JP2603639B2

JP2603639B2 - チアゾリジン―４―カルボン酸化合物、その製造方法、この化合物を含有する解熱消炎鎮痛剤および虚血・リパーフュージョン症候群治療薬

Info

Publication number: JP2603639B2
Application number: JP62175776A
Authority: JP
Inventors: ダビデ・デラ・ベラ; アンゲロ・カレンジ; ダリオ・チアリノ
Original assignee: ザンボン・ソチエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1986-07-14
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1997-04-23
Anticipated expiration: 2012-04-23
Also published as: DE3785104D1; IT1196485B; AU7556687A; IT8621112A0; ZA875099B; AU609406B2; EP0254354B1; DE3785104T2; CA1322074C; JPS6323876A; EP0254354A1; ATE87622T1; IE871872L; IT8621112A1; IE60205B1; ES2054654T3; US4840936A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はチアゾリジン−４−カルボン酸化合物、特に
２位が置換されており、かつカルボキシル基が置換され
ていることのあるチアゾリジン−４−カルボン酸化合物
およびその製薬上許容できる塩基または酸との塩に関す
るものである。

また、本発明は前記化合物の製造方法および前記化合
物を含有する薬剤に関するものである。

２位が置換されている薬理作用を有する種々のチアゾ
リジン−４−カルボン酸誘導体は既知である。

特開昭57−128625号公報（ケミカル・アブストラク
ト、97:2032316）は、２位がアルキル、フェニル、ナフ
チルまたはベンジル基で置換され、制癌活性を有する若
干のチアゾリジン−４−カルボン酸誘導体を開示してい
る。

西独国特許第2208533号明細書（ケミカル・アブスト
ラクト、80:3529s）は、２位がウンデシルまたはベンジ
ル基で置換され、制菌活性および制真菌活性を有するチ
アゾリジン−４−カルボン酸誘導体を開示している。

上述の既知化合物では４位のカルボキシル基は常に遊
離または塩の形態である。

本発明の新規な化合物は、次式：〔上式において、Ｙは水素原子またはメチル基を示し；Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル、５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ
フェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−
フェニル、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチ
ルスルフィニルベンジリデン）−1H−インデン−３−イ
ル−メチル、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−1H−インドール−３−イル−メチル、１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−（2,6−ジクロロフェニルアミノ）−ベンジル、
または１−〔４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニ
ル〕−エチル基を示し、Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示
し； R₁は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基、アミノ基、アルキ
ル基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−あるいはジア
ルキルアミノ基、または次式：｛上式において、 R₂は水素原子を示し； R₃は水素原子、C₁〜C₄アルキル基、またはSH,SCH₃,フ
ェニル、あるいは１−もしくは２−水酸基で置換された
フェニルで置換されたC₁〜C₄アルキル基を示し、ｎは0,1または２の整数を示し； R₂およびR₃はｎが０を示す場合には、一緒に−（C
H₂）_３−基または−CH₂−Ｓ−CH₂−基を示し； R₄は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基または次式：（上式において、R₂,R₃およびｎは上述のものと同一の
ものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す｝で表わさ
れるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリジン−４
−カルボン酸化合物およびその製薬上許容きでる酸また
は塩基との塩である。

本発明化合物は、解熱作用、消炎作用、粘液溶解作用
（mucolytic action）および鎮痛作用を示し、さらに虚
血症および酸化作用を有するラジカル（oxidant radica
l）の過剰生産によって生ずる疾病の治療に有効であ
る。

本発明化合物の製造は、次式：（上式において、ＲおよびＹは上述のものと同一のもの
を示す）で表わされる化合物と、次式：（式中のR₁は上述のものと同一のものを示す）で表わさ
れる化合物とを反応させ、 R₁が水酸基を示す場合には、所望に応じて、このよう
にして得た次式：（上式において、Ｒは上述のもと同一のものを示す）で
表わされる化合物を、次式：Ｈ−Ｎ（R₂）−（CH₂）_ｎ−CH（R₃）−CO−R₄ （Ｖ）（上式において、R₂,R₃およびR₄は上述のものと同一の
ものを示す）で表わされる化合物と反応させ、さらに、所望に応じて、製薬上許容できる酸または塩
基を添加することによって行われる。

式IIの化合物と式IIIの化合物との反応は不活性雰囲
気中において塩基の存在下に極性溶液中で行うのが好ま
しい。

適当な塩基の例は酢酸カリウムである。

適当な溶媒の例は水、アセトン、アルコール類、ピリ
ジンおよびこれらの混合物である。

式IVの化合物と式Ｖの化合物との反応はペプチド化学
において知られている技術、例えば、ジシクロヘキシル
カルボイミドおよびＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾー
ルのような縮合剤の存在下に行う。

式Ｖの化合物はアミノ酸（R₄がOH基である場合）、ア
ミノ酸エステル（R₄がアルコキシ基である場合）または
ジペプチド（R₄が−Ｎ（R₂）−（CH₂）_ｎ−CH（R₃）−C
OOH基である場合）で、これらの化合物は既知化合物で
あるか、あるいは常法によって、例えば、２個の正しく
保護されたアミノ酸をジシクロヘキシルカルボイミドお
よびＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールのような適当
な縮合剤の存在下に縮合させることにより容易に製造す
ることができる。式II（ＹがＨである場合）のアルデヒ
ドは既知化合物であるか、あるいは常法によって次式：Ｒ−COOH （VI）（式中のＲは上述のものと同一のものを示す）で表わさ
れる対応するカルボン酸を還元することにより、または
次式：Ｒ−CH₂OH （VII）（式中のＲは上述のものと同一のものを示す）で表わさ
れる対応するアルコール類を酸化することにより製造す
ることができる。

