JP5021148B2 - 抗炎症薬として有用なアミノ置換4環化合物および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
(背景技術)
腫瘍壊死因子(TNF−α)は、刺激すると多数の細胞種によって放出される炎症誘発性質を有する強力なサイトカインである。TNF−αレベルの上昇と、様々な疾患(例えば、敗血症ショック、造血、腫瘍、中枢神経系の炎症性疾患(例えば、HIV脳炎、脳性マラリアおよび髄膜炎)および神経変性疾患(例えば、アルツハイマー疾患、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病)を含む)との関係についての研究が示されている。
【0002】
最近、TNF−α、並びに他の炎症性サイトカインおよび遺伝子型の産生を引き起こす活性化の経路における、核因子−κB(NF−κB)の役割に関心が集まっている。TNF−α以外に、NF−κBは免疫機能および炎症に関与する多数の遺伝子(例えば、IL−2、IL−6、IL−8、IL−2Rα、GM−GSF、細胞接着分子(ICAM−1)および血管細胞接着分子(VCAM−1)を含む)をモジュレートする。従って、NF−κBおよび/またはその活性経路の抑制は、広範囲の疾患を処置するための方法を提供する。
【0003】
NF−κBおよび/またはNF−κB経路の潜在的なインヒビターは、例えばインターロイキン−10、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤を含めたものとして同定されている。IκBは、細胞質中にNF−κBを保持することによって、NF−κB活性を制御する細胞質性タンパク質である。IκBは、IκBキナーゼ(IKK)(これは、2つのイソ型、IKK−α(または「IKK−1」)およびIKK−β(またはIKK−2)を有する)によってリン酸化される。IKKによるIκBのリン酸化時に、NF−κBは細胞ヘ直ぐに放出され、このものは核(これは、多数の遺伝子のプロモーターと結合し、炎症誘発性遺伝子の転写を上方調節する)ヘ転位する。グルココルチコイドは、2つの機構、すなわちIκBタンパク質レベルを上方調節する機構、およびNF−κBサブユニットを抑制する機構によってNF−κB活性を抑制することが報告されている。一酸化窒素もまた、IκBの上方調節によってNF−κBを抑制すると報告されている。しかしながら、これら相互作用の機構は複雑であり、例えばリンパ球中での一酸化窒素の産生はNF−κB活性を増大させると報告されている。
【0004】
認められ得る通り、医薬研究の分野における当業者は、有効性、生物学的な利用性および溶解性が増大され、より副作用が少なく、および/または消費者に取捨選択を与える、新規な化合物および組成物を開発する努力が続けられている。本発明は、抗炎症薬として有用であり、および/またはTNF−αおよびNF−κB関連疾患を処置するのに有用である、縮合5員ヘテロ環(例えば、ピラゾリル環、イミダゾリル環およびチアゾリル環)を有する4−アミノ置換のベンゾキノリン化合物、ベンゾキノキサリン化合物およびベンゾキナゾリン化合物を提供する。
【0005】
NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体およびAMPA(α−3−ヒドロキシ−5−メチルイソオキサゾール−4−プロピオン酸)受容体の拮抗薬として有用なラクタムベースの4環化合物は、WO 94/07893;並びに、ミグナミ(Mignani), アロウプ(Aloup)らによるDrug. Dev. Res., 48 (3)巻 (1999), pp. 121-29およびHeterocycles, 50巻, No. 1 (1999), pp. 259-267に開示されている。分泌型アミノ酸受容体を遮断するのに有用な特許請求されたラクタムなどの化合物は、米国特許第5,153,196号および第5,196,421号に示されている。アミノ置換基を有する三環化合物は、米国特許第5,182,386(これは、ニューロゲン社(Neurogen Corp.)ヘ譲渡)、米国特許第4,160,097号、第4,172,947号、第4,191,766号、第4,191,767号、第4,198,508号、第4,200,750号、第4,225,724号および第4,236,015号; W097/19,079;並びに、S.セッサレリ(Ceccarelli)らによるEuropean Journal of Medicinal Chemistry 33巻, (1998) pp. 943-955に開示されている。出願人の知る限り、式(I)の4−アミノ置換4環化合物はこれまで記載されていない。上記の引用する特許および記事は、本明細書の一部を構成する。
【0006】
(発明の概要)
本発明は、炎症性または免疫性の疾患または障害の処置に有用な式(I)の化合物またはその医薬的に許容し得る塩に関する。
【化4】
[上記式中、
a)XがCR1である場合には、Y1およびY2の少なくとも1つは窒素であって;
そして、b)Y1およびY2の少なくとも1つが炭素である場合には、Y1およびY2の他方は窒素でありおよび/またはXはNR1もしくはSであるという条件で、
XはNR1、CR1またはSであって;
Y1およびY2は窒素または酸素であり、
従って環Aは少なくとも2つのヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環と定義される。
R1は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、シアノ、OR5、NR5R6、C(=O)R5、CO2R5またはアリールである。
R2は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである。
R3およびR4は独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、OR7、NR7R8、C(=O)R7、CO2R7、SR7、C(=O)NR7R8、NR7C(=O)R8、NR7C(=O)OR8、S(O)qR7、NR7SO2R8およびSO2NR7R8から選ばれる。
R5、R6、R7およびR8は独立して水素、アルキル、置換アルキルおよびフェニルから選ばれるか;あるいは、同一の窒素原子に結合して(NR5R6またはNR7R8として)一緒になって、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを形成する。そして、
m、nおよびqは独立して0、1または2である]
【0007】
有利なことに、本明細書中で定義する通り、R2は場合によりOR’またはNR’R’’で置換されたアルキルである。本発明はまた式(I)の化合物の少なくとも1つおよび医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む医薬組成物に関する。炎症性疾患および免疫性疾患を処置するための式(I)に記載の化合物の使用もまた本発明に含む。
【0008】
(詳細な記載)
本明細書および特許請求の範囲で使用する用語の定義は、以下の通りである。本明細書中の基または用語として提示する最初の定義は、特に断わらない限り、個別にまたは別の基の一部として明細書および特許請求の範囲中の該基または用語に適用する。
【0009】
用語「アルキル」とは、炭素数が1〜12(炭素数1〜8個が好ましい)である直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。低級アルキル基、すなわち炭素数が1〜4個のアルキル基が最も好ましい。数字を記号「C」の後の下付きで示す場合には、該下付きは基が含み得る炭素原子の数をより具体的に定義する。例えば、「C1〜6アルキル」とは、炭素数が1〜6個の直鎖または分枝のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルなどを意味する。
【0010】
用語「置換アルキル」とは、1、2または3個の置換基を有する上で定義するアルキル基を意味する。該置換基は、ハロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、−C(=O)H、−CO2H、−(C=O)アルキル、−CO2アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルからなる群から選ばれる。従って、用語「置換アルキル」は、ポリフルオロアルキル、すなわちアルキル鎖の2つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されている場合(例えば、トリフルオロメチル)を含む。用語「置換アルキル」はまた、置換基NR’R’’を有する上で定義したアルキル基を意味する。ここで、R’およびR’’は各々独立して水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、−C(=O)H、−CO2H、−(C=O)アルキル、−CO2アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクロからなる群から選ばれる。あるいは、R’およびR’’は一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリール環を形成し得る。置換低級アルキルまたは置換C1〜4アルキルとは、通常アルキルについて上で示した置換基から選ばれる置換基の1〜3個を有する炭素数が1〜4個のアルキル基を意味する。
【0011】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子(−O−)によって結合した上で定義したアルキル基を意味する。用語「アルキルチオ」とは、硫黄原子(−S−)によって結合した上で定義したアルキル基を意味する。例えば、該基としては、メトキシ、メチルチオ、エトキシ、エチルチオ、n−プロポキシ、n−プロピルチオ、イソプロポキシ、イソプロピルチオ、n−ブトキシ、n−ブチルチオ、tert−ブトキシ、tert−ブチルチオ、n−ペントキシ、n−ペンチルチオなどを含む。
【0012】
用語「アルケニル」とは、炭素数が2〜12個であって少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が2〜6個で且つ1つの二重結合を有するアルケニル基が最も好ましい。典型的なアルケニル基としては、例えばエテニル、1−メチル−エテニル、1−もしくは2−プロペニル、1−メチル−1−プロペニル、1−メチル−2−プロペニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、1−、2−もしくは3−ブテニル、1−メチル−1−ブテニル、2−メチル−1−ブテニル、3−メチル−1−ブテニル、3,3−ジメチル−1−ブテニル、2,3−ジメチル−1−ブテニル、1−メチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1,3−ブタジエニル、1,3−ジメチル−1,3−ブタジエニル、1−、2−、3−もしくは4−ペンテニルなどを含む。
【0013】
用語「アルキニル」とは、炭素数が2〜12個で且つ少なくとも1つの三重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。炭素数が2〜6個で且つ1つの三重結合を有するアルキニル基が最も好ましい。典型的なアルキニル基としては、例えばエチニル、1−もしくは2−プロピニル、1−メチル−2−プロピニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−、2−もしくは3−メチル−1−ブチニル、3,3−ジメチル−1−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1−、2−、3−もしくは4−ペンチニルなどを含む。
【0014】
単独で使用する用語「アミノ」は、NH2を意味する。置換基を定義するために使用する場合には(例えば、4−アミノ置換の4環)、用語「アミノ」は基NR’R’’を意味し、ここでR’およびR’’はアルキルについて上で定義する通りである。
【0015】
用語「カルボニル」とは、−C(=O)−を意味する。用語「カルボキシ」とは−CO2−を意味する。従って、カルボニルC1〜4アルキルとは、C1〜4アルキルと結合した−C(=O)基を意味する。
【0016】
用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを意味する。
【0017】
用語「シクロアルキル」とは、炭素数が3〜9個(3〜7個が好ましい)の完全に飽和なおよび部分的に不飽和な炭化水素環、並びに縮合したアリール環を有する環(例えば、インダン)または3〜4個の炭素橋(例えば、ビシクロヘプタン)を意味する。
【0018】
用語「置換シクロアルキル」とは、1、2または3個(1個が好ましい)の置換基を有する該環を意味し、該置換基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、−NH(アルキル)、NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、−CO2H、−CO2低級アルキル、アリール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト(=O)、=N−OH、=N−O−低級アルキルおよび5または6員のケタール(すなわち、1,3−ジオキソランまたは1,3−ジオキサン)からなる群から選ばれる。
【0019】
