、、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、ナフチリジニル(napthyridinyl)、プテリジニルなどを含む。
【００２７】
典型的な三環ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００２８】
例えば、式：
【化５】
の通り、実線(solid line)と破線を有する結合を本明細書で使用する場合には、該結合は隣接原子についての選択によって適宜、単結合または二重結合から選択することができると理解されるべきである。例えば、式：
【化６】
で示す場合に、Ｘが硫黄またはＮＨである場合には、Ｘと隣接原子ＡおよびＢとの結合は単結合である。しかしながら、式：
【化７】
の場合に、ＸがＣＲ１または窒素原子である場合には、ＸとＡまたはＢとの結合の一つは二重結合であって、他方は単結合である。
【００２９】
本明細書において、基および置換基は安定な分子および化合物を供するために、当該分野の当業者によって選択され得る。
【００３０】
式Ｉの化合物は塩を形成し、このものもまた本発明の範囲内である。特に断わらない限り、本発明の化合物はその塩を含むと理解する。用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と一緒に形成される酸塩および／または塩基塩を意味する。加えて、用語「塩」は例えば式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合の、両性イオン（内部塩）を含み得る。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る）塩が好ましく、例えば、カチオンが該塩の毒性または生物学的な活性に有意に寄与しない許容し得る金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば製造の間に使用することができる単離工程または精製工程において有用であり得て、従ってこのものは本発明の範囲内であると企図する。式Ｉの化合物の塩は、例えば式Ｉの化合物をある量（例えば、１当量）の酸または塩基と、例えば該塩が沈降する媒質または水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって得ることができる。
【００３１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と一緒に生成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ボレート、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩(camphorates)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（これは、塩酸と一緒に生成する）、臭化水素塩（これは、臭化水素と一緒に生成する）、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩（これは、リンゴ酸と一緒に生成する）、メタンスルホン酸塩（これは、メタンスルホン酸と一緒に生成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩（ペルオキソ二硫酸塩）(persulfates)、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と一緒に生成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
【００３２】
典型的な塩基塩は、アンモニウム塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、ＴＥＡ、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのトリアルキルアミン、または同様な医薬的に許容し得るアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖のハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）およびその他の試薬を用いて４級化することができる。ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。
【００３３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた企図する。用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与すると、代謝的な反応または化学的な反応による化学的な変換を受けて式Ｉの化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を得る化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は生理学的に加水分解可能なエステルを生成することができ、このものは体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して、式Ｉ〜ＩＩの化合物そのものを与えることができる。多くの場合に加水分解反応は実際に消化酵素の影響下で生じるので、該プロドラッグは経口投与することが好ましい。該エステルそのものが活性である場合に、または加水分解反応が血液中で起こる場合に、非経口投与を使用することができる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルとしては、例えばＣ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル）、並びに他のよく知られる生理学的に加水分解可能なエステル（例えば、ペニリンおよびセファロスポリンの分野で使用されるもの）を含む。該エステルは、当該分野で知られる通常の方法によって製造することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が該分子の他の部分に転置され、該分子の原子間の化学結合は結果として再配列された互変異性体の形態で存在することができる。全ての互変異性形態は、存在する限り、本発明内に含まれると理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシス（ＥおよびＺ）異性体を有し得たり、１つ以上のキラル中心を含み得て、従ってエナンチオ的な形態およびジアステレオ的な形態で存在する。本発明は、それら異性体の全て、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を含む。化合物（または不斉炭素）の立体配置（シスもしくはトランス、またはＲもしくはＳ）について具体的な記載がない場合には、該異性体のいずれか１つまたは１つより多い異性体の混合物を意図する。
【００３５】
（製造法）
本発明の化合物は、以下の反応式Ｉ〜Ｖに例示する方法によって製造することができる。出発物質は商業的に入手することができたり、または当該分野の当業者によって容易に製造することができる。特に断わらない限り、反応式および化合物の全てにおいて、式Ｉの化合物についての基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で記載する通りである。Ｒ’と示す基、並びに溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当該分野の当業者によって選択することができる。例えば、これらの反応式において、クロロ化試薬はオキシ塩化リンを含み得て、触媒剤は金属（例えば、Ｐｄ）を含み得て、溶媒は１,２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アルコール、エーテル、ジオキサン、アセトニトリル、水、エーテルと水の混合物などから選択することができる。
【００３６】
略語
引用を容易さのために、以下の略号を本明細書中の反応式および実施例において使用する。
Ｍｅは、メチルである。
Ｅｔは、エチルである。
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ＥｔＯＨは、エタノールである。
ｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールである。
Ｐｈは、フェニルである。
Ｂｚは、ベンジルである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＤＭＦは、ジメチホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎは、トリエチルアミンである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである。
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３は、チオ硫酸ナトリウムである。
ｍｉｎは、分である。
Ｌは、リットルである。
ｍＬは、ミリリットルである。
μＬは、マイクロリットルである。
ｇは、グラムである。
ｍｇは、ミリグラムである。
ｍｏｌは、モルである。
ｍｍｏｌは、モリモルである。
ｍｅｑは、ミリ当量である。
ＲＴは、室温である。
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄは、飽和である。
ａｑ．は、水性である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＬＣ／ＭＳは、高速液体クロマトグラフィー／質量分析である。
ＭＳは、質量分析である。
ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
ｍｐは、融点である。
【００３７】
反応式において使用する用語の定義
本明細書中および反応式において使用する用語の定義は、以下の通りである。 「アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールの生成」は、当該分野で知られ、そして「Protective Groups in Organic Synthesis」,第２版 T. W. グリーン(Green)およびP. G. W. ワッツ(Wuts)によるJohn Wiley & Sons, New York, 1991, ４章（これらは、本明細書の一部を構成する）に例示されている方法である。
【００３８】
「酸ハライドの生成」とは、カルボン酸を酸ハライドに変換する方法を含む。例えば、この反応は、ＤＣＭ中、ＤＭＦの存在下で塩化チオニル、塩化オキサリルまたは臭化オキサリル、および三塩化リンまたは三臭化リンを用いて行なうことができる。
【００３９】
「アルキル化」とは、全てのアルキル化方法、例えば所望のアルコール基またはケトン基を適当な有機溶媒中で有機または無機の塩基を用いて処理し、続いてアルキル化剤（例えば、アルキル、アリルまたはベンジルのハライド、メシレートまたはトシレート）を添加することによってエノレート、フェノレートまたはチオフェノレートを得る方法を含む。
【００４０】
「芳香環の置換反応」とは、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下で水によるか、または不活性有機溶媒中でアルコキシド、アリールオキシド、チオアルコキシドもしくはチオアリールオキシドによる、芳香族ハライドの求核置換反応を含む、当該分野において知られる全ての芳香族置換方法を含む。銅塩を用いて、アリールハライドとアルコキシドとの反応を促進することができる。Ｐｄ(０)塩を用いて、チオアルコキシドとの該反応を促進することができる。
【００４１】
「芳香族ハロゲン化反応」とは、場合により触媒（例えば、鉄またはルイス酸）を用いた、芳香環への塩素、臭素またはヨウ素の添加を含む。そのものはまた、酸の添加によって触媒されるＮ−クロロアミドおよびＮ−ブロモアミドの反応をも含む。ヨード化の場合には、ヨウ素を銅塩、トリフルオロメタンスルホン酸銀、酢酸タリウム(Ｉ)と一緒に用いるか、または酸化剤（例えば、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、または過酸化水素）と一緒に用いることができる。モノ塩化ヨウ素（Iodine monochloride）をも使用することができる。
【００４２】
「クロスカップリング反応」とは、当該分野の当業者によって知られる全てのクロスカップリング法を含む。該方法は、ビニルもしくは芳香族のトリフレート、臭化物もしくはヨウ化物と、スズ（スチル反応タイプ）、亜鉛、マグネシウムとの反応、またはパラジウム(０)、パラジウム(ＩＩ)、ニッケル(０)もしくはニッケル(ＩＩ)触媒によって触媒されるボロン酸塩（スズキタイプ）誘導体の反応を含む。ヨウ化銅、塩化リチウム、塩化亜鉛またはトリフェニルアルシン、トリス(２−フリル)ホスフィンまたはトリス(２,４,６−トリメトキシフェニル)ホスフィンをも有利に加えることができる。ボロン酸誘導体を使用する場合には、該反応は無機塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下で進行する。該クロスカップリング反応は不活性有機溶媒中で行なう。
【００４３】
「グリニャールタイプの反応」は、カルボニル含有化合物ヘの有機金属化合物の付加反応を含む。これは、グリニャール試薬、アルキルもしくはアリールのリチウム、アルキル亜鉛、アルキルアルミニウム、有機チタン、有機ジルコニウムまたは有機セリウム化合物を不活性有機溶媒（例えば、エチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ベンゼン、トルエンなど）中で加えることを含む。ケトンまたはグリニャール試薬とセリウムハライド、過塩素酸塩またはテトラアルキルアンモニウムハライドとの錯形成は、場合により該付加反応を改善するのに有利であり得る。用語「グリニャールタイプの反応」はまた、最初にトリブチルホスフィンと反応させて対応するホスホニウム塩を形成させた酸クロリドヘのグリニャール試薬の付加反応をも含むと意図する。該反応は不活性な有機溶媒中で行なう。
【００４４】
「加水分解反応」は、エステルおよびカルボニル保護基の加水分解反応を含む。例えば、メチルエステルまたはエチルエステルを、ＴＨＦまたはＥｔＯＨ中で、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドの水溶液を用いて除去することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解反応は、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中で、酸性条件（例えば、９０％トリフルオロ酢酸または６Ｎ 塩酸）で行なうことが有利である。アリルエステルは、有機溶媒中でＰｄ(０)を用いて除去することができる。シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエチルエステル）は、ＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて切断することができる。ケタールおよびアセタールの加水分解反応は、ＴＨＦまたはアセトンなどの溶媒中、酸性条件（例えば、１Ｎ塩酸、８０％酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸）下で行なうことができる。
【００４５】
「イミン生成反応」は、当該分野で知られる。例えば、ケトンは酸の存在下、乾燥剤のあるなしでアミンと反応することができる。様々な無機および有機の酸（例えば塩化亜鉛、塩化チタン、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を例えば、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で、使用することができる。
【００４６】
反応式Ｉ
ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン
【化８】
式ｌａ（式Ｉ中、Ｙ１はＮであり、ＸはＣＲ１であり、Ｒ１は水素である）のベンゾ−イミダゾ−キノキサリンを、上記の通りに製造することができる。置換２,３−ジアミノナフタレン１を、例えばシュウ酸ジエチルまたは塩化オキサリルと反応させて、環構造のキノキサリンジオン２を得る。ジオン２をクロロ化試薬と反応させて、ジクロリド３を得る。ジクロリド３をアミン試薬（アミノアセトアルデヒドアセタールおよび適当な１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）を含む）と反応させ、環化させる。ここで、反応の順序は、クロロ原子の反応性に依存して調節することができる。
【００４７】
例えば、ジクロリド３を最初にアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させて、アミノ−クロロ誘導体４ａを得ることができる。該アミノ−クロロ誘導体４ａは環化して、クロロ−ベンゾ−イミダゾキノキサリン５ａを得ることができる。次いで、このものを様々な１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００４８】
別法として、所望しない塩素原子がより高い反応性を有する場合には（例えば、置換基Ｒ３およびＲ４のため）、構造４ｂおよび５ｂにおいて示す通り、該アミン試薬の添加の順序は逆転することができる。ジクロリド３を１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）と反応させてアミノ−クロロ誘導体４ｂを得て、次いでこのものをアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させてジアミノ化合物５ｂを得て、次いでこのものを環化して式Ｉａの化合物を得る。
【００４９】
典型的なアミノアセトアルデヒドアセタールは、アミノ−アセトアルデヒドジメチルアセタールまたはアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを含む。環化反応は、典型的に酸性条件下で行なう。
【００５０】
反応式ＩＩ
１−置換ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン
【化９】
式ｌｂ（ここで、式ＩのＹ１はＮであり、ＸはＣＲ１であり、Ｒ１は置換低級アルキルである）の１−置換ベンゾ−イミダゾ(１,２−ａ)キノキサリンを、反応式ＩＩに示す通りに製造することができる。ジクロロ化合物３を反応式Ｉに示す通りに製造して、このものを置換プロパルギルアミン（Ｒ１−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２）と反応させてアミノクロロ誘導体６ａを得て、このものを環化させて１−置換クロロ−ベンゾイミダゾキノキサリン７を得る。適当な１級アミンを７と反応させて、式Ｉｂの化合物を得る。
【００５１】
別法として、該反応の順序は調節することができ、ここで反応式Ｉに示す通り、ジクロロ化合物３を最初に適当な１級アミンと反応させて誘導体４ｂを得て、次いでこのものをプロパルギルアミンと反応させてアミノ誘導体６ｂを得て、このものを上記の通りに環化させて式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【００５２】
反応式ＩＩＩ
ベンゾ−ピラゾロ−キナゾリン
【化１０】
式Ｉｃ（ここで、、式ＩのＹ２はＮであり、ＸはＣＨＲ１であり、Ｒ１は上で定義する通りである）のベンゾ−ピラゾロ−キナゾリンを、反応式ＩＩＩに示す通りに製造することができる。試薬８ｃおよび９ｃをスチルタイプ反応での触媒の存在下で縮合して、カップリング生成物１０を得て、このものを加水分解して化合物１１を得る。１１を例えば、ジフェニルホスホリルアジドと反応させ、続いて加熱することによって処理することにより、中間体のイソシアネート１１ｂを得て、このものを該反応条件下で同時に環化させることによって、化合物１２を得る。１２をクロロ化試薬を用いて処理することにより、クロロ化合物１９を得て、このものを適当な１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）と反応させて、式Ｉｃの化合物を得る。
【００５３】
反応式ＩＩＩａ
【化１１】