式IIのアルデヒドの適当な製造方法は米国特許第3960
936号明細書、西独国特許第2900620号明細書、特開昭58
−02233号公報および「ジャーナル・オブ・メデカル・
ケミストリー（J.Med.Chem.）」16（２）、176〜177、1
973に記載されている。

式VIのカルボン酸は既知化合物で、解熱鎮痛消炎剤と
して使用できる。

式VIのカルボン酸は次の普通名で知られている：イププロフェン（Ｒ＝１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル）ナプロキセン（Ｒ＝１−（Ｓ）−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−エチル）ジフルニサル（Ｒ＝５−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシ−フェニル）フルフェナム酸（Ｒ＝２−（３−トリフルオロメチル
フェニルアミノ）−フェニル）スリンダク（Ｒ＝（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル
−１−（４−メチルスルフィニルベンジリデン）−1H−
インデン−３−イル−メチル）インドメタシン（Ｒ＝１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチル−1H−インドール−３−イ
ル−メチル）ケトプロフェン（Ｒ＝１−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−エチル）ジクロフェナク（Ｒ＝２−（2,6−ジクロロフェニル
アミノ）−ベンジル）スプロフェン（Ｒ＝１−（４−（２−チェニルカルボ
ニル）−フェニル）−エチル）。

また、式II（ＹがCH₃基であり、Ｒが２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）−エチル基である場合）のケトン
は鎮痛消炎活性を有する薬剤であり、ナブメトンとい名
称で知られている。

本発明化合物は種々の不斉中心を有する。代表的な不
斉中心はチアゾリジン環の２位および４位における炭素
原子およびＲが次の基：１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル、１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル、１−（４−（２−チェニルカルボニル）−フェニル）
−エチルのいずれかである場合にはチアゾリジン環に対してアル
ファ位におけるＲ置換基の炭素原子である。

式IIおよび式IIIの化合物を適当に選定することによ
り、所望の光学異性を有する式Ｉの化合物を製造するこ
とができる。

例えば、（Ｒ）−システインから出発すると、チアゾ
リジン環の４位における炭素原子が（Ｒ）配置を有する
式Ｉの化合物が得られる。

同様にして、カルボニル基に対してアルファ位におけ
る炭素原子が（Ｒ）配置または（Ｓ）配置を有する式II
のアルデヒドから出発すると、チアゾリジン環の２位に
対するアルファ位における炭素原子がそれぞれ配置
（Ｒ）または配置（Ｓ）を有する式Ｉの化合物が得られ
る。

例えば、次式：で表わされるアルデヒドおよび次式：で表わされる（Ｒ）システインから、次式：で表わされる対応する化合物が得られる。

所望に応じて、チアゾリジン環の２位の炭素原子にお
いてジアステレオマーであるエピマーは常法によって、
例えば、分別結晶またはクロマトグラフィーにより分離
することができる。

従って、本発明は、式Ｉの化合物を、合成または光学
的分離によって製造された立体異性体混合物または分離
された異性体として提供する。

式Ｉの化合物の製薬上許容できる塩は上法によって製
造することができる。

酸との塩はチアゾリジン環の窒素原子によって、また
存在する場合には置換基R₁のアミノ基の窒素原子によっ
て得られる。

本発明の塩を製造するのに有用な酸の例は製薬上許容
できる脂肪酸および鉱酸である。

塩基との塩はチアゾリジン環（R₁が水酸基である場
合）における４位のカルボキシル基によって、また存在
する場合には置換基R₁のカルボキシル基によって得られ
る。

本発明化合物の代表的な例は、Na,K,CaおよびMgのよ
うなアルカリ金属およびアルカリ土類金属の塩、および
２−アミノ−エタノール、トリヒドロキシメチル−アミ
ノ−メタン、グルコサミン、リシンおよびアルギニンの
ような有機塩基の塩である。

本発明化合物は種々の薬剤、特に解熱消炎鎮痛剤およ
び虚血・リパーフュージョン症候群治療薬として有用な
特性を有する。

実施した若干の試験および重要な結果を実施例18〜22
に示す。

式VIの酸と比較して、本発明化合物は、質および量の
点において同様な解熱、消炎および鎮痛活性を示す。

しかし、前記酸との顕著な相違は胃の耐容性によって
代表され、これは式VIの多くの酸においては重大な問題
であるが、この問題は本発明化合物においては著しく小
さく無視できる。

潰瘍誘発活性に関する試験を実施例19に示す。

さらに、本発明化合物は、粘液溶解剤（mucolytics）
として有効であり、種々の組織および実質（parenchym
a）に関する虚血およびリパーフュージョン症候群〔エ
ム・ベールニエルや、「サーキュレーションリサーチ」
（M.Bernier etal.,「Circulation Research」），58,3
31〜340,1986）の治療）（例えば、リパーフュージョン
（reperfusion）および再梗塞による不整脈を予防する
ことによる）に有効であり、また内因性および外因性の
要因による酸化作用を有するラジカルの過剰生産による
実質の変調の予防に有効であることが分かった。

ラットにおける内毒素による変調およびパラコートに
よる変調に対する保護に関する活性試験を実施例20に示
す。

GSH（還元されたグルタチオン）欠乏の予防作用を実
施例22に示す。

本発明化合物における、梗塞後および再梗塞症候群に
おけるリパーフユージョン不整脈の予防に関する追加の
効果は、顕著かつ革新的な特性であることが分かった。

患者が自然に生ずる血栓崩壊作用または薬剤の作用あ
るいはバイパス手術の助けをかりてリパーフユージョン
急性梗塞状態を克服したとしても、多く場合死に至り得
る不整脈（異所性搏動、頻搏および室細動）の危険に出
合う。