用語「アリール」とはフェニル、1−ナフチルおよび2−ナフチルを意味するが、フェニルが好ましい。用語「アリール」を使用する場合には、該環は0、1、2または3個の置換基を有する該環を含む。該置換基はアルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、−CO2H、−(C=O)アルキル、−CO2−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(C=O)NH2、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)NH(シクロアルキル)、(C=O)N(アルキル)2、−NH−CH2−CO2H、−NH−CH2−CO2−アルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【0020】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」とは、置換および無置換の非芳香族性の、3〜7員単環基、7〜11員二環基、および10〜15員三環基を意味し、これらは少なくとも1つの環内に少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する。ヘテロシクロが単環である場合には、5または6員の環が好ましい。二環である場合には、5,6−または6,6−員の環式が好ましい。そして、三環である場合には、1つの5員環と2つの6員環または3つの6員環を有する環式が好ましい。各環のヘテロ原子の総数が4以下であって、更に該環が少なくとも1つの炭素原子を含むという条件で、ヘテロ原子を含有する該ヘテロシクロ基の各環は、0または2個の酸素または硫黄原子および/または1〜4個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる(complete)縮合環は炭素原子だけを含み得て、このものは飽和、部分的に飽和、または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により4級化され得る。該ヘテロシクロ基はいずれかの利用可能な窒素原子または炭素上で結合し得る。
【0021】
用語「ヘテロシクロ」または「ヘテロ環」を使用する場合には常に、該ヘテロシクロ基のいずれかの環も場合により1、2または3個の置換基を有し得る。該置換基はハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、NH(アルキル)、−NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−CO2H、−CO2−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(C=O)NH2、−(C=O)NH(アルキル)、−(C=O)NH(シクロアルキル)、−(C=O)N(アルキル)2、−NH−CH2−CO2H、−NH−CH2−CO2−アルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、ケト、=N−OH、=N−O−低級アルキルおよび5または6員のケタール(すなわち、1,3−ジオキソランまたは1,3−ジオキサン)からなる群から選ばれる。
【0022】
典型的な単環基は、例えばテトラヒドロチエニル、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキセタニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロロジニル、2−オキソアゼピニル、アゼピニル、4−ピペリドニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3−ジオキソランおよびテトラヒドロ−1,1−ジオキソチエニルなどを含む。典型的な二環ヘテロシクロ基は、キヌクリジニルを含む。
【0023】
用語「ヘテロアリール」とは、置換および無置換の芳香族性の、5または6員単環基、9または10員二環基、および11〜14員三環基を意味し、これらは少なくとも1つの該環に少なくとも1つのヘテロ原子(O、SまたはN)を有する。ヘテロアリールが単環である場合には、5または6員の環が好ましい。二環である場合には、縮合した5,6−または6,6−員の環式が好ましい。そして、三環である場合には、1つの5員環と2つの6員環、または3つの6員環を有する環式が好ましい。各環のヘテロ原子の総数が4個以下であって、各環が少なくとも1つの炭素を有するという条件で、ヘテロ原子を含有する該ヘテロアリール基の各環は、1つもしくは2つの酸素もしくは硫黄原子、および/または1〜4個の窒素原子を含み得る。二環基および三環基を完成させる縮合環は、炭素だけを含み得て、このものは飽和、部分的に飽和または不飽和であり得る。該窒素原子および硫黄原子は場合により酸化され得て、そして該窒素原子は場合により4級化され得る。二環または三環であるヘテロアリール基は、少なくとも1つの完全な芳香環を含むが、他の縮合環は芳香環または非芳香環であり得る。該ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれかの利用可能な窒素原子または炭素で結合し得る。
【0024】
用語「ヘテロアリール」を本明細書で使用する場合に常に、該ヘテロアリール基のいずれかの環は場合により1、2または3個の置換基を有し得る。該置換基は、ハロ、アミノ、シアノ、アルキル、置換アルキル、−NH(アルキル)、NH(シクロアルキル)、−N(アルキル)2、アルコキシ、アルキルチオ、ヒドロキシ、ニトロ、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルチオ、−CO2H、−CO2−アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、−(C=O)NH2、−C(=O)NH(アルキル)、−C(=O)NH(シクロアルキル)、−C(=O)N(アルキル)2、NH−CH2−CO2H、−NH−CH2−CO2−アルキル、ヘテロシクロおよびヘテロアリールからなる群から選ばれる。
【0025】
典型的な単環ヘテロアリール基は、例えばピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリルなどを含む。
【0026】
典型的な二環ヘテロアリール基は、例えばインドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル(benzodioxolyl)、ベンゾオキサオキソリル(benzoxaxolyl)、、ベンゾチエニル、キノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロモニル(chromonyl)、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル、テトラヒドロキノリニル、ナフチリジニル(napthyridinyl)、プテリジニルなどを含む。
【0027】
典型的な三環ヘテロアリール基は、カルバゾリル、ベンゾイドリル(benzidolyl)、フェナントロリニル(phenanthrollinyl)、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどを含む。
【0028】
例えば、式:
【化5】
の通り、実線(solid line)と破線を有する結合を本明細書で使用する場合には、該結合は隣接原子についての選択によって適宜、単結合または二重結合から選択することができると理解されるべきである。例えば、式:
【化6】
で示す場合に、Xが硫黄またはNHである場合には、Xと隣接原子AおよびBとの結合は単結合である。しかしながら、式:
【化7】
の場合に、XがCR1または窒素原子である場合には、XとAまたはBとの結合の一つは二重結合であって、他方は単結合である。
【0029】
本明細書において、基および置換基は安定な分子および化合物を供するために、当該分野の当業者によって選択され得る。
【0030】
式Iの化合物は塩を形成し、このものもまた本発明の範囲内である。特に断わらない限り、本発明の化合物はその塩を含むと理解する。用語「塩」とは、無機および/または有機の酸および塩基と一緒に形成される酸塩および/または塩基塩を意味する。加えて、用語「塩」は例えば式Iの化合物が塩基性部分(例えば、アミンまたはピリジン環もしくはイミダゾール環)および酸性部分(例えば、カルボン酸)の両方を含む場合の、両性イオン(内部塩)を含み得る。医薬的に許容し得る(すなわち、非毒性で生理学的に許容し得る)塩が好ましく、例えば、カチオンが該塩の毒性または生物学的な活性に有意に寄与しない許容し得る金属塩およびアミン塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば製造の間に使用することができる単離工程または精製工程において有用であり得て、従ってこのものは本発明の範囲内であると企図する。式Iの化合物の塩は、例えば式Iの化合物をある量(例えば、1当量)の酸または塩基と、例えば該塩が沈降する媒質または水性媒質中で反応させ、続いて凍結乾燥することによって得ることができる。
【0031】
典型的な酸付加塩としては、酢酸塩(例えば、酢酸またはトリハロ酢酸(例えば、トリフルオロ酢酸)と一緒に生成する塩)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ボレート、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩(camphorates)、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩(hemisulfates)、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(これは、塩酸と一緒に生成する)、臭化水素塩(これは、臭化水素と一緒に生成する)、ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩(これは、リンゴ酸と一緒に生成する)、メタンスルホン酸塩(これは、メタンスルホン酸と一緒に生成する)、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩(ペルオキソ二硫酸塩)(persulfates)、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(例えば、硫酸と一緒に生成する塩)、スルホン酸塩(例えば、本明細書中で記載する塩)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(例えば、トシレート)、ウンデカン酸塩などを含む。
【0032】
典型的な塩基塩は、アンモニウム塩;アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩);アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩);バリウム塩、亜鉛塩およびアルミニウム塩;有機塩基(例えば、TEA、プロカイン、ジベンジルアミン、N−ベンジル−β−フェネチルアミン、1−エフェナミン、N,N’−ジベンジルエチレン−ジアミン、デヒドロアビエチルアミン(dehydroabietylamine)、N−エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどのトリアルキルアミン、または同様な医薬的に許容し得るアミンなどの有機塩基(例えば、有機アミン)との塩;およびアミノ酸(例えば、アルギニン、リシンなど)との塩を含む。塩基性の窒素含有基は、例えば、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ジアルキル硫酸塩(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩)、長鎖のハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物)およびその他の試薬を用いて4級化することができる。ナトリウム塩およびカリウム塩が好ましい。
【0033】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物をまた企図する。用語「プロドラッグ」とは、被験者に投与すると、代謝的な反応または化学的な反応による化学的な変換を受けて式Iの化合物、および/またはその塩および/または溶媒和物を得る化合物を意味する。例えば、カルボキシ基を含有する化合物は生理学的に加水分解可能なエステルを生成することができ、このものは体内で加水分解されることによってプロドラッグとして機能して、式I〜IIの化合物そのものを与えることができる。多くの場合に加水分解反応は実際に消化酵素の影響下で生じるので、該プロドラッグは経口投与することが好ましい。該エステルそのものが活性である場合に、または加水分解反応が血液中で起こる場合に、非経口投与を使用することができる。式Iの化合物の生理学的に加水分解可能なエステルとしては、例えばC1〜6アルキルベンジル、4−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、C1〜6アルカノイルオキシ−C1〜6アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、C1〜6アルコキシカルボニルオキシ−C1〜6アルキル(例えば、メトキシカルボニルオキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)−メチル)、並びに他のよく知られる生理学的に加水分解可能なエステル(例えば、ペニリンおよびセファロスポリンの分野で使用されるもの)を含む。該エステルは、当該分野で知られる通常の方法によって製造することができる。
【0034】
