ITMI20001847A1 - Farmaci per le disfunzioni sessuali - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione si riferisce a farmaci da utilizzarsi per uso sistemico e topico nella terapia delle disfunzioni sessuali, in particolare nell'impotenza maschile e nelle disfunzioni sessuali femminili.
Si assiste in tutto il mondo ad un invecchiamento progressivo della popolazione: è previsto che fra 5 anni circa il 17% della popolazione sia ultrasessantacinquenne . Questo fenomeno comporta conseguenze importanti non solo da un punto di vista sociologico ma anche epidemiologico. Se all'inizio del secolo le malattie con maggiore impatto sulla mortalità e morbilità erano quelle infettive, adesso altri tipi di malattie hanno assunto maggiore importanza. Fra queste devono considerarsi le disfunzioni sessuali in entrambi i sessi, che colpiscono una percentuale assai rilevante della popolazione, specialmente in considerazione dell'invecchiamento progressivo.
L'impotenza maschile o disfunzione erettile è una malattia diffusa. Negli Stati Uniti si stima che l'impotenza riguardi da 10 a 20 milioni di soggetti sopra i 18 anni e che nella popolazione maschile al di sopra dei quarant'anni l'impotenza raggiunga una percentuale del 52%. In modo similare anche una assai elevata percentuale di donne (fino al 76%) sono affette da disfunzioni sessuali. Per entrambe le patologie il sildenafil citrato viene correntemente usato anche se con risultati non completamente soddisfacenti. Il sildenafil citrato é un farmaco attivo per via orale e che esercita un'azione vasoattiva benefica nel distretto sessuale maschile. Il problema maggiore legato alla somministrazione di questo farmaco risiede nell'impossibilità di dissociare l'efficacia dagli effetti tossici, in quanto il sildenafil citrato agisce potenziando gli effetti indotti da una elevata produzione di ossido nitrico, (J. Urol. 1998, 160, 257-61) ed in queste condizioni provoca notevoli effetti tossici. Infatti il farmaco è mal tollerato in pazienti sottoposti a terapia con farmaci nitrati e causa cefalea in oltre il 16% dei casi, tanto che l'uso é controindicato in questi trattamenti terapeutici. Il prodotto è mal tollerato anche quando viene assunto da pazienti affetti da patologie caratterizzate da una elevata iperproduzione endogena di ossido nitrico, come ad esempio le cardiomiopatie (J. Am. Coll. Cardiol. 29, 716-24, 1997), infarto (Am. J. Hypertens . 1, 174-182 1999), scompenso cardiaco. E' infatti noto che il Sildenafil citrato ha dato luogo a gravi effetti collaterali, anche letali, nei soggetti cardiopatici (Am. J. Cardiol. 84/5B, 11N-17N, 1999).
Dalla domanda di brevetto WO 99/67231 è noto l'effetto rilassante sull'arteria cavernosa e sul corpo cavernoso (effetto vasodilatatorio a livello periferico) del sildenafil sale nitrato e del sildenafil nativo (sale citrato). Nell'esperimento farmacologico descritto in detta domanda non viene data alcuna informazione sulla tollerabilità vascolare del composto in pazienti affetti da varie patologie, ad es. le patologie cardiovascolari. Infatti la tollerabilità vascolare è un aspetto critico se si considera che la specialità in commercio che contiene il sale citrato del sildenafil è controindicata, come sopra si è detto, in pazienti cardiopatici.
Era sentita l'esigenza di disporre di farmaci per le disfunzioni sessuali che non presentassero gli anzidetti effetti collaterali del sildenafil citrato.
La Richiedente ha inaspettatemente e sorprendentemente trovato delle classi di composti che sono in grado di risolvere questo problema tecnico.
Costituisce un oggetto della presente invenzione l'uso sistemico, in particolare orale e sublinguale, per il trattamento delle disfunzioni sessuali di una o più delle seguenti classi di farmaci:
A) composti o i loro sali, organici o inorganici, aventi formula generale:
come qui di seguito definita,
C) Sali nitrati di composti in grado di inibire le fosfodiesteras linei composti di formula generale:
z é un numero intero ed é 1 o 2, preferibilmente 2;
A = R(COXu)t. e in cui t è un intero 0 o 1; u é 0 o 1;
X = 0, NH, NRlc dove Rlc è un alchile lineare o ramificato da C1-C10;
X1 è il seguente ponte di collegamento bivalente:
(B)
in cui:
nix é un intero compreso tra 0 e 3 , preferibilmente 1; nlIX é un intero compreso tra 1 e 3, preferibilmente 1;
uguali o diversi tra loro sono H oppure
alchile lineare o ramificato Cj-C4; preferibilmente
sono H,
Y é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, opzionalmente un atomo di ossigeno o zolfo, detto anello saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi.