本発明化合物、特に式（Ｉ）においてＹが水素原子を
示し;Rが１−（４−イソブチルフェニル）−エチル基ま
たは１−（６−メトキシ）−２−ナフチル）−エチル基
を示し;R₁が水酸基、メトキシ基、または次式：（上式において、R₂は水素原子、R₃はメチル基、ｎは
０、R₄は水酸基、メトキシ基、またはエトキシ基を示
す）で表されるアミノ酸基を示す化合物は、ラットにつ
いて行った試験（実施例21）において、かかる不整脈の
予防に著しく有効であることが分かった。

本発明化合物は経口および静脈内のいずれにおいても
耐容性が優れているので、解熱剤、消炎剤、粘液溶解剤
および鎮痛剤として、特に梗塞後および虚血後の症候群
にける酸化作用およびリパーフユージョンによる損傷並
びに肺、脳および腸に影響する酸化作用を有するラジカ
ルによる損傷を予防するのに適当な薬剤としてヒトの治
療に用いることができる。

本発明化合物を、200〜4000mg/日の用量で経口または
直腸内投与することができ、100〜2000mg/日の用量で静
脈内投与することができる。

治療に使用するには、本発明化合物を、所望の投与方
法、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、顆粒剤、坐剤、水
薬、懸濁液および親液化組成物に適した薬剤投与形態に
するのが好ましい。

このような薬剤の形態は、従来法によって製造され、
固体または液体の製薬賦形剤および添加剤、例えば、先
剤に使用するのが適当な安定剤、浸透圧調節用塩、緩衝
剤、甘味料および着色剤と一緒に本発明化合物を含有す
る。

特に、再梗塞の予防に有効なのは、従来技術により製
造された徐放性経口投与形態のものである。

次に本発明を参考例および実施例について説明する。

下記の化合物の¹H−NMRスペクトルおよび元素分析結
果は予想される構造と一致していた。

参考例１アルデヒドの製造Ａ）（2RS）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロ
パナール（2RS）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピ
オン酸（50g）をベンゼン（50ml）と塩化チオニル（35m
l）との溶液中で４時間還流させた。

溶媒および未反応塩化チオニルを蒸発させると、淡緑
色油状物（57g）が残った。

一定量のこのようにして得た（2RS）−２−（４−イ
ソブチルフェニルプロパノイル・クロリド（44.8g;0.19
9モル）をアセトン（200ml）中に溶解し；この溶液を、
トリフェニルホスホン（112g;0.427モル）およびビス
（トリフェニルホスフィン）銅（Ｉ）テトラヒドロホウ
酸塩（128g;0.212モル）をアセトン（600ml）中に懸濁
させた懸濁液に、20℃においてかきまぜ下に滴下した。

添加が終了した後に、反応混合物をかきまぜ下に常温
に３時間維持した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下
に蒸発乾固した。

この残留物を溶解し、濾過し、次いで順次エチルエー
テル、塩化第一銅を添加したクロロホルム、およびエチ
ルエーテルを使用して再度減圧下に蒸発乾固した。

このようにして黄色油状物質（47g）を得、これをシ
リカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテ
ル／酢酸エチル95:5）により精製した。

Ｂ）（2R）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロパ
ナール（2R）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオ
ン酸（41.7g）をベンゼン（40ml）および塩化チオニル
（29.3ml）に添加した。この溶液を４時間還流させた。
ベンゼンおよび未反応塩化チオニルを真空蒸発させて残
留物を得、この残留物を何回もベンゼンで溶解した後に
蒸発させることにより塩化チオニルを完全に除去した。
このようにして（2R）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロパノイル・クロリドを無色油状物質として得
た。収量45.8g。

一定量のこの塩化物（24.5g;0.109モル）をメチルア
ルコール（100ml）に10℃においてかきまぜ下に滴下し
た。この混合物を常温において48時間静置し、次いで蒸
発乾固した。この残留物をエチルエーテルで溶解し、５
％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。

このエーテル溶液を乾燥し、次いで蒸発乾固した。

このようにして（2R）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロピオン酸メチルを得た。収量23.8g。

一定量のこのエステル（23.5g;0.106モル）を無水エ
チルアルコール（150ml）に溶解した。

この溶液に、水素化ナトリウム（15.2g;0.138モル）
および塩化カルシウムを少量づつ添加した。添加中かき
まぜ下に反応混合物を窒素雰囲気下に−20℃に維持し
た。この反応混合物を濾過して無機塩を除去し、濾液を
減圧下に蒸発乾固した。

この油状残留物をエチルエーテルに溶解し、この溶液
を中性になるまで水洗した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで蒸発乾固
した。

このようにして（2R）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロパン−１−オール（19.5g;95.7％）を得た。

一定量のこのアルコール（18g;0.094モル）を塩化メ
チレン（270ml）に溶解した。

この溶液を分液漏斗内で、重クロム酸ナトリウム・二
水塩（8.48g;0.028モル）および酸性硫酸テトラブチル
アンモニウム（3.17g;0.009モル）を含有する3M硫酸溶
液と共に振とうした。

有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧下に蒸発乾固した。

このようにして所望のアルデヒドを緑色油状物質とし
て得た。収量17.54g。

Ｃ）（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロパ
ナール（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオ
ン酸（18g）をメチルアルコール（100ml）中の11N塩酸
溶液に溶解し、常温において静置した。16時間後にこの
混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をエチルエーテル
で溶解し、５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上て乾燥し、溶媒を減圧下に除去
した。