式Iの化合物およびその塩は、水素原子が該分子の他の部分に転置され、該分子の原子間の化学結合は結果として再配列された互変異性体の形態で存在することができる。全ての互変異性形態は、存在する限り、本発明内に含まれると理解すべきである。加えて、本発明の化合物はトランスおよびシス(EおよびZ)異性体を有し得たり、1つ以上のキラル中心を含み得て、従ってエナンチオ的な形態およびジアステレオ的な形態で存在する。本発明は、それら異性体の全て、並びにシスおよびトランス異性体の混合物、ジアステレオマーの混合物およびエナンチオマー(光学異性体)のラセミ混合物を含む。化合物(または不斉炭素)の立体配置(シスもしくはトランス、またはRもしくはS)について具体的な記載がない場合には、該異性体のいずれか1つまたは1つより多い異性体の混合物を意図する。
【0035】
(製造法)
本発明の化合物は、以下の反応式I〜Vに例示する方法によって製造することができる。出発物質は商業的に入手することができたり、または当該分野の当業者によって容易に製造することができる。特に断わらない限り、反応式および化合物の全てにおいて、式Iの化合物についての基R1、R2、R3およびR4は本明細書中で記載する通りである。R’と示す基、並びに溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当該分野の当業者によって選択することができる。例えば、これらの反応式において、クロロ化試薬はオキシ塩化リンを含み得て、触媒剤は金属(例えば、Pd)を含み得て、溶媒は1,2−ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、DMF、THF、アルコール、エーテル、ジオキサン、アセトニトリル、水、エーテルと水の混合物などから選択することができる。
【0036】
略語
引用を容易さのために、以下の略号を本明細書中の反応式および実施例において使用する。
Meは、メチルである。
Etは、エチルである。
MeOHは、メタノールである。
EtOHは、エタノールである。
i−PrOHは、イソプロパノールである。
Phは、フェニルである。
Bzは、ベンジルである。
DCMは、ジクロロメタンである。
DMFは、ジメチホルムアミドである。
DMSOは、ジメチルスルホキシドである。
TEAまたはEt3Nは、トリエチルアミンである。
TFAは、トリフルオロ酢酸である。
THFは、テトラヒドロフランである。
K2CO3は、炭酸カリウムである。
Na2S2O3は、チオ硫酸ナトリウムである。
minは、分である。
Lは、リットルである。
mLは、ミリリットルである。
μLは、マイクロリットルである。
gは、グラムである。
mgは、ミリグラムである。
molは、モルである。
mmolは、モリモルである。
meqは、ミリ当量である。
RTは、室温である。
satまたはsat’dは、飽和である。
aq.は、水性である。
TLCは、薄層クロマトグラフィーである。
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーである。
LC/MSは、高速液体クロマトグラフィー/質量分析である。
MSは、質量分析である。
NMRは、核磁気共鳴である。
mpは、融点である。
【0037】
反応式において使用する用語の定義
本明細書中および反応式において使用する用語の定義は、以下の通りである。 「アセタール、ケタール、チオアセタールまたはチオケタールの生成」は、当該分野で知られ、そして「Protective Groups in Organic Synthesis」,第2版 T. W. グリーン(Green)およびP. G. W. ワッツ(Wuts)によるJohn Wiley & Sons, New York, 1991, 4章(これらは、本明細書の一部を構成する)に例示されている方法である。
【0038】
「酸ハライドの生成」とは、カルボン酸を酸ハライドに変換する方法を含む。例えば、この反応は、DCM中、DMFの存在下で塩化チオニル、塩化オキサリルまたは臭化オキサリル、および三塩化リンまたは三臭化リンを用いて行なうことができる。
【0039】
「アルキル化」とは、全てのアルキル化方法、例えば所望のアルコール基またはケトン基を適当な有機溶媒中で有機または無機の塩基を用いて処理し、続いてアルキル化剤(例えば、アルキル、アリルまたはベンジルのハライド、メシレートまたはトシレート)を添加することによってエノレート、フェノレートまたはチオフェノレートを得る方法を含む。
【0040】
「芳香環の置換反応」とは、硫酸もしくはトリフルオロ酢酸の存在下で水によるか、または不活性有機溶媒中でアルコキシド、アリールオキシド、チオアルコキシドもしくはチオアリールオキシドによる、芳香族ハライドの求核置換反応を含む、当該分野において知られる全ての芳香族置換方法を含む。銅塩を用いて、アリールハライドとアルコキシドとの反応を促進することができる。Pd(0)塩を用いて、チオアルコキシドとの該反応を促進することができる。
【0041】
「芳香族ハロゲン化反応」とは、場合により触媒(例えば、鉄またはルイス酸)を用いた、芳香環への塩素、臭素またはヨウ素の添加を含む。そのものはまた、酸の添加によって触媒されるN−クロロアミドおよびN−ブロモアミドの反応をも含む。ヨード化の場合には、ヨウ素を銅塩、トリフルオロメタンスルホン酸銀、酢酸タリウム(I)と一緒に用いるか、または酸化剤(例えば、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、または過酸化水素)と一緒に用いることができる。モノ塩化ヨウ素(Iodine monochloride)をも使用することができる。
【0042】
「クロスカップリング反応」とは、当該分野の当業者によって知られる全てのクロスカップリング法を含む。該方法は、ビニルもしくは芳香族のトリフレート、臭化物もしくはヨウ化物と、スズ(スチル反応タイプ)、亜鉛、マグネシウムとの反応、またはパラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)もしくはニッケル(II)触媒によって触媒されるボロン酸塩(スズキタイプ)誘導体の反応を含む。ヨウ化銅、塩化リチウム、塩化亜鉛またはトリフェニルアルシン、トリス(2−フリル)ホスフィンまたはトリス(2,4,6−トリメトキシフェニル)ホスフィンをも有利に加えることができる。ボロン酸誘導体を使用する場合には、該反応は無機塩基(例えば、リン酸カリウム、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム)の存在下で進行する。該クロスカップリング反応は不活性有機溶媒中で行なう。
【0043】
「グリニャールタイプの反応」は、カルボニル含有化合物ヘの有機金属化合物の付加反応を含む。これは、グリニャール試薬、アルキルもしくはアリールのリチウム、アルキル亜鉛、アルキルアルミニウム、有機チタン、有機ジルコニウムまたは有機セリウム化合物を不活性有機溶媒(例えば、エチルエーテル、THF、DCM、ベンゼン、トルエンなど)中で加えることを含む。ケトンまたはグリニャール試薬とセリウムハライド、過塩素酸塩またはテトラアルキルアンモニウムハライドとの錯形成は、場合により該付加反応を改善するのに有利であり得る。用語「グリニャールタイプの反応」はまた、最初にトリブチルホスフィンと反応させて対応するホスホニウム塩を形成させた酸クロリドヘのグリニャール試薬の付加反応をも含むと意図する。該反応は不活性な有機溶媒中で行なう。
【0044】
「加水分解反応」は、エステルおよびカルボニル保護基の加水分解反応を含む。例えば、メチルエステルまたはエチルエステルを、THFまたはEtOH中で、ナトリウムアルコキシドまたはカリウムアルコキシドの水溶液を用いて除去することができる。tert−ブチルエステルの加水分解反応は、THFまたはDCMなどの溶媒中で、酸性条件(例えば、90%トリフルオロ酢酸または6N 塩酸)で行なうことが有利である。アリルエステルは、有機溶媒中でPd(0)を用いて除去することができる。シリルエステル(例えば、トリメチルシリルエチルエステル)は、THF中、テトラブチルアンモニウムフルオリドを用いて切断することができる。ケタールおよびアセタールの加水分解反応は、THFまたはアセトンなどの溶媒中、酸性条件(例えば、1N塩酸、80%酢酸またはp−トルエンスルホン酸)下で行なうことができる。
【0045】
「イミン生成反応」は、当該分野で知られる。例えば、ケトンは酸の存在下、乾燥剤のあるなしでアミンと反応することができる。様々な無機および有機の酸(例えば塩化亜鉛、塩化チタン、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、p−トルエンスルホン酸など)を例えば、DCM、EtOH、ベンゼン、トルエン、THF、DMFなどの溶媒中で、使用することができる。
【0046】
反応式I
ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン
【化8】
式la(式I中、Y1はNであり、XはCR1であり、R1は水素である)のベンゾ−イミダゾ−キノキサリンを、上記の通りに製造することができる。置換2,3−ジアミノナフタレン1を、例えばシュウ酸ジエチルまたは塩化オキサリルと反応させて、環構造のキノキサリンジオン2を得る。ジオン2をクロロ化試薬と反応させて、ジクロリド3を得る。ジクロリド3をアミン試薬(アミノアセトアルデヒドアセタールおよび適当な1級アミン(R2−NH2)を含む)と反応させ、環化させる。ここで、反応の順序は、クロロ原子の反応性に依存して調節することができる。
【0047】
例えば、ジクロリド3を最初にアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させて、アミノ−クロロ誘導体4aを得ることができる。該アミノ−クロロ誘導体4aは環化して、クロロ−ベンゾ−イミダゾキノキサリン5aを得ることができる。次いで、このものを様々な1級アミン(R2−NH2)と反応させて、式(Ia)の化合物を得る。
【0048】
別法として、所望しない塩素原子がより高い反応性を有する場合には(例えば、置換基R3およびR4のため)、構造4bおよび5bにおいて示す通り、該アミン試薬の添加の順序は逆転することができる。ジクロリド3を1級アミン(R2−NH2)と反応させてアミノ−クロロ誘導体4bを得て、次いでこのものをアミノアセトアルデヒドアセタールと反応させてジアミノ化合物5bを得て、次いでこのものを環化して式Iaの化合物を得る。
【0049】
典型的なアミノアセトアルデヒドアセタールは、アミノ−アセトアルデヒドジメチルアセタールまたはアミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを含む。環化反応は、典型的に酸性条件下で行なう。
【0050】
反応式II
1−置換ベンゾ−イミダゾ−キノキサリン
【化9】
式lb(ここで、式IのY1はNであり、XはCR1であり、R1は置換低級アルキルである)の1−置換ベンゾ−イミダゾ(1,2−a)キノキサリンを、反応式IIに示す通りに製造することができる。ジクロロ化合物3を反応式Iに示す通りに製造して、このものを置換プロパルギルアミン(R1−C≡C−CH2−NH2)と反応させてアミノクロロ誘導体6aを得て、このものを環化させて1−置換クロロ−ベンゾイミダゾキノキサリン7を得る。適当な1級アミンを7と反応させて、式Ibの化合物を得る。
【0051】
別法として、該反応の順序は調節することができ、ここで反応式Iに示す通り、ジクロロ化合物3を最初に適当な1級アミンと反応させて誘導体4bを得て、次いでこのものをプロパルギルアミンと反応させてアミノ誘導体6bを得て、このものを上記の通りに環化させて式Ibの化合物を得ることができる。
【0052】
反応式III
ベンゾ−ピラゾロ−キナゾリン
【化10】
式Ic(ここで、、式IのY2はNであり、XはCHR1であり、R1は上で定義する通りである)のベンゾ−ピラゾロ−キナゾリンを、反応式IIIに示す通りに製造することができる。試薬8cおよび9cをスチルタイプ反応での触媒の存在下で縮合して、カップリング生成物10を得て、このものを加水分解して化合物11を得る。11を例えば、ジフェニルホスホリルアジドと反応させ、続いて加熱することによって処理することにより、中間体のイソシアネート11bを得て、このものを該反応条件下で同時に環化させることによって、化合物12を得る。12をクロロ化試薬を用いて処理することにより、クロロ化合物19を得て、このものを適当な1級アミン(R2−NH2)と反応させて、式Icの化合物を得る。
【0053】
反応式IIIa
【化11】
上記の反応式IIIの試薬8および9は、反応式IIIaに示す通りに製造することができる。置換3−アミノ−2−ナフトエ酸8aは、例えばジアゾ化、続いてヨード塩を用いて処理することによって、置換3−ヨード−2−ナフトエ酸8bに変換することができる。化合物8bをエステル化することにより、3−ヨード−2−ナフトエ酸エステル8を得る。4−置換ピラゾール9aをp−トルエンスルホン酸化試薬(例えば、p−トルエンスルホニルクロリド)を用いて処理してp−トルエンスルホンアミド9bを得ることができる。化合物9bを強塩基(例えば、t−ブチルリチウム)を用いて脱プロトン化して、そしてスタニル化(stannylate)試薬(例えば、トリメチルクロロスタナン)を用いて処理することにより、試薬9を得る。
【0054】
反応式IV
ベンゾ−イミダゾ−キノリン
【化12】
式Id(ここで、式IのXはNR1であり、R1はメチルである)のベンゾ−イミダゾ−キノリンを、反応式IVに示す通りに製造することができる。反応式IIIaにおいて製造した置換3−ヨード−2−ナフトエ酸エステル8を、触媒および試薬(例えば、ビス(ピナコレート)ジボロン)を用いてボロネート誘導体14に変換する。化合物14を1−メチル−5−ブロモイミダゾールおよびスズキタイプ反応の触媒を用いて縮合反応させることにより、カップリングエステル15を得る。エステル15を加水分解して酸16を得て、このものをジフェニルホスホリルアジドを用いて処理して(これは、中間体のイソシアネートを経由;11bを参照)、そしてt−ブタノールを用いて処理して保護されたアミン17を得る。酸で処理することにより、17を遊離アミン18に変換して、このものを高沸点の不活性溶媒(例えば、1,2−ジクロロベンゼン)中でカルボニルジイミダゾールと一緒に加熱することによって、環化生成物19を得る。クロロ化試薬を用いて処理することにより、化合物19をクロロ誘導体20に変換して、このものを適当な1級アミン(R2−NH2)を用いて処理することによって変換して、式Idの化合物を得る。