R è scelto fra i seguenti gruppi:
Gruppo I ) in cui t = 1 e u = 1
la )
ib)
in cui :
R1 è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5<' >o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più eteroatomi scelti indipendentemente fra 0, N e S;
Ra è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile lineare o ramificato quando possibile, alcossile C3-C4, lineare o ramificato quando possibile; un periluoroalchile C1-C4, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trif luorometile; nitro, ammino, mono- o di-{C1-4) alchilamino;
ni é un intero 0 o 1;
preferibilmente nei composti di formula la) X è uguale 0 o NH, R3 è acetossi, preferibilmente in posizione orto rispetto a -CO-, R0 è idrogeno; preferibilmente X3 è il pontante (B) in cui
Preferibilmente nei composti di formula Ib) R3 = CH3, nI = 0 , X è uguale a 0, X1 é come sopra definito per la); in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico;
Gruppo II, in cui t = 1, u - 1
Ila)
Ilb)
dove :
RII5 è H, alchile C1- C3, lineare o ramificato quando possibile; RII6 ha lo stesso significato di RII5, o quando RII5 è H può essere benzile;
RII1f RII0 e III3 possono essere indipendentemente idrogeno, alchile C1-C6 lineare o quando possibile ramificato, o alcossi C1-C6, lineare o ramificato quando possibile, o Cl, F, Br;
RII4 è RII1 o bromo;
preferiti sono i composti in cui RII1, RII4 sono idrogeno e RII2 e RII3 sono cloro in posizione orto rispetto all'NH; RII5 ed RII6 sono H, X è uguale a 0, e X1 è come sopra definito per i composti di formula la) ;
Ilb) é il residuo dell'acido 2- [(2-metil-3- (trifluorometil)fenil lamino]-3-piridincarbossilico] e quando é presente il gruppo -COOH il composto é noto come flunixin;
Gruppo III) in cui t = 1, u = 1 ed R é
m cui:
RLa ed R3a sono H, alchile o allile C1-C10, lineare o ramificato quando possibile, sostituito o non, con la condizione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente è H, alchile C1-C4, R3a è H;
Rla è scelto fra
IIID) Rla corrisponde alle seguenti formule:
1 (XXXIII)
(XXXVII) (XII)
in cui i significati sono i seguenti:
quando Rla é come definito nella formula (IV), residuo del Ketoprof en:
<R>III1 è H, SR11I3 in cui RIII3 contiene da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile;
R1IIL è H, idrossi;
preferiti sono i composti in cui RII11 e RII10 sono H, R3a è H, ed R2a è metile, X = 0;
quando Rla é come definito nella formula (XXI), residuo del carprofen:
Rxx10 è H, alchile da 1 a 6 atomi di C lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile C3-C6 legato ad un alchile C C carbossialchile C1-C6 alcanoile C1-C6 eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile;
è H, alogeno, idrossi, CN, alchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, benzilossi, SRxx10 in cui è alchile Cj-C8,· perfluoroalchile C1-C3,· carbossialchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, ΝΟ^, amino; sulfamoile, di-alchil sulfamoile con l'alchile C1-C6, o difluoroalchilsulfonile con l'alchile C1-C3;
Rxxi1 è alogeno, CN, alchile Ci-C8 contenente uno o più gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, acetamido, benzilossi, SRIII3 essendo RIII3 come sopra definito, perfluoroalchile C1-C3, idrossi, carbossialchile C1-C6, N0C, animino, mono- o di-alchil-animino C1-C6,· sulfamoile, di-alchil sulfamoile C1-C6, o di-fluoroalchilsulfamoile come sopra definiti; oppure Rxxi assieme'a Rxxil è un alchilen diossi C1-C6,· prefériti sono i composti in cui Rxxi0 è H, il ponte di collegamento è in posizione 2, è H, Rxxil è cloro ed è in posizione para rispetto all'azoto;
è H, R^ è metile e X è O;
quando Rla é come definito nella formula (XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico:
Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi C1-C6, trialchile C1-C6, preferibilmente C1-C3, ciciopentile, cicloesile cicloeptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH, piridile;
i composti preferiti di (XXXV) sono quelli in cui Ar è fenile, R3a è H, è metile e X è 0;
quando Rla é come definito nella formula (II), residuo del suprofen,
di cui è stato indicato il preferito, in cui R3a é H, R1a é metile e X = 0, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,035,376 qui incorporato integralmente per riferi-mento ;
quando Rla é come definito nella formula (VI), R é il re-siduo di indoprofen quando Rta = H e Rj,= CH3; di indobufen quando R2a è uguale ad H e R3a = C0H5; X = 0, come de-scritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,997,669 qui incorporato integralmente per riferimento; quando Rla é come definito nella formula (Vili), R é il resi -duo di etodolac quando Rta = R3a = H e X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,843,681 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando Rla é come definito nella formula (VII), R é il residuo di fenoprofen quando R3a = H, Rto = CH3 e X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,600,437 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando Rla é come definito nella formula (III), R é il residuo di fenbufen quando = R3a = H e X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,784,701 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando Rla é come definito nella formula (IX), R é il residuo di flurbiprofen quando R3a = H, Rta,= CH3, X = 0;
quando Rla é come definito nella formula (X) R é il residuo della tolmetina quando Rto = R3a = H, X = 0, come descritto e ottenuto secondo il brevetto FR 1,574,570 qui incorporato integralmente per riferimento;
Nel gruppo IIID) Rla corrisponde alle seguenti formule:
Illa), quando R0a = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del pranoprofene : acido a-metil-5H- [l]benzopirano- [2,3-b]piridin-7-acetico; nel composto preferito R^ = H, R3a = CH3, u — 1 e X — 0:
(XXX), quando Rto = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del bermoprofen: acido dibenz[b,f ]oxepin-2-acetico; nel composto preferito RDa = H, R3a = CH3, u = 1 e X = O.