このようにして（2S）−２−（４−イソブチルフェニ
ル）−プロピオン酸メチルを油状物質として得た（収量
19.2g;収率100％）。

エタノール懸濁液を氷水中に注いだ点を除き、（2S）
−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオン酸メチ
ル（前記Ｂ参照）と同様に、生成したエステルを塩酸に
よりpH3まで酸性にし、エチルエーテルで抽出した。

（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロピオ
ン酸メチル（19g;0.086モル）を水素化ホウ素ナトリウ
ム（3.4g）および塩化カルシウム（10g;0.09モル）によ
って還元して粗化合物（16.65g）を得、これをシリカゲ
ル上でクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エチルの勾配
を有する塩化メチレン）により精製した。このようにし
て（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロパン
−１−オールを得た。収量14.4g（収率87％）。

ジメチルスルホキシド（1.67ml;23.5モル）および塩
化メチレン（2ml）を、オキサリルクロリド（1.4g;11.1
モル）を塩化メチレン（15ml）に溶解した溶液に、かき
まぜ下に−65℃に維持しながら添加した。

５分後に、温度を−65℃に維持しなから、上述のアル
コール（2g;10.4モル）を塩化メチレン（8ml）に溶解し
た溶液を添加した。

５分後に、温度を−65℃に維持しかつpHを７より小さ
く維持しながら、トリエチルアミン（3ml;20.8モル）を
添加した。

この混合物を常温まで加温し、水を添加し、有機相を
分離した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を
除去した後に、所望のアルデヒドを無色油状物質として
得た。収量1.9g（収率95％）。

Ｄ）（2S）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プ
ロパナール（2S）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
ピオン酸（25g;0.108モル）を塩化メチレン（250ml）に
懸濁させた懸濁液に、常温においてかきまぜながら塩化
チオニル（63ml）を添加した。

この混合物を4 1/2時間還流させた。次いで、溶媒お
よび過剰の塩化チオニルを蒸留によって除去した。残留
物を何回もベンゼンで溶解し、蒸発乾固した。

このようにして（2S）−２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオニルクロリドを黄色固体物質として
得た。

アセトン（330ml）中の一定量のこの酸クロリド（21.
6g;0.093モル）、ビス（トリフェニルホスフィン）銅
（Ｉ）テトラヒドロホウ酸塩（60g;0.099モル）および
トリフェニルホスフィン（52.3g;0.199モル）を、先に
（2RS）−２−（４−イソブチルフェニル）−プロパナ
ール（前記Ａ参照）について説明したように反応させ
た。

このようにして油状物質（23g）を得、これをエチル
エーテルに溶解し、40％メタ亜硫酸ナトリウム水溶液お
よびエチルアルコール（30ml）で処理した。

この混合物をかきまぜ下に常温において４時間維持
し、生成した固体物質を濾過によって捕集し、水、次い
でアセトン、最後にエチルエーテルで洗浄した。この固
体物質（14.7g）を５％重炭酸ナトリウム溶液中に懸濁
させ、常温において10分間かきまぜた。

この混合物をエチルエーテルで抽出した。このエーテ
ル抽出物を乾燥し、溶媒を蒸発除去した。

このようにして所望のアルデヒドを油状物質として得
た。収量8.2g（収率41％）。

Ｅ）（2RS）−２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロ
パナール（2RS）−２−（３−ベンゾイルフェニル）−プロピ
オン酸メチル（52g）を、対応する酸（50g;0.19モル）
から、先に（2S）−２−（４−イソブチルフェニル）−
プロピオン酸メチル（前記Ｂ参照）について説明したよ
うにして得た。

一定量のこのようにして得たエステル（50g;0.19モ
ル）を、水素化アルミニウムリチウム（8.77g;0.23モ
ル）をテトラヒドロフラン（800ml）中に懸濁させた懸
濁液に、０℃においてかきまぜながら少量づつ添加し
た。添加が終了した後に、この混合物を常温まで加温し
た。この混合物に、酢酸エチル（200ml）、飽和硫酸ナ
トリウム溶液（200ml）および５％硫酸溶液（400ml）を
かきまぜながら添加した。

有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（400ml）で洗
浄した。有機抽出物を一緒にし、これを硫酸ナトリウム
上で乾燥し、溶媒を減圧下に除去した。

このようにして（RS）−２−〔３−（α−ヒドロキシ
−ベンジル−フェニル）〕−プロパン−１−オール（48
g）を無色油状物質として得た。

一定量のこのアルコール（25g;0.1モル）とジメチル
スルホキシド（35ml;0.49モル）、オキサリルクロリド
（19ml;0.22モル）およびトリエチルアミン（62.5ml;0.
45モル）とを、先に（2S）−２−（４−イソブチルフェ
ニル）プロパナール（前記Ｃ参照）について説明したよ
うに反応させた。

このようにして所望のアルデヒドを油状物質として得
た。収量25.37g。

Ｆ）２−〔（３−トリフルオロメチル）−フェニルアミ
ン〕−ベンズアルデヒド２−〔（３−トリフルオロメチル）−フェニルアミ
ン〕安息香酸（50g;0.177モル）、塩化チオニル（50ml;
0.688モル）およびベンゼン（50ml）を常温において16
時間かきまぜた。ベンゼンおよび未反応塩化チオニルを
蒸留除去した。残留物をベンゼンで溶解し、次いでこの
ベンゼンを蒸留により除去し；この工程を何回も繰返し
た。

