ITMI990413A1

ITMI990413A1 - Nuovi nitrossiderivati

Info

Publication number: ITMI990413A1
Application number: IT1999MI000413A
Authority: IT
Inventors: Francesca Benedini; Soldato Piero Del
Original assignee: Nicox Sa
Priority date: 1999-03-02
Filing date: 1999-03-02
Publication date: 2000-09-02
Also published as: ZA200106650B; IT1308633B1; HUP0200386A3; IL144686A0; KR100614600B1; RU2240997C2; BR0008582A; EP1154999B1; CN1225459C; CA2361164A1; HUP0200386A2; EP1154999A1; JP2002538142A; DE60042013D1; WO2000051988A1; US6613784B1; ES2324329T3; CN1342147A; AU3158800A; KR20010103782A

Description

Descrizione dell' invenzione industriale

La presente invenzione riguarda nuovi prodotti aventi attività anti-infiammatoria, analgesica e anti-trombotica. in particolare si riferisce a prodotti inibitori della ciclo-ossigenasi (COX).

E' noto che l ' efficacia anti- infiammatoria ed anti-trombotica degli NSAIDs (Non steroid antiinflammatory drugs), noti anche come FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei), ma soprattutto la loro tollerabilità, sembrano influenzate marcatamente dalla loro attività inibitoria della ciclo-ossigenasi (COX) sia nel sito infiammatorio che nel tessuto sano. Si veda ad esempio FASEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991. Lo svantaggio di questi prodotti è che risultano tossici, come già descritto nel brevetto USP 5,861,426:

Sono noti anche composti nitroderivati, descritti in detto brevetto, che hanno una elevata efficacia nella inibizione della cicloossigenasi e sono dotati di bassa tossicità. Tuttavia questi composti presentano alcuni svantaggi legati alle caratteristiche chimico-fisiche e strutturali delle molecole stesse, essendo queste ultime altamente lipofile e pertanto dotate di scarsa solubilità in acqua. E' ben noto che il processo di solubilizzazione è determinante per l'assorbimento e per l'interazione con l'effettore. La scarsa solubilità com porta generalmente una efficacia variabile e non prevedibile per cui risulta difficile stabilire una posologia corretta, in pratica occorre somministrare dosi più elevate per contenere le suddette variabilità. Lo svantaggio risiede nei rischi di una maggiore incidenza di effetti collaterali. Un altro svantaggio legato alla scarsa solubilità dei nitroderivati di detta domanda di brevetto é che sono difficili da formulare. E' ben noto che la solubilità in acqua di una molecola è fra le proprietà più inportanti che influenzano i processi farmacocinetici e farmacodinamici. Per esempio per essere somministrati per via parenterale, particolarmente per via endovenosa, i farmaci devono essere formulati in soluzioni. Per aumentare la solubilità, quando essa é insoddisfacente per questi impieghi, è pertanto critica la scelta di adatti solventi e/o eccipienti, ad es. tra questi ultimi si possono citare tensioattivi ecc.. Questo può portare a svantaggi dal punto di vista tossicologico legati alla tollerabilità dell'eccipiente; inoltre altri svantaggi si hanno ad esempio nella formulazione endovenosa che, come ben noto, non deve causare emolisi o incompa tibilità con i componenti ematici. In più occorre osservare che é ben noto che i tensioattivi e i solventi apolari possono essere irritanti. Si veda ad es., J. Pharm. Science 72, 101 1983.

Esperimenti condotti dalla Richiedente, in cui sono st utilizzati Tween 800,1% e dimetilsolfossido 1% per sospendere i nitrossi derivati dei composti antiinfiammatori descritti nella domanda di brevetto wo 95/30641 hanno mostrato che queste sostanze erano irritanti verso la mucosa gastrica.

inaspettatamente è stato trovato che i derivati della presente invenzione, a differenza dei composti dell'arte nota sopra indicati, possono essere solubilizzati senza l'impiego delle sostanze comunemente usate nella tecnica farmaceutica per ottenere soluzioni o sospensioni, mantenendo o persino migliorando l'attività dei nitrossi derivati dell'arte nota. Un ulteriore vantaggio dei composti della presente invenzione é che é possibile evitare di aggiungere alla formulazione gli eccipienti, come ad esempio quelli menzionati sopra, che provocano o possono indurre effetti irritanti.

I prodotti anti-infiammatori descritti nella presente domanda sono dotati di elevata attività inibitoria della ciclo-ossigenasi combinata con bassa tossicità e con buone risposte in termini farmacocinetici, e hanno inoltre un migliore grado di assorbimento sistemico.

Questo è totalmente sorprendente e inaspettato in quanto i fattori che influenzano l'efficacia anti-infiammatoria e anti-trombotica dei FANS dipendono da svariati parametri per cui non è possibile prevedere a priori la farmacocinetica, ad esempio la frazione di prodotto assorbito, l'attività farmacodinamica, la tossicità e le proprietà inibitorie della COX e soprattutto non si possono fare ipotesi per prevedere o limitare la variabilità di risposta.

Oggetto della presente invenzione sono composti o i sali, organici o inorganici, di composti di formula generale:

per uso come medicamenti, in particolare come anti-infiammatori e antitrombotici, in cui:

z é un numero intero ed é 1 o 2, preferibilmente 2;

e in cui t è un intero 0 o 1; u é 0 o 1;

è un alchile lineare o ramificato da

in cui :

nIX é un intero conpreso tra 0 e 3 , preferibilmente l;

m IX é un intero compreso tra 1 e 3, preferibilmente 1;

, uguali o diversi tra loro sono H oppure

alchile lineare o ramificato preferibilmente

Sono H.

Y é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi.

R è scelto fra i seguenti gruppi:

Gruppo I) in cui t = 1 e u = 1

in cui :

è il gruppo dove R3 è metile, etile o alchile

lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra O, N e S;

è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile lineare o ra¬

mificato quando possibile, alcossile lineare o ramificato quando possibile; un perfluoroalchile lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile,· nitro, ammino, mono- o di- alchilamino;

ni é un intero 0 o 1;

preferibilmente nei composti di formula la) X è uguale 0 o NH,

è acetossi, preferibilmente in posizione orto rispetto

a —CO—, è idrogeno; m

1 e Y é un anello aromatico a 6 atomi, contenente

un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere in posizione 2 e 6.