(xxxi), quando RDa = H e R3a = CH3, R é il radicale del composto CS-670: acido 2-[4-{2-oxo-l-cicloesiliden metil) fenil]propionico; il composto preferito ha Rta = H, R3a = CH3, u = 1 e X = 0;
(XXXII), quando RDa, = R3a = H si ottiene il residuo del Pemedolac; il composto preferito ha RBa = R3a = H, u = 1 e X
= O;
(XXXIII), quando Rta = R3a = H si ottiene il residuo del pirazolac: derivati dell'acido 4-(4-clorofenil )-1-(4-fluorofenil) -3-pirazolico;
I composti preferiti hanno Rta = R3a = H, u = 1 e x = 0;
(XXXVI), quando Rta = H, R3a = CH3 si ottiene il residuo di zaltoprofen; quando il residuo é saturato con un gruppo ossidrilico o amminico, o con la funzione carbossilica i composti sono noti come dibenzotiepin derivati; nei composti preferiti R^ = H, R3a = CH3, u = 1 e X = 0;
(XXXVII), quando Rta = R3a = H si ottiene il residuo del mofezolac: acido 3,4-di(p-metossif enil)isossazol -5-ace -tico quando il residuo é CH0-COOH; nei composti preferiti Rta = R3a = H-, t = 1 e x = 0;
(XII), quando Rta = R3a = H si ottiene il residuo del bromfenac: acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil Jbenzeneacetico; i composti preferiti hanno u = 1, t = 1, X = 0, RDa = R3a = H; oppure t = 0;
nel gruppo IV) in cui t = 1, u = 1, R é
in cui:
RIvd e RIvd1 sono almeno uno H e l'altro un alchile da C3 a C6 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente C1 e Cti, o difluoroalchile con l'alchile da 1 a 6 C, pre-ferito C1/ oppure RIvd e RIvdi formano assieme un gruppo metilene ;
RIV ha il significato seguente:
in cui i composti del gruppo IV) hanno i seguenti significati:
in formula (II)
<R>iv-ii è alchile CV Cg, cicloalchile C3-C7, alcossimetile C1 C7, trifluoroalchile C1-C3, vinile, etinile, alogeno, alcossi CV Cg, difluoroalcossi, con l'alchile (V C·,, alcossimetilossi C1-C7, alchiltiòmetilossi con l'alchile C^C,, alchil metiltio con l'alchile C1-C7,, ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con l'alchile C1-C8 ; preferibilmente Riv-ii è CH30-, RIvd è H e RIvdl è CH3, ed è noto come residuo del naproxene;
X = 0 e X1 è come sopra definito per la);
in formula (X), di cui è stato indicato il residuo del loxoprofen, descritto in USP 4,161,538 qui incorporato integralmente per riferimento, preferiti sono i composti in cui RIvd è H e Rjvdl è CH3, x = O e X3 è come sopra definito per la);
in formula (III):
Riv-iii è un alchile Ct-C5, eventualmente ramificato quando possibile, e C3 alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloalchile da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione 1 da un alchile C1-C0,·
preferito è il composto in cui Ηiv-iiί è
e = H, RIvdl è CH3 , composto noto come residuo dell ' ibuprofen; X = 0 e X3 è come sopra definito per la) ;
Gruppo V)
Gruppo VE)
nel gruppo V), i composti hanno i significati seguenti:
quando R é la formula (II),
Rvii è H o un alchile C1-C4 lineare o ramificato quando possibile;
Rvu-1 è Rvii, o alcossi C1-C4, lineare o ramificato quando possibile; Cl, F, Br; la posizione di Rvii-i essendo orto, oppure meta, oppure para;
preferito è il residuo del noto Ketorolac, in cui e Rvu sono H, e A = R (essendo A il gruppo della formula A-X1-NO1 e t = 0;
quando R é la formula (V),
di cui è stato indicato il residuo del noto tenidap, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,556,672 qui incorporato integralmente per riferimento;
in questi composti di formula (V) A = R e t = 0, quando R é la formula (VII),
di cui è stato indicato il residuo del noto tenoxicam, A è RCO, t = 1 u = 0 oppure A è R e t = 0, come descritto e ottenuto nel brevetto DE 2,537,070 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando R é la formula (IX),
in cui A = R e t = 0, oppure A = RCO con t = 1 e u = 0, è stato indicato il residuo del noto piroxicam, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,591,584 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando R é la formula (III)
in cui A = RCOO, t = l e u = 0 o l; o t = 0 e A = R, di cui è stato indicato il residuo del noto nabumetone, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,061,779 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando R é la formula (IV)
in cui A = RCOO, t = 1 e u = 1,
di cui è stato indicato il residuo di indometacina, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,161,654 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando R é la formula (X), il residuo X é noto come meloxicam; i composti preferiti sono quelli in cui A = RCO, t = 1 e u = 0;
quando R é la formula (XI) il residuo é noto come ampiroxicam quando la terminazione é -CH{CH3)OCOC,Hs; i composti preferiti hanno A =RCO, t = 1 e.u = 0;
quando R é la formula (XIII) e la valenza é saturata con H, il residuo deriva dal lornoxicam; i composti preferiti hanno A = RCO, t = 1 e u = 0;
quando R é la formula (XXXX) e la valenza é saturata con H si ottiene il composto noto come paracetamolo, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 2,998,450 qui incorporato integralmente per riferimento;
quando R é la formula (XXXXI) e la valenza é saturata con H si ottiene il composto noto come Tramadol, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,652,589;
i composti secondo la presente invenzione preferiti ottenibili con i radicali corrispondenti alle formule (XXXX) e (XXXXI) hanno A= RCO, t = 1 e u = 0.