このようにして２−〔（３−トリフルオロメチル）−
フェニルアミン〕−ベンゾイルクロリドを赤色固体物質
として得た。

一定量のこのクロリド（53g;0.177モル）を無水テト
ラヒドロフランに溶解し、−85℃に冷却した。

この溶液に、無水ヒドロフラン（115ml）中の水素化
トリ−ｔ−ブトキシアルミニウムリチウム（50.8g;0.2
モル）を滴下した。

添加が終了した後に、この混合物を−80℃において２
時間かきまぜ、次いで５％塩酸（50ml）を含有する氷水
（500ml）中に注いだ。この混合物をエチルエーテルで
抽出した。エーテル抽出物を水洗し、５％重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。

残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレンの勾配を有する石油エーテル）により
精製した。

このようにして所望のアルデヒドを黄色固体物質とし
て得た。収量9.46g（収率20％）。

Ｇ）５−（2,4−ジフルオロフェニル）−サリチルアル
デヒド５−（2,4−ジフルオロフェニル）−サリチル酸（50
g;0.2モル）をメチルアルコール（500ml）に溶解した溶
液に、常温においてかきまぜながら濃硫酸（15ml）を滴
下した。

この混合物を還流させた。20時間後にこの混合物を冷
却し、減圧下に濃縮した。残留物をエチルエーテルで溶
解し、水で何回も洗浄し、５％重炭酸ナトリウム溶液で
１回洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に
除去した。

このようにして５−（2,4−ジフルオロフェニル）−
サリチル酸メチルを固体物質（54.5g）として得、これ
をメチルアルコール（500ml）で再結晶した。収量47g。
m.p.＝101〜102℃。

このエステル（47g）を水素化アルミニウムリチウム
によって、先に（2RS）−２−〔４−（α−ヒドロキシ
−ベンジル−フェニル）〕−２プロパン−１−オール
（前記Ｅ参照）について説明したように還元した。

このようにして５−（2,4−ジフルオロフェニル）−
サリチルアルコール（41.72g）を得、これを酢酸エチル
（200ml）から晶出させ、次いでヘキサン（180ml）から
晶出させた。収量36.9g、収率87.7％。m.p.＝143〜145
℃。

一定量のこのアルコール（2.4g;0.01モル）を常温に
おいて1N水酸化ナトリウム（10ml）およびテトラヒドロ
フラン（5ml）に溶解した。

この溶液に、水（5ml）中の硝酸亜鉛（0.5g）、次い
で炭素（240mg）上の10％の白金を添加した。この混合
物を45℃において30時間かきまぜた。

この混合物を常温まで冷却し、触媒を濾過により除去
し、得られた溶液を10％塩酸によって酸性（コンゴレッ
ド）にし、エチルエーテルで抽出した。有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させることに
より除去した。

このようにして所望のアルデヒドを白色固体物質とし
て得た。収量1.9g（収率81％）。

Ｈ）２−〔１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル
−５−メトキシ−インドール−３−イル〕−アセトアル
デヒド２−〔１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−
５−メトキシ−インドール−３−イル〕−酢酸（50g;0.
139モル）を四塩化炭素（280ml）中に懸濁させた懸濁液
に、常温においてかきまぜながら塩化チオニル（20ml;
0.278モル）、次いでジメチルホルムアミド（4ml）を滴
下した。

添加が終了した後に、溶液をかきまぜ下に15分間維持
した。溶媒を減圧下に除去した。この残留物をベンゼン
で溶解し、次いでベンゼンを除去した。この工程を何回
も繰返した。

このようにして２−〔１−（４−クロロフェニル）−
２−メチル−５−メトキシ−インドール−３−イル〕−
アセチルクロリドを得た。収量53.54g。

一定量のこのクロリド（20g;0.053モル）を先に２−
〔（３−トリフルオロメチル）−フェニルアミド〕−ベ
ンズアルデヒド（前記Ｆ参照）について説明したように
処理した。精製はシリカゲル上でクロマトグラフィー
（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル＝90:10）により
行った。

このようにして所望のアルデヒドを無定形固体物質と
して得た。収量5g。

実施例１（4R）−２−〔１−（４−イソブチルフェニル）−エチ
ル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸（化合物No.1）（Ｒ）−システイン塩酸塩（7.88g;0.05モル）および
酢酸カリウム（4.9g;0.05モル）を水とエタノールとの
混合物（1;1v/v）（150ml）に懸濁させ、予め窒素流に
よって脱酸素した溶液に、（2RS）−２−（４−イソブ
チル−フェニル）−プロパナール（10g;0.052モル）を
エタノール（10ml）に溶解した溶液を常温においてかき
まぜながら滴下した。

短時間でシステインがほぼ完全に溶解するのが観察さ
れ、しばらくして沈殿が生成し始めた。

20分後に沈殿を濾別し、多量の水で洗浄し、乾燥し、
粗生成物（13.27g）を得、これをメタノール（250ml）
から晶出させて純粋な形態の所望の生成物（収量9g、収
率55.5％）を得た。m.p.＝160〜163℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−63.4゜（ｃ＝1,DMF）実施例２（4R）−２−〔１−（４−イソブチルフェニル）−エチ
ル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル・塩酸塩
（化合物No.2）（Ｒ）−システインメチルエステル塩酸塩（8.12g;4
7.3ミリモル）および酢酸カリウム（5g,51ミリモル）を
水（45ml）とメタノール（35ml）との混合物に溶解し予
め窒素流によって脱炭素した溶解した溶液に、（2RS）
−２−イソブチル−フェニル）−プロパナール（9g;0.0
473モル）をエタノール（10ml）に溶解した溶液を、常
温においてかきまぜ下に滴下した。30分後に油状物質が
分離し、これをエチルエーテルで抽出した。