Preferibilmente nei composti di formula Ib)

x è uguale a O, é come sopra definito per ,· in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico.

I composti le) di formula sono i derivati dell'acido 5-amino salicilico (acido 5-amino-2-idrossibenzoico), ad es. mesalamina, quando la valenza é saturata con -COOH.

Nei composti di formula si fa reagire almeno uno dei due carbossili per ottenere i composti dell'invenzione. Quando reagiscono entrambi i carbossili si ottengono composti bifunzionali. Quando le due valenze sono saturate con -COOH si ottiene il composto noto come olsalazina. Quando una delle due valenze al posto di -COOH é saturata con il composto é noto come balsalazide, in cui -OH che si trova in posizione orto nel mèdesimo anello aromatico è sostituito con H.

I composti di formula IC3) sono noti come sulfalazina: acido 2-idrossi-5-[(2-piridinilamino)sulfonil]fenil]azo] benzoico quando la valenza libera é saturata con -C00H.

I composti preferiti di le) hanno X = 0 e u = 1. Gruppo II) in cui t = 1, u = 1

dove

lineare o ramificato quando possibile;

ha lo stesso significato di o quando è H può es¬

sere benzile,·

possono essere indipendentemente idrogeno, al¬

chile lineare o quando possibile ramificato, o alcossi

lineare o ramificato quando possibile, o , F, Br; o bromo;

preferiti sono i composti in cui sono idrogeno e

e sono cloro in posizione orto rispetto all'NH;

sono H, x è uguale a 0, e X1 è come sopra definito per i composti di formula Ia);

IIb) é il residuo dell'acido 2-[(2-metil-3-(trifluorometil)fenil]amino]-3-piridincarbossilico] e quando é presente il gruppo -COOH il composto é noto come flunixin.

Gruppo III) in cui t = 1, u = 1 ed R é

in cui:

ed sono H, alchile o allile lineare o ramificato

quando possibile, sostituito o non, con la condizione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente è H, alchile è H;

è scelto fra

IIID) corrisponde alle seguenti formule:

in cui i significati sono i seguenti:

quando é come definito nella formula (IV), residuo del Ketoprofen:

® H, in cui contiene da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile,·

è H, idrossi;

preferiti sono i composti in cui e sono H, è H, ed è metile, X = 0;

quando é come definito nella formula (XXI), residuo del carprofen:

è H, alchile da 1 a 6 atomi di C lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile legato ad un alchile carbossialchile alcanoile eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile;

è H, alogeno, idrossi, CN, alchile eventualmente contenente gruppi OH, alcossi acetile, benzilossi, in cui è alchile perfluoroalchile

carbossialchile eventualmente contenente gruppi OH, NO2, amino,· sulfamoile, di-alchil sulfamoile con l'alchile o difluoroalchilsulfonile con l'alchile

è alogeno, CN, alchile contenente uno o più gruppi OH, alcossi acetile, acetamido, benzilossi, essendo come sopra definito, perfluoroalchile idrossi, carbossialchile NO2, ammino, mono- o di-alchil-ammino sulfamoile, di-alchil sulfamoile o di-fluoroalchilsulfamoile come sopra definiti,-oppure assieme a è un alchilen diossi

preferiti sono i composti in cui è H, il ponte di collegamento è in posizione 2, è H, è cloro ed è in posizione para rispetto all'azoto;

è H, è metile e x è 0;

quando é come definito nella formula (XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico:

Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi trialchile preferibilmente ciclopentile, cicloesile cicloeptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH, piridile,-i composti preferiti di (XXXV) sono quelli in cui Ar è fenile, è H, è metile e X è 0;

quando é come definito nella formula (II), residuo del suprofen,

di cui è stato indicato il preferito, in cui é H,

é -metile e X = O, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,035,376 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando é come definito nella formula (vi), R é il residuo di indoprofen quando = H e =

di indobufen quando è uguale ad H e =

come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,997,669 qui incorporato integralmente per riferimento; quando é come definito nella formula (VIII), R é il residuo

di etodolac quando come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,843,681 qui incorporato integralmente per riferimento,·

quando é come definito nella formula (VII), R é il resìduo di fenoprofen quando come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,600,437 qui- incorporato integralmente per riferimento,·

quando é come definito nella formula (III), R é il residuo di fenbufen quando come descritto e ottenuto secondo il brevetto USP 3,784,701 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando é come definito nella formula (IX), R é il residuo di flurbiprofen quando

quando é come definito nella formula (X) R é il residuo della tolmetina quando come descritto e ottenuto secondo il brevetto FR 1,574,570 qui incorporato integralmente per riferimento.

Nel gruppo IIID) corrisponde alle seguenti formule:

IIIa), quando si ottiene il residuo del pranoprofene: acido a-metil-5H-[1]benzopirano-[2,3-b]piridin-7-acetico; nel composto preferito

u = 1 e X = 0:

(xxx), quando si ottiene il residuo del bermoprofen: acido dibenz[b,f]oxepin-2-acetico; nel composto preferito

(XXXI), quando é il radicale del composto CS-670: acido 2-[4-(2-oxo-1-cicloesiliden metil) fenil]propionico; il composto preferito ha

(XXXII), quando si ottiene il residuo del Pemedolac; il composto preferito ha

X = 0;

(xxxIII), quando si ottiene il residuo del pirazolac: derivati dell'acido 4- (4-clorofenil)-1-(4-fluorofenil)-3-pirazolico;

I composti preferiti hanno 0.

(xxxvi), quando = CH3 si ottiene il residuo di zaltoprofen; quando il residuo é saturato con un gruppo ossidrilico o amminico, o con la funzione carbossilica i composti sono noti come dibenzotiepin derivati; nei composti preferiti

(XXXVII), quando si ottiene il residuo.del mofezolac: acido 3,4-di(p-metossifenil)isossazol-5-acetico quando il residuo é ; nei composti preferiti

(XII), quando si ottiene il residuo del bromfenac: acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)benzeneacetico; i composti preferiti hanno u = 1, t = 1, X = 0, oppure t = 0.