上記の反応式ＩＩＩの試薬８および９は、反応式ＩＩＩａに示す通りに製造することができる。置換３−アミノ−２−ナフトエ酸８ａは、例えばジアゾ化、続いてヨード塩を用いて処理することによって、置換３−ヨード−２−ナフトエ酸８ｂに変換することができる。化合物８ｂをエステル化することにより、３−ヨード−２−ナフトエ酸エステル８を得る。４−置換ピラゾール９ａをｐ−トルエンスルホン酸化試薬（例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド）を用いて処理してｐ−トルエンスルホンアミド９ｂを得ることができる。化合物９ｂを強塩基（例えば、ｔ−ブチルリチウム）を用いて脱プロトン化して、そしてスタニル化(stannylate)試薬（例えば、トリメチルクロロスタナン）を用いて処理することにより、試薬９を得る。
【００５４】
反応式ＩＶ
ベンゾ−イミダゾ−キノリン
【化１２】
式Ｉｄ（ここで、式ＩのＸはＮＲ１であり、Ｒ１はメチルである）のベンゾ−イミダゾ−キノリンを、反応式ＩＶに示す通りに製造することができる。反応式ＩＩＩａにおいて製造した置換３−ヨード−２−ナフトエ酸エステル８を、触媒および試薬（例えば、ビス(ピナコレート)ジボロン）を用いてボロネート誘導体１４に変換する。化合物１４を１−メチル−５−ブロモイミダゾールおよびスズキタイプ反応の触媒を用いて縮合反応させることにより、カップリングエステル１５を得る。エステル１５を加水分解して酸１６を得て、このものをジフェニルホスホリルアジドを用いて処理して（これは、中間体のイソシアネートを経由；１１ｂを参照）、そしてｔ−ブタノールを用いて処理して保護されたアミン１７を得る。酸で処理することにより、１７を遊離アミン１８に変換して、このものを高沸点の不活性溶媒（例えば、１,２−ジクロロベンゼン）中でカルボニルジイミダゾールと一緒に加熱することによって、環化生成物１９を得る。クロロ化試薬を用いて処理することにより、化合物１９をクロロ誘導体２０に変換して、このものを適当な１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）を用いて処理することによって変換して、式Ｉｄの化合物を得る。
【００５５】
反応式Ｖ
ベンゾ ( ｇ ) チアゾロ ( ４ , ５−ｃ ) キノリン
【化１３】
ベンゾ−チアゾロ−キノリンを、反応式Ｖに上記の通りに製造することができる。置換３−ボロネート−２−ナフトエ酸エステル１４を、金属（例えば、Ｐｄ）によって触媒されるスズキタイプ反応で５−ブロモチアゾールと一緒に縮合させて、カップリング生成物２１を得る。該エステル２１を標準的な条件下で加水分解して酸２２を得て、このものを次いでジフェニルホスホリルアジドを用いて処理して（これは、１１ｂに似た中間体のイソシアネートを経由）、ｔ−ブタノールを用いて処理して保護されたアミン２３を得る。酸で処理することにより、化合物２３を遊離アミン２４に変換し、このものを高沸点不活性溶媒（例えば、１,２−ジクロロベンゼン）中でカルボニルイミダゾールと一緒に加熱して、環化生成物２５を得ることができる。化合物２５を、クロロ化試薬を用いて処理することによってクロロ誘導体２６に変換することができ、化合物２６を適当な１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）を用いて処理することによって変換して式Ｉｅの化合物を得る。
【００５６】
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉｆ）：
【化１４】
［上記式中、
ａ）ＸがＣＲ１である場合には、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは窒素であって；そして、
ｂ）Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つが炭素である場合には、Ｙ１およびＹ２の他方は窒素であるか、またはＸはＮＲ１もしくはＳであるという条件で、
ＸはＮＲ１、ＣＲ１またはＳであって、
Ｙ１およびＹ２は窒素または酸素であり、
従って環Ａは少なくとも２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環と定義される。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。
Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである］
を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
【００５７】
上記式（Ｉｆ）の化合物および／またはその医薬的に許容し得る塩がより好ましい。式中、
ＸはＮＲ１、ＣＲ１またはＳであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、場合によりＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり：
Ｒ１０およびＲ１１は、（ｉ）独立して水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２置換アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１〜２アルキルから選ばれるか、あるいは（ｉｉ）一緒になって５〜６員のヘテロサイクルまたはヘテロアリールを生成する。
【００５８】
上記の式（Ｉｆ）の化合物および／またはその医薬的に許容し得る塩が最も好ましい。該式中、
環Ａは式：
【化１５】
から選ばれ；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、エチル、メチルまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ２は、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜２アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜２アルキル)２、ＮＨ(Ｃ１〜２置換アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜２置換アルキル)２、ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１〜２アルキルおよびピペリジニルの１つで置換されたＣ１〜２アルキルである。
【００５９】
Ｒ１はヒドロキシまたはヒドロキシで置換されたアルキルを含まないことが有利である。
【００６０】
有用性
本発明の化合物および組成物は、ＮＦ−κＢの放出および／またはＴＮＦ−αのレベルの上昇を特徴とする疾患を処置するのに有用である。用語「処置するため」または「処置」とは、該疾患の予防、部分的な緩和または治癒を意味する。ＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αの阻害または抑制は、局所的に、例えば被験者の特定の組織内で、または該疾患を処置される被験者においてより広範囲で起こり得る。ＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αの阻害または抑制は、１つ以上の機構によって、例えば該経路のいずれかの段階（例えば、ＩＫＫの阻害）を阻害したりまたは抑制することによって起こり得る。用語「ＮＦ−κＢ関連疾患」とは、細胞質からＮＦ−κＢの放出（例えば、ＩκＢのリン酸化時に）を特徴とする疾患を意味する。用語「ＴＮＦ−α関連疾患」とは、ＴＮＦ−αのレベルの増大を特徴とする疾患である。本発明の明細書において、用語「ＮＦ−κＢ関連疾患」は、他の炎症誘発性のタンパク質および遺伝子の活性および上方調節に関与するＴＮＦ−α関連疾患を含むが、これらに限定されない。用語「炎症性または免疫性の疾患または障害」は、ＮＦ−κＢ関連疾患およびＴＮＦ−α関連疾患（例えば、以下に具体的に引用する疾患の各々を含めた、ＮＦ−κＢの放出および／またはＴＮＦ−αのレベルの増大に関連するいずれかの病気、疾患または障害）の両方を包含するために、本明細書において使用する。
【００６１】
本発明の化合物および組成物は、様々な疾患を処置するのに有用である。該疾患としては例えば、移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片(skin allografts)、皮膚同種移植片(skin homografts)および異種移植片など）；慢性関節リウマチ、乾癬性リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎(colitus)）；抗ウイルス性疾患および自己免疫疾患（例えば、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バー、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全および自己免疫多腺性疾患（これは、自己免疫多腺性症候群としても知られる）；アルツハイマー疾患、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病；敗血性ショック；造血；炎症性疾患（例えば、骨関節症、急性膵炎および慢性膵炎）；中枢神経系の炎症性疾患（例えば、ＨＩＶ脳炎、脳性マラリアおよび髄膜炎、アテローム硬化症、血管拡張性失調症）；呼吸性アレルギー（例えば、喘息、枯草熱およびアレルギー性鼻炎）；乾癬、糸球体腎炎、血清病、ループス（全身性ループス・エリトマトーデス）、じんま疹、浮腫性強度症(scleraclerma)、接触性皮膚炎、皮膚筋炎、脱毛症、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬；並びに真菌感染（例えば、菌状息肉腫）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、腫瘍学的な疾患を処置するのに、癌および腫瘍（例えば、固形腫瘍、リンパ腫および白血病、特に乳癌、前立腺癌およびホジキンリンパ腫）を処置するのに有用である。
【００６２】
従って、本発明はそれらの疾患の処置方法を提供し、該方法は該必要のある被験者に少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩の有効な量を投与することを含む。例えば、以下に記載する薬物などの他の治療学的な薬物を式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の方法において、それらの他の治療学的な薬物を、本発明の化合物の投与の前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【００６３】
本発明はまた、ＮＦ−κＢの活性、ＴＮＦ−αの活性、および／またはＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αレベルをモジュレートする酵素（ＩＫＫ）の活性に関する疾患を処置することができる医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は他の治療学的な薬物を含むことができ、これは例えば医薬製剤の分野においてよく知られる方法などの方法に従って、例えば通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与様式に適当なタイプの医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤など）を使用することによって製剤化することができる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、該方法は部位特異的な処置または運搬される薬物の量に依存し得る。他の運搬様式が企図されるが、局所的な投与は通常皮膚関連疾患に好ましく、全身性処置は癌性疾患または前癌性疾患に好ましい。例えば、該化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤または液体製剤（これは、シロップ剤を含む）の形態で経口的に；例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏の形態で局所的に；舌下的に；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内の注射法または注入法（例えば、減菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤として）によって）；鼻腔的に（吸入用スプレー剤によって）；局所的に（例えば、クリーム剤もしくは軟膏の形態として）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；またはリポソーム的に運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒククルまたは希釈剤を含む用量単位製剤を投与することができる。該化合物は、速効性の放出または持続性の放出に適当な形態で投与することができる。速効性の放出または持続性の放出は、適当な医薬組成物を用いて、または特に持続性の放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成することができる。
【００６５】
局所投与に適当な典型的な組成物は、例えば局所的な担体（例えば、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油）を含む。
【００６６】
経口投与のための典型的な組成物としては例えば懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロースおよび例えば、当該分野でよく知られる甘味剤または芳香剤を含むことができ；そして、即効放出性の錠剤は、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られる他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含むことができる。本発明の化合物はまた、例えば成型し、圧縮しまたは凍結乾燥した錠剤を用いて、舌下的におよび／または頬側的に投与することによって経口的に運搬することもできる。典型的な組成物は、例えば速く溶解する希釈物（例えば、マンニトール、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）を含むことができる。それらの製剤中に、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；該粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ））および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；および放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））をも含むことができる。製造および使用の容易さのために、潤滑剤(lubricant)、滑沢剤(glidant)、芳香剤、着色剤および安定化剤をも使用することができる。
【００６７】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物としては、例えばベンジルアルコール、あるいは例えば当該分野で知られる他の適当な保存剤、吸収および／または生物学的な利用性を増大させるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を含み得る溶液を含む。
【００６８】
非経口的な投与のための典型的な組成物としては、例えば注射可能な液剤または懸濁剤を含み、これは例えば適当な非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、および例えばオレイン酸を含む脂肪酸を含む）を含み得る。
【００６９】
直腸投与のための典型的な組成物としては坐剤を含み、これは例えば適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター）、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含み得て、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔で液化したりおよび／または溶解して、該薬物を放出する。
【００７０】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、これは１日当たり活性化合物を体重の約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇである哺乳動物にとって典型的な投与用量を含み、これは１回投与でまたは別個に分けた投与形態で（例えば、１日当たり１〜４回）投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康状態、性別および食餌を含む）、投与の様式および時間、分泌の速度、薬物の組み合わせ、並びに病気の激しさによって変えることができ、またそれに依存するであろうと、理解されるであろう。処置に好ましい被験者としては、例えばＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αの関連疾患を被っている動物を含み、例えばヒト、飼いならされた動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）などの哺乳動物が最も好ましい。
【００７１】
本発明の化合物および組成物は、単独で、またはＮＦ−κＢおよびＴＮＦ−αの関連疾患を処置するのに有用な他の適当な治療学的な薬物の各々および／他の適当な治療学的な薬物と組み合わせて使用することができる。それらの他の治療学的な薬物の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム(rolipram)、カルポスチン(calphostin)、ＣＳＡＩＤｓ、４−置換イミダゾ[１,２−Ａ]キノキサリン（これは、米国特許第4,200,750号およびセッサレリらによる上記に開示されている）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；核転移インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ）)；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ）；ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；抗ウイルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖性薬（例えば、メトトレキセート、レフルオミド(leflunomide)、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ(Prograf)）；細胞毒性薬（例えば、アザチプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダプ(tenidap)）、抗ＴＮＦ−α抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムス(sirolimus)またはラパムネ(Rapamune)）またはその誘導体；並びに、他の癌薬および処置（これは、放射線処置およびダウノルビシンを含む）を含む。
【００７２】
上記の他の治療学的な薬物は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、例えばPhysicians'Desk Reference (PDR)において示されている量およびさもなければ、当該分野の当業者によって決められた通りの量で使用することができる。
【００７３】
アッセイ
ＴＮＦα産生
ＡＴＣＣから入手したＴＨＰ−１（ヒト単球セルライン）を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、２−メルカプトエタノール、ペニシリン／ストレプトマイシンを用いて補足したＲＰＭＩ−１６４０中で培養した。ＲＰＭＩ−１６４０（１８０μＬ）中、ＴＨＰ−１細胞 (１．４×１０６／ｍＬ、２．５×１０５セル／ウェル））を含有する９６ウェルプレートに、被験化合物の１０％ＤＭＳＯ（２０μＬ）を加えた。典型的に被験化合物の濃度は０．１〜１００μＭを該アッセイに使用した。３７℃で１時間後に、１０００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖類（これは、チフス菌(Salmonella typhosa)由来のＬＰＳ、シグマ製）（２０μＬ）を各ウェルに加えた。３７℃で更に６時間後に、該プレートを５分間遠心分離後に、該上清を集めて細胞をペレットとした。次いで、これらの上清中でのＴＮＦαの量を、ＴＮＦαに特異的なＥＬＩＳＡ（ファルミンゲン(Pharmingen)製）を用いて測定した。ＬＰＳを用いて処理していないコントロール中でのＴＮＦαの量を引いた後に、ＬＰＳを用いて処理したが、被験化合物を加えていないコントロールに対する抑制比率％を算出した。様々な用量での抑制比率％からのＩＣ５０値を算出した。実施例１〜８の化合物はＩＣ５０値が９μＭより低く、好ましい化合物およびより好ましい化合物はそれぞれ２μＭより低い、および１μＭより低いことを示した。