Preferibilmente Y é scelto tra i seguenti:
Preferibilmente Y é un anello aromatico a 6 atomi, contenente un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere in posizione 2 e 6.
Il preferito di Y é Y12 (piridile) sostituito in posizione 2 e 6. I legami possono trovarsi anche in posizione non simmetrica, ad es. Y12 (piridile) può essere sostituito anche in posizione 2 e 3; Y1 (pirazolo) può essere 3,5-disostituito.
I precursori di xx come definiti dalla formula (B), in cui la valenza libera dell'ossigeno é saturata con H e la valenza libera del carbonio terminale é saturata o con un gruppo carbossilico oppure ossidrilico, sono prodotti reperibili in commercio o possono essere ottenuti con metodi noti nell'arte.
I composti che contengono R del gruppo I del tipo la) sono descritti nel brevetto WO 92/01668 ove sono indicati anche i metodi di preparazione. Questo brevetto viene qui integralmente incorporato per riferimento. I composti di tipo Ib) sono ad esempio preparati usando il metodo indicato in The Merck Index, XI ed., 1989, pag. 16, n. 95 per il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico. Le modifiche dei composti di formula Ib) possono essere ottenute applicando i processi indicati nel brevetto WO 92/01668.
I composti in cui R è del gruppo II) sono descritti nei brevetti WO 94/04484 e USP 3,558,690 ove sono indicati anche i metodi di preparazione. Questi brevetti sono qui integralmente incorporati per riferimento.
Il composto di partenza di Ilb), quando la valenza é saturata con -COOH (flunixin), é ottenuto secondo USP 3,337,570 e USP 3,689,653, entrambi qui incorporati per riferimento. I composti contenenti i sostituenti indicati nei precedenti brevetti sono equivalenti al flunixin.
I composti in cui R è del gruppo III) sono descritti e ottenuti con i processi indicati nei seguenti brevetti: domanda di brevetto PCT/EP/93 03193; per i composti di formula (IV) si veda anche USP 3,641,127; per i composti di formula (XXI) si veda anche USP 3,896,145; per i composti di formula (IX) residuo del flurbiprofen si veda anche USP 3,755,427; per i composti di formula (II) si veda anche USP 4,035,376; per i composti di formula (VI) si veda anche USP 3,997,669; per i composti di formula (Vili) si veda anche USP 3,843,681; per i composti di formula (VII) si veda anche USP 3,600,437; per i composti di formula (III) si veda anche USP 3,784,701. Tutti questi brevetti citati sono qui integralmente incorporati per riferimento.
I procedimenti per la preparazione dei composti della classe IIID) sono i seguenti:
II residuo Illa) é ottenuto preparando il composto acido secondo USP 3,931,205, la valenza é saturata con -CH(CH3)-COOH. I composti contenenti i sostituenti indicati nel precedente brevetto sono equivalenti al pranoprofen. Il residuo (XXX) é preparato attraverso il composto con il gruppo -CH(CH3)-COOH (bermoprofen) secondo USP 4,238,620 qui incorporato per riferimento. Altri prodotti equivalenti sono descritti nel brevetto sopra menzionato.
Il residuo (XXXI) é preparato partendo dal corrispondente acido -CH(CH3)-COOH secondo USP 4,254,274. Composti equivalenti sono descritti nello stesso brevetto.
Il residuo (XXXII) é preparato secondo EP 238.226 qui incorporato per riferimento, quando la valenza é saturata con -CHl-COOH. Prodotti equivalenti sono riportati in detti brevetti come acidi 1,3,4,9 tetraidropirano [3,4-b] indol-1-acetico sostituiti.
Il residuo (XXXIII) é preparato dal pirazolac e la valenza é saturata con -CH1-COOH, come indicato in EP 54.812 qui incorporato per riferimento. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.
Il residuo (XXXVI) é preparato secondo il brevetto UK 2,035,311 qui incorporato per riferimento, partendo da zaltoprofen ed avendo la terminazione -CH(CH3)-COOH. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.
Il processo di preparazione del residuo (XXXVII) é ottenuto partendo dal mofezolac ed é preparato secondo EP 26.928. Prodotti equivalenti sono riportati nello stesso brevetto.
I composti in cui R è del gruppo IV) sono descritti nella domanda di brevetto inglese 2,283,238, ove sono indicati anche i metodi di preparazione; questo brevetto viene qui integralmente incorporato per riferimento.
Nel gruppo IV) i composti possono anche essere ottenuti: per i composti di formula (II) utilizzando il brevetto USP 3,904,682; i composti di formula (X) secondo il brevetto USP 4,161,538, i composti di formula (III) secondo il brevetto USP 3,228,831. Questi brevetti qui indicati sono riportati integralmente nella presente domanda per riferimento.