Nel gruppo IV) in cui t = 1, u = 1, R é

in cui :

e sono almeno uno H e l'altro un alchile da a lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente e_ o difluoroalchile con l' alchile da 1 a 6 C, preferito oppure e formano assieme un gruppo metilene;

ha il significato seguente:

in cui i composti del gruppo IV) hanno i seguenti significati: in formula (II)

è alchile cicloalchile alcossimetile trifluoroalchile vinile, etinile, alogeno, alcossi difluoroalcossi, con l'alchile alcossimetilossi alchiltiometilossi con l'alchile alchil metiltio con l'alchile ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con l'alchile preferibilmente

ed è noto come residuo del naproxene;

è come sopra definito per Ia);

in formula (x), di cui è stato indicato il residuo del loxoprofen, descritto in USP 4,161,538 qui incorporato integralmente per riferimento, preferiti sono i composti in cui è H e è come sopra definito per Ia);

in formula (III):

è un alchile eventualmente ramificato quando possibile, alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloalchile da 5.a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione l da un alchile

preferito è il composto in cui è

e = H, è composto noto come residuo dell' ibuprofen; X = 0 e è come sopra definito per Ia) ;

Gruppo V)

Nel gruppo V), i composti hanno i significati seguenti:

quando R é la formula (II),

è H o un alchile lineare o ramificato quando possibile;

o alcossi lineare o ramificato quando possibile; Cl, F, Br; la posizione di essendo orto, oppure meta, oppure para;

preferito è il residuo del noto Ketorolac, in cui e sono H, e A = R (essendo A il gruppo della formula

quando R é la formula (V),

di cui è stato indicato il residuo del noto tenidap, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,556,672 qui incorporato integralmente per riferimento,·

in questi composti di formula (V) A = R e t = 0, quando R é la formula (VII),

di cui è stato indicato il residuo del noto tenoxicam, À è RCO, t = 1 u = 0 oppure A è R e t = 0, come descritto e ottenuto nel brevetto DE 2,537,070 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (IX),

in cui A = R e t = 0, oppure A = RCO con t = 1 e u = 0, è stato indicato il residuo del noto piroxicam, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,591,584 qui incorporato integralmente per riferimento,·

quando R é la formula (III) ·

in cui A = RCOO, t = 1 e u = 0 o 1; o t= 0 e A =R, di cui è stato indicato il residuo del noto nabumetone, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 4,061,779 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (IV)

in cui A = RCOO, t = 1 e u = 1,

di cui è stato indicato il residuo di indometacina, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,161,654 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (X), il residuo X é noto come meloxicam;

i composti preferiti sono quelli in cui A = RCO, t = 1 e u = 0;

quando R é la formula (XI) il residuo é noto come ampiroxicam quando la terminazione é i composti preferiti hanno A = RCO, t = 1 e u = 0;

quando R é la formula (XIII) -e la valenza é saturata con H il residuo deriva dal lornoxicam; i composti preferiti hanno A = RCO, t = 1 e u = 0;

quando R.é la formula (XXXX) e la valenza é saturata con H si ottiene il composto noto come paracetamolo, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 2,998,450 qui incorporato integralmente per riferimento;

quando R é la formula (XXXXI) e la valenza é saturata con H si ottiene il composto noto come Tramadol, come descritto e ottenuto nel brevetto USP 3,652,589;

i composti secondo la presente invenzione preferiti ottenibili con i radicali corrispondenti alle formule (XXXX) e (XXXXI) hanno A= RCO, t = 1 e u = 0.

Y nella formula di sopra riportata è un anello, come sopra definito, scelto preferibilmente fra i seguenti:

Il preferito di Y é Y12 {piridile) sostituito in posizione 2 e 6. I legami possono trovarsi anche in posizione non simmetrica, ad es. Y12 (piridile) può essere sostituito anche in posizione 2 e 3; Y1 (pirazolo) può essere 3,5-disostituito.

I precursori di in cui la valenza libera dell'ossigeno é saturata con H e la valenza libera del carbonio terminale é saturata o con un gruppo carbossilico oppure ossidrilico, sono prodotti reperibili in commercio oppure sono ottenibili con metodi noti nell'arte.

I composti che contengono R del gruppo I del tipo Ia) sono descritti nel brevetto WO 92/01668 ove sono indicati anche i metodi di preparazione. Questo brevetto viene qui integralmente incorporato per riferimento. I composti di tipo Ib) sono ad esempio preparati usando il metodo indicato in The Merck index, XI ed., 1989, pag. 16, n. 95 per il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico. Le modifiche dei composti di formula Ib) possono essere ottenute applicando i processi indicati nel brevetto WO 92/01668.

Composti Ic) della classe nei quali il radicale é un derivato dell'acido 5-amino salicilico (acido 5-amino-2-idrossibenzoico) noto come mesalamina, quando il radicale di partenza contiene -COOH, sono preparati per riduzione dell'acido m-nitrobenzoico con polvere di Zn e HC1 (vedere H. weil et al., Ber. 55B, 2664 (1922)), o con riduzione elettrolitica: Le Guyader, Peltier, Compt. Rend. 253, 2544 (1961). Queste pubblicazioni sono qui incorporate per riferimento.

Il radicale di partenza quando contiene -COOH, é noto come olsalazina: acido 3,3'-azabis(6-idrossibenzoico); ed é preparato secondo EP 36.636 o USP 4,528,367, entrambi qui incorporati per riferimento.

I composti Ic3) sono preparati secondo USP 2,396,145 qui incorporato per riferimento.

I composti equivalenti a contengono i sostituenti indicati nelle referenze di cui sopra.

I composti in cui R è del gruppo II) sono descritti nei brevetti WO 94/04484 e USP 3,558,690 ove sono indicati anche i metodi di preparazione. Questi brevetti sono qui integralmente incorporati per riferimento.

Il composto di partenza di IIb), quando la valenza é saturata con -COOH (flunixin), é ottenuto secondo USP 3,337,570 e USP 3,689,653, entrambi qui incorporati per riferimento. I composti contenenti i sostituenti indicati nei precedenti brevetti sono equivalenti al flunixin.