【0055】
反応式V
ベンゾ ( g ) チアゾロ ( 4 , 5−c ) キノリン
【化13】
ベンゾ−チアゾロ−キノリンを、反応式Vに上記の通りに製造することができる。置換3−ボロネート−2−ナフトエ酸エステル14を、金属(例えば、Pd)によって触媒されるスズキタイプ反応で5−ブロモチアゾールと一緒に縮合させて、カップリング生成物21を得る。該エステル21を標準的な条件下で加水分解して酸22を得て、このものを次いでジフェニルホスホリルアジドを用いて処理して(これは、11bに似た中間体のイソシアネートを経由)、t−ブタノールを用いて処理して保護されたアミン23を得る。酸で処理することにより、化合物23を遊離アミン24に変換し、このものを高沸点不活性溶媒(例えば、1,2−ジクロロベンゼン)中でカルボニルイミダゾールと一緒に加熱して、環化生成物25を得ることができる。化合物25を、クロロ化試薬を用いて処理することによってクロロ誘導体26に変換することができ、化合物26を適当な1級アミン(R2−NH2)を用いて処理することによって変換して式Ieの化合物を得る。
【0056】
好ましい化合物
本発明の好ましい化合物は、式(If):
【化14】
[上記式中、
a)XがCR1である場合には、Y1およびY2の少なくとも1つは窒素であって;そして、
b)Y1およびY2の少なくとも1つが炭素である場合には、Y1およびY2の他方は窒素であるか、またはXはNR1もしくはSであるという条件で、
XはNR1、CR1またはSであって、
Y1およびY2は窒素または酸素であり、
従って環Aは少なくとも2つのヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリール環と定義される。
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたは置換低級アルキルである。
R2は、アルキルまたは置換アルキルである]
を有する化合物およびその医薬的に許容し得る塩である。
【0057】
上記式(If)の化合物および/またはその医薬的に許容し得る塩がより好ましい。式中、
XはNR1、CR1またはSであり;
R1は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはトリフルオロメチルであり;
R2は、場合によりOR9またはNR9R10で置換されたC1〜2アルキルであり;
R9は、水素または低級アルキルであり:
R10およびR11は、(i)独立して水素、C1〜2アルキル、C1〜2置換アルキルおよび−(C=O)C1〜2アルキルから選ばれるか、あるいは(ii)一緒になって5〜6員のヘテロサイクルまたはヘテロアリールを生成する。
【0058】
上記の式(If)の化合物および/またはその医薬的に許容し得る塩が最も好ましい。該式中、
環Aは式:
【化15】
から選ばれ;
R1は、水素、ハロゲン、エチル、メチルまたはトリフルオロメチルであり;そして、
R2は、場合によりOH、NH2、NH(C1〜2アルキル)、N(C1〜2アルキル)2、NH(C1〜2置換アルキル)、N(C1〜2置換アルキル)2、NH(C=O)C1〜2アルキルおよびピペリジニルの1つで置換されたC1〜2アルキルである。
【0059】
R1はヒドロキシまたはヒドロキシで置換されたアルキルを含まないことが有利である。
【0060】
有用性
本発明の化合物および組成物は、NF−κBの放出および/またはTNF−αのレベルの上昇を特徴とする疾患を処置するのに有用である。用語「処置するため」または「処置」とは、該疾患の予防、部分的な緩和または治癒を意味する。NF−κBおよび/またはTNF−αの阻害または抑制は、局所的に、例えば被験者の特定の組織内で、または該疾患を処置される被験者においてより広範囲で起こり得る。NF−κBおよび/またはTNF−αの阻害または抑制は、1つ以上の機構によって、例えば該経路のいずれかの段階(例えば、IKKの阻害)を阻害したりまたは抑制することによって起こり得る。用語「NF−κB関連疾患」とは、細胞質からNF−κBの放出(例えば、IκBのリン酸化時に)を特徴とする疾患を意味する。用語「TNF−α関連疾患」とは、TNF−αのレベルの増大を特徴とする疾患である。本発明の明細書において、用語「NF−κB関連疾患」は、他の炎症誘発性のタンパク質および遺伝子の活性および上方調節に関与するTNF−α関連疾患を含むが、これらに限定されない。用語「炎症性または免疫性の疾患または障害」は、NF−κB関連疾患およびTNF−α関連疾患(例えば、以下に具体的に引用する疾患の各々を含めた、NF−κBの放出および/またはTNF−αのレベルの増大に関連するいずれかの病気、疾患または障害)の両方を包含するために、本明細書において使用する。
【0061】
本発明の化合物および組成物は、様々な疾患を処置するのに有用である。該疾患としては例えば、移植拒絶反応(例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、骨髄、角膜、小腸、皮膚同種異系移植片(skin allografts)、皮膚同種移植片(skin homografts)および異種移植片など);慢性関節リウマチ、乾癬性リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患(例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎(colitus));抗ウイルス性疾患および自己免疫疾患(例えば、単純ヘルペス1型(HSV−1)、単純ヘルペス2型(HSV−2)、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バー、ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)、アジソン病(副腎の自己免疫疾患)、特発性副腎不全および自己免疫多腺性疾患(これは、自己免疫多腺性症候群としても知られる);アルツハイマー疾患、パーキンソン病およびクロイツフェルトヤコブ病;敗血性ショック;造血;炎症性疾患(例えば、骨関節症、急性膵炎および慢性膵炎);中枢神経系の炎症性疾患(例えば、HIV脳炎、脳性マラリアおよび髄膜炎、アテローム硬化症、血管拡張性失調症);呼吸性アレルギー(例えば、喘息、枯草熱およびアレルギー性鼻炎);乾癬、糸球体腎炎、血清病、ループス(全身性ループス・エリトマトーデス)、じんま疹、浮腫性強度症(scleraclerma)、接触性皮膚炎、皮膚筋炎、脱毛症、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬;並びに真菌感染(例えば、菌状息肉腫)を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物はまた、腫瘍学的な疾患を処置するのに、癌および腫瘍(例えば、固形腫瘍、リンパ腫および白血病、特に乳癌、前立腺癌およびホジキンリンパ腫)を処置するのに有用である。
【0062】
従って、本発明はそれらの疾患の処置方法を提供し、該方法は該必要のある被験者に少なくとも1つの式Iの化合物またはその塩の有効な量を投与することを含む。例えば、以下に記載する薬物などの他の治療学的な薬物を式Iの化合物と組み合わせて使用することができる。本発明の方法において、それらの他の治療学的な薬物を、本発明の化合物の投与の前、投与と同時に、または投与後に投与することができる。
【0063】
本発明はまた、NF−κBの活性、TNF−αの活性、および/またはNF−κBおよび/またはTNF−αレベルをモジュレートする酵素(IKK)の活性に関する疾患を処置することができる医薬組成物をも提供する。本発明の組成物は他の治療学的な薬物を含むことができ、これは例えば医薬製剤の分野においてよく知られる方法などの方法に従って、例えば通常の固体または液体のビヒクルまたは希釈剤、並びに所望する投与様式に適当なタイプの医薬添加物(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定剤、芳香剤など)を使用することによって製剤化することができる。
【0064】
式Iの化合物は、処置する疾患に適当ないずれかの方法によって投与することができ、該方法は部位特異的な処置または運搬される薬物の量に依存し得る。他の運搬様式が企図されるが、局所的な投与は通常皮膚関連疾患に好ましく、全身性処置は癌性疾患または前癌性疾患に好ましい。例えば、該化合物は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤または液体製剤(これは、シロップ剤を含む)の形態で経口的に;例えば、液剤、懸濁剤、ゲル剤または軟膏の形態で局所的に;舌下的に;頬側的に;非経口的に(例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内の注射法または注入法(例えば、減菌注射可能な水性または非水性の液剤または懸濁剤として)によって);鼻腔的に(吸入用スプレー剤によって);局所的に(例えば、クリーム剤もしくは軟膏の形態として);直腸的に(例えば、坐剤の形態で);またはリポソーム的に運搬することができる。非毒性の医薬的に許容し得るビヒククルまたは希釈剤を含む用量単位製剤を投与することができる。該化合物は、速効性の放出または持続性の放出に適当な形態で投与することができる。速効性の放出または持続性の放出は、適当な医薬組成物を用いて、または特に持続性の放出の場合には、例えば皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置を用いて達成することができる。
【0065】
局所投与に適当な典型的な組成物は、例えば局所的な担体(例えば、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンを用いてゲル化した鉱油)を含む。
【0066】
経口投与のための典型的な組成物としては例えば懸濁剤を含み、このものは例えば、バルクを分けるための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロースおよび例えば、当該分野でよく知られる甘味剤または芳香剤を含むことができ;そして、即効放出性の錠剤は、例えば微結晶セルロース、リン酸ジカルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび/またはラクトースおよび/または当該分野で知られる他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含むことができる。本発明の化合物はまた、例えば成型し、圧縮しまたは凍結乾燥した錠剤を用いて、舌下的におよび/または頬側的に投与することによって経口的に運搬することもできる。典型的な組成物は、例えば速く溶解する希釈物(例えば、マンニトール、スクロースおよび/またはシクロデキストリン)を含むことができる。それらの製剤中に、高分子量の賦形剤(例えば、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG);該粘膜の接着を助ける賦形剤(例えば、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチルセルロースナトリウム(SCMC))および/または無水マレイン酸共重合体(例えば、GANTREZ(登録商標));および放出を制御するための薬物(例えば、ポリアクリル共重合体(例えば、CARBOPOL934(登録商標))をも含むことができる。製造および使用の容易さのために、潤滑剤(lubricant)、滑沢剤(glidant)、芳香剤、着色剤および安定化剤をも使用することができる。
【0067】
鼻エアロゾルまたは吸入投与のための典型的な組成物としては、例えばベンジルアルコール、あるいは例えば当該分野で知られる他の適当な保存剤、吸収および/または生物学的な利用性を増大させるための吸収促進剤、および/または他の可溶化剤もしくは分散剤を含み得る溶液を含む。
【0068】
非経口的な投与のための典型的な組成物としては、例えば注射可能な液剤または懸濁剤を含み、これは例えば適当な非毒性で非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒(例えば、マンニトール、1,3−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張性塩化ナトリウム溶液)、または他の適当な分散剤、湿潤剤および懸濁化剤(例えば、合成モノグリセリドまたはジグリセリド、および例えばオレイン酸を含む脂肪酸を含む)を含み得る。
【0069】
直腸投与のための典型的な組成物としては坐剤を含み、これは例えば適当な非刺激性の賦形剤(例えば、ココアバター)、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールを含み得て、このものは通常の温度で固体であるが、直腸腔で液化したりおよび/または溶解して、該薬物を放出する。
【0070】
本発明の化合物の有効な量は、当該分野の当業者によって決定することができ、これは1日当たり活性化合物を体重の約0.05〜100mg/kgである哺乳動物にとって典型的な投与用量を含み、これは1回投与でまたは別個に分けた投与形態で(例えば、1日当たり1〜4回)投与することができる。いずれかのある被験者にとっての具体的な用量レベルおよび投与回数は、様々な因子(例えば、使用する具体的な化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用の長さ、被験者の種類、年齢、体重、通常の健康状態、性別および食餌を含む)、投与の様式および時間、分泌の速度、薬物の組み合わせ、並びに病気の激しさによって変えることができ、またそれに依存するであろうと、理解されるであろう。処置に好ましい被験者としては、例えばNF−κBおよび/またはTNF−αの関連疾患を被っている動物を含み、例えばヒト、飼いならされた動物(例えば、イヌ、ネコ、ウマなど)などの哺乳動物が最も好ましい。