【００７４】
ＴＨＰ−１細胞中でのＴＮＦαの刺激によるＩκＢαの分解
単球ＴＨＰ−１細胞のＴＮＦ−α刺激は、ＩκＢαのタンパク質分解を引き起こす。ＩκＢαのＩＫＫ−依存性リン酸化およびユビキチンリパーゼ依存性ユビキチン化は共に、プロテオソーマ(proteosome)によるタンパク質分解についてのＩκＢαを標的とするＴＮＦ−α刺激性経路において必須の段階である。ＴＨＰ−１細胞を、ＲＰＭ−１６４０（これは、１０％ウシ胎児血清を用いて補足し、被験薬を用いて予め６０分間インキュベートさせた）に懸濁し、次いでＴＮＦα（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｒ&Ｄシステム）を用いて１５分間刺激した。全細胞ライセートを、ドデシル硫酸−ポリアクリルアミド電気泳動法によって分画し、続いてウェスタンブロット分析を行なった。ＩκＢαを、ポリクローナル抗体（サンタクルズ(Santa Cruz)製（カタログ番号sc-4094））およびＥＣＬ試薬（アマーシャム(Amersham)製）を用いて検出した。フィルムをコダックＩＤ画像処理分析システムを用いて走査して、ＩκＢαの量を定量化した。式（Ｉ）の化合物は、１０μＭのＴＨＰ−１細胞中で、ＴＮＦ−α誘発性のＩκＢαの分解を１００％まで抑制することを示した。
【００７５】
マウスにおけるＬＰＳ誘発性の血中ＴＮＦα
インビボでのＮＦ−κＢ依存性のＴＮＦα産生についての活性の測定として、被験化合物をＢＡＬＢ／ｃマウスに投与し、引き続いてＥ．ＣｏｌｉのＬＰＳ（１００μＬのリン酸緩衝化サリン中、１μｇ）を静脈内投与してチャレンジさせた。ＬＰＳチャレンジの１時間後に、血液を該マウスから集めて、ＴＮＦαの血中レベルをＥＩＡ（Ｒ&Ｄシステム）によって測定した。ＬＰＳチャレンジを与え、被験化合物を使用しなかったコントロール動物からの抑制を算出した。式（Ｉ）の化合物は、インビボでのＬＰＳ誘発性のＴＮＦα血中レベルの抑制が１０ｍｇ／ｋｇの経口では約３０〜６０％の範囲であり、３０ｍｇ／ｋｇの経口では約７０〜９０％の範囲であり、そして１００ｍｇ／ｋｇの経口では約９０％の範囲であることを示した。
【００７６】
従って、式（Ｉ）の化合物をＴＮＦ−αおよびＮＦ−κＢ経路のインヒビターとして調べ、そしてその活性を示した。
【００７７】
以下の実施例は本発明の態様を例示するものであるが、これは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。製造例１〜１９の試薬および出発物質は、反応式Ｉ〜Ｖにおいて例示する通り、式Ｉの化合物またはその塩を製造するのに有用である。以下の実施例において、無水の反応は、窒素またはアルゴンの雰囲気下で商業的に入手可能な乾燥溶媒または新たに蒸留した溶媒のいずれかを用いて行なった。融点は、トーマス−ホーバー(Thomas-Hoover)融点装置を用いてオープンキャピラリー管中で測定した。カラムクロマトグラフィーは、溶出液として提示の溶媒系を用いたＥＭサイエンスシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて行なった。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．メルクシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（０．５ｍｍ）を用いて行なった。ＨＰＬＣ純度の測定は、HP 1090 DR5（これは、ダイオードアレイおよびウォーターズ・ノバ−パック(Waters Nova-Pak)C18カラム（３．９×１５０ｍｍ）を備えた）またはシマズLC-10AS（これは、SPD-10AV UV-Vis検出器、並びにYMC Combiscreen ODS-A (４．６×５０ｍｍ）およびHP Zorbax SB-C18（４．６×７５０ｍｍ）のうちの１つのカラムを備えた）のいずれかを用いて行なった。赤外線スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録し、化学シフトはミリオン単位の部（ｐｐｍまたはδ）で表し、使用中の溶媒を内部標準とした。カップリング定数はヘルツで示し、多重度は１重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）および幅広い（ｂｒ）で表す。低分解能質量分析は、フィニガン(Finnigan) Matt TSQ-7000の３段階(triple stage)四重極型分光計（正／負のＥＳＩ）（これは、負イオンモードで操作する）を用いて測定した。
【００７８】
試薬および出発物質の製造
製造例１
１,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]キノキサリン−２,３−ジオン
【化１６】
２,３−ジアミノナフタレン（２．８７ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）およびシュウ酸ジエチル（３０ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）混合物を１４時間加熱還流し、ＲＴまで冷却し、ろ過した。該残渣をＥｔＯＨを用いて洗浄し、真空下で乾燥して、褐色固体の標題化合物（３．１５ｇ、８２％）を得た。; mp > 350 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 3045, 2942, 2869, 1716, 1642, 1406, 877 ; 1H NMR (DMSO) δ 12.11 (s, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.54 (s, 2H) 7.39 (dd, J = 6.3, 3.0, 2H); LC/MS 92.5% (220 nm), m/z (M + H+) 213。
【００７９】
製造例２
２,３−ジクロロベンゾ[ｇ]キノキサリン
【化１７】
１,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]キノキサリン−２,３−ジオン（１ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２ｍＬ）中、還流下、５時間撹拌した。該混合物を蒸発させることによって濃縮し、高真空下で乾燥した。飽和Ｋ２ＣＯ３溶液を該残渣に注意深く加え、該固体をろ取し、水洗して褐色固体の標題化合物（１．００ｇ、８５％）を得た。mp 239-242 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 1200, 1109, 998, 886, 748 ; 1H NMR (DMSO) δ 8.78 (s, 2H), 8.31-8.28 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H)。
【００８０】
製造例３
２−クロロ−３−(プロパルギルアミノ)ベンゾ[ｇ]キノキサリン
【化１８】
２,３−ジクロロベンゾ[ｇ]キノキサリン（０．６３４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、プロパルギルアミン（０．２１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５３ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）混合物を４．５時間加熱還流した。得られた混合物を真空下で蒸発させた後に、該粗生成物をクロマトグラフィー精製（ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行なって、黄色固体の標題化合物（０．４９６ｇ、７３％）を得た。mp 169-172 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 3412, 3283, 3235, 1570, 1508, 1335; 1H NMR (DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 6. 1, 2.5, 2H), 3.12 (t, J = 2. 5, 1H); LC/MS 97. 8% (220 nm), m/z (M + H+) 268。
【００８１】
製造例４
４−クロロ−１−メチルベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン
【化１９】
２−クロロ−３−(プロパルギルアミノ)ベンゾ[ｇ]キノキサリン（０．４２０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を用いて処理し、該混合物を８０℃で１時間撹拌し、ＲＴまで冷却し、氷水に注いだ。該混合物をＮａＯＨ水溶液を用いて注意深く中和して、得られた沈降物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥してベージュ色固体の標題化合物（０．１２４ｇ、３０％）を得た。mp 221-223 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 1538, 1479, 1456, 1398, 1101, 919 ; 1H NMR (DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 3.04 (s, 3H); LC/MS 100% (220 nm), m/z (M + H+) 268。
【００８２】
製造例５
３−ヨード−２−ナフトエ酸
【化２０】
３−アミノ−２−ナフトエ酸（６．０１ｇ、８０％純度、２５．６９ｍｍｏｌ）のビーカーに、濃ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）および水（１５．０ｍＬ)溶液を加えた。得られたピンク色ペーストを１７分間撹拌し、そのものを０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）およびＮａＮＯ２（２．５４ｇ、３６．８１ｍｍｏｌ）の溶液を用いて滴下処理した（８分間かけて）。１分後に、該褐色反応混合物をＫＩ（１０．０ｇ、６０．２４ｍｍｏｌ）の冷水（０℃、１０．０ｍＬ）を用いて滴下処理した（１２分間かけて）。該冷浴を除き、水（１５ｍＬ）を加え、該反応混合物をＲＴで１０分間撹拌し、９５℃で６５分間加熱した。次いで、水（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いて抽出した。該有機層を水（５０ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする；ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、ヨウ素着色したふわふわした固体の標題化合物（〜６．５０ｇ）を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 13.36 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9, 1H), 7.93 (d, J = 8.0, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H)。
【００８３】
製造例６
３−ヨード−２−ナフトエ酸メチル
【化２１】
３−ヨード−２−ナフトエ酸（製造例５）（６．５０ｇ）に、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を加え、得られた不均一な混合物を１３時間還流した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、次いでＮａＨＣＯ３（６．０ｇ）を用いて中和した。該揮発性成分を真空下で除去した。該残渣を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の間で分配した。該有機相をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（４．２ｇ＋水（５０ｍＬ））およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、明黄色固体の標題化合物（５．５０ｇ、２工程を合わせて収率は６９％）を単離した。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0, 1H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)。(DCI) m/z (M+H)+ = 313.0。元素分析（Ｃ１２Ｈ９Ｉ０２として計算）：計算値、C 46.18、H 2.91；実測値、C 46.28、H 2.85。
【００８４】
製造例７
４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)ピラゾール
【化２２】
ｐ−ＴｓＣｌ（９．８１ｇ、５１．４６ｍｍｏｌ）をバッチ中で、４−メチルピラゾール（４．００ｇ、４８．７２ｍｍｏｌ）およびピリジン（６．０ｍＬ、７４．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）溶液に数分間かけて加えた。該反応混合物を９５分間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液（これは、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の混合物）および水（６０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする；ＣＨ２Ｃｌ２を使用）によって精製して白色固体の標題化合物（１０．８８ｇ、９５％）を得た。1H NMR (CDCl3, δ = 7.26): 7.87 (d, J = 8.4, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.40, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 236.7。元素分析（Ｃ１１Ｈ１２Ｎ2Ｏ２Ｓとして計算）：計算値、C 55.91、H 5.12、N 11.86；実測値、C 55.81、H 4.94、N 11.76。
【００８５】
製造例８
４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)−５−トリメチルスタニルピラゾール
【化２３】
ｔ−ＢｕＬｉ（１．７Ｍ／ペンタン）を、４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)ピラゾール（製造例７）（６．０１ｇ、２５．４３ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）ＴＨＦ（６０ｍＬ）の半懸濁液に１０分間かけて加えた。該混合物を１０分間撹拌した後に、そのものをＭｅ３ＳｎＣｌ（１．０Ｍ／ＴＨＦの２８．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を用いて滴下処理した（２０分間かけて）。浴を−５５℃まで低下させながら、得られた混合物を４．３時間撹拌し、次いでＲＴで７０分間撹拌した。該反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を用いて希釈し、水（５０ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする；１５〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、濃白色固体の標題化合物（４．４０６ｇ、４３％）を得た。上記製造例７の消費されていないピラゾールをも回収した（１．９５４ｇ、３３％）。標題化合物の1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3, 2H), 7.45 (d, J = 8.3, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H; Sn-Hによるサテライトピーク、J = 4.5), 0.45 (s, 9H; Sn-Hによるサテライトピーク、J = 59.8および57.3)。(ESI) m/z (M+H) + = 400.9。
【００８６】
製造例９
３−(４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)ピラゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸メチル
【化２４】
ＤＭＦ（２６．０ｍＬ）を、３−ヨード−２−ナフトエ酸メチル（製造例６）（２．０１７ｇ、６．４６３ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)−５−トリメチルスタニルピラゾール（製造例８）（２．８９５ｇ、７．２５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２３６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ａｓ（３１７．２ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１３０．７ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。窒素を該不均一な混合物に数分間バブルし、そのものをＲＴで７分間撹拌し、そして９０℃で１２時間撹拌した。該揮発性成分を真空下で除去し、該得られた粘性残渣をフラシュクロマトグラフフィー精製（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする；０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行って、黄色固体の標題化合物（１．４８５ｇ、５５％）を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7, 1H), 8.05 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2, 2H), 7.38 (d, J = 8.2, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 421.0。
【００８７】
製造例１０
３−(４−メチルピラゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸
【化２５】
ＴＨＦ（１２．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）およびＮａＯＨ溶液（１．０Ｎ／Ｈ２Ｏの７．５ｍＬ）を、３−(４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)ピラゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸メチル（製造例９）（１．２４０ｇ、２．９４９ｍｍｏｌ）に加え、該反応混合物を８０℃で４．２時間加熱した。次いで、そのものを水（２０ｍＬ）を用いて希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを４〜５にまで酸性とし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、２×）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用）を行なって、かすかな黄色固体の標題化合物（３００ｍｇ、４０％）を単離した。1H NMR (DMSO, δ = 2.50；１つの互変異性体を観察した): 12.70 (br s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9, 1H), 8.01 (d, J = 8.0, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 252. 99。
【００８８】
製造例１１