分離した抽出物を硫酸ナトリウム上で脱水し、蒸発乾
固して無色油状物質（9.35g）を得、これをエチルエー
テルに溶解し、塩酸ガスで処理した。ペンタンを添加す
ることにより融点140〜145℃の白色固体結晶（12.36g）
が沈殿した。この沈殿を酢酸エチルで再結晶し、次いで
アセトニトリルで再結晶して、純粋な形態の所望の生成
物を得た。収量6.5g;収率39.7％。m.p.＝148〜152℃
（分解）。

実施例３（4R）−２−〔１−（４−イソブチルフェニル）−エチ
ル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸ヘキシル・塩酸塩
（化合物No.3）（Ｒ）−システインヘキシルエステル（7g;28.9ミリ
モル）および酢酸カリウム（3.06g;31.2ミリモル）を水
とエタノールとの混合物（80ml）に溶解し予め窒素流に
よって脱酸素した溶液に、（2RS）−２−（４−イソブ
チルフェノール）−プロパナール（5.5g;0.0289モル）
をエタノール（10ml）に溶解した溶液を、常温において
かきまぜながら滴下した。

反応生成物をエチルエーテルで抽出し、乾燥し、溶媒
を蒸発させた後に油状物質（11g）を得、これをシリカ
ゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／
酢酸エチル＝87:13）によって精製した。

このようにして油状物質（8g）を得、これをエチルエ
ーテルに溶解し、塩酸ガスで処理した。

生成した混合物を乾燥させた。残留した油状物質は数
日後に固化し、結晶化した。この物質をペンタンにより
回収し、濾過して所望の生成物を白色固体結晶として得
た。収量2.37g;収率19.76％。

m.p.＝115〜117℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−47.2゜（ｃ＝1,DMF）実施例４前述の実施例に記載したと同様な操作を行って、次の
化合物を製造した：化合物No.4 （4R）−２−〔（1R）−１−（４−イソフチルフェニ
ル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸 m.p.＝170〜172℃（分解）（メタノール） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−36.1゜（ｃ＝1,DMF）化合物No.5 （4R）−２−〔（1R）−１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸メチル
・塩酸塩 m.p.＝150〜154℃（分解）（アセトニトリル：イソプロ
ピルエーテル1:1） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−42.4゜（ｃ＝1,DMF）化合物No.6 （4R）−２−〔（1S）−１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸 m.p.＝138〜140℃（分解）（メタノール） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−97.0゜（ｃ＝1,DMF）実施例５（4R）−２−〔（1S）−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸（化
合物No.7）（Ｒ）−システイン塩酸塩（5.94g;0.0376モル）およ
び酢酸カリウム（3.69g;0.0376モル）を水とアセトンと
の混合物（1:1v/v）（100ml）に溶解した溶液に、（2
S）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロパナ
ール（8.2g;0.0383モル）をアセトン（50ml）に溶解し
た溶液を、常温においてかきまぜながら滴下した。

沈殿が緩徐に生成した。常温において１時間後にこの
沈殿を濾別し、先ず水とアセトンとの混合物（1:1v/v）
で洗浄し、次いでアセトン単独で洗浄した。

このようにして所望の生成物を白色固体結晶として得
た。収量6g;収率50.3％。

m.p.＝184〜186℃（分解）（メタノール） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−69.8゜（ｃ＝1,DMF）実施例６（4R）−２−〔１−（３−ベンイルフェニル）−エチ
ル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩（化合物
No.8）（Ｒ）−システイン塩酸塩（15g;0.095モル）および
酢酸カリウム（9.3g;0.095モル）を水およびアセトン
（1:1v/v）（270ml）に溶解した溶液に、２−（３−ベ
ンイルフェニル）−プロパナール（16g;0.066モル）を
常温において滴下した。

滴下終了後に、溶液をかきまぜ下に常温において20時
間維持し、次いで溶媒を減圧下に蒸発させた。

油状残留物は230〜400メッシュのシリカゲル上でクロ
マトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／メタノール／
酢酸＝95:5:1）によって精製し、油状物質（19g）を得
た。

この油状物質を、酢酸エチル（600ml）に溶解し、エ
チルエーテル中の3N塩酸（20ml）で処理した。

エチルエーテル（600ml）を添加した際に、所望の生
成物が白色固体結晶として沈殿し、これを濾別した。収
量10.7g;収率43％ m.p.＝123〜126℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−47.4゜（ｃ＝1,DMF）実施例７メチルＮ−〔２−〔１−（４−イソブチルフェニル）−
エチル〕チアゾリジン−４−（Ｒ）−カルボニル〕−グ
リシネート（化合物No.10）４（Ｒ）−２−〔１−（４−イソブチルフェニル）−
エチル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸（化合物No.
1、実施例１）（10g;0.034モル）およびテトラメチルグ
アニジン（4.3ml:0.034モル）をジメチルホルムアミド
（DMF）（100ml）に溶解した溶液に、カルボン酸ジ−ｔ
−ブチル（18.16g;0.037モル）をDMF（10ml）に溶解し
た溶液をかきまぜ下に０℃の温度において滴下した。

この混合物を常温まで加温し、45分後に溶媒を減圧下
に蒸発させることにより除去した。

残留物を水で溶解し、水溶液を酢酸エチルで洗浄し、
次いでクエン酸でpH3まで酸性にした。

次いで、酢酸エチルで抽出し、Na₂SO₄上で乾燥し、減
圧下に溶媒を蒸発し、４（Ｒ）−２−〔１−（４−イソ
ブチルフェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−チアゾリジン−４−カルボン酸からなる固体
物質（化合物No.9）を得た。