Nel gruppo V) i composti possono anche essere ottenuti: per i composti di formula (li) utilizzando il brevetto USP 4,089,969 qui incorporato integralmente per riferimento; i composti di formula (V) si possono ottenere secondo il brevetto USP 4,556,672 qui incorporato integralmente per riferimento.
Il residuo (X) é preparato secondo il brevetto tedesco 2,756,113. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.
Il residuo (XI) é preparato secondo il brevetto EP 147.177, qui incorporato per riferimento, partendo da ampiroxicam avente la terminazione -CH(CH3 )OCOOCLH5. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.
Il residuo (XII) é preparato secondo J. Med. Chem., voi.
27 n. 11, Nov. 1984, Walsh et Al. "Antiinflammatory Agents. 3. Synthesis and .Pharmacological Evaluation of 2-amino-3-benzoylphenylacetic Acid and Analogues", qui incorporato per riferimento. Prodotti equivalenti sono descritti in detta pubblicazione.
Il residuo (XIII) é preparato partendo da lornoxicam, in cui la valenza é saturata con H. E' preparato secondo GB 2,003,877. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.
In generale la connessione tra A e X1 è, come visto, di tipo estereo o ammidico (NH o NR1C, come definito in X) quando R è dei gruppi I, II, III, IV e V. Per la formazione di tale connessione sono impiegabili tutte le vie di sintesi ben note per la formazione di tali legami.
La preparazione dei composti di formula A-X1-N(0)z con il pontante x1 di formula (B) è descritta nella domanda di brevetto PCT/EP00/01454 a nome della Richiedente incorporato integralmente per riferimento.
I composti inibitori della fosfodiesterasi C) salificati con acido nitrico sono scelti tra i seguenti: (Cl) l-[[3-(4 ,7-diidro-l-metil-7-oxo-3-propil-lH-pirazolo[ 4,3-d]-pirimidin- 5-yl)-4 -etossifenil]sulf onil-4-metil -piperazina (Sildenaf il), (C2) 2-(2-propilossifenil)-8-azapurin- 6-one (Zaprinast), (C3) 2,6-bis-(dietanolammino )-4,8-dipiperidino piri -mido [5,4-d]-pirimidina (dipiridamolo) , (C4) 6-cloro-4-(1,3 -diossaindan- 5-il)metilammino- 2(4 -carbossi-1-piperidinil )-chinazolina, (C5) N-(fenilmetil )-1-etil-lH-pirazolo- [3,4-b]-chinolin-4-ammina, (C6) 1-(2-clorobenzil)-3-isobutirril -2
Le formulazioni farmaceutiche utilizzabili per l'uso previsto secondo la presente invenzione sono quelle ben note al tecnico del ramo e che si possono preparare secondo i testi ampiamente noti nell'arte. Si veda ad es. il volume "Remington's Pharmaceutical Sciences 15a Ed.".
I dosaggi dei sali dell'invenzione nelle loro composizioni farmaceutiche sono uguali, e in generale inferiori a quelle dei loro precursori delle classi sopra indicate, essendo in generale detti sali più efficaci e meglio tollerati.
I sali dei composti A) e C) possono essere utilizzati tal quali, preferibilmente in formulazioni somministrabili secondo le vie convenzionali di somministrazione dei farmaci. Ad esempio si possono somministrare per via sistemica, ad esempio orale, sublinguale.
Sorprendentemente è stato trovato dalla Richiedente che il sildenafil nitrato ha un rapporto di potenza, calcolato come rapporto tra l'effetto miorilasciante sul corpo cavernoso e l'effetto pressorio sistemico (si vedano i dati sull'aorta riportati in Tabella 1), nettamente a favore dell'effetto miorilasciante. Questo indica che il sildenafil nitrato può essere usato per la cura dell'impotenza anche da soggetti cardiopatici in quanto l'effetto pressorio (aorta) è molto ridotto.
Per i pazienti affetti da disfunzioni sessuali (maschili e femminili) è stato trovato che i sali dei composti A) e i sali nitrati dei composti C) per uso sistemico hanno un basso effetto pressorio per cui il rapporto di potenza, calcolato come sopra indicato, è migliorato rispetto al sildenafil commerciale (sale citrato).
E' stato trovato inaspettatamente che i sali dei composti dell 'invenzione possono essere somministrati anche per via topica tal quali, preferibilmente utilizzando le relative formulazioni che li contengono come principi attivi. Questo è un fatto sorprendente in quanto non è detto che un composto attivo per via sistemica sia attivo anche per via topica. E' stato trovato inaspettatamente che anche i sali dei composti C), diversi dai nitrati, sono attivi per via topica, tal quali o quando somministrati veicolati nelle formulazioni sopra indicate .
Esempi di anioni organici dei sali dei composti C) sono ossalato, tartrato, maleato, succinato, citrato, glicinato, lisinato; esempi di anioni inorganici sono nitrato, cloruro, solfato, fosfato.
La somministrazione per via topica dei composti A) e dei sali di C), in particolare degli inibitori delle fosfodiesterasi, non era prevedibile per l'uso secondo la presente invenzione, in particolare per il trattamento dell'impotenza maschile e delle disfunzioni sessuali femminili, in quanto l'azione miorilassante di questi prodotti non è diretta ma avviene attraverso il potenziamento del mediatore endogeno cGMP che viene formato attraverso l'ossido nitrico.