I composti in cui R è del gruppo III) sono descritti e ottenuti con i processi indicati nei seguenti brevetti: domanda di brevetto PCT/EP/9303193; per i composti di formula (IV) si veda anche USP 3,641,127; per i composti di formula (XXI) si veda anche USP 3,896,145; per i composti di formula (IX) residuo del flurbiprofen si veda anche USP 3,755,427; per i composti di formula (II) si veda anche USP 4,035,376; per i composti di formula (VI) si veda anche USP 3,997,669; per i composti di formula (VIII) si veda anche USP 3,843,681; per i composti di formula (VII) si veda anche USP 3,600,437; per i composti di formula (III) si veda anche USP 3,784,701. Tutti questi brevetti citati sono qui integralmente incorporati per riferimento.

I procedimenti per la preparazione dei composti della classe IIID) sono i seguenti:

Il residuo m a) é ottenuto preparando il conposto acido secondo USP 3,931,205, la valenza é saturata con -OH. I composti contenenti i sostituenti indicati nel precedente brevetto sono equivalenti al pranoprofen. Il residuo (xxx) é preparato attraverso il composto con il gruppo

(bermoprofen) secondo USP 4,238,620 qui incorporato per riferimento. Altri prodotti equivalenti sono descritti nel brevetto sopra menzionato.

Il residuo (XXXI) é preparato partendo dal corrispondente acido secondo USP 4,254,274. Conposti equivalenti sono descritti nello stesso brevetto.

il residuo (XXXII) é preparato secondo EP 238.226 qui incorporato per riferimento, quando la valenza é saturata con

Prodotti equivalenti sono riportati in detti bre¬

vetti come acidi 1,3,4,9 tetraidropirano [3,4-b] indol-1-acetico sostituiti.

Il residuo (XXXIII) é preparato dal pirazolac e la valenza é saturata con come indicato in EP 54.812 qui incorporato per riferimento. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il residuo (XXXVI) é preparato secondo il brevetto UK 2,035,311 qui incorporato per riferimento, partendo da zaltoprofen ed avendo la terminazione Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il processo di preparazione del residuo (XXXVII) é ottenuto partendo dal mofezolac ed é preparato secondo EP 26.928. Prodotti equivalenti sono riportati nello stesso brevetto.

I composti in cui R è del gruppo IV) sono descritti nella domanda di brevetto inglese 2,283,238, ove sono indicati anche i metodi di preparazione; questo brevetto viene qui integralmente incorporato per riferimento.

Nel gruppo IV) i composti possono anche essere ottenuti: per i composti di formula (II) utilizzando il brevetto USP 3,904,682; i composti di formula (X) secondo il brevetto USP 4,161,538, i composti di formula (III) secondo il brevetto USP 3,228,831. Questi brevetti qui indicati sono riportati integralmente nella presente domanda per riferimento.

Nel gruppo v) i conposti possono anche essere ottenuti: per i conposti di formula (II) utilizzando il brevetto USP 4,089,969 qui incorporato integralmente per riferimento; i composti di formula (v) si possono ottenere secondo il brevetto USP 4,556,672 qui incorporato integralmente per riferimento .

Il residuo (X) é preparato secondo il brevetto tedesco 2,756,113. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il residuo (XI) é preparato secondo il brevettò EP 147.177, qui incorporato per riferimento, partendo da ampiroxicam avente la terminazione Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

Il residuo (XII) é preparato secondo J. Med. Chem., voi.

27 n. 11, Nov. 1984, Walsh et Al. "Antiinflammatory Agents. 3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-amino-3-benzoylphenylacetic Acid and Analogues", qui incorporato per riferimento. Prodotti equivalenti sono descritti in detta pubblicazione.

Il residuo (XIII) é preparato partendo da lornoxicam, in cui la valenza é saturata con H. E' preparato secondo GB 2,003,877. Prodotti equivalenti sono descritti in detto brevetto.

In generale la connessione tra A e è, come visto, di tipo estereo o ammidico (NH o come definito in X) quando R è dei gruppi I, II, III, IV e V. Per la formazione di tale connessione sono impiegabili tutte le vie di sintesi ben note per la formazione di tali legami.

Nel caso degli esteri dei gruppi I, II, I I e IV, e per i composti del gruppo V terminanti con una funzione carbossilica, la via di sintesi più diretta per ottenere i corrispondenti nitrossiderivati da salificare prevede:

a) la reazione dei cloruri acilici con alogenoalcoli del tipo

come sopra definito senza l'atomo di ossigeno, in condizioni sperimentali che fanno parte dell'arte nota.

b) I prodotti di reazione di formula

possono anche essere ottenuti per reazione dei sali sodici o potassici di detti acidi R-CO-OH con dialogeno derivati di formula generale

I prodotti ottenuti con le reazioni sopra indicate sono trasformati nei prodotti finali per reazione con AgNO3 in acetonitrile, secondo quanto noto in letteratura.

Gli schemi generali sono i seguenti:

Nel caso delle ammidi la sequenza sintetica prevede la reazione degli stessi cloruri acilici con amminoalcoli di formula generale a dare le ammidi di formula generale:

secondo metodi noti.

La reazione di dette ammidi con agenti alogenanti come ad esempio PC1S, PBr3, S0C12 ecc. porta agli alogenoderivati di formula generale:

.

Questi ultimi per reazione con in acetonitrile, secondo metodi noti in letteratura, conducono ai prodotti finali

La sequenza è così schematizzabile:

c) Una via alternativa alla formazione degli esteri è la reazione dei sali sodici o potassici degli acidi con gli esteri nitrici di alogenoalcoli di formula generale:

a dare direttamente i nitrossi derivati dell'invenzione non salificati.

Lo schema di reazione è il seguente:

in cui

Vie di sintesi analoghe a quelle sopra descritte sono utilizzabili per i prodotti Va e Vb del gruppo V dove il dialogeno derivato viene fatto reagire con gli enolati, ad esempio del tenoxicam e del piroxicam. I prodotti di reazione vengono poi trasformati per reazione con AgNO3 in acetonitrile secondo la reazione riportata sopra.

Lo schema generale viene qui riportato per il piroxicam di formula IX del gruppo v.

I prodotti del gruppo V come tenoxicam e piroxicam in cui la funzione reattiva dell'antiinfiammatorio é un ossidrile, vengono fatti reagire con un cloruro acilico di formula

in cui QI é Cl, Br, I, OH viene fatto reagire con

la funzione reattiva sopra indicata. Nel caso in cui QI = OH, l'ossidrile viene sostituito con un alogeno come sopra descritto.

La nitrazione viene effettuata come sopra descritto.