【0071】
本発明の化合物および組成物は、単独で、またはNF−κBおよびTNF−αの関連疾患を処置するのに有用な他の適当な治療学的な薬物の各々および/他の適当な治療学的な薬物と組み合わせて使用することができる。それらの他の治療学的な薬物の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム(rolipram)、カルポスチン(calphostin)、CSAIDs、4−置換イミダゾ[1,2−A]キノキサリン(これは、米国特許第4,200,750号およびセッサレリらによる上記に開示されている);インターロイキン−10、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および他の免疫抑制剤;核転移インヒビター(例えば、デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin)(DSG));非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDs)(例えば、イブプロフェン、セレコキシブ(celecoxib)およびロフェコキシブ);ステロイド(例えば、プレドニゾンまたはデキサメタゾン);抗ウイルス薬(例えば、アバカビル);抗増殖性薬(例えば、メトトレキセート、レフルオミド(leflunomide)、FK506(タクロリムス、プログラフ(Prograf));細胞毒性薬(例えば、アザチプリン(azathiprine)およびシクロホスファミド);TNF−αインヒビター(例えば、テニダプ(tenidap))、抗TNF−α抗体または可溶性TNF受容体、およびラパマイシン(シロリムス(sirolimus)またはラパムネ(Rapamune))またはその誘導体;並びに、他の癌薬および処置(これは、放射線処置およびダウノルビシンを含む)を含む。
【0072】
上記の他の治療学的な薬物は、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合に、例えばPhysicians'Desk Reference (PDR)において示されている量およびさもなければ、当該分野の当業者によって決められた通りの量で使用することができる。
【0073】
アッセイ
TNFα産生
ATCCから入手したTHP−1(ヒト単球セルライン)を、10%FBS、ピルビン酸ナトリウム、HEPES、2−メルカプトエタノール、ペニシリン/ストレプトマイシンを用いて補足したRPMI−1640中で培養した。RPMI−1640(180μL)中、THP−1細胞 (1.4×106/mL、2.5×105セル/ウェル))を含有する96ウェルプレートに、被験化合物の10%DMSO(20μL)を加えた。典型的に被験化合物の濃度は0.1〜100μMを該アッセイに使用した。37℃で1時間後に、1000ng/mLのリポ多糖類(これは、チフス菌(Salmonella typhosa)由来のLPS、シグマ製)(20μL)を各ウェルに加えた。37℃で更に6時間後に、該プレートを5分間遠心分離後に、該上清を集めて細胞をペレットとした。次いで、これらの上清中でのTNFαの量を、TNFαに特異的なELISA(ファルミンゲン(Pharmingen)製)を用いて測定した。LPSを用いて処理していないコントロール中でのTNFαの量を引いた後に、LPSを用いて処理したが、被験化合物を加えていないコントロールに対する抑制比率%を算出した。様々な用量での抑制比率%からのIC50値を算出した。実施例1〜8の化合物はIC50値が9μMより低く、好ましい化合物およびより好ましい化合物はそれぞれ2μMより低い、および1μMより低いことを示した。
【0074】
THP−1細胞中でのTNFαの刺激によるIκBαの分解
単球THP−1細胞のTNF−α刺激は、IκBαのタンパク質分解を引き起こす。IκBαのIKK−依存性リン酸化およびユビキチンリパーゼ依存性ユビキチン化は共に、プロテオソーマ(proteosome)によるタンパク質分解についてのIκBαを標的とするTNF−α刺激性経路において必須の段階である。THP−1細胞を、RPM−1640(これは、10%ウシ胎児血清を用いて補足し、被験薬を用いて予め60分間インキュベートさせた)に懸濁し、次いでTNFα(100ng/mL、R&Dシステム)を用いて15分間刺激した。全細胞ライセートを、ドデシル硫酸−ポリアクリルアミド電気泳動法によって分画し、続いてウェスタンブロット分析を行なった。IκBαを、ポリクローナル抗体(サンタクルズ(Santa Cruz)製(カタログ番号sc-4094))およびECL試薬(アマーシャム(Amersham)製)を用いて検出した。フィルムをコダックID画像処理分析システムを用いて走査して、IκBαの量を定量化した。式(I)の化合物は、10μMのTHP−1細胞中で、TNF−α誘発性のIκBαの分解を100%まで抑制することを示した。
【0075】
マウスにおけるLPS誘発性の血中TNFα
インビボでのNF−κB依存性のTNFα産生についての活性の測定として、被験化合物をBALB/cマウスに投与し、引き続いてE.ColiのLPS(100μLのリン酸緩衝化サリン中、1μg)を静脈内投与してチャレンジさせた。LPSチャレンジの1時間後に、血液を該マウスから集めて、TNFαの血中レベルをEIA(R&Dシステム)によって測定した。LPSチャレンジを与え、被験化合物を使用しなかったコントロール動物からの抑制を算出した。式(I)の化合物は、インビボでのLPS誘発性のTNFα血中レベルの抑制が10mg/kgの経口では約30〜60%の範囲であり、30mg/kgの経口では約70〜90%の範囲であり、そして100mg/kgの経口では約90%の範囲であることを示した。
【0076】
従って、式(I)の化合物をTNF−αおよびNF−κB経路のインヒビターとして調べ、そしてその活性を示した。
【0077】
以下の実施例は本発明の態様を例示するものであるが、これは本発明の範囲を限定することを意図するものではない。製造例1〜19の試薬および出発物質は、反応式I〜Vにおいて例示する通り、式Iの化合物またはその塩を製造するのに有用である。以下の実施例において、無水の反応は、窒素またはアルゴンの雰囲気下で商業的に入手可能な乾燥溶媒または新たに蒸留した溶媒のいずれかを用いて行なった。融点は、トーマス−ホーバー(Thomas-Hoover)融点装置を用いてオープンキャピラリー管中で測定した。カラムクロマトグラフィーは、溶出液として提示の溶媒系を用いたEMサイエンスシリカゲル60(230〜400メッシュ)を用いて行なった。薄層クロマトグラフィーは、E.メルクシリカゲル60 F254プレート(0.5mm)を用いて行なった。HPLC純度の測定は、HP 1090 DR5(これは、ダイオードアレイおよびウォーターズ・ノバ−パック(Waters Nova-Pak)C18カラム(3.9×150mm)を備えた)またはシマズLC-10AS(これは、SPD-10AV UV-Vis検出器、並びにYMC Combiscreen ODS-A (4.6×50mm)およびHP Zorbax SB-C18(4.6×750mm)のうちの1つのカラムを備えた)のいずれかを用いて行なった。赤外線スペクトルおよび1H NMRスペクトルを記録し、化学シフトはミリオン単位の部(ppmまたはδ)で表し、使用中の溶媒を内部標準とした。カップリング定数はヘルツで示し、多重度は1重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、多重線(m)および幅広い(br)で表す。低分解能質量分析は、フィニガン(Finnigan) Matt TSQ-7000の3段階(triple stage)四重極型分光計(正/負のESI)(これは、負イオンモードで操作する)を用いて測定した。
【0078】
試薬および出発物質の製造
製造例1
1,4−ジヒドロベンゾ[g]キノキサリン−2,3−ジオン
【化16】
2,3−ジアミノナフタレン(2.87g、18.14mmol)およびシュウ酸ジエチル(30mL、223mmol)混合物を14時間加熱還流し、RTまで冷却し、ろ過した。該残渣をEtOHを用いて洗浄し、真空下で乾燥して、褐色固体の標題化合物(3.15g、82%)を得た。; mp > 350 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 3045, 2942, 2869, 1716, 1642, 1406, 877 ; 1H NMR (DMSO) δ 12.11 (s, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.54 (s, 2H) 7.39 (dd, J = 6.3, 3.0, 2H); LC/MS 92.5% (220 nm), m/z (M + H+) 213。
【0079】
製造例2
2,3−ジクロロベンゾ[g]キノキサリン
【化17】
1,4−ジヒドロベンゾ[g]キノキサリン−2,3−ジオン(1g、4.72mmol)をオキシ塩化リン(2mL)中、還流下、5時間撹拌した。該混合物を蒸発させることによって濃縮し、高真空下で乾燥した。飽和K2CO3溶液を該残渣に注意深く加え、該固体をろ取し、水洗して褐色固体の標題化合物(1.00g、85%)を得た。mp 239-242 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 1200, 1109, 998, 886, 748 ; 1H NMR (DMSO) δ 8.78 (s, 2H), 8.31-8.28 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 2H)。
【0080】
製造例3
2−クロロ−3−(プロパルギルアミノ)ベンゾ[g]キノキサリン
【化18】
2,3−ジクロロベンゾ[g]キノキサリン(0.634g、2.55mmol)、プロパルギルアミン(0.21mL、3.05mmol)およびTEA(0.53mL、3.83mmol)のジオキサン(15mL)混合物を4.5時間加熱還流した。得られた混合物を真空下で蒸発させた後に、該粗生成物をクロマトグラフィー精製(CH2Cl2を使用)を行なって、黄色固体の標題化合物(0.496g、73%)を得た。mp 169-172 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 3412, 3283, 3235, 1570, 1508, 1335; 1H NMR (DMSO) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16-8.06 (m, 3H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 6. 1, 2.5, 2H), 3.12 (t, J = 2. 5, 1H); LC/MS 97. 8% (220 nm), m/z (M + H+) 268。
【0081】
製造例4
4−クロロ−1−メチルベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン
【化19】
2−クロロ−3−(プロパルギルアミノ)ベンゾ[g]キノキサリン(0.420g、1.57mmol)を濃H2SO4(4mL)を用いて処理し、該混合物を80℃で1時間撹拌し、RTまで冷却し、氷水に注いだ。該混合物をNaOH水溶液を用いて注意深く中和して、得られた沈降物をろ過し、水洗し、真空下で乾燥してベージュ色固体の標題化合物(0.124g、30%)を得た。mp 221-223 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 1538, 1479, 1456, 1398, 1101, 919 ; 1H NMR (DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.1, 1H), 8.13 (d, J = 8.5, 1H), 7.69-7.59 (m, 3H), 3.04 (s, 3H); LC/MS 100% (220 nm), m/z (M + H+) 268。
【0082】
製造例5
3−ヨード−2−ナフトエ酸
【化20】
3−アミノ−2−ナフトエ酸(6.01g、80%純度、25.69mmol)のビーカーに、濃HCl(10.0mL)および水(15.0mL)溶液を加えた。得られたピンク色ペーストを17分間撹拌し、そのものを0℃まで冷却し、水(10mL)およびNaNO2(2.54g、36.81mmol)の溶液を用いて滴下処理した(8分間かけて)。1分後に、該褐色反応混合物をKI(10.0g、60.24mmol)の冷水(0℃、10.0mL)を用いて滴下処理した(12分間かけて)。該冷浴を除き、水(15mL)を加え、該反応混合物をRTで10分間撹拌し、95℃で65分間加熱した。次いで、水(50mL)を用いて希釈し、EtOAc(250mL)を用いて抽出した。該有機層を水(50mL)およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする;EtOAcを使用)を行なって、ヨウ素着色したふわふわした固体の標題化合物(〜6.50g)を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 13.36 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.9, 1H), 7.93 (d, J = 8.0, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H)。