In particolare, per quanto riguarda le composizioni ad uso topico, la quantità dei sali dei composti delle classi A) e C) nella forma farmaceutica, per l'uso previsto secondo la presente invenzione, è compresa come percentuale in peso sul totale della composizione tra 0,5 e 10%, preferibilmente tra 2 e 6%. Dette formulazioni per uso topico possono essere nella forma di pomate, creme e gel e sono preparate secondo le tecniche note all'esperto del ramo, come ad esempio descritte nel volume sopra menzionato.
I composti inibitori delle fosfodiesterasi sopra menzionati vengono sintetizzati come descritto nelle referenze qui
I sali nitrati degli inibitori delle fosfodiesterasi si possono preparare con metodi noti, ad esempio come descritto nella domanda di brevetto WO 99/67231; gli altri sali dei composti C) con anioni diversi dal nitrato vengono preparati con metodi noti nell'arte, come ad es. descritto in WO 96/28448.
I seguenti esempi illustrano l'invenzione ma non ne limitano lo scopo.
ESEMPIO 1
Preparazione di una formulazione per uso topico contenente come principio attivo l'acido 2- (acetilossi)benzoico 6-(nitrossimetil )-2-metilpiridil estere cloridrato(NCX 4050)
Il composto viene preparato secondo l'esempio 1 della domanda di brevetto PCT/EP 00/01454.
Componenti della formulazione per uso topico:
NCX 4050 4,2 g
vaselina bianca 24 g
alcool cetostearilico 9,5 g
poliossietilene {60 OE) sorbitan
monostearato {Polysorbate® 60) 4,8 g
glicerina 9,5 g
acqua depurata 48 g
totale 100 g
Preparazione della formulazione
In un recipiente pesato si fondono la vaselina bianca ( 24 g) e l'alcool cetostearilico (9,5 g). Alla massa fusa (70 °C) si aggiunge sotto agitazione una soluzione ottenuta in precedenza sciogliendo NCX 4050 (4,2 g), polysorbate® 60 (4,8 g) e glicerina (9,5 g) in acqua depurata bollita di fresco. Al termine dell'aggiunta si continua ad agitare sino a completo raffreddamento della massa ed infine si determina per pesata la quantità di acqua evaporata, che viene aggiunta alla formulazione fino a ottenere il peso totale richiesto (100 g).
ESEMPI FARMACOLOGICI
ESEMPIO F1
Sono stati valutati con esperimenti in vitro l'effetto rilasciante dei farmaci in esame su tessuti di corpo cavernoso come misura dell'azione inibitoria sull'impotenza, e su tessuti di aorta come espressione dell'effetto ipotensivo indesiderato.
Preparazione dei tessuti
Conigli bianchi New Zealand venivano sacrificati, campioni di corpo cavernoso e di aorta sono stati prelevati e preparati in modo idoneo per la determinazione della attività miorilasciante in vitro , secondo la metodica descritta da J. Jeremy (Br.J.Urology 79,958-63,1997).
I tessuti venivano precontratti con fenilefrina (10 μΜ) ed il rilasciamento era determinato in presenza dei composti oggetto dell'invenzione .
I composti esaminati in questo test sono riportati nella Tabella 1. L'acido 2-(acetilossi)benzoico 6-(nitrossi metil)-2-metilpiridil estere cloridrato (NCX 4050) è preparato come descritto nella domanda di brévetto PCT/EP 00/01454 (es. 1), il sildenafil nitrato è stato preparato come descritto nel brevetto WO 99/67231 (es. 3). I prodotti utilizzati nell'esperimento sono stati disciolti in dimetilsolfossido, ad eccezione di sodio nitroprussiato che é stato sciolto in acqua distillata.
I dati della Tabella dimostra che i prodotti oggetto dell'invenzione sono più efficaci delle sostanze di riferimento nel rilasciare il corpo cavernoso, ed inducono un minor effetto vasorilasciante sull’aorta.
ESEMPIO F2
E’ stato valutato con un esperimento in vitro l'effetto del sildenafil citrato e sildenafil nitrato sul rilasciamento dell'aorta in presenza di un NO-donor convenzionale (sodio nitroprussiato ). In queste condizioni è noto che il sildenafil citrato provoca ipotensione.
L'esperimento è stato condotto come descritto nell'esempio precedente, utilizzando tessuti di aorta prelevati da conigli bianchi New Zealand. Le strisce di tessuto vengono trattate prima con sodio nitroprussiato 10<-7 >M, poi una aliquota delle strisce è stata trattata con sildenafil citrato 10<-7 >M e un'altra aliquota con sildenafil nitrato 10<-7 >M.
I risultati dell'esperimento sono riportati in Tabella 2 e sono espressi come percentuale di rilasciamento dell'aorta rispsetto al trattamento iniziale con sodio nitroprussiato e dimostrano che il sildenafil nitrato induce un minor potenziamento dell'effetto rilasciante indotto dal sodio nitroprussiato rispetto al sildenafil citrato. Quindi il sildenafil nitrato é meno ipotensivo del sildenafil citrato.