Per ottenere i composti di formula A-X1-NO si fanno reagire, ad esempio, cloruri acilici di formula con

in cui R, X e X1Z hanno i significati sopra indica¬

ti, nelle condizioni sperimentali descritte nell'arte nota. Gli alcooli ottenuti vengono fatti reagire con sodio nitrito in un solvente costituito da una miscela di acqua con tetraidrofurano in presenza di acido cloridrico. La reazione é ampiamente illustrata nell'arte nota. Lo schema generale é il seguente :

I composti secondo la presente invenzione vengono trasformati nei corrispondenti sali per reazione in solvente organico come ad es. acetonitrile, tetraidrofurano con una quantità equimolecolare del corrispondente acido, organico o inorganico.

Esempi di acidi organici sono: acido ossalico, tartarico, maleico, succinico, citrico.

Esempi di acidi inorganici sono: acido nitrico, cloridrico, solforico, fosforico.

Un ulteriore oggetto dell'invenzione è che è stato sorprendentemente trovato che i prodotti dell'invenzione contenenti gruppi 0N(0)Z sono capaci di esercitare anche un effetto di inibizione dell'infiammazione indotta da liposaccaride (LPS) e quindi utilizzabili nel shock settico.

Questo è sorprendente, dato che è ben noto che gli antiinfiammatori in generale non modificano significativamente l'attività della nitrosintetasi indotta da lipopolisaccaridi nel ratto e pertanto non sono utilizzabili nello shock settico.

Si deve intendere che quando i composti dei vari gruppi contengono almeno un carbonio asimmetrico i prodotti possono essere usati in forma racemica o come singoli isomeri. E' infatti ben noto che negli usi terapeutici dell'invenzione in generale una forma isomerica e più attiva che le altre.

Le formulazioni farmaceutiche dei composti secondo la presente invenzione contengono la stessa dose dei composti antiinfiammatori precursori, o inferiore.

Le formulazioni farmaceutiche possono essere per somministrazione orale o parenterale e possono essere preparate secondo procedimenti ben noti nell'arte. Si veda il volume “Remington's Pharmaceutical Sciences"

I seguenti esempi sono dati a titolo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.

ESEMPIO 1

Sintesi di acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere cloridrato (NCX 4050) di formula-.

partendo dall'acido acetilsalicilico {formula F1A) e 2,6-bis- (idrossimetil)piridina (formula F1B)

A) -Sintesi di 2,6-bis-(clorometil)piridina

A tionil cloruro (11,6 mi, 158 mmoli), raffreddato a 0°C, si aggiunge molto lentamente 2,6-bis-(idrossimetil)piridina (4 g, 28 mmoli). La soluzione ottenuta si lascia sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente, quindi si evapora a pressione ridotta il tionil cloruro in eccesso. Il residuo ottenuto si riprende con cloroformio e si evapora nuovamente a pressione ridotta per eliminare i residui di cloruro di tionile. Il grezzo si riprende con cloroformio e si lava con acqua. La fase organica si anidrifica su sodio solfato e si porta a secco ottenendo 4,81 g del prodotto come solido bianco avente p.f. = 76-78°C.

B)-Sintesi di acido 2-acetilbenzoico 6-(clorometil)-2-metilpiridinil estere

A una soluzione di acido salicilico (1,6g, 8,88 mmoli) in Ν,Ν' -dimetilformamide (20 mi) e sotto agitazione si aggiunge sodio etilato (0,64 g, 8,88 mmoli). Dopo 30 minuti la soluzione ottenuta viene aggiunta a una soluzione di 2,6-bis-(clorometil)piridina (4,72 g, 26,81 mmoli) in Ν,Ν'-dimetilformamide (20 mi). La soluzione si lascia a temperatura ambiente per 7 giorni, sotto agitazione, quindi si diluisce con etere etilico e si lava con acqua. Le fasi organiche separate si anidrificano su sodio solfato e si evapora il solvente a pressione ridotta, il grezzo di reazione si purifica mediante cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etile acetato 7/3. Si ottengono 1,7 g del prodotto come olio giallo.

C)-Sintesi di acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere

A una soluzione di acido 2-acetilbenzoico 6-(clorometil)-2-metilpiridinil estere (1/5 g, 4,7 mmoli) in acetonitrile (20 mi) tenuta sotto agitazione si aggiunge argento nitrato (1,3 g, 7,65 mmoli). La soluzione si scalda a 80°C, mantenendola al riparo dalla luce, sotto agitazione per 30 ore. Si filtra l'argento cloruro formatosi, si evapora il solvente. Il grezzo di reazione si purifica per cromatografia su gel di silice eluendo con n-esano/etil acetato 7/3. Si ottengono 1,2 g di prodotto come olio giallo.

D)-Sintesi di acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere cloridrato

A una soluzione di acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil) -2-metilpiridinil estere (1 g, 2,88 mmoli) in etile acetato (20 mi) raffreddata a 0°C, si aggiunge sotto agitazione gocciolando una soluzione di etil acetato/HCl 5M. Si lascia per 1 ora a 0°C, quindi si fa rinvenire la temperatura fino a valori ambientali. Il precipitato formatosi si filtra e si lava con etere etilico. Si ottengono 900 mg di prodotto solido .

Analisi elementare

Calcolato C 50,21% H 3,95% N 7,31% Cl 9,26% Trovato C 50,23% H 3,97% N 7,29% Cl 9,20% ESEMPIO 2

Sintesi di acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere nitrato (NCX 4051) di formula:

partendo dall'acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere, isolato al passaggio C) dell'esempio l precedente .

Sintesi di acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere nitrato

A una soluzione di acido 2-acetilbenzoico 6-(nitroossimetil)-2-metilpiridinil estere (1 g, 2,88 rranoli) in acetonitrile (10 mi) raffreddata a 0°C, si aggiunge gocciolando, sotto agitazione, una soluzione di acido nitrico 65% (0,2ml) in acetonitrile (2 mi). Si lascia per 2 ore a 0°C, quindi si fa rinvenire la temperatura fino a valori ambientali. Il precipitato formatosi si filtra e si lava con etere etilico. Si ottiene 1 g di prodotto come solido.