化合物No.9（1g;2.54×10^-3モル）を酢酸エチル（2.5
ml）およびＮ−メチル−モルホリン（0.285ml;2.54×10
^-3モル）に溶解した。−15℃の温度に冷却した溶液にイ
ソブチルクロロホルメート（10.32ml;2.54×10^-3モル）
を滴下した。

５分後にメチルグリシネート塩酸塩（0.32g;2.54×10
^-3モル）、次いでＮ−メチル−モルホリン（0.285ml;2.
54×10^-3モル）を同じ温度（−15℃）において添加し
た。

このようにして得た懸濁液を−15℃の温度において10
分間かき混ぜ、次いで常温において１時間かきまぜた。

この反応混合物を水で希釈し、有機相を分離し、５％
クエン酸水溶液で洗浄し、次いで５％NaHCO₃水溶液で洗
浄し、Na₂SO₄上で乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発させた後に油状物質を得、これに
ついてシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：ジ
クロロメタン／酢酸エチル＝9:1）を行った。

このようにしてメチルＮ−〔２−〔１−（４−イソブ
チルフェニル）−エチル〕−３−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボニル−グリ
シネート（化合物No.11）からなる無色油状物質を得
た。化合物No.11（8g;17.2g×10^-3モル）をジエチルエ
ーテル中の4N塩酸溶液（80ml）に常温において溶解し
た。

１時間後にこの溶液を減圧下に蒸発させ、残留物をジ
エチルエーテルで溶解し、５％NaHCO₃水溶液で処理し、
次いで水で処理し、Na₂SO₄上で乾燥した。

溶媒を蒸発させた後に化合物No.10が油状物質として
単離された。

実施例８メチルＮ−〔２−〔１−（４−イソブチルフェニル）−
エチル−チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボニル〕−グリ
シネート・塩酸塩（化合物No.12）化合物No.12（化合物No.10の塩酸塩、実施例７）の製
造は、ジエチルエーテルとジイソプロピルエーテル（1:
1）溶液中の化合物No.10をジエチル溶液中の化学量論的
量の4N塩酸で処理することによって行った。

化合物No.12は吸湿性白色固体物質であった。

m.p.＝70〜73℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−69.5゜（ｃ＝１％，エタノール）マススベクトル（DCI）m/e＝365（Ｍ＋１）^＋実施例９Ｎ−〔２−〔１−（４−イソブチルフェニル）−エチ
ル〕−チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボニル〕−グリシ
ン・塩酸塩（化合物No.13）化合物No.11（実施例７）（8.7g;0.0187モル）をメタ
ノール（60ml）に溶解した溶液に1N水酸化ナトリウム水
溶液を常温において添加した。

常温で２時間かき混ぜた後にメタノールを減圧下に蒸
発させることにより除去し、残留物を水で溶解した。こ
のようにして得た溶液をジエチルエーテルで洗浄し、次
いでクエン酸によってpH3まで酸性にした。

この溶液をジエチルエーテルで抽出し、抽出物を一緒
にしてNa₂SO₄上で乾燥した。

減圧下に溶媒を蒸発させることによりＮ−〔２−〔１
−（４−イソブチルフェニル）−エチル〕−３−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−チアゾリジン−４−カルボニ
ル〕−グリシン（化合物No.14）からなる固体物質を得
た。

化合物No.14を常温においてジエチルエーテル中の4N
塩酸溶液に溶解した。

１時間後に溶媒を減圧下に蒸発させ、残留物をペンタ
ンで処理した。

このようにして化合物No.13を吸湿性白色固体物質と
して得た。

m.p.＝90〜93℃（分解） ▲〔α〕²⁰ _D▼＝−32.34゜（ｃ＝1;DMF）マススペクトル（DCI）m/e＝351（Ｍ＋1⁺）実施例10 （4R）−２−〔２−（３−トリフルオロメチル）−フェ
ニルアミノ〕−フェニル−チアゾリジン−４−カルボン
酸メチル・塩酸塩（化合物No.15）Ｒ−システインメチルエステル塩酸塩（3.3g;0.048モ
ル）をピリジン（100ml）に溶解し窒素流によって脱酸
素しかきまぜ下に常温に維持した溶液に、２−〔（３−
トリフルオロメチル）−フェニルアミノ〕−ベンズアル
デヒド（11.7g;0.0044モル）を添加した。

常温で４時間かきまぜた後に反応混合物を水（1000m
l）に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。

エーテル抽出物を一緒にしてNa₂SO₄上で乾燥し、溶媒
を減圧下に蒸発させることにより除去した。

残留油状物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶
離液：ジクロロメタン／酢酸エチル＝97:3）によって精
製し、油状物質（16g）を得た。

この油状物質の一部（4.3g）をイソプロピルエーテル
（20ml）に溶解した。この溶液を常温に維持し、これに
エチルエーテル中の4N塩酸溶液（3ml）を添加した。

固体物質が分離した。これをリグロインで洗浄した。

このようにして化合物No.15を固体物質として得た。

m.p.＝70〜73℃ ▲〔α〕²⁰ _D▼＝＋153.6℃（ｃ＝１％、DMF）（4R）−２−〔（1S）−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸（化
合物No.15/A）（2S）−２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロ
パナール（8.2g;38.3ミリモル）をアセトン（150ml）に
溶解した溶液を、（Ｒ）−システイン塩酸塩（5.94g;3
7.6ミリモル）および酢酸カリウム（3.69g;37.6ミリモ
ル）を水およびアセトン（1:1v/v）（100ml〕に溶解し
かきまぜ下に常温に維持した溶液を滴下した。