Tabella 1
Tabella 2
Claims (11)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso per il trattamento delle disfunzioni sessuali di una o più delle seguenti classi di farmaci: A) farmaci donatori di ossido nitrico, salificati e non, di formulain cui il significato dei termini che compaiono nella formula è come sotto definito; C) sali nitrati di composti inibitori delle fosfodiesterasi; nei composti di formula generale:z é un numero intero ed é 1 o 2, preferibilmente 2; A = R(COXu), e in cui t è un intero 0 o 1; u é 0 o 1; X = 0, NH, NRlc dove Rlc è un alchile lineare o ramificato da C1-c10; X2 è il seguente ponte di collegamento bivalente: (B ) m cui : nIX é un intero compreso tra 0 e 3; nIIX é un intero compreso tra 1 e 3; uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato (VC ; Y é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, opzionalmente un atomo di ossigeno ò zolfo, detto anello saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi R del radicale A della formula A - X3 - N(0)z è scelto fra i seguenti gruppi: Gruppo I) in cui t = 1 e u = 1 la)Ib)in cui: R1 è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra 0, N e S; R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile C1-C4, lineare o ramificato, alcossile lineare o ramificato; un perf luoroalchile C1-C41 lineare o ramificato, ad esempio trif luorometile; nitro, animino, mono- o di-(C1) alchilamino ; ni é un intero 0 o 1; gruppo II) in cui t = 1, u = 1 Ila)Ilb)dove : Rii5 è H, alchile C1-C3, lineare o ramificato quando po<'>ssibile ; Rii6 ha lo stesso significato di RII5, o quando RII5 è H può essere benzile; RTJ1, Rii2 e Riii3 possono essere indipendentemente idrogeno, alchile C1-C6 lineare o quando possibile ramificato, o alcossi C1-C6, lineare o ramificato quando possibile, o Cl F Br; RII4 è RII1 o bromo; Ilb) é il residuo dell'acido 2-[(2-metil-3-(trifluorometil)fenil ]amino]-3-piridincarbossilico] e quando é presente il gruppo -COOH il composto é noto come flunixin; gruppo III) in cui t = 1, u = 1 ed R ém cui: R2a ed R3a sono H, alchile o allile C1-C12, lineare o ramificato quando possibile, sostituito o non, con la condizione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente R2a è H, alchile C1-C4, R3a è H; Rla è scelto fraIIID) Rla corrisponde alle seguenti formule:in cui i significati sono i seguenti: quando Rla é come definito nella formula (IV), residuo del Ketoprofen: RIin è H, SRIII3 in cui RIII3 contiene da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile; RIII2 è H, idrossi; quando Rla é come definito nella formula (xxi), residuo del carprofen: Rxxio è H, alchile da 1 a 6 atomi di C lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile C1-C6 legato ad un alchile C1-C6, carbossialchile C1-C6, alcanoile C1-C6, eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile; Rxxi è H, alogeno, idrossi, CN, alchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, benzilossi, SRxxi2 in cui Rxxi2 è alchile C1-C6; periluoroalchile C1-C3 carbossialchile C1-C6 eventualmente contenente gruppi OH, N02 , amino; sulfamoile ,.di-alchil sulfamoile con l'alchile C1-C6, o difluoroalchilsulfonile con l'alchile C1-C3; Rxxi1 è alogeno, CN, alchile C1-C6 contenente uno o più gruppi OH, alcossi C1-C6, acetile, acetamido, benzilossi, SRIII3 essendo RIII3 come sopra definito, perfluoroalchile C1-C3, idrossi, carbossialchile C1 C6, N02, ammino, mono- o di-alchil-ammino C1-C6; sulfamoile, di-alchil sulfamoile C1-C6, o di-fluoroalchilsulf amoile come sopra definiti; oppure Rxxi assieme a Rxxi1 è un alchilen diossiC1-C6 ; quando Rla . é come definito nella formula (XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico : Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi C3-C6, trialchile C1-C6, preferibilmente C1C3, ciclopentile, cicloesile cicloeptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH, piridile; quando R1a é come definito nella formula (H ), residuo del suprofen, in cui R3a é H, R2a é metile e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (VI), R é il residuo di indoprofen quando R2a = H e R3H = CH3; di indobufen quando R2a è uguale ad H e R3a = C2H5; X = 0; quando Rla é come definito nella formula (Vili), R é il residuo di etodolac quando R2a = R3a = H e X = O; quando Rla é come definito nella formula (VII), R é il residuo di fenoprofen quando R3a = H, R2a = CH3 e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (III), R é il residuo di fenbufen quando R2a = R3a = H e X = 0; quando Rla é come definito nella formula (IX), R é il residuo di flurbiprofen quando R3a = H, R2a = CH3, X = 0; quando Rla é come definito nella formula (X) R é il residuo della tolmetina quando R2a = R3a = H, X = 0; nel gruppo IIID) Rla corrisponde alle seguenti formule: Illa), quando R2a = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del pranoprofene: acido a-metil-5H- [1]benzopirano -[2,3 -b]piridin-7-acetico ;0 (XXX), quando R2a = H e R3a = CH3 si