Analisi elementare

Calcolato C 46,95% H 3,69% N 10,26%

Trovato C 46,99% H 3,72% N 10,22%

ESEMPIO 3

Sintesi dell'acido (S)-6-metossi-a-metilnaftaleneacetico 6-(nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere cloridrato di formula:

partendo da naproxene {formula F3A) e 2 , 6-bis- (idrossimetil)

Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 1. Resa 38%.

Analisi elementare

Calcolato C 58,25% H 4,88% N 6,47% CI 8,19% Trovato C 58,29% H 5,00% N 6,44% CI 8,11% ESEMPIO 4

Sintesi dell'acido (S)-6-metossi-a-metilnaftaleneacetico 6-(nitroossimetil) -2-piridinilmetil estere nitrato di formula

Il conposto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 2. Resa 42%.

Analisi elementare

Calcolato C 54,88% H 4,60% N 9,15% Trovato C 54 , 91% H 4 , 65% N 9, 10% ESEMPIO 5

Sintesi dell'acido 2-fluoro-a-metil-(1,1'bifenil)-4-acetico 6- (nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere cloridrato di for mula :

partendo da flurbiprofen (Formula F5A) e 2,6-bis-(idrossimetil)piridina (formula F1B)

Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 1. Resa 35%.

Analisi elementare

Calcolato C 59,12% H 4,51% N 6,29% Cl 7,93% F 4,25% Trovato C 59,17% H 4,55% N 6,21% Cl 7,91% F 4,22% ESEMPIO 6

Sintesi dell'acido 2-fluoro-a-metil-(1,1'bifenil)-4-acetico 6- (nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere nitrato di formula-.

li composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 2. Resa 39%.

Analisi elementare

Calcolato C 55,79% H 4,26% N 8,91% F 4,01% Trovato C 55,83% H 4,30% N 8,88% F 4,00% ESEMPIO 7

Sintesi dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-lH-indol -3-acetico 6-(nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere cloridrato di formula:

partendo da indometacina (Formula F7A) e 2,6- bis-(idrossi metil)piridina (formula F1B)

Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 1. Resa 41%.

Analisi elementare

Calcolato C 55,71% H 4,13% N 7,53% Cl 12,65% Trovato C 55,73% H 4,16% N 7,49% Cl 12,64% ESEMPIO 8

Sintesi dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3 -acetico 6-(nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere nitrato di formula:

Il composto viene sintetizzato seguendo la procedura riportata nell'esempio 2. Resa 35%.

Analisi elementare

Calcolato C 53,18% H 3,95% N 9,58% CI 6,04% Trovato C 53,20% H 4,41% N 9,56% Cl 6,01% ESEMPIO 9 confronto

Preparazione dell'acido l-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3 -acetico 3-(nitrossimetil)fenil estere di formula

in cui il farmaco precursore é indometacina (formula F7A). a) Sintesi dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3-acetico 3-(formil)fenil estere

A una soluzione di 3-idrossibenzaldeide (g 8,30) e trietilammina (g 0,824) in cloruro di metilene (200 ml), raffreddando a una temperatura compresa tra -5°C e 0°C si aggiunge sotto agitazione indometacina nella forma del corrispondente acilcloruro (g 16,50)- Si tiene ancora sotto agitazione per 15 minuti, poi si aggiunge acqua (100 mi) e si separano le fasi. La fase acquosa viene recuperata ed estratta con metilene cloruro (300 mi). Si riuniscono le fasi organiche, si lavano con una soluzione di al 5%, si anidrifica la fase organica con solfato di sodio ottenendo il composto atteso.

b) Sintesi dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3 -acetico 3-(idrossimetil)fenil estere

Il composto isolato nel passaggio precedente (g 1,9) viene sciolto in acetato di etile (100 ml) in presenza di palladio 5% su carbone (g 0,290) con il 50% di umidità. La miscela viene idrogenata a temperatura ambiente e pressione di idrogeno di circa 2,5 atm, sotto agitazione: Dopo 12 ore si allontana il catalizzatore per filtrazione sotto vuoto, lavando con etile acetato (200 mi). Le fasi organiche vengono riunite e lavate con una soluzione al 5% di sodio bicarbonato e con acqua. Si anidrifica con solfato di magnesio. Si filtra sotto vuoto e si evapora a pressione ridotta ottenendo il composto atteso.

c) Sintesi dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metiliH-indol-3 -acetico 3-(clorometil) fenil estere

A una miscela formata dal composto isolato nel passaggio pecedente (g 1,85) e cloruro di tionile (ml 5,5), tenuta sotto agitazione, si aggiunge, a temperatura ambiente, dimetilformammide (ml 0,5) e si lascia sotto agitazione per un'ora. Alla fine si evapora il cloruro di tionile a pressione ridotta a temperatura del bagno inferiore a 40°C. Il solido grezzo così ottenuto viene purificato mediante cristallizzazione con etere isopropilico (mi 30).

Si isola un solido che viene essiccato sotto vuoto a temperatura ambiente, ottenendo il composto atteso.

d) sintesi dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol- 3-acetico 3-(nitrossimetil) fenil estere

Una soluzione del composto isolato nel passaggio precedente (g 1,4) in acetonitrile (mi 8) viene trattata sotto agitazione, al riparo della luce e a temperatura ambiente con AgN03 (g 0,9). Si scalda al riflusso per due ore e poi si raffredda a terrperatura ambiente e si aggiunge AgNO3 (g 1,2). Si filtra sotto vuoto, il precipitato (sali di argento) viene lavato con acetonitrile. La fase organica viene evaporata sotto vuoto a una temperatura del bagno inferiore a 40°C. Il grezzo ottenuto si cristallizza da etere isopropilico.

La resa globale del processo é del 34%. Analizzando il prodotto finale per cromatografia su strato sottile di gel di silice, impiegando come eluente esano/acetato di etile 7/3, si ottiene una macchia unitaria,

ESEMPIO 10 (confronto)

Sintesi dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3-acetico 4-nitrossibutil estere

A una soluzione di indometacina (5,04 g, 14 mmoli) in cloroformio (50 ml) a temperatura ambiente vengono aggiunti 1-cloro-4-butanolo (1,4 mi, 14 mmoli), Ν,Ν' dicicloesilcarbodiimide (2,87 g, 14 mmoli) e 4-dimetilaminopiridina (0,11 g, 0,09 mmoli). La miscela viene tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 6 ore. Si filtra il solido e la fase organica viene lavata con acqua, separata, seccata su solfato di sodio ed infine evaporata sotto vuoto. Il residuo che si ottiene viene purificato per cromatografia su colonna (eluente n-esano/acetato di etile 9/l). Si isola un resduo oleoso color giallo (5,2 g), corrispondente al 4-clorobutil estere dell 'indometacina.