１−メチルベンゾ(ｇ)ピラゾロ(１,５−ｃ)キナゾリン−５−オン
【化２６】
Ｅｔ３Ｎ（３００μＬ、２．１５２ｍｍｏｌ）および(ＰｈＯ)２ＰＯＮ３（４００μＬ、２．０６４ｍｍｏｌ）を、３−(４−メチルピラゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸（製造例１０）（２５７ｍｇ、１．０１９ｍｍｏｌ）のＣ６Ｈ６（１０．０ｍＬ）懸濁液に加えた。該混合物を５０℃で２時間加熱した。該揮発性成分を真空下で除去し、得られた黄色固体をｏ−ジクロロベンゼン（８．０ｍＬ）に溶解し、１５０℃で４時間加熱した。後者の加熱の間に、懸濁液の生成に伴って、ガスが徐々に発生した。該反応混合物をＲＴまで冷却し、該沈降物をろ過し、多量のエーテルを用いて洗浄して、ふわふわした明黄色固体の標題化合物（１７０．８ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 11.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3, 1 H), 7.22 (s, 1H), 7.56 (見かけのt, J = 7.21, 1H), 7.49 (見かけのt, J = 7.48, 1H), 2.60 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 250.00。
【００８９】
製造例１２
１−メチル−５−クロロベンゾ(ｇ)ピラゾロ(１,５−ｃ)キナゾリン
【化２７】
ＰｈＮＥｔ２（１．５０ｍＬ）およびＰＯＣｌ３（１５．０ｍＬ）を、１−メチルベンゾ(ｇ)ピラゾロ(１,５−ｃ)キナゾリン−５−オン（製造例１１）（１８４．７ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）に加え、該得られた不均一な混合物を４６時間加熱還流した。加熱の間に、該懸濁液（出発物質）は徐々に溶解した。該暗緑色反応混合物をろ過して消費されていない出発物質（１６．２ｍｇ、８．８％）を除去した。該ろ液を高真空に曝露してほとんどのＰＯＣｌ３を除去した。該残渣を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）の間で分配した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、オフホワイト色固体の標題クロリド（１５３ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 267.98。
【００９０】
製造例１３
３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボラン−２−イル)−２−ナフトエ酸メチル
【化２８】
４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン（３０．０ｇ、０．１１８ｍｏｌ）および３−ヨード−２−ナフトエ酸メチル（製造例６）（３３．５ｇ、０．１０７ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６００ｍＬ）溶液に、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)（２．６２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３１．５１ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２をパージし、次いで８５℃で１８時間加熱した。該褐色反応温合物をＲＴまで冷却し、水（１．５Ｌ）を用いて希釈し、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ、次いで２×５００ｍＬ）を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン（９×５００ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（２．０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用）を行なって、黄色固体の標題化合物（１９．５ｇ、５８％）を得た。1H NMR (CDC13) : 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1, 1H), 7.86 (d, J = 8.1, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.47 (s, 12H)。(ESI) m/z (M+H) + = 313.16。
【００９１】
製造例１４
３−(１−メチル−イミダゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸メチル
【化２９】
３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−２−ナフトエ酸メチル（製造例１３）（１５．３７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９．０６ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ／３６ｍＬ）混合物に、Ｐｄ(Ｐｈ３)４（１１．３７ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２０．９ｇ、１９７．２ｍｍｏｌ）および水（１０６ｍＬ）を加えた。該混合物を脱気し、Ｎ２をパージし、２０時間加熱還流した。次いで、そのものをＲＴまで冷却し、ＨＣｌ（１．０Ｎ、１００ｍＬ）を用いて中和し、真空下で濃縮した。該残渣を水（３００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１Ｌ）の間で分配した。該有機相を水（２Ｌ）およびブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を使用）を行なって、明黄色固体の標題化合物（９．５ｇ、７２％）を得た。1H NMR (CDC13) : 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.80 (d, J = 8.1, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.54 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 267.11。
【００９２】
製造例１５
３−(１−メチル−イミダゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸
【化３０】
３−(１−メチル−イミダゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸メチル（製造例１４）（８．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３／２、１２０ｍＬ）溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｎ、４８ｍＬ）を用いて処理した。ＲＴで２０時間後に、そのものをＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ、２０ｍＬ）を用いて中和した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該固体の残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いて処理し、次いで再び蒸発させた。該固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）を用いて処理し、次いで再び蒸発させた。該得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）によって精製して、淡黄色固体の標題化合物（６．０ｇ、７４％）を得た。1H NMR (CDC13) : 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1, 1H), 7.90 (d, J = 8.1, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.16 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 253.10。
【００９３】
製造例１６
１,１−ジメチルエチル−３−((１−メチルイミダゾール−５−イル)−２−ナフチル)カルバメート
【化３１】
３−(１−メチルイミダゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸（製造例１５）（１．０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．９１ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（１．６３ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で４０分後に、該混合物をＲＴまで冷却した。該スラリーをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を用いて希釈し、水（５０ｍＬ）を用いて１回洗浄し、ブラインを用いて３回洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（０．５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、淡黄色固体の標題化合物（０．６７ｇ、５１％）を得た。1H NMR (CDC13) : 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1, 1H), 7.90 (d, J = 8.1, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。(ESI) m/z (M+H) + = 324.15。
【００９４】
製造例１７
５−(３−アミノ−２−ナフチル)−１−メチルイミダゾール
【化３２】
１,１−ジメチルエチル−３−((１−メチルイミダゾール−５−イル)−２−ナフチル)カルバメート（製造例１６）（１．０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１０、５０ｍＬ）溶液をＲＴで１８時間撹拌した。濃縮後に、該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄した。次いで、該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、明黄色固体の標題化合物（０．４９ｇ、７０％）を得た。1H NMR (CDC13) : 7.65 (d, J = 8.1, 1H), 7.59 (d, J = 8.1, 1H), 7.57 (s, 1H), 56 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7. 13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.96 (b, 2H), 3.46 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H)＋ = 224.08。
【００９５】
製造例１８
１−メチル−４,５−ジヒドロベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン−４−オン
【化３３】
５−(３−アミノ−２−ナフチル)−１−メチルイミダゾール（製造例１７）（０．４８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）および１,１’−カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のｏ−ジクロロベンゼン（２２ｍＬ）混合物を、１８０℃で５時間加熱した。該懸濁液をＲＴまで冷却し、ろ過し、真空下で乾燥して明黄色固体の標題化合物（０．２２ｇ、４２％）を得た。1H NMR (DMSO): 11.57 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4, 1H), 7.89 (d, J = 8.4, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 1 H), 4.30 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 250.08。
【００９６】
製造例１９
１−メチル−４−クロロベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン
【化３４】
１−メチル−４,５−ジヒドロベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン−４−オン（製造例１８）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＰｈＮＥｔ２（２．５ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＯＣｌ３（８ｍＬ）を加えた。次いで、該混合物を４時間加熱還流した。冷却後に、過剰量のＰＯＣｌ３を真空下で除去した。該残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を用いて希釈し、ＮａＨＣＯ３（１ｇ）を用いて処理して、該酸を中和した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、明黄色固体の標題化合物（０．１８ｇ、９０％）を得た。1H NMR (CDC13) : 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8, 1H), 7.98 (d, J = 8.8, 1H), 7.89 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 4.35 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 268. 08。
【００９７】
実施例１
１−エチル−４−メチルアミノベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ｃ]キノキサリン
【化３５】
４−クロロ−１−メチルベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン（０．０６３ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）（製造例４）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＭｅＮＨ２（４０％のＨ２Ｏ、０．１６ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応管を封し、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、該冷却した混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。該得られた残渣を再結晶（ｉ−ＰｒＯＨを使用）して、ベージュ色針状晶の実施例１（０．０４３ｇ、６９％）を得た。mp 201-202 ℃, IR (KBr, cm-1) 3324, 1575, 1557, 1411, 1121 ; 1H NMR (DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1, 1H), 7.94 (d, J = 8.1, 1H), 7.77 (br d, J = 4.5, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 3.06 (d, J = 4.6, 3H), 2.98 (s, 3H); MS (+ESI, M + H+) m/z 263; HPLC: 99.5% (230 nm); HRMS（C16Hl4N4として計算）:理論値、262.1219; 実測値、262.1226。
【００９８】
実施例２
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン・塩酸塩
【化３６】
４−クロロ−１−メチルベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン（０．０７５ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）（製造例４）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルエチレンジアミン（０．２０ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応管を封し、該混合物を８０℃で１８時間撹拌した。次いで、該得られた冷却混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をプレパラティブＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ（８：２）を使用）によって精製することにより、１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリンを得た。この固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨに溶解し、１Ｎ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液を加えて塩酸塩を得て、このものをろ過し、ＥｔＯＨを用いて洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の上記標題の塩（０．０２５ｇ、２６％）を得た。mp 265-275 ℃(分解); IR (KBr, cm-1) 3448, 2958, 2780, 1656, 1532, 1420; 1H NMR (CD30D) 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); MS (+ESI, M + H+) m/z 306; HPLC: 98.3% (230 nm); HRMS（C18H19N5として計算）:理論値 306.1719；実測値 306.1708。
【００９９】
実施例３
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ[ｇ]ピラゾール[１,５−ｃ]キナゾリン
【化３７】
４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)−５−トリメチルスタニルピラゾール（製造例８）（２４．０ｍｇ、０．０８９６ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（２．０Ｍ／ＴＨＦの３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を耐圧管中で、６０℃で５時間加熱した。該反応混合物をＲＴまで冷却後に、そのものをＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ）および水（２ピペット滴）を用いて処理して、５分間撹拌した。シリカゲルを加え、該揮発成分を真空下で除去した。得られたシリカゲルメッシュをフラッシュクロマトグラフィー精製（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）を行なって、明黄色固体の標題化合物（２３．０ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, d, J = 8.3, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.01, 1H), 7.92 (q, J = 4.7, 1H), 7.50 (t, J = 7.5, 1H), 7.44 (t, J = 7.4, 1H), 3.09 (d, J = 4.7, 3H), 2.66 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 263.02。
【０１００】
実施例４
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]ピラゾール[１,５−ｃ]キナゾリン