ottiene il residuo del bermoprofen: acido dibenz[b,f ]oxepin-2-acetico; (XXXI), quando R2a = H e R3a = CH3, R é il radicale del composto CS-670: acido 2-[4-(2-oxo-l-cicloesiliden metil) fenil]propionico; (XXXII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del Pemedolac ; (xxxiil), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del pirazolac : acido 4-(4-clorofenil)-1- (4-fluoro fenil)-3-pirazolico;. (XXXVI), quando R2a - H, R3a = CH3 si ottiene il residuo di zaltoprofen; quando il residuo é saturato con un gruppo ossidrilico o amminico, o con la funzione carbossilica i composti sono noti come dibenzotiepin derivati; (XXXVII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del mofezolac: acido 3,4 -di(p-metossifenil )isos sazol-5-acetico; (XII), quando R2a = R3a = H si ottiene il residuo del bromi enac: acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil) benzeneacetico; nel gruppo IV) in cui t = 1, u = 1, R ém cui RIVd e Rivdi sono almeno uno H e l'altro un alchile da Cj a C6 lineare o ramificato, preferibilmente C1 e C2, o difluoroalchile con l'alchile da 1 a 6 C, preferito C1, oppure RIvd e RIvdl formano assieme un gruppo metilene; RIV ha il significato seguente:in cui i composti del gruppo IV) hanno i seguenti significati: in formula (II): Riv-ii è alchile CV C,;, cicloalchile C3-C7, alcossimetile C1-C7 , trifluoroalchile C1-C3, vinile, etinile, alogeno, alcossi CVCg, difluoroalcossi, con l'alchile Ci-C,, alcossimetilossi C1-C7,, alchiltio metilossi con l'alchile C1-C7, alchil metiltio con l'alchile C1-C7, ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con l'alchile C1-C8. formula (X) residuo del loxoprofen; in formula (III): RÌV.ÌÌÌ è un alchile C2-C3, eventualmente ramificato quando possibile, C2 - C3 alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloalchile da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione 1 da un alchile C1-C2; Gruppo V)Gruppo VE)Nel gruppo V): quando R é la formula (II), Rvii è H o un alchile C1-C4 lineare o ramificato; Rvn-i è Rvii, o alcossi C1-C4, lineare o ramificato; C1, F, Br; la posizione di Rvii.i essendo orto, oppure meta, oppure para; quando R é la formula (V), di cui è stato indicato il residuo del noto tenidap; Quando R è la formula (V) A R e t 0 quando R é la formula (VII), A è RCO, t = 1 u = 0 oppure A è R e t = 0; quando R é la formula (IX), A = R e t = 0, oppure A = RCO con t = 1 e u = 0; quando R é la formula (III) A = RCOO, t = 1 e u = 0 o 1; oppure t = 0 e A = R; quando R é la formula (IV) A = RCOO, t = 1 e u = 1; quando R é la formula (X) è il residuo del meloxicam; quando R é la formula (XI) il residuo é noto come ampiroxicam quando la terminazione é -CH(CH3 )OCOC2H5; quando R é la formula (XIII) e la valenza é saturata con H, il residuo deriva dal lornoxicam; quando R é la formula (XXXX) e la valenza é saturata con H il composto è noto come paracetamolo; quando R é la formula (XXXXI) e la valenza é saturata con H il composto è noto come tramadol.
- 2. Uso secondo la riv. 1 in cui Y é scelto tra i seguenti:
- 3. Uso secondo la riv. 2 in cui Y é Y12 (piridile) sostituito in posizione 2 e 6.
- 4. Uso secondo le riv. 1-3 in cui nei composti A) di formula nella formula (B) di X3 sono interi uguali a l e sono uguali a H.
- 5. Uso secondo le riv. 1-4 -in cui nei composti di formula della formula A = R(CO-XJt, e Y nella formula .(B) di Xw assumono i seguenti significati: quando R é scelto nel gruppo I), nei composti di formula è acetossi, preferibilmente in posizione orto rispetto a -CO-, R2 è a 6 atomi, contenente un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere in posizione 2 e 6; nei composti di formula Ib) R3 = CH3, ni = 0, X è uguale a 0, X1 é come sopra definito per la); in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico; quando R é scelto nel gruppo II) nella formula Ila R R sono idrogeno e R e R sono cloro in posizione orto rispetto all'NH; RII5 ed Rii6 sono H, X è uguale a 0, e X3 è come sopra definito per i composti di formula la);
- 6. Uso secondo le riv. 1-5 in cui i sali nitrati dei composti inibitori della fosfodiesterasi sono scelti tra
- 7. Uso secondo le riv. 1-6, realizzato attraverso le formulazioni farmaceutiche contenenti uno o più dei sali delle classi A) e C).
- 8. Uso secondo la riv. 7, in cui dette formulazioni sono somministrabili per via orale e sublinguale.
- 9. Uso secondo le riv. 1-7 in cui dette formulazioni sono per uso topico e comprendono come principi attivi anche i sali dei composti C) diversi dai nitrati.
- 10. Uso secondo la riv. 9, in cui gli anioni organici di detti sali dei composti C.) diversi dai nitrati sono scelti tra ossalato, tartrato, maleato, succinato, citrato, glicinato, lisinato; e quell inorganici sono scelti tra cloruro, solfato, fosfato.
- 11. Uso secondo le riv. 9-10 in cui le formulazioni per uso topico comprendono una quantità di principio attivo
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