【0083】
製造例6
3−ヨード−2−ナフトエ酸メチル
【化21】
3−ヨード−2−ナフトエ酸(製造例5)(6.50g)に、MeOH(100mL)および濃H2SO4(2mL)を加え、得られた不均一な混合物を13時間還流した。該反応混合物をRTまで冷却し、次いでNaHCO3(6.0g)を用いて中和した。該揮発性成分を真空下で除去した。該残渣を水(50mL)およびEtOAc(300mL)の間で分配した。該有機相をNa2S2O3溶液(4.2g+水(50mL))およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、10%EtOAc/ヘキサンを使用)を行なって、明黄色固体の標題化合物(5.50g、2工程を合わせて収率は69%)を単離した。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.66 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0, 1H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)。(DCI) m/z (M+H)+ = 313.0。元素分析(C12H9I02として計算):計算値、C 46.18、H 2.91;実測値、C 46.28、H 2.85。
【0084】
製造例7
4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)ピラゾール
【化22】
p−TsCl(9.81g、51.46mmol)をバッチ中で、4−メチルピラゾール(4.00g、48.72mmol)およびピリジン(6.0mL、74.18mmol)のCH2Cl2(100mL)溶液に数分間かけて加えた。該反応混合物を95分間撹拌し、次いでCH2Cl2(250mL)を用いて希釈し、NaHCO3溶液(これは、飽和NaHCO3溶液(20mL)およびH2O(40mL)の混合物)および水(60mL)を用いて洗浄した。該有機相を乾燥(MgSO4)し、ろ過し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする;CH2Cl2を使用)によって精製して白色固体の標題化合物(10.88g、95%)を得た。1H NMR (CDCl3, δ = 7.26): 7.87 (d, J = 8.4, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.40, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 236.7。元素分析(C11H12N2O2Sとして計算):計算値、C 55.91、H 5.12、N 11.86;実測値、C 55.81、H 4.94、N 11.76。
【0085】
製造例8
4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)−5−トリメチルスタニルピラゾール
【化23】
t−BuLi(1.7M/ペンタン)を、4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)ピラゾール(製造例7)(6.01g、25.43mmol)の冷却した(−78℃)THF(60mL)の半懸濁液に10分間かけて加えた。該混合物を10分間撹拌した後に、そのものをMe3SnCl(1.0M/THFの28.0mL、28.0mmol)を用いて滴下処理した(20分間かけて)。浴を−55℃まで低下させながら、得られた混合物を4.3時間撹拌し、次いでRTで70分間撹拌した。該反応混合物をEtOAc(250mL)を用いて希釈し、水(50mL)およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする;15〜20%のEtOAc/ヘキサンを使用)を行なって、濃白色固体の標題化合物(4.406g、43%)を得た。上記製造例7の消費されていないピラゾールをも回収した(1.954g、33%)。標題化合物の1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3, 2H), 7.45 (d, J = 8.3, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H; Sn-Hによるサテライトピーク、J = 4.5), 0.45 (s, 9H; Sn-Hによるサテライトピーク、J = 59.8および57.3)。(ESI) m/z (M+H) + = 400.9。
【0086】
製造例9
3−(4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)ピラゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸メチル
【化24】
DMF(26.0mL)を、3−ヨード−2−ナフトエ酸メチル(製造例6)(2.017g、6.463mmol)、4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)−5−トリメチルスタニルピラゾール(製造例8)(2.895g、7.254mmol)、Pd2dba3(236mg、0.258mmol)、Ph3As(317.2mg、1.036mmol)およびCuI(130.7mg、0.686mmol)の混合物に加えた。窒素を該不均一な混合物に数分間バブルし、そのものをRTで7分間撹拌し、そして90℃で12時間撹拌した。該揮発性成分を真空下で除去し、該得られた粘性残渣をフラシュクロマトグラフフィー精製(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする;0〜10%EtOAc/CH2Cl2を使用)を行って、黄色固体の標題化合物(1.485g、55%)を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.73 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.7, 1H), 8.05 (d, J = 7.7, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.2, 2H), 7.38 (d, J = 8.2, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.77 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 421.0。
【0087】
製造例10
3−(4−メチルピラゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸
【化25】
THF(12.0mL)、MeOH(8.0mL)およびNaOH溶液(1.0N/H2Oの7.5mL)を、3−(4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)ピラゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸メチル(製造例9)(1.240g、2.949mmol)に加え、該反応混合物を80℃で4.2時間加熱した。次いで、そのものを水(20mL)を用いて希釈し、1N HClを用いてpHを4〜5にまで酸性とし、EtOAc(75mL、2×)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、10%MeOH/CH2Cl2を使用)を行なって、かすかな黄色固体の標題化合物(300mg、40%)を単離した。1H NMR (DMSO, δ = 2.50;1つの互変異性体を観察した): 12.70 (br s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.9, 1H), 8.01 (d, J = 8.0, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 2.01 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 252. 99。
【0088】
製造例11
1−メチルベンゾ(g)ピラゾロ(1,5−c)キナゾリン−5−オン
【化26】
Et3N(300μL、2.152mmol)および(PhO)2PON3(400μL、2.064mmol)を、3−(4−メチルピラゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸(製造例10)(257mg、1.019mmol)のC6H6(10.0mL)懸濁液に加えた。該混合物を50℃で2時間加熱した。該揮発性成分を真空下で除去し、得られた黄色固体をo−ジクロロベンゼン(8.0mL)に溶解し、150℃で4時間加熱した。後者の加熱の間に、懸濁液の生成に伴って、ガスが徐々に発生した。該反応混合物をRTまで冷却し、該沈降物をろ過し、多量のエーテルを用いて洗浄して、ふわふわした明黄色固体の標題化合物(170.8mg、67%)を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 11.86 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.3, 1 H), 7.22 (s, 1H), 7.56 (見かけのt, J = 7.21, 1H), 7.49 (見かけのt, J = 7.48, 1H), 2.60 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 250.00。
【0089】
製造例12
1−メチル−5−クロロベンゾ(g)ピラゾロ(1,5−c)キナゾリン
【化27】
PhNEt2(1.50mL)およびPOCl3(15.0mL)を、1−メチルベンゾ(g)ピラゾロ(1,5−c)キナゾリン−5−オン(製造例11)(184.7mg、0.741mmol)に加え、該得られた不均一な混合物を46時間加熱還流した。加熱の間に、該懸濁液(出発物質)は徐々に溶解した。該暗緑色反応混合物をろ過して消費されていない出発物質(16.2mg、8.8%)を除去した。該ろ液を高真空に曝露してほとんどのPOCl3を除去した。該残渣を水(30mL)およびEtOAc(70mL)の間で分配した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、20%EtOAc/ヘキサンを使用)を行なって、オフホワイト色固体の標題クロリド(153mg、77%)を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.80 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.17-8.15 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 2.70 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 267.98。
【0090】
製造例13
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキソボラン−2−イル)−2−ナフトエ酸メチル
【化28】
4,4,4',4',5,5,5',5'−オクタメチル−2,2'−ビ−1,3,2−ジオキサボロラン(30.0g、0.118mol)および3−ヨード−2−ナフトエ酸メチル(製造例6)(33.5g、0.107mol)のDMSO(600mL)溶液に、PdCl2(dppf)(2.62g、0.21mmol)およびKOAc(31.51g、0.321mmol)を加えた。該混合物を脱気し、N2をパージし、次いで85℃で18時間加熱した。該褐色反応温合物をRTまで冷却し、水(1.5L)を用いて希釈し、EtOAc(2.5L、次いで2×500mL)を用いて抽出した。該有機相を合わせてブライン(9×500mL)を用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、真空下で蒸発させた。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(2.0%MeOH/CHCl3を使用)を行なって、黄色固体の標題化合物(19.5g、58%)を得た。1H NMR (CDC13) : 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.1, 1H), 7.86 (d, J = 8.1, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.47 (s, 12H)。(ESI) m/z (M+H) + = 313.16。
【0091】
製造例14
3−(1−メチル−イミダゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸メチル
【化29】
3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−2−ナフトエ酸メチル(製造例13)(15.37g、49.3mmol)および5−ブロモ−1−メチル−1H−イミダゾール(9.06g、49.3mmol)のトルエン/EtOH(350mL/36mL)混合物に、Pd(Ph3)4(11.37g、9.84mmol)、Na2CO3(20.9g、197.2mmol)および水(106mL)を加えた。該混合物を脱気し、N2をパージし、20時間加熱還流した。次いで、そのものをRTまで冷却し、HCl(1.0N、100mL)を用いて中和し、真空下で濃縮した。該残渣を水(300mL)およびEtOAc(1L)の間で分配した。該有機相を水(2L)およびブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(1.5%MeOH/CHCl3を使用)を行なって、明黄色固体の標題化合物(9.5g、72%)を得た。1H NMR (CDC13) : 8.53 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.1, 1H), 7.80 (d, J = 8.1, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.54 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 3.73 (s, 3H), 3.29 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 267.11。