【化３８】
Ｎ−メチル−エチレンジアミン（２５０μＬ、２．８３６ｍｍｏｌ）を、４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)−５−トリメチルスタニルピラゾール（製造例８）（３０．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）半懸濁液に速く加えた。該反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、７５℃で２．３時間撹拌した。該反応混合物をＲＴまで冷却した後に、そのものをＮａＨＣＯ３（５７ｍｇ）および水（２ピペット滴）を用いて処理して、数分間撹拌した。揮発性成分（これは、過剰量のジアミンを含む）を真空下で除去した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、０〜１００％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、黄色ワックス状固体の標題化合物（４３．４ｍｇ、該重量は理論的収量よりも８．６ｍｇ多い）を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1, 1H), 8.02 (s, 2H, シグナルの重なり), 7.95 (d, J = 8.1, 1H), 7.73 (t, J = 5.5, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.1, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0, 1H), 3.66 (見かけのq, J = 6.1, 2H), 2.82 (t, J = 6.3, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (s, 1 H)。(ESI) m/z (M+H)+ = 306.05。
【０１０１】
実施例５
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン
【化３９】
１−メチル−４−クロロベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン（製造例１９）（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２（２．０Ｍ／ＴＨＦ、１．５ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）の混合物を、耐圧管中、８０℃で１８時間加熱した。該反応混合物をＲＴまで冷却後に、そのものをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈し、飽和ＮａＣＯ３（５０ｍＬ）およびブラインを用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを使用）を行なって、淡白色固体の標題化合物（５．２ｍｇ、４％）を得た。1H NMR (CDCl3) : 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.95 (b, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 263.14。
【０１０２】
実施例６
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン
【化４０】
１−メチル−４−クロロベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン（製造例１９）（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２（３．２ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈し、ブライン（２０ｍＬ）を用いて洗浄した。該有機相をＭｇＳＯ４を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製（ＭｅＯＨを使用）を行なって、淡白色固体の標題化合物（６．９ｍｇ、５％）を得た。1H NMR (CDC13) : 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.94 (d, J = 8.3, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.22 (b, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.60 (b, 1H)。(ESI) m/z (M+H) + = 292. 18。
【０１０３】
実施例７
１−メチル−４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン
【化４１】
４−クロロ−１−メチルベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン（０．０６０ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）（製造例４）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、２−アミノエタノール（０．１１ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。該反応管を封し、該混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次いで、該得られた冷却混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。得られた残渣を再結晶（ｉ−ＰｒＯＨを使用）して実施例７（０．０６２ｇ、９４％）を得た。mp 186-188 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 3370, 3147, 1549, 1485, 1414 ; 1H NMR (DMSO-d6) 8.64 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.5, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.2, 1H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.00 (s, 3H); MS (+ESI, M + H+) m/z 293; HPLC: 98.8% (230 nm)。
【０１０４】
実施例８
１−メチル−４−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン
【化４２】
４−クロロ−１−メチルベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン（０．０５５ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）(製造例４）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１−(２−アミノエチル)ピペリジン（０．２４ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応管を封し、該混合物を８０℃で１７時間撹拌した。次いで、該得られた冷却混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させた。得られた残渣を再結晶（ｉ−ＰｒＯＨを使用）して、実施例８（０．０６３ｇ、８４％）を得た。mp 170-172 ℃ ; IR (KBr, cm− 1) 3300, 2932, 1557, 1483, 1408 ; 1H NMR (DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.6, 1H), 7.49-7.34 (m, 4H), 3.66 (br q, J = 6.5, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.59 (br t, J = 6.5, 2H), 2.44 (br s, 4H), 1.54-1.39 (m, 6H); MS (+ESI, M + H+) m/z 360; HPLC: 97.6% (230 nm)。
【０１０５】
当該分野の当業者は、本発明の精神または範囲を逸脱しないならば、上記の化合物、組成物および反応式の様々な改変を当該分野の通常レベルの知識を用いて行うことができると理解されるべきである。それら改変の全ては、特許請求の範囲において定義する通りに本発明に含まれると意図する。
（背景技術）
腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）は、刺激すると多数の細胞種によって放出される炎症誘発性質を有する強力なサイトカインである。ＴＮＦ−αレベルの上昇と、様々な疾患（例えば、敗血症ショック、造血、腫瘍、中枢神経系の炎症性疾患（例えば、ＨＩＶ脳炎、脳性マラリアおよび髄膜炎）および神経変性疾患（例えば、アルツハイマー疾患、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病）を含む）との関係についての研究が示されている。
【０００２】
最近、ＴＮＦ−α、並びに他の炎症性サイトカインおよび遺伝子型の産生を引き起こす活性化の経路における、核因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）の役割に関心が集まっている。ＴＮＦ−α以外に、ＮＦ−κＢは免疫機能および炎症に関与する多数の遺伝子（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−２Ｒα、ＧＭ−ＧＳＦ、細胞接着分子（ＩＣＡＭ−１）および血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ−１）を含む）をモジュレートする。従って、ＮＦ−κＢおよび／またはその活性経路の抑制は、広範囲の疾患を処置するための方法を提供する。
【０００３】
ＮＦ−κＢおよび／またはＮＦ−κＢ経路の潜在的なインヒビターは、例えばインターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤を含めたものとして同定されている。ＩκＢは、細胞質中にＮＦ−κＢを保持することによって、ＮＦ−κＢ活性を制御する細胞質性タンパク質である。ＩκＢは、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）（これは、２つのイソ型、ＩＫＫ−α（または「ＩＫＫ−１」）およびＩＫＫ−β（またはＩＫＫ−２）を有する）によってリン酸化される。ＩＫＫによるＩκＢのリン酸化時に、ＮＦ−κＢは細胞ヘ直ぐに放出され、このものは核（これは、多数の遺伝子のプロモーターと結合し、炎症誘発性遺伝子の転写を上方調節する）ヘ転位する。グルココルチコイドは、２つの機構、すなわちＩκＢタンパク質レベルを上方調節する機構、およびＮＦ−κＢサブユニットを抑制する機構によってＮＦ−κＢ活性を抑制することが報告されている。一酸化窒素もまた、ＩκＢの上方調節によってＮＦ−κＢを抑制すると報告されている。しかしながら、これら相互作用の機構は複雑であり、例えばリンパ球中での一酸化窒素の産生はＮＦ−κＢ活性を増大させると報告されている。
【０００４】
認められ得る通り、医薬研究の分野における当業者は、有効性、生物学的な利用性および溶解性が増大され、より副作用が少なく、および／または消費者に取捨選択を与える、新規な化合物および組成物を開発する努力が続けられている。本発明は、抗炎症薬として有用であり、および／またはＴＮＦ−αおよびＮＦ−κＢ関連疾患を処置するのに有用である、縮合５員ヘテロ環（例えば、ピラゾリル環、イミダゾリル環およびチアゾリル環）を有する４−アミノ置換のベンゾキノリン化合物、ベンゾキノキサリン化合物およびベンゾキナゾリン化合物を提供する。
【０００５】
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体およびＡＭＰＡ（α−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸）受容体の拮抗薬として有用なラクタムベースの４環化合物は、WO 94/07893；並びに、ミグナミ(Mignani), アロウプ(Aloup)らによるDrug. Dev. Res., 48 (3)巻 (1999), pp. 121-29およびHeterocycles, 50巻, No. 1 (1999), pp. 259-267に開示されている。分泌型アミノ酸受容体を遮断するのに有用な特許請求されたラクタムなどの化合物は、米国特許第5,153,196号および第5,196,421号に示されている。アミノ置換基を有する三環化合物は、米国特許第5,182,386（これは、ニューロゲン社(Neurogen Corp.)ヘ譲渡）、米国特許第4,160,097号、第4,172,947号、第4,191,766号、第4,191,767号、第4,198,508号、第4,200,750号、第4,225,724号および第4,236,015号； W097/19,079；並びに、Ｓ．セッサレリ(Ceccarelli)らによるEuropean Journal of Medicinal Chemistry 33巻, (1998) pp. 943-955に開示されている。出願人の知る限り、式（Ｉ）の４−アミノ置換４環化合物はこれまで記載されていない。上記の引用する特許および記事は、本明細書の一部を構成する。
【０００６】
（発明の概要）
本発明は、炎症性または免疫性の疾患または障害の処置に有用な式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【化４】
ａ）ＸがＣＲ１である場合には、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは窒素であって；
そして、ｂ）Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つが炭素である場合には、Ｙ１およびＹ２の他方は窒素でありおよび／またはＸはＮＲ１もしくはＳであるという条件で、
ＸはＮＲ１、ＣＲ１またはＳであって；
Ｙ１およびＹ２は窒素または酸素であり、
従って環Ａは少なくとも２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環と定義される。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シアノ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ５、ＣＯ２Ｒ５またはアリールである。
Ｒ２は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
Ｒ３およびＲ４は独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は独立して水素、アルキル、置換アルキルおよびフェニルから選ばれるか；あるいは、同一の窒素原子に結合して（ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８として）一緒になって、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを形成する。そして、
ｍ、ｎおよびｑは独立して０、１または２である］
【０００７】
有利なことに、本明細書中で定義する通り、Ｒ２は場合によりＯＲ’またはＮＲ’Ｒ’’で置換されたアルキルである。本発明はまた式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つおよび医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む医薬組成物に関する。炎症性疾患および免疫性疾患を処置するための式（Ｉ）に記載の化合物の使用もまた本発明に含む。
【０００８】
（詳細な記載）
本明細書および特許請求の範囲で使用する用語の定義は、以下の通りである。本明細書中の基または用語として提示する最初の定義は、特に断わらない限り、個別にまたは別の基の一部として明細書および特許請求の範囲中の該基または用語に適用する。
【０００９】
用語「アルキル」とは、炭素数が１〜１２（炭素数１〜８個が好ましい）である直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち炭素数が１〜４個のアルキル基が最も好ましい。数字を記号「Ｃ」の後の下付きで示す場合には、該下付きは基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」とは、炭素数が１〜６個の直鎖または分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどを意味する。
【００１０】
用語「置換アルキル」とは、１、２または３個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。該置換基は、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルからなる群から選ばれる。従って、用語「置換アルキル」は、ポリフルオロアルキル、すなわちアルキル鎖の２つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されている場合（例えば、トリフルオロメチル）を含む。用語「置換アルキル」はまた、置換基ＮＲ’Ｒ’’を有する上で定義したアルキル基を意味する。ここで、Ｒ’およびＲ’’は各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＣＯ２アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクロからなる群から選ばれる。あるいは、Ｒ’およびＲ’’は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し得る。置換低級アルキルまたは置換Ｃ１〜４アルキルとは、通常アルキルについて上で示した置換基から選ばれる置換基の１〜３個を有する炭素数が１〜４個のアルキル基を意味する。
【００１１】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子（−Ｏ−）によって結合した上で定義したアルキル基を意味する。用語「アルキルチオ」とは、硫黄原子（−Ｓ−）によって結合した上で定義したアルキル基を意味する。例えば、該基としては、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、エチルチオ、ｎ−プロポキシ、ｎ−プロピルチオ、イソプロポキシ、イソプロピルチオ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ペンチルチオなどを含む。
【００１２】
用語「アルケニル」とは、炭素数が２〜１２個であって少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個で且つ１つの二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。典型的なアルケニル基としては、例えばエテニル、１−メチル−エテニル、１−もしくは２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、１,１−ジメチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−、２−もしくは３−ブテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−１−ブテニル、３−メチル−１−ブテニル、３,３−ジメチル−１−ブテニル、２,３−ジメチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、１,１−ジメチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１,３−ブタジエニル、１,３−ジメチル−１,３−ブタジエニル、１−、２−、３−もしくは４−ペンテニルなどを含む。
【００１３】