5 g del composto (11 mmoli) vengono sciolti in acetonitrile (25 ml) e trattati con nitrato di argento (3,8 g, 22 mmoli). Si rifluisce la miscela al buio per 48 ore. Dopo aver raffreddato, si filtra il residuo solido e si evapora il solvente sotto vuoto. Si purifica il residuo ottenuto per

cromatografia su colonna (eluente n-esano/acetato di etile 9/1) .

Si isola alla fine un olio (4,2 g).

ESEMPIO 11

Prove di solubilità

Sono state effettuate prove di solubilità in acqua dei sali dell'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3-acetico 6-(nitroossimetil)-2-piridinilmetil estere (es.

7 e 8) per confronto con l'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3 -acetico 3-(nitrossimetil)fenil estere (es. 9) e con l'acido 1-(4-clorobenzoil)-5-metossi-2-metil-1H-indol-3-acetico 4-nitrossibutil estere.

Dette prove di solubilità sono state effettuate aggiungendo, a temperatura ambiente, in un matraccio da 50 ml, 5 g di sostanza e poi portando a volume con acqua.

I composti secondo l'invenzione si sciolgono compietamente, quindi presentano una solubilità pari ad almeno 100 mg/ml.

I composti di confronto nelle medesime condizioni sono insolubili.

ESEMPIO 12

E' stato ripetuto l'esempio 11 con i composti da 1 a 6.

Tutti i composti risultano solubili in acqua nelle medesime condizioni del precedente esempio.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Sali, organici o inorganici, di composti di formula generale:

in cui: z é un numero intero ed é 1 o 2 ; A = e in cui t è un intero 0 o 1; u é 0 o 1; X = è un alchile lineare o ramificato

Χι =

in cui: nIX é un intero compreso tra 0 e 3 ; m IX é un intero compreso tra 1 e 3; uguali o diversi tra loro sono H oppure alchile lineare o ramificato

Y é un anello eterociclico contenente uno o due atomi di azoto, saturo, insaturo o aromatico, a 5 o 6 atomi. R è scelto fra i seguenti gruppi: gruppo I) in cui t = 1 e u = 1 Ia)

in cui : è il gruppo dove è metile, etile o alchile lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra O, N e S; è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, alcossile lineare o ramificato quando possibile, un perfluoroalchile lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile; nitro, animino, mono- o di- alchilamino; nI é un intero 0 o 1; gruppo II) in cui t = l, u = 1

dove :

è H, alchile lineare o ramificato quando pos¬ sibile; ha lo stesso significato di o quando è H può essere benzile; possono essere indipendentemente idrogeno, alchile lineare o quando possibile ramificato, o alcossi lineare o ramificato quando possibile, o o bromo; gruppo III) in cui t = 1, u = 1 ed R é

in cui : ed sono H, alchile o allile lineare o ramificato quando possibile, sostituito o non, con la condìzione che se uno dei due è allile l'altro è H; preferibilmente è H, alchile

è scelto fra

IIID) R1a corrisponde alle seguenti formule:

in cui i significati sono i seguenti: quando é come definito nella formula (IV), residuo del Ketoprofen: è H, in cui contiene da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile; è H, idrossi; quando é come definito nella formula (XXI), residuo del carprofen: è H, alchile da 1 a 6 atomi di c lineare o ramificato quando possibile, alcossicarbonile legato ad un alchile

carbossialchile alcanoile eventualmente sostituito con alogeni, benzile o alobenzile, benzoile o alobenzoile,- è H, alogeno, idrossi, CN, alchile eventualmente contenente gruppi OH, alcossi , acetile, benzilossi, in cui è alchile

perfluoroalchile carbossialchile

eventualmente contenente gruppi OH, NO2, amino; sulfamoile, di-alchil sulfamoile con l'alchile da o difluoroalchilsulfonile con l'alchile

è alogeno, CN, alchile contenente uno o più gruppi OH, alcossi acetile, acetamido, benzilossi, come sopra definito, perfluoroalchile idrossi, carbossialchile da 1 a 6 C, ammino, mono- o di-alchil-armino sulfamoile, di-alchil sulfamoile o di-fluoroalchilsulfamoile come sopra definiti; oppure assieme a è un alchilen diossi

quando é come definito nella formula (XXXV) residuo dell'acido tiaprofenico: Ar è fenile, idrossifenile eventualmente mono o polisostituito con alogeno, alcanoile e alcossi trialchile preferibilmente ciclopentile, cicloesile cicloeptile, eteroarile, preferibilmente tienile, furile eventualmente contenente OH, piridile; quando é come definito nella formula (II), residuo del suprofen, in cui é metile e X = 0; quando é come definito nella formula (VI), R é il residuo di indoprofen quando e di indobufen quando è uguale ad

X = 0; quando é come definito nella formula (VIII), R é il residuo di etodolac quando

quando é come definito nella formula (VII), R é il residuo di fenoprofen quando e X = 0; quando é come definito nella formula (III), R é il residuo di fenbufen, in cui

quando é come definito nella formula (IX), R éil residuo di flurbiprofen quando

X = 0; nei composti di formula (X) R é il residuo della tolmetina quando

Nel gruppo IIID) corrisponde alle seguenti formule: IIIa) , quando si ottiene il residuo del pranoprofene: acido a-metil-5H-[1]benzopirano- [2,3-b]piridin-7-acetico; (XXX), quando si ottiene il residuo del bermoprofen: acido dibenz[b,f]oxepin-2-acetico . (XXXI), quando é il radicale del composto CS-670: acido 2-[4-(2-oxo-1-cicloesilidenmetil) fenil]propionico; (XXXII), quando si ottiene il residuo del Pemedolac; (XXXIII), quando si ottiene il residuo del pirazolac: acido 4-(4-clorofenil)-1-(4-fluorofenil) -3-pirazolico; (XXXVI) quando si ottiene il residuo di zaltoprofen; quando il residuo é saturato con un gruppo ossidrilico o amminico o con la funzione carbossilica i composti sono noti come dibenzotiepin derivati; (XXXVII) quando si ottiene il residuo del mofezolac: acido 3, 4-di(p-metossifenil)isossazol-5-acetico; (XII) quando si ottiene il residuo del bromfenac: acido 2-amino-3-(4-bromobenzoil)benzèneacetico; nel gruppo IV) in cui t = 1, u = 1, R é