【0092】
製造例15
3−(1−メチル−イミダゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸
【化30】
3−(1−メチル−イミダゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸メチル(製造例14)(8.5g、32mmol)のTHF/MeOH(3/2、120mL)溶液を、NaOH水溶液(1.0N、48mL)を用いて処理した。RTで20時間後に、そのものをHCl水溶液(1.0N、20mL)を用いて中和した。該溶媒を真空下で蒸発させた。該固体の残渣をMeOH(5mL)を用いて処理し、次いで再び蒸発させた。該固体をMeOH(5mL)を用いて処理し、次いで再び蒸発させた。該得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(5%MeOH/EtOAcを使用)によって精製して、淡黄色固体の標題化合物(6.0g、74%)を得た。1H NMR (CDC13) : 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1, 1H), 7.90 (d, J = 8.1, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.16 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 253.10。
【0093】
製造例16
1,1−ジメチルエチル−3−((1−メチルイミダゾール−5−イル)−2−ナフチル)カルバメート
【化31】
3−(1−メチルイミダゾール−5−イル)−2−ナフトエ酸(製造例15)(1.0g、3.95mmol)およびEt3N(1.1mL、7.91mmol)のt−BuOH(20mL)混合物に、ジフェニルホスホリルアジド(1.63g、5.93mmol)を加えた。80℃で40分後に、該混合物をRTまで冷却した。該スラリーをEtOAc(300mL)を用いて希釈し、水(50mL)を用いて1回洗浄し、ブラインを用いて3回洗浄した。該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(0.5%MeOH/EtOAcを使用)を行なって、淡黄色固体の標題化合物(0.67g、51%)を得た。1H NMR (CDC13) : 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1, 1H), 7.90 (d, J = 8.1, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。(ESI) m/z (M+H) + = 324.15。
【0094】
製造例17
5−(3−アミノ−2−ナフチル)−1−メチルイミダゾール
【化32】
1,1−ジメチルエチル−3−((1−メチルイミダゾール−5−イル)−2−ナフチル)カルバメート(製造例16)(1.0g、2.98mmol)のTFA/CH2Cl2(1:10、50mL)溶液をRTで18時間撹拌した。濃縮後に、該残渣をEtOAc(200mL)を用いて希釈し、NaHCO3水溶液(100mL)およびブラインを用いて洗浄した。次いで、該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(5%MeOH/EtOAcを使用)を行なって、明黄色固体の標題化合物(0.49g、70%)を得た。1H NMR (CDC13) : 7.65 (d, J = 8.1, 1H), 7.59 (d, J = 8.1, 1H), 7.57 (s, 1H), 56 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7. 13 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.96 (b, 2H), 3.46 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H)+ = 224.08。
【0095】
製造例18
1−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン−4−オン
【化33】
5−(3−アミノ−2−ナフチル)−1−メチルイミダゾール(製造例17)(0.48g、2.14mmol)および1,1’−カルボニルジイミダゾール(0.42g、2.57mmol)のo−ジクロロベンゼン(22mL)混合物を、180℃で5時間加熱した。該懸濁液をRTまで冷却し、ろ過し、真空下で乾燥して明黄色固体の標題化合物(0.22g、42%)を得た。1H NMR (DMSO): 11.57 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.4, 1H), 7.89 (d, J = 8.4, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.46 (m, 1 H), 4.30 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 250.08。
【0096】
製造例19
1−メチル−4−クロロベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン
【化34】
1−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン−4−オン(製造例18)(200mg、0.80mmol)およびPhNEt2(2.5mL、1.6mmol)の混合物に、POCl3(8mL)を加えた。次いで、該混合物を4時間加熱還流した。冷却後に、過剰量のPOCl3を真空下で除去した。該残渣をEtOAc(150mL)を用いて希釈し、NaHCO3(1g)を用いて処理して、該酸を中和した。該有機相をブラインを用いて洗浄し、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(EtOAcを使用)を行なって、明黄色固体の標題化合物(0.18g、90%)を得た。1H NMR (CDC13) : 8.61 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.8, 1H), 7.98 (d, J = 8.8, 1H), 7.89 (s, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.54 (m, 1 H), 4.35 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 268. 08。
【0097】
実施例1
1−エチル−4−メチルアミノベンゾ[g]イミダゾ[1,2−c]キノキサリン
【化35】
4−クロロ−1−メチルベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン(0.063g、0.236mmol)(製造例4)のTHF(4mL)溶液に、MeNH2(40%のH2O、0.16mL、1.88mmol)を加えた。該反応管を封し、該混合物を80℃で18時間撹拌した。次いで、該冷却した混合物をEtOAcに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。該得られた残渣を再結晶(i−PrOHを使用)して、ベージュ色針状晶の実施例1(0.043g、69%)を得た。mp 201-202 ℃, IR (KBr, cm-1) 3324, 1575, 1557, 1411, 1121 ; 1H NMR (DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.1, 1H), 7.94 (d, J = 8.1, 1H), 7.77 (br d, J = 4.5, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 3.06 (d, J = 4.6, 3H), 2.98 (s, 3H); MS (+ESI, M + H+) m/z 263; HPLC: 99.5% (230 nm); HRMS(C16Hl4N4として計算):理論値、262.1219; 実測値、262.1226。
【0098】
実施例2
1−メチル−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン・塩酸塩
【化36】
4−クロロ−1−メチルベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン(0.075g、0.281mmol)(製造例4)のTHF(4mL)溶液に、N−メチルエチレンジアミン(0.20mL、2.25mmol)を加えた。該反応管を封し、該混合物を80℃で18時間撹拌した。次いで、該得られた冷却混合物をEtOAcに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残渣をプレパラティブTLC(CH2Cl2、MeOH(8:2)を使用)によって精製することにより、1−メチル−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリンを得た。この固体をCH2Cl2/EtOHに溶解し、1N HClのEt2O溶液を加えて塩酸塩を得て、このものをろ過し、EtOHを用いて洗浄し、真空下で乾燥して、オフホワイト色固体の上記標題の塩(0.025g、26%)を得た。mp 265-275 ℃(分解); IR (KBr, cm-1) 3448, 2958, 2780, 1656, 1532, 1420; 1H NMR (CD30D) 8.72 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.54-3.51 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); MS (+ESI, M + H+) m/z 306; HPLC: 98.3% (230 nm); HRMS(C18H19N5として計算):理論値 306.1719;実測値 306.1708。
【0099】
実施例3
1−メチル−4−メチルアミノベンゾ[g]ピラゾール[1,5−c]キナゾリン
【化37】
4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)−5−トリメチルスタニルピラゾール(製造例8)(24.0mg、0.0896mmol)およびMeNH2(2.0M/THFの3.0mL、6.0mmol)の混合物を耐圧管中で、60℃で5時間加熱した。該反応混合物をRTまで冷却後に、そのものをNaHCO3(57mg)および水(2ピペット滴)を用いて処理して、5分間撹拌した。シリカゲルを加え、該揮発成分を真空下で除去した。得られたシリカゲルメッシュをフラッシュクロマトグラフィー精製(20%EtOAc/ヘキサンを使用)を行なって、明黄色固体の標題化合物(23.0mg、98%)を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.60 (s, 1H), 8.10 (s, d, J = 8.3, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.01, 1H), 7.92 (q, J = 4.7, 1H), 7.50 (t, J = 7.5, 1H), 7.44 (t, J = 7.4, 1H), 3.09 (d, J = 4.7, 3H), 2.66 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 263.02。
【0100】
実施例4
1−メチル−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ[g]ピラゾール[1,5−c]キナゾリン
【化38】
N−メチル−エチレンジアミン(250μL、2.836mmol)を、4−メチル−1−(4−トルエンスルホニル)−5−トリメチルスタニルピラゾール(製造例8)(30.5mg、0.114mmol)のTHF(2.0mL)半懸濁液に速く加えた。該反応混合物をRTで1時間撹拌し、75℃で2.3時間撹拌した。該反応混合物をRTまで冷却した後に、そのものをNaHCO3(57mg)および水(2ピペット滴)を用いて処理して、数分間撹拌した。揮発性成分(これは、過剰量のジアミンを含む)を真空下で除去した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(試料はシリカゲルメッシュとしてロードする、0〜100%のMeOH/EtOAcを使用)を行なって、黄色ワックス状固体の標題化合物(43.4mg、該重量は理論的収量よりも8.6mg多い)を得た。1H NMR (DMSO, δ = 2.50): 8.60 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1, 1H), 8.02 (s, 2H, シグナルの重なり), 7.95 (d, J = 8.1, 1H), 7.73 (t, J = 5.5, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.8, 1.1, 1H), 7.45 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0, 1H), 3.66 (見かけのq, J = 6.1, 2H), 2.82 (t, J = 6.3, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.81 (s, 1 H)。(ESI) m/z (M+H)+ = 306.05。