用語「アルキニル」とは、炭素数が２〜１２個で且つ少なくとも１つの三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が２〜６個で且つ１つの三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。典型的なアルキニル基としては、例えばエチニル、１−もしくは２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１,１−ジメチル−２−プロピニル、１−、２−もしくは３−メチル−１−ブチニル、３,３−ジメチル−１−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１,１−ジメチル−２−ブチニル、１−、２−、３−もしくは４−ペンチニルなどを含む。
【００１４】
単独で使用する用語「アミノ」は、ＮＨ２を意味する。置換基を定義するために使用する場合には（例えば、４−アミノ置換の４環）、用語「アミノ」は基ＮＲ’Ｒ’’を意味し、ここでＲ’およびＲ’’はアルキルについて上で定義する通りである。
【００１５】
用語「カルボニル」とは、−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する。用語「カルボキシ」とは−ＣＯ２−を意味する。従って、カルボニルＣ１〜４アルキルとは、Ｃ１〜４アルキルと結合した−Ｃ(＝Ｏ)基を意味する。
【００１６】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【００１７】
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が３〜９個（３〜７個が好ましい）の完全に飽和なおよび部分的に不飽和な炭化水素環、並びに縮合したアリール環を有する環（例えば、インダン）または３〜４個の炭素橋（例えば、ビシクロヘプタン）を意味する。
【００１８】
用語「置換シクロアルキル」とは、１、２または３個（１個が好ましい）の置換基を有する該環を意味し、該置換基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−ＮＨ(アルキル)、ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト(＝Ｏ)、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルおよび５または６員のケタール（すなわち、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。
【００１９】
用語「アリール」とはフェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチルを意味するが、フェニルが好ましい。用語「アリール」を使用する場合には、該環は０、１、２または３個の置換基を有する該環を含む。該置換基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、−ＣＯ２Ｈ、−(Ｃ＝Ｏ)アルキル、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ２、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【００２０】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」とは、置換および無置換の非芳香族性の、３〜７員単環基、７〜１１員二環基、および１０〜１５員三環基を意味し、これらは少なくとも１つの環内に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロシクロが単環である場合には、５または６員の環が好ましい。二環である場合には、５,６−または６,６−員の環式が好ましい。そして、三環である場合には、１つの５員環と２つの６員環または３つの６員環を有する環式が好ましい。各環のヘテロ原子の総数が４以下であって、更に該環が少なくとも１つの炭素原子を含むという条件で、ヘテロ原子を含有する該ヘテロシクロ基の各環は、０または２個の酸素または硫黄原子および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる(complete)縮合環は炭素原子だけを含み得て、このものは飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。該ヘテロシクロ基はいずれかの利用可能な窒素原子または炭素上で結合し得る。
【００２１】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」を使用する場合には常に、該ヘテロシクロ基のいずれかの環も場合により１、２または３個の置換基を有し得る。該置換基はハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、ＮＨ(アルキル)、−ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ２、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、−(Ｃ＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト、＝Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−Ｏ−低級アルキルおよび５または６員のケタール（すなわち、１,３−ジオキソランまたは１,３−ジオキサン）からなる群から選ばれる。
【００２２】
典型的な単環基は、例えばテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１,３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１,１−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環ヘテロシクロ基は、キヌクリジニルを含む。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香族性の、５または６員単環基、９または１０員二環基、および１１〜１４員三環基を意味し、これらは少なくとも１つの該環に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）を有する。ヘテロアリールが単環である場合には、５または６員の環が好ましい。二環である場合には、縮合した５,６−または６,６−員の環式が好ましい。そして、三環である場合には、１つの５員環と２つの６員環、または３つの６員環を有する環式が好ましい。各環のヘテロ原子の総数が４個以下であって、各環が少なくとも１つの炭素を有するという条件で、ヘテロ原子を含有する該ヘテロアリール基の各環は、１つもしくは２つの酸素もしくは硫黄原子、および／または１〜４個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる縮合環は、炭素だけを含み得て、このものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により４級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含むが、他の縮合環は芳香環または非芳香環であり得る。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素原子または炭素で結合し得る。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」を本明細書で使用する場合に常に、該ヘテロアリール基のいずれかの環は場合により１、２または３個の置換基を有し得る。該置換基は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、−ＮＨ(アルキル)、ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｎ(アルキル)２、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(Ｃ＝Ｏ)ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(アルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ(シクロアルキル)、−Ｃ(＝Ｏ)Ｎ(アルキル)２、ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＯ２−アルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【００２５】
典型的な単環ヘテロアリール基は、例えばピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
【００２６】
典型的な二環ヘテロアリール基は、例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾオキサオキソリル(benzoxaxolyl)、、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、ナフチリジニル(napthyridinyl)、プテリジニルなどを含む。
【００２７】
典型的な三環ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【００２８】
例えば、式：
【化５】
【化６】
【化７】
【００２９】
本明細書において、基および置換基は安定な分子および化合物を供するために、当該分野の当業者によって選択され得る。
【００３０】
式Ｉの化合物は塩を形成し、このものもまた本発明の範囲内である。特に断わらない限り、本発明の化合物はその塩を含むと理解する。用語「塩」とは、無機および／または有機の酸および塩基と一緒に形成される酸塩および／または塩基塩を意味する。加えて、用語「塩」は例えば式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、アミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環）および酸性部分（例えば、カルボン酸）の両方を含む場合の、両性イオン（内部塩）を含み得る。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る）塩が好ましく、例えば、カチオンが該塩の毒性または生物学的な活性に有意に寄与しない許容し得る金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば製造の間に使用することができる単離工程または精製工程において有用であり得て、従ってこのものは本発明の範囲内であると企図する。式Ｉの化合物の塩は、例えば式Ｉの化合物をある量（例えば、１当量）の酸または塩基と、例えば該塩が沈降する媒質または水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって得ることができる。
【００３１】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩（例えば、酢酸またはトリハロ酢酸（例えば、トリフルオロ酢酸）と一緒に生成する塩）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ボレート、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩(camphorates)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（これは、塩酸と一緒に生成する）、臭化水素塩（これは、臭化水素と一緒に生成する）、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩（これは、リンゴ酸と一緒に生成する）、メタンスルホン酸塩（これは、メタンスルホン酸と一緒に生成する）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩（ペルオキソ二硫酸塩）(persulfates)、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸と一緒に生成する塩）、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で記載する塩）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（例えば、トシレート）、ウンデカン酸塩などを含む。
【００３２】
典型的な塩基塩は、アンモニウム塩；アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）；アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）；バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩；有機塩基（例えば、ＴＥＡ、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのトリアルキルアミン、または同様な医薬的に許容し得るアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩；およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リシンなど）との塩を含む。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖のハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）およびその他の試薬を用いて４級化することができる。ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。
【００３３】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた企図する。用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与すると、代謝的な反応または化学的な反応による化学的な変換を受けて式Ｉの化合物、および／またはその塩および／または溶媒和物を得る化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は生理学的に加水分解可能なエステルを生成することができ、このものは体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して、式Ｉ〜ＩＩの化合物そのものを与えることができる。多くの場合に加水分解反応は実際に消化酵素の影響下で生じるので、該プロドラッグは経口投与することが好ましい。該エステルそのものが活性である場合に、または加水分解反応が血液中で起こる場合に、非経口投与を使用することができる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルとしては、例えばＣ１〜６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜６アルキル（例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル）、並びに他のよく知られる生理学的に加水分解可能なエステル（例えば、ペニリンおよびセファロスポリンの分野で使用されるもの）を含む。該エステルは、当該分野で知られる通常の方法によって製造することができる。
【００３４】
式Ｉの化合物およびその塩は、水素原子が該分子の他の部分に転置され、該分子の原子間の化学結合は結果として再配列された互変異性体の形態で存在することができる。全ての互変異性形態は、存在する限り、本発明内に含まれると理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシス（ＥおよびＺ）異性体を有し得たり、１つ以上のキラル中心を含み得て、従ってエナンチオ的な形態およびジアステレオ的な形態で存在する。本発明は、それら異性体の全て、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー（光学異性体）のラセミ混合物を含む。化合物（または不斉炭素）の立体配置（シスもしくはトランス、またはＲもしくはＳ）について具体的な記載がない場合には、該異性体のいずれか１つまたは１つより多い異性体の混合物を意図する。
【００３５】
（製造法）
本発明の化合物は、以下の反応式Ｉ〜Ｖに例示する方法によって製造することができる。出発物質は商業的に入手することができたり、または当該分野の当業者によって容易に製造することができる。特に断わらない限り、反応式および化合物の全てにおいて、式Ｉの化合物についての基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書中で記載する通りである。Ｒ’と示す基、並びに溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当該分野の当業者によって選択することができる。例えば、これらの反応式において、クロロ化試薬はオキシ塩化リンを含み得て、触媒剤は金属（例えば、Ｐｄ）を含み得て、溶媒は１,２−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アルコール、エーテル、ジオキサン、アセトニトリル、水、エーテルと水の混合物などから選択することができる。
【００３６】
略語
引用を容易さのために、以下の略号を本明細書中の反応式および実施例において使用する。
Ｍｅは、メチルである。
Ｅｔは、エチルである。
ＭｅＯＨは、メタノールである。
ＥｔＯＨは、エタノールである。
ｉ−ＰｒＯＨは、イソプロパノールである。
Ｐｈは、フェニルである。
Ｂｚは、ベンジルである。
ＤＣＭは、ジクロロメタンである。
ＤＭＦは、ジメチホルムアミドである。
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎは、トリエチルアミンである。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸である。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
Ｋ２ＣＯ３は、炭酸カリウムである。
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３は、チオ硫酸ナトリウムである。
ｍｉｎは、分である。
Ｌは、リットルである。
ｍＬは、ミリリットルである。
μＬは、マイクロリットルである。
ｇは、グラムである。
ｍｇは、ミリグラムである。
ｍｏｌは、モルである。
ｍｍｏｌは、モリモルである。
ｍｅｑは、ミリ当量である。
ＲＴは、室温である。
ｓａｔまたはｓａｔ’ｄは、飽和である。
ａｑ．は、水性である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーである。
ＬＣ／ＭＳは、高速液体クロマトグラフィー／質量分析である。
ＭＳは、質量分析である。
ＮＭＲは、核磁気共鳴である。
ｍｐは、融点である。
【００３７】
反応式において使用する用語の定義
本明細書中および反応式において使用する用語の定義は、以下の通りである。 「アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールの生成」は、当該分野で知られ、そして「Protective Groups in Organic Synthesis」,第２版 T. W. グリーン(Green)およびP. G. W. ワッツ(Wuts)によるJohn Wiley & Sons, New York, 1991, ４章（これらは、本明細書の一部を構成する）に例示されている方法である。
【００３８】
「酸ハライドの生成」とは、カルボン酸を酸ハライドに変換する方法を含む。例えば、この反応は、ＤＣＭ中、ＤＭＦの存在下で塩化チオニル、塩化オキサリルまたは臭化オキサリル、および三塩化リンまたは三臭化リンを用いて行なうことができる。
【００３９】
「アルキル化」とは、全てのアルキル化方法、例えば所望のアルコール基またはケトン基を適当な有機溶媒中で有機または無機の塩基を用いて処理し、続いてアルキル化剤（例えば、アルキル、アリルまたはベンジルのハライド、メシレートまたはトシレート）を添加することによってエノレート、フェノレートまたはチオフェノレートを得る方法を含む。
【００４０】