in cui: e sono almeno uno H e, l'altro un alchile da

a lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente e o difluoroalchile con l'alchile da 1 a 6 C, preferito oppure formano assieme un gruppo metilene,· ha il significato seguente:

in cui: in formula (II) è alchile cicloalchile alcossimetile trifluoroalchile

vinile, etinile, alogeno, alcossi difluoroalcossi, con l'alchile alcossimetilossi

alchiltiometilossi con l'alchile alchil mètiltio con l'alchile ciano, difluorometiltio, fenil- o fenilalchil sostituito con l'alchile

formula (X), residuo di loxoprofen,· in formula (III) è un alchile eventualmente ramificato quando possibile, e alchilossi, allilossi, fenossi, feniltio, cicloaichile da 5 a 7 atomi di C, eventualmente sostituito in posizione 1 da un alchile

gruppo v)

nel gruppo V), quando R é la formula (II) è H o un alchile da 1-4 C lineare o ramificato quando possibile, o alcossi da 1 a 4 C, lineare o ramificato quando possibile; Cl, F, Br,· la posizione di essendo orto, oppure meta, oppure para,· quando R é la formula (V), A = R e t = 0; quando R é la formula (VII), A è RCO, t = 1 u = 0 oppure A è R e t = 0; quando R é la formula (IX), A = R e t = 0, oppure A=RCO con t = 1 e u = 0; quando R é la formula (III) A = RCOO, t = 1 e u = 0 o l; oppure t = 0 e A = R; quando R é la formula (IV), A = RCOO, t = 1 e U = 1; quando R é la formula (X) é il residuo di meloxicam; quando R é costituito dalla formula (XI) é noto come ampiroxicam quando la terminazione é

quando R é la formula (XIII) e la valenza libera é saturata con H, il residuo é quello del lornoxicam; quando R é la formula (XXXX) e la valenza é saturata con H, il composto é noto come paracetamolo; quando R é la formula (XXXXI) e la valenza é saturata con H, il residuo é noto come tramadol.
2. Sali secondo la rivendicazione 1, in cui nei-composti di formula nella formula (B) di sono interi uguali a 1 e sono uguali a H.
3. Sali secondo le rivendicazioni 1 e 2 in cui nei composti di formula u e t della formula e Y nella formula (B) di assumono i seguenti significati: quando R é scelto nel gruppo I), nei composti di formula la) X è uguale 0 o è acetossi, preferibilmente in posizione orto rispetto a

è idrogeno,· in

e Y é un anello aromatico a 6 atomi, contenente un atomo di azoto, detto anello aromatico avente le due valenze libere in posizione 2 e 6; nei composti di formula è uguale a 0, é come sopra definito per la); in questo caso Ib) è il residuo dell'acido acetilsalicilsalicilico; nei composti di formula le) X = 0 e u = 1; quando R é scelto nel gruppo II) nella formula IIa RIII RII4 sono idrogeno e sono cloro in posizione orto rispetto all'NH; sono H, X è uguale a O, e X1 è come sopra definito per i composti di formula la); oprando R é scelto nel gruppo III), quando é come definito nella formula (IV) e sono H, è metile, X = 0; quando é come definito nella formula (XXI)

è H, il ponte di collegamento è in posizione 2,

è H, è cloro ed è in posizione para rispetto all'azoto; quando é come definito nella formula (XXXV) Ar è fenile, è metile e è metile e X è 0; <L> quando é come definito nella formula IIIa),

quando R1a é come definito nella formula (XXX)

quando R1a é come definito nella formula (XXXI),

quando é come definito nella formula (XXXII) ,

quando é come definito nella formula (XXXiil) ,

quando é come definito nella formula (XXXVI),

quando é come definito nella formula (XXXVII) ,

quando é come definito nella formula (XII) ,

oppure t = 0 quando R é scelto nel gruppo IV) , quando é la formula (II) , = H e = CH3, x = 0 e X, è come sopra definito per Ia) ; quando é la formula (x) ,

X = 0 e è come sopra definito per Ia) ; quando é la formula (III) , è

e = H, è come sopra defi- nito per Ia) ; quando R é scelto nel gruppo v, quando R é la formula (II), sono H, e A = R; quando R é la formula (X), A = RCO, t = 1 e u = 0; quando R é la formula (XI), A = RCO, t = 1 e u = 0; quando R é la formula (XIII), A = RCO, t = 1 e u = 0; quando R corrisponde alla formula (XXXX) o (XXXXI), A= RCO, t = 1 e u = 0.
4. Sali secondo la precedente rivendicazione 1, in cui il radicale Y nella formula (B) di è un anello come dé-. finito, scelto fra i seguenti:
5. Sali secondo la rivendicazione 4, in cui il radicale Y della formula (B) di preferito é Y12 (piridile) sostituito in posizione 2 e 6.
6. Sali secondo le rivendicazioni 1-5 in cui gli acidi organici sono scelti tra i seguenti: acido ossalico, tartarico, maleico, succinico, citrico e gli acidi inorganici tra acido nitrico, cloridrico, solforico, fosforiCO.
Sali secondo le rivendicazioni 1-6 in cui R nella formula é scelto tra quelli del gruppo I) e del gruppo IV).
8 . Sali secondo le rivendicazioni 1-7 per uso come medicamento .
9. Uso dei sali secondo la rivendicazione 8 per la preparazione di farmaci ad attività antiinfiammatoria.
10. Uso dei sali secondo la rivendicazione 8 per la preparazione di farmaci per la terapia antitrombotica.
11. Uso dei sali secondo la rivendicazione 8 per la preparazione di farmaci ad attività analgesica.
12. Uso dei sali secondo la rivendicazione 8 per la preparazione di farmaci per la terapia dello shock settico.
13. Formulazioni farmaceutiche per uso orale e parenterale contenenti come principi attivi i sali delle rivendicazioni 1-7.
14. Composti di formula

secondo le rivendicazioni 1-8.