【0101】
実施例5
1−メチル−4−メチルアミノベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン
【化39】
1−メチル−4−クロロベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン(製造例19)(130mg、0.49mmol)およびMeNH2(2.0M/THF、1.5mL、2.92mmol)の混合物を、耐圧管中、80℃で18時間加熱した。該反応混合物をRTまで冷却後に、そのものをEtOAc(100mL)を用いて希釈し、飽和NaCO3(50mL)およびブラインを用いて洗浄した。該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空下で蒸発させた。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(5%MeOH/EtOAcを使用)を行なって、淡白色固体の標題化合物(5.2mg、4%)を得た。1H NMR (CDCl3) : 8.44 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3, 1H), 7.90 (d, J = 8.3, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 5.95 (b, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。(ESI) m/z (M+H) + = 263.14。
【0102】
実施例6
1−メチル−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン
【化40】
1−メチル−4−クロロベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン(製造例19)(130mg、0.49mmol)のNH2CH2CH2NH2(3.2mL、49mmol)の溶液を、60℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をEtOAc(50mL)を用いて希釈し、ブライン(20mL)を用いて洗浄した。該有機相をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、濃縮した。該粗物質をフラッシュクロマトグラフィー精製(MeOHを使用)を行なって、淡白色固体の標題化合物(6.9mg、5%)を得た。1H NMR (CDC13) : 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3, 1H), 7.94 (d, J = 8.3, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.22 (b, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 1.60 (b, 1H)。(ESI) m/z (M+H) + = 292. 18。
【0103】
実施例7
1−メチル−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン
【化41】
4−クロロ−1−メチルベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン(0.060g、0.225mmol)(製造例4)のTHF(2mL)溶液に、2−アミノエタノール(0.11mL、1.80mmol)を加えた。該反応管を封し、該混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで、該得られた冷却混合物をEtOAcに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。得られた残渣を再結晶(i−PrOHを使用)して実施例7(0.062g、94%)を得た。mp 186-188 ℃ ; IR (KBr, cm-1) 3370, 3147, 1549, 1485, 1414 ; 1H NMR (DMSO-d6) 8.64 (s, 1H), 8.10-8.09 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.5, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.37 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.2, 1H), 3.70-3.66 (m, 4H), 3.00 (s, 3H); MS (+ESI, M + H+) m/z 293; HPLC: 98.8% (230 nm)。
【0104】
実施例8
1−メチル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)ベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン
【化42】
4−クロロ−1−メチルベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン(0.055g、0.206mmol)(製造例4)のTHF(5mL)溶液に、1−(2−アミノエチル)ピペリジン(0.24mL、1.65mmol)を加えた。該反応管を封し、該混合物を80℃で17時間撹拌した。次いで、該得られた冷却混合物をEtOAcに溶かし、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。得られた残渣を再結晶(i−PrOHを使用)して、実施例8(0.063g、84%)を得た。mp 170-172 ℃ ; IR (KBr, cm− 1) 3300, 2932, 1557, 1483, 1408 ; 1H NMR (DMSO-d6) 8.61 (s, 1H), 8.07-8.06 (m, 2H), 7.94 (d, J = 7.6, 1H), 7.49-7.34 (m, 4H), 3.66 (br q, J = 6.5, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.59 (br t, J = 6.5, 2H), 2.44 (br s, 4H), 1.54-1.39 (m, 6H); MS (+ESI, M + H+) m/z 360; HPLC: 97.6% (230 nm)。
【0105】
当該分野の当業者は、本発明の精神または範囲を逸脱しないならば、上記の化合物、組成物および反応式の様々な改変を当該分野の通常レベルの知識を用いて行うことができると理解されるべきである。それら改変の全ては、特許請求の範囲において定義する通りに本発明に含まれると意図する。
Claims (9)
- 式:
[上記式中、
a)XがCR1である場合には、Y1およびY2の少なくとも1つは窒素であって;そして、
b)Y1およびY2の少なくとも1つが炭素である場合には、Y1およびY2の他方は窒素でありおよび/またはXはNR1もしくはSであるという条件で、
XはNR1、CR1またはSであって;
Y1およびY2は窒素または炭素であり、
従って、環Aは少なくとも2つのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環と定義される。
R1は、C 1〜4 アルキルである。
R2は、C 1〜4 アルキルまたは置換C 1〜4 アルキルであって、該置換基はヒドロキシ、ヘテロサイクルおよびNR ’ R ’’ からなる群から選ばれ、ここで、R ’ およびR ’’ は各々独立して水素およびC 1〜4 アルキルからなる群から選ばれる。
R3およびR4は独立して、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、置換C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、OR7、NR7R8、C(=O)R7、CO2R7、SR7、C(=O)NR7R8、NR7C(=O)R8、NR7C(=O)OR8、S(O)qR7、NR7SO2R8およびSO2NR7R8から選ばれる。
R7およびR8は独立して水素、C 1〜4 アルキル、置換C 1〜4 アルキルおよびフェニルから選ばれるか;あるいは、同一の窒素原子に結合して(NR5R6またはNR7R8として)一緒になって、ヘテロサイクルまたはヘテロアリールを形成する。そして、
m、nおよびqは独立して0、1または2である] - X、Y1およびY2を環Aがピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリルの1つを定義するように選択し;
R1が、水素、メチル、またはエチルであり;そして、
R2が、適宜OH、NH2、NH(C1〜2アルキル)、またはN(C1〜2アルキル) 2 の1つで置換されたC1〜2アルキルである、
請求項1または2に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩。 - 式:
[上記式中、
a)XがCR1である場合には、Y1およびY2の少なくとも1つは窒素であって;そして、
b)Y1およびY2の少なくとも1つが炭素である場合には、Y1およびY2の他方は窒素でありおよび/またはXはNR1もしくはSであるという条件で、
XがNR1、CR1またはSであって;
Y1およびY2が窒素または炭素であり、
従って環Aは少なくとも2つのヘテロ原子を有する5員ヘテロアリール環と定義される。
R1が、水素、C 1〜4 アルキルである。
R2が、適宜ヒドロキシ、NH2、NH(C 1〜4 アルキル)、N(C 1〜4 アルキル) 2 およびヘテロサイクルから選ばれる群で置換されたC1〜4アルキルである。
R3およびR4が独立して、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、置換C 1〜4 アルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、アミノ、−CO2H、−C(=O)Hまたはアルキルチオである。そして、
mおよびnが独立して0、1または2である] - R2が、適宜OH、NH2、NH(C1〜2アルキル)、N(C1〜2アルキル)2 及びピペリジニルから選ばれる群で置換されたC1〜2アルキルである、
請求項4に記載の化合物。 - (i):ベンゾ[g]−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)−1−メチルイミダゾ[1,2−a]キノキサリン;
ベンゾ[g]−4−メチルアミノ−1−メチルイミダゾ[1,2−a]キノキサリン;
ベンゾ[g]−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)−1−メチルピラゾロ[1,2−a]キナゾリン;
ベンゾ[g]−4−メチルアミノ−1−メチルピラゾロ[1,2−a]キナゾリン;
1−メチル−4−メチルアミノベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン;
1−メチル−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ(g)イミダゾ(4,5−c)キノリン;
1−メチル−4−メチルアミノベンゾ(g)チアゾロ(4,5−c)キノリン;
1−メチル−4−(2−N−メチルアミノエチルアミノ)ベンゾ(g)チアゾロ(4,5−c)キノリン;
1−メチル−4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)ベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン;
1−メチル−4−(2−ピペリジン−1−イル−エチルアミノ)ベンゾ[g]イミダゾ[1,2−a]キノキサリン;および
(ii)それらの医薬的に許容し得る塩
から選ばれる、
請求項1に記載の化合物。 - (a)請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも1つ、および(b)医薬的に許容し得る担体または希釈物を含む、医薬組成物。
- 治療学的に有効な量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも1つ、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する、処置の必要な哺乳動物における関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患、および乾癬から選ばれる炎症性疾患または免疫性疾患を処置するための医薬組成物。
- 治療学的に有効な量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩の少なくとも1つ、および医薬的に許容し得る担体または希釈物を含有する、処置の必要な哺乳動物におけるHIV、HSV−1、乳癌、前立腺癌、またはホジキンリンパ腫を処置するための医薬組成物。
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