「芳香環の置換反応」とは、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下で水によるか、または不活性有機溶媒中でアルコキシド、アリールオキシド、チオアルコキシドもしくはチオアリールオキシドによる、芳香族ハライドの求核置換反応を含む、当該分野において知られる全ての芳香族置換方法を含む。銅塩を用いて、アリールハライドとアルコキシドとの反応を促進することができる。Ｐｄ(０)塩を用いて、チオアルコキシドとの該反応を促進することができる。
【００４１】
「芳香族ハロゲン化反応」とは、場合により触媒（例えば、鉄またはルイス酸）を用いた、芳香環への塩素、臭素またはヨウ素の添加を含む。そのものはまた、酸の添加によって触媒されるＮ−クロロアミドおよびＮ−ブロモアミドの反応をも含む。ヨード化の場合には、ヨウ素を銅塩、トリフルオロメタンスルホン酸銀、酢酸タリウム(Ｉ)と一緒に用いるか、または酸化剤（例えば、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、または過酸化水素）と一緒に用いることができる。モノ塩化ヨウ素（Iodine monochloride）をも使用することができる。
【００４２】
「クロスカップリング反応」とは、当該分野の当業者によって知られる全てのクロスカップリング法を含む。該方法は、ビニルもしくは芳香族のトリフレート、臭化物もしくはヨウ化物と、スズ（スチル反応タイプ）、亜鉛、マグネシウムとの反応、またはパラジウム(０)、パラジウム(ＩＩ)、ニッケル(０)もしくはニッケル(ＩＩ)触媒によって触媒されるボロン酸塩（スズキタイプ）誘導体の反応を含む。ヨウ化銅、塩化リチウム、塩化亜鉛またはトリフェニルアルシン、トリス(２−フリル)ホスフィンまたはトリス(２,４,６−トリメトキシフェニル)ホスフィンをも有利に加えることができる。ボロン酸誘導体を使用する場合には、該反応は無機塩基（例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下で進行する。該クロスカップリング反応は不活性有機溶媒中で行なう。
【００４３】
「グリニャールタイプの反応」は、カルボニル含有化合物ヘの有機金属化合物の付加反応を含む。これは、グリニャール試薬、アルキルもしくはアリールのリチウム、アルキル亜鉛、アルキルアルミニウム、有機チタン、有機ジルコニウムまたは有機セリウム化合物を不活性有機溶媒（例えば、エチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ベンゼン、トルエンなど）中で加えることを含む。ケトンまたはグリニャール試薬とセリウムハライド、過塩素酸塩またはテトラアルキルアンモニウムハライドとの錯形成は、場合により該付加反応を改善するのに有利であり得る。用語「グリニャールタイプの反応」はまた、最初にトリブチルホスフィンと反応させて対応するホスホニウム塩を形成させた酸クロリドヘのグリニャール試薬の付加反応をも含むと意図する。該反応は不活性な有機溶媒中で行なう。
【００４４】
「加水分解反応」は、エステルおよびカルボニル保護基の加水分解反応を含む。例えば、メチルエステルまたはエチルエステルを、ＴＨＦまたはＥｔＯＨ中で、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドの水溶液を用いて除去することができる。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解反応は、ＴＨＦまたはＤＣＭなどの溶媒中で、酸性条件（例えば、９０％トリフルオロ酢酸または６Ｎ 塩酸）で行なうことが有利である。アリルエステルは、有機溶媒中でＰｄ(０)を用いて除去することができる。シリルエステル（例えば、トリメチルシリルエチルエステル）は、ＴＨＦ中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて切断することができる。ケタールおよびアセタールの加水分解反応は、ＴＨＦまたはアセトンなどの溶媒中、酸性条件（例えば、１Ｎ塩酸、８０％酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸）下で行なうことができる。
【００４５】
「イミン生成反応」は、当該分野で知られる。例えば、ケトンは酸の存在下、乾燥剤のあるなしでアミンと反応することができる。様々な無機および有機の酸（例えば塩化亜鉛、塩化チタン、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を例えば、ＤＣＭ、ＥｔＯＨ、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの溶媒中で、使用することができる。
【００４６】
反応式Ｉ
ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン
【化８】
【００４７】
例えば、ジクロリド３を最初にアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させて、アミノ−クロロ誘導体４ａを得ることができる。該アミノ−クロロ誘導体４ａは環化して、クロロ−ベンゾ−イミダゾキノキサリン５ａを得ることができる。次いで、このものを様々な１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を得る。
【００４８】
別法として、所望しない塩素原子がより高い反応性を有する場合には（例えば、置換基Ｒ３およびＲ４のため）、構造４ｂおよび５ｂにおいて示す通り、該アミン試薬の添加の順序は逆転することができる。ジクロリド３を１級アミン（Ｒ２−ＮＨ２）と反応させてアミノ−クロロ誘導体４ｂを得て、次いでこのものをアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させてジアミノ化合物５ｂを得て、次いでこのものを環化して式Ｉａの化合物を得る。
【００４９】
典型的なアミノアセトアルデヒドアセタールは、アミノ−アセトアルデヒドジメチルアセタールまたはアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを含む。環化反応は、典型的に酸性条件下で行なう。
【００５０】
反応式ＩＩ
１−置換ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン
【化９】
【００５１】
別法として、該反応の順序は調節することができ、ここで反応式Ｉに示す通り、ジクロロ化合物３を最初に適当な１級アミンと反応させて誘導体４ｂを得て、次いでこのものをプロパルギルアミンと反応させてアミノ誘導体６ｂを得て、このものを上記の通りに環化させて式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【００５２】
反応式ＩＩＩ
ベンゾ−ピラゾロ−キナゾリン
【化１０】
【００５３】
反応式ＩＩＩａ
【化１１】
【００５４】
反応式ＩＶ
ベンゾ−イミダゾ−キノリン
【化１２】
【００５５】
反応式Ｖ
ベンゾ ( ｇ ) チアゾロ ( ４ , ５−ｃ ) キノリン
【化１３】
【００５６】
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は、式（Ｉｆ）：
【化１４】
ａ）ＸがＣＲ１である場合には、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは窒素であって；そして、
ｂ）Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つが炭素である場合には、Ｙ１およびＹ２の他方は窒素であるか、またはＸはＮＲ１もしくはＳであるという条件で、
ＸはＮＲ１、ＣＲ１またはＳであって、
Ｙ１およびＹ２は窒素または酸素であり、
従って環Ａは少なくとも２つのヘテロ原子を含有する５員ヘテロアリール環と定義される。
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。
Ｒ２は、アルキルまたは置換アルキルである］
を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
【００５７】
上記式（Ｉｆ）の化合物および／またはその医薬的に許容し得る塩がより好ましい。式中、
ＸはＮＲ１、ＣＲ１またはＳであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ２は、場合によりＯＲ９またはＮＲ９Ｒ１０で置換されたＣ１〜２アルキルであり；
Ｒ９は、水素または低級アルキルであり：
Ｒ１０およびＲ１１は、（ｉ）独立して水素、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ１〜２置換アルキルおよび−(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１〜２アルキルから選ばれるか、あるいは（ｉｉ）一緒になって５〜６員のヘテロサイクルまたはヘテロアリールを生成する。
【００５８】
上記の式（Ｉｆ）の化合物および／またはその医薬的に許容し得る塩が最も好ましい。該式中、
環Ａは式：
【化１５】
Ｒ１は、水素、ハロゲン、エチル、メチルまたはトリフルオロメチルであり；そして、
Ｒ２は、場合によりＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜２アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜２アルキル)２、ＮＨ(Ｃ１〜２置換アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜２置換アルキル)２、ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)Ｃ１〜２アルキルおよびピペリジニルの１つで置換されたＣ１〜２アルキルである。
【００５９】
Ｒ１はヒドロキシまたはヒドロキシで置換されたアルキルを含まないことが有利である。
【００６０】
有用性
本発明の化合物および組成物は、ＮＦ−κＢの放出および／またはＴＮＦ−αのレベルの上昇を特徴とする疾患を処置するのに有用である。用語「処置するため」または「処置」とは、該疾患の予防、部分的な緩和または治癒を意味する。ＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αの阻害または抑制は、局所的に、例えば被験者の特定の組織内で、または該疾患を処置される被験者においてより広範囲で起こり得る。ＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αの阻害または抑制は、１つ以上の機構によって、例えば該経路のいずれかの段階（例えば、ＩＫＫの阻害）を阻害したりまたは抑制することによって起こり得る。用語「ＮＦ−κＢ関連疾患」とは、細胞質からＮＦ−κＢの放出（例えば、ＩκＢのリン酸化時に）を特徴とする疾患を意味する。用語「ＴＮＦ−α関連疾患」とは、ＴＮＦ−αのレベルの増大を特徴とする疾患である。本発明の明細書において、用語「ＮＦ−κＢ関連疾患」は、他の炎症誘発性のタンパク質および遺伝子の活性および上方調節に関与するＴＮＦ−α関連疾患を含むが、これらに限定されない。用語「炎症性または免疫性の疾患または障害」は、ＮＦ−κＢ関連疾患およびＴＮＦ−α関連疾患（例えば、以下に具体的に引用する疾患の各々を含めた、ＮＦ−κＢの放出および／またはＴＮＦ−αのレベルの増大に関連するいずれかの病気、疾患または障害）の両方を包含するために、本明細書において使用する。
【００６１】
本発明の化合物および組成物は、様々な疾患を処置するのに有用である。該疾患としては例えば、移植拒絶反応（例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片(skin allografts)、皮膚同種移植片(skin homografts)および異種移植片など）；慢性関節リウマチ、乾癬性リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎(colitus)）；抗ウイルス性疾患および自己免疫疾患（例えば、単純ヘルペス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バー、ヒト免疫不全症ウイルス（ＨＩＶ）、アジソン病（副腎の自己免疫疾患）、特発性副腎不全および自己免疫多腺性疾患（これは、自己免疫多腺性症候群としても知られる）；アルツハイマー疾患、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病；敗血性ショック；造血；炎症性疾患（例えば、骨関節症、急性膵炎および慢性膵炎）；中枢神経系の炎症性疾患（例えば、ＨＩＶ脳炎、脳性マラリアおよび髄膜炎、アテローム硬化症、血管拡張性失調症）；呼吸性アレルギー（例えば、喘息、枯草熱およびアレルギー性鼻炎）；乾癬、糸球体腎炎、血清病、ループス（全身性ループス・エリトマトーデス）、じんま疹、浮腫性強度症(scleraclerma)、接触性皮膚炎、皮膚筋炎、脱毛症、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬；並びに真菌感染（例えば、菌状息肉腫）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、腫瘍学的な疾患を処置するのに、癌および腫瘍（例えば、固形腫瘍、リンパ腫および白血病、特に乳癌、前立腺癌およびホジキンリンパ腫）を処置するのに有用である。
【００６２】
従って、本発明はそれらの疾患の処置方法を提供し、該方法は該必要のある被験者に少なくとも１つの式Ｉの化合物またはその塩の有効な量を投与することを含む。例えば、以下に記載する薬物などの他の治療学的な薬物を式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の方法において、それらの他の治療学的な薬物を、本発明の化合物の投与の前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【００６３】
本発明はまた、ＮＦ−κＢの活性、ＴＮＦ−αの活性、および／またはＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αレベルをモジュレートする酵素（ＩＫＫ）の活性に関する疾患を処置することができる医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は他の治療学的な薬物を含むことができ、これは例えば医薬製剤の分野においてよく知られる方法などの方法に従って、例えば通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与様式に適当なタイプの医薬添加物（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤など）を使用することによって製剤化することができる。
【００６４】
式Ｉの化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、該方法は部位特異的な処置または運搬される薬物の量に依存し得る。他の運搬様式が企図されるが、局所的な投与は通常皮膚関連疾患に好ましく、全身性処置は癌性疾患または前癌性疾患に好ましい。例えば、該化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤または液体製剤（これは、シロップ剤を含む）の形態で経口的に；例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏の形態で局所的に；舌下的に；頬側的に；非経口的に（例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内の注射法または注入法（例えば、減菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤として）によって）；鼻腔的に（吸入用スプレー剤によって）；局所的に（例えば、クリーム剤もしくは軟膏の形態として）；直腸的に（例えば、坐剤の形態で）；またはリポソーム的に運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒククルまたは希釈剤を含む用量単位製剤を投与することができる。該化合物は、速効性の放出または持続性の放出に適当な形態で投与することができる。速効性の放出または持続性の放出は、適当な医薬組成物を用いて、または特に持続性の放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成することができる。
【００６５】
局所投与に適当な典型的な組成物は、例えば局所的な担体（例えば、ＰＬＡＳＴＩＢＡＳＥ（登録商標）（ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油）を含む。
【００６６】
経口投与のための典型的な組成物としては例えば懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロースおよび例えば、当該分野でよく知られる甘味剤または芳香剤を含むことができ；そして、即効放出性の錠剤は、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトースおよび／または当該分野で知られる他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含むことができる。本発明の化合物はまた、例えば成型し、圧縮しまたは凍結乾燥した錠剤を用いて、舌下的におよび／または頬側的に投与することによって経口的に運搬することもできる。典型的な組成物は、例えば速く溶解する希釈物（例えば、マンニトール、スクロースおよび／またはシクロデキストリン）を含むことができる。それらの製剤中に、高分子量の賦形剤（例えば、セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；該粘膜の接着を助ける賦形剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ））および／または無水マレイン酸共重合体（例えば、ＧＡＮＴＲＥＺ（登録商標））；および放出を制御するための薬物（例えば、ポリアクリル共重合体（例えば、ＣＡＲＢＯＰＯＬ９３４（登録商標））をも含むことができる。製造および使用の容易さのために、潤滑剤(lubricant)、滑沢剤(glidant)、芳香剤、着色剤および安定化剤をも使用することができる。
【００６７】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物としては、例えばベンジルアルコール、あるいは例えば当該分野で知られる他の適当な保存剤、吸収および／または生物学的な利用性を増大させるための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤もしくは分散剤を含み得る溶液を含む。
【００６８】
非経口的な投与のための典型的な組成物としては、例えば注射可能な液剤または懸濁剤を含み、これは例えば適当な非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒（例えば、マンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液）、または他の適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤（例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、および例えばオレイン酸を含む脂肪酸を含む）を含み得る。
【００６９】
直腸投与のための典型的な組成物としては坐剤を含み、これは例えば適当な非刺激性の賦形剤（例えば、ココアバター）、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含み得て、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔で液化したりおよび／または溶解して、該薬物を放出する。
【００７０】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、これは１日当たり活性化合物を体重の約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇである哺乳動物にとって典型的な投与用量を含み、これは１回投与でまたは別個に分けた投与形態で（例えば、１日当たり１〜４回）投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子（例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康状態、性別および食餌を含む）、投与の様式および時間、分泌の速度、薬物の組み合わせ、並びに病気の激しさによって変えることができ、またそれに依存するであろうと、理解されるであろう。処置に好ましい被験者としては、例えばＮＦ−κＢおよび／またはＴＮＦ−αの関連疾患を被っている動物を含み、例えばヒト、飼いならされた動物（例えば、イヌ、ネコ、ウマなど）などの哺乳動物が最も好ましい。
【００７１】
本発明の化合物および組成物は、単独で、またはＮＦ−κＢおよびＴＮＦ−αの関連疾患を処置するのに有用な他の適当な治療学的な薬物の各々および／他の適当な治療学的な薬物と組み合わせて使用することができる。それらの他の治療学的な薬物の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム(rolipram)、カルポスチン(calphostin)、ＣＳＡＩＤｓ、４−置換イミダゾ[１,２−Ａ]キノキサリン（これは、米国特許第4,200,750号およびセッサレリらによる上記に開示されている）；インターロイキン−１０、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤；核転移インヒビター（例えば、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)（ＤＳＧ）)；非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）（例えば、イブプロフェン、セレコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ）；ステロイド（例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン）；抗ウイルス薬（例えば、アバカビル）；抗増殖性薬（例えば、メトトレキセート、レフルオミド(leflunomide)、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ(Prograf)）；細胞毒性薬（例えば、アザチプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド）；ＴＮＦ−αインヒビター（例えば、テニダプ(tenidap)）、抗ＴＮＦ−α抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、およびラパマイシン（シロリムス(sirolimus)またはラパムネ(Rapamune)）またはその誘導体；並びに、他の癌薬および処置（これは、放射線処置およびダウノルビシンを含む）を含む。
【００７２】
上記の他の治療学的な薬物は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、例えばPhysicians'Desk Reference (PDR)において示されている量およびさもなければ、当該分野の当業者によって決められた通りの量で使用することができる。
【００７３】
アッセイ
ＴＮＦα産生
ＡＴＣＣから入手したＴＨＰ−１（ヒト単球セルライン）を、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム、ＨＥＰＥＳ、２−メルカプトエタノール、ペニシリン／ストレプトマイシンを用いて補足したＲＰＭＩ−１６４０中で培養した。ＲＰＭＩ−１６４０（１８０μＬ）中、ＴＨＰ−１細胞 (１．４×１０６／ｍＬ、２．５×１０５セル／ウェル））を含有する９６ウェルプレートに、被験化合物の１０％ＤＭＳＯ（２０μＬ）を加えた。典型的に被験化合物の濃度は０．１〜１００μＭを該アッセイに使用した。３７℃で１時間後に、１０００ｎｇ／ｍＬのリポ多糖類（これは、チフス菌(Salmonella typhosa)由来のＬＰＳ、シグマ製）（２０μＬ）を各ウェルに加えた。３７℃で更に６時間後に、該プレートを５分間遠心分離後に、該上清を集めて細胞をペレットとした。次いで、これらの上清中でのＴＮＦαの量を、ＴＮＦαに特異的なＥＬＩＳＡ（ファルミンゲン(Pharmingen)製）を用いて測定した。ＬＰＳを用いて処理していないコントロール中でのＴＮＦαの量を引いた後に、ＬＰＳを用いて処理したが、被験化合物を加えていないコントロールに対する抑制比率％を算出した。様々な用量での抑制比率％からのＩＣ５０値を算出した。実施例１〜８の化合物はＩＣ５０値が９μＭより低く、好ましい化合物およびより好ましい化合物はそれぞれ２μＭより低い、および１μＭより低いことを示した。
【００７４】
ＴＨＰ−１細胞中でのＴＮＦαの刺激によるＩκＢαの分解
単球ＴＨＰ−１細胞のＴＮＦ−α刺激は、ＩκＢαのタンパク質分解を引き起こす。ＩκＢαのＩＫＫ−依存性リン酸化およびユビキチンリパーゼ依存性ユビキチン化は共に、プロテオソーマ(proteosome)によるタンパク質分解についてのＩκＢαを標的とするＴＮＦ−α刺激性経路において必須の段階である。ＴＨＰ−１細胞を、ＲＰＭ−１６４０（これは、１０％ウシ胎児血清を用いて補足し、被験薬を用いて予め６０分間インキュベートさせた）に懸濁し、次いでＴＮＦα（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｒ&Ｄシステム）を用いて１５分間刺激した。全細胞ライセートを、ドデシル硫酸−ポリアクリルアミド電気泳動法によって分画し、続いてウェスタンブロット分析を行なった。ＩκＢαを、ポリクローナル抗体（サンタクルズ(Santa Cruz)製（カタログ番号sc-4094））およびＥＣＬ試薬（アマーシャム(Amersham)製）を用いて検出した。フィルムをコダックＩＤ画像処理分析システムを用いて走査して、ＩκＢαの量を定量化した。式（Ｉ）の化合物は、１０μＭのＴＨＰ−１細胞中で、ＴＮＦ−α誘発性のＩκＢαの分解を１００％まで抑制することを示した。
【００７５】
マウスにおけるＬＰＳ誘発性の血中ＴＮＦα
インビボでのＮＦ−κＢ依存性のＴＮＦα産生についての活性の測定として、被験化合物をＢＡＬＢ／ｃマウスに投与し、引き続いてＥ．ＣｏｌｉのＬＰＳ（１００μＬのリン酸緩衝化サリン中、１μｇ）を静脈内投与してチャレンジさせた。ＬＰＳチャレンジの１時間後に、血液を該マウスから集めて、ＴＮＦαの血中レベルをＥＩＡ（Ｒ&Ｄシステム）によって測定した。ＬＰＳチャレンジを与え、被験化合物を使用しなかったコントロール動物からの抑制を算出した。式（Ｉ）の化合物は、インビボでのＬＰＳ誘発性のＴＮＦα血中レベルの抑制が１０ｍｇ／ｋｇの経口では約３０〜６０％の範囲であり、３０ｍｇ／ｋｇの経口では約７０〜９０％の範囲であり、そして１００ｍｇ／ｋｇの経口では約９０％の範囲であることを示した。
【００７６】
従って、式（Ｉ）の化合物をＴＮＦ−αおよびＮＦ−κＢ経路のインヒビターとして調べ、そしてその活性を示した。
【００７７】
以下の実施例は本発明の態様を例示するものであるが、これは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。製造例１〜１９の試薬および出発物質は、反応式Ｉ〜Ｖにおいて例示する通り、式Ｉの化合物またはその塩を製造するのに有用である。以下の実施例において、無水の反応は、窒素またはアルゴンの雰囲気下で商業的に入手可能な乾燥溶媒または新たに蒸留した溶媒のいずれかを用いて行なった。融点は、トーマス−ホーバー(Thomas-Hoover)融点装置を用いてオープンキャピラリー管中で測定した。カラムクロマトグラフィーは、溶出液として提示の溶媒系を用いたＥＭサイエンスシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）を用いて行なった。薄層クロマトグラフィーは、Ｅ．メルクシリカゲル６０ Ｆ２５４プレート（０．５ｍｍ）を用いて行なった。ＨＰＬＣ純度の測定は、HP 1090 DR5（これは、ダイオードアレイおよびウォーターズ・ノバ−パック(Waters Nova-Pak)C18カラム（３．９×１５０ｍｍ）を備えた）またはシマズLC-10AS（これは、SPD-10AV UV-Vis検出器、並びにYMC Combiscreen ODS-A (４．６×５０ｍｍ）およびHP Zorbax SB-C18（４．６×７５０ｍｍ）のうちの１つのカラムを備えた）のいずれかを用いて行なった。赤外線スペクトルおよび１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録し、化学シフトはミリオン単位の部（ｐｐｍまたはδ）で表し、使用中の溶媒を内部標準とした。カップリング定数はヘルツで示し、多重度は１重線（ｓ）、二重線（ｄ）、三重線（ｔ）、四重線（ｑ）、多重線（ｍ）および幅広い（ｂｒ）で表す。低分解能質量分析は、フィニガン(Finnigan) Matt TSQ-7000の３段階(triple stage)四重極型分光計（正／負のＥＳＩ）（これは、負イオンモードで操作する）を用いて測定した。
【００７８】
試薬および出発物質の製造
製造例１
１,４−ジヒドロベンゾ[ｇ]キノキサリン−２,３−ジオン
【化１６】
【００７９】
製造例２
２,３−ジクロロベンゾ[ｇ]キノキサリン
【化１７】
【００８０】
製造例３
２−クロロ−３−(プロパルギルアミノ)ベンゾ[ｇ]キノキサリン
【化１８】
【００８１】
製造例４
４−クロロ−１−メチルベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン
【化１９】
【００８２】
製造例５
３−ヨード−２−ナフトエ酸
【化２０】
【００８３】
製造例６
３−ヨード−２−ナフトエ酸メチル
【化２１】
【００８４】
製造例７
４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)ピラゾール
【化２２】
【００８５】
製造例８
４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)−５−トリメチルスタニルピラゾール
【化２３】
【００８６】
製造例９
３−(４−メチル−１−(４−トルエンスルホニル)ピラゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸メチル
【化２４】
【００８７】
製造例１０
３−(４−メチルピラゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸
【化２５】
【００８８】
製造例１１
１−メチルベンゾ(ｇ)ピラゾロ(１,５−ｃ)キナゾリン−５−オン
【化２６】
【００８９】
製造例１２
１−メチル−５−クロロベンゾ(ｇ)ピラゾロ(１,５−ｃ)キナゾリン
【化２７】
【００９０】
製造例１３
３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキソボラン−２−イル)−２−ナフトエ酸メチル
【化２８】
【００９１】
製造例１４
３−(１−メチル−イミダゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸メチル
【化２９】
【００９２】
製造例１５
３−(１−メチル−イミダゾール−５−イル)−２−ナフトエ酸
【化３０】
【００９３】
製造例１６
１,１−ジメチルエチル−３−((１−メチルイミダゾール−５−イル)−２−ナフチル)カルバメート
【化３１】
【００９４】
製造例１７
５−(３−アミノ−２−ナフチル)−１−メチルイミダゾール
【化３２】
【００９５】
製造例１８
１−メチル−４,５−ジヒドロベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン−４−オン
【化３３】
【００９６】
製造例１９
１−メチル−４−クロロベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン
【化３４】
【００９７】
実施例１
１−エチル−４−メチルアミノベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ｃ]キノキサリン
【化３５】
【００９８】
実施例２
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン・塩酸塩
【化３６】
【００９９】
実施例３
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ[ｇ]ピラゾール[１,５−ｃ]キナゾリン
【化３７】
【０１００】
実施例４
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]ピラゾール[１,５−ｃ]キナゾリン
【化３８】
【０１０１】
実施例５
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン
【化３９】
【０１０２】
実施例６
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン
【化４０】
【０１０３】
実施例７
１−メチル−４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン
【化４１】
【０１０４】
実施例８
１−メチル−４−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン
【化４２】
【０１０５】
当該分野の当業者は、本発明の精神または範囲を逸脱しないならば、上記の化合物、組成物および反応式の様々な改変を当該分野の通常レベルの知識を用いて行うことができると理解されるべきである。それら改変の全ては、特許請求の範囲において定義する通りに本発明に含まれると意図する。
Claims (9)
- 式：
［上記式中、
ａ）ＸがＣＲ１である場合には、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは窒素であって；そして、
ｂ）Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つが炭素である場合には、Ｙ１およびＹ２の他方は窒素でありおよび／またはＸはＮＲ１もしくはＳであるという条件で、
ＸはＮＲ１、ＣＲ１またはＳであって；
Ｙ１およびＹ２は窒素または炭素であり、
従って、環Ａは少なくとも２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環と定義される。
Ｒ１は、Ｃ １〜４ アルキルである。
Ｒ２は、Ｃ １〜４ アルキルまたは置換Ｃ １〜４ アルキルであって、該置換基はヒドロキシ、ヘテロサイクルおよびＮＲ ’ Ｒ ’’ からなる群から選ばれ、ここで、Ｒ ’ およびＲ ’’ は各々独立して水素およびＣ １〜４ アルキルからなる群から選ばれる。
Ｒ３およびＲ４は独立して、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、置換Ｃ １〜４ アルキル、ニトロ、シアノ、ＯＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ(＝Ｏ)Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＳＲ７、Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)Ｒ８、ＮＲ７Ｃ(＝Ｏ)ＯＲ８、Ｓ(Ｏ)ｑＲ７、ＮＲ７ＳＯ２Ｒ８およびＳＯ２ＮＲ７Ｒ８から選ばれる。
Ｒ７およびＲ８は独立して水素、Ｃ １〜４ アルキル、置換Ｃ １〜４ アルキルおよびフェニルから選ばれるか；あるいは、同一の窒素原子に結合して（ＮＲ５Ｒ６またはＮＲ７Ｒ８として）一緒になって、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを形成する。そして、
ｍ、ｎおよびｑは独立して０、１または２である］ - Ｘ、Ｙ１およびＹ２を環Ａが式：
- Ｘ、Ｙ１およびＹ２を環Ａがピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルの１つを定義するように選択し；
Ｒ１が、水素、メチル、またはエチルであり；そして、
Ｒ２が、適宜ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜２アルキル)、またはＮ(Ｃ１〜２アルキル) ２ の１つで置換されたＣ１〜２アルキルである、
請求項１または２に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式：
［上記式中、
ａ）ＸがＣＲ１である場合には、Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つは窒素であって；そして、
ｂ）Ｙ１およびＹ２の少なくとも１つが炭素である場合には、Ｙ１およびＹ２の他方は窒素でありおよび／またはＸはＮＲ１もしくはＳであるという条件で、
ＸがＮＲ１、ＣＲ１またはＳであって；
Ｙ１およびＹ２が窒素または炭素であり、
従って環Ａは少なくとも２つのヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環と定義される。
Ｒ１が、水素、Ｃ １〜４ アルキルである。
Ｒ２が、適宜ヒドロキシ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ １〜４ アルキル)、Ｎ(Ｃ １〜４ アルキル) ２ およびヘテロサイクルから選ばれる群で置換されたＣ１〜４アルキルである。
Ｒ３およびＲ４が独立して、ハロゲン、Ｃ １〜４ アルキル、置換Ｃ １〜４ アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ(＝Ｏ)Ｈまたはアルキルチオである。そして、
ｍおよびｎが独立して０、１または２である］ - Ｒ２が、適宜ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１〜２アルキル)、Ｎ(Ｃ１〜２アルキル)２ 及びピペリジニルから選ばれる群で置換されたＣ１〜２アルキルである、
請求項４に記載の化合物。 - （ｉ）：ベンゾ[ｇ]−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)−１−メチルイミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン；
ベンゾ[ｇ]−４−メチルアミノ−１−メチルイミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン；
ベンゾ[ｇ]−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)−１−メチルピラゾロ[１,２−ａ]キナゾリン；
ベンゾ[ｇ]−４−メチルアミノ−１−メチルピラゾロ[１,２−ａ]キナゾリン；
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン；
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ(ｇ)イミダゾ(４,５−ｃ)キノリン；
１−メチル−４−メチルアミノベンゾ(ｇ)チアゾロ(４,５−ｃ)キノリン；
１−メチル−４−(２−Ｎ−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ(ｇ)チアゾロ(４,５−ｃ)キノリン；
１−メチル−４−(２−ヒドロキシエチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン；
１−メチル−４−(２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ)ベンゾ[ｇ]イミダゾ[１,２−ａ]キノキサリン；および
（ｉｉ）それらの医薬的に許容し得る塩
から選ばれる、
請求項１に記載の化合物。 - （ａ）請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、および（ｂ）医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物。
- 治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する、処置の必要な哺乳動物における関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、および乾癬から選ばれる炎症性疾患または免疫性疾患を処置するための医薬組成物。
- 治療学的に有効な量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも１つ、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する、処置の必要な哺乳動物におけるＨＩＶ、ＨＳＶ−１、乳癌、前立腺癌、またはホジキンリンパ腫を処置するための医薬組成物。
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