固体物質が緩徐に沈澱した。１時間後に固体物質を濾
過により回収し、水およびアセトン（1:1v/v）の混合物
で洗浄し、次いでアセトン単独で洗浄した。

白色結晶化合物を得た。

m.p.＝184〜186℃（分解）（4R）−２−〔１−（４−ベンゾイルフェニル）−エチ
ル〕−チアゾリジン−４−カルボン酸・塩酸塩（化合物
No.15/B）（2RS）−２−（４−ベンゾイルフェニル）−プロパ
ナール（22.8g;0.095モル）をアセトン（165ml）に溶解
した溶液を、システイン塩酸塩（15g;0.095モル）およ
び酢酸カリウム（9.3;0.095モル）を水およびアセトン
（1:1v/v）（270ml）に溶解し窒素で予め空気を除去し
かきまぜ下に常温に維持した溶液に滴下した。

この混合物を常温で48時間静置した後に減圧下に蒸発
乾固し、この残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ー（溶離液：塩化メチレン／メチルアルコール／酢酸＝
95:5:1）によつて精製した。

このようにして得た化合物を酢酸エチル（600ml）に
溶解し、常温において4Nエーテル性塩酸で処理した。

沈澱した塩酸塩を濾過により回収し、乾燥した。

収量10.7g;収率42.6％。

m.p.＝123〜125℃（分解）実施例11 （4R）−２〔（1RS）−１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−チ
アゾリジン−４−カルボン酸（化合物No.19）トリエチルアミン（27.8ml）;0.20モル）を、化合物N
o.1（58.7g;0.20モル）をジメチルホルムアミド）に懸
濁しかきまぜ下に０℃の温度に維持した懸濁液に滴下
し、この懸濁液に、ジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル（52.4
g;0.24モル）をジメチルホルムアミド（50ml）に溶解し
た溶液を０℃の温度において滴下した。

反応混合物を常温まで加温した。45分後に溶媒を40℃
以下の温度で減圧下に除去した。

残留物を水およびエチルエーテルで溶解し、こ水溶液
をクエン酸でpH3まで酸性にした。有機相を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固して、ガラス質固体
物質（86g）を得た。

（4R）−２−〔（1S）−１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシルカルボニル−
チアゾリジン−４−カルボン酸（化合物No.17）化合物No.6（40g;0.136モル）から出発し、化合物No.
9の製造と同様に操作して無定形固体物質を得た。収量4
8.3g;収率91％。

（4R）−２−〔（1R）−１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシルカルボニル−
チアゾリン−４−カルボン酸（化合物No.18）化合物No.4から出発し、化合物No.9の製造と同様に操
作して、ガラス質固体物質（53.6g）を得た。

実施例12 メチル２−〔（1RS）−１−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチル−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−チア
ゾリジン−４−カルボニル〕−グリシネート（化合物N
o.11）Ｎ−メチルモルホリン（7.1ml;0.036モル）次いでイ
ソブチルクロロホルメートを、化合物No.16（25g;0.063
モル）を酢酸エチル（50ml）に溶解しかきまぜ下に−15
℃の温度に維持した溶液に滴下した。

５分後にメチルグリシネート塩酸塩（7.9g;0.063モ
ル）を少量づつ添加し、次いで−15℃の温度に維持しな
がらＮ−メチルモルホリン（7.1ml;0.063モル）を滴下
した。

反応混合物を常温まで加温した。１時間30分後に10％
クエン酸溶液を添加し、有機相を分離した。この有機相
を水、次いで５％重炭酸ナトリウム溶液、最後に再び水
で洗浄した。乾燥および溶媒の蒸発後に残留物（25g）
をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離液：酢酸エ
チルの勾配を有する塩化メチレン）によって精製した。

このようにして、無色油状物質を得た。収量17.83g;
収率61％。

メチルＮ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソ
ブチルフェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−チアゾリン−４−カルボニル〕−β−アラネ
ート（alanate）（化合物No.20）化合物No.16（30g;0.076モル）を、化合物No.11の製
造と同様な方法でメチルβ−アラネート（10.63g;0.076
モル）と反応させた。生成した化合物をシリカゲル上で
クロマトグラフィー（溶離液：メチルアルコールの勾配
を有する塩化メチレン）によって精製した。このように
して無定形固体物質を得た。収量16.5g;収率45％。

メチルＮ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソ
ブチルフェニル）−エチル〕−Ｌ−アラネート（化合物
No.21）化合物No.16（23.7g;0.060モル）とメチルＬ−アラネ
ート塩酸塩（8.4g;0.060モル）とを、化合物No.11の製
造と同様な方法で反応させた。

粗生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（溶離
液：メチルアルコールの勾配を有する塩化メチレン）に
よって精製した。

このようにして無定形固体物質を得た。収量13.8g;収
率48％。

実施例13 エチルＮ−〔（4R）−２−〔（1S）−１−（４−イソブ
チルフェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−チアゾリジン−４−カルボニル〕−β−アラネ
ート（化合物No.22）Ｎ−メチルモルホリン（13.3ml;0.121モル）を、化合
物No.17（47.5g;0.121モル）を酢酸エチル（250ml）に
溶解し−15℃の温度に維持した溶液に添加した。

10分後に、−15℃の温度に維持しながら、エチルβ−
アラネート塩酸塩（18.54g;0.121モル）およびＮ−メチ
ルモルホリン（13.3ml;0.121モル）を酢酸エチル（150m
l）およびジメチルホルムアミド（40ml）に溶解した溶
液を添加した。

反応混合物を常温まで加温し、30分後に10％クエン酸
溶液を添加した。水性相を分離し、水、次いで５％重炭
酸ナトリウム溶液、最後に再び水で洗浄した。

乾燥および溶媒蒸発の後に残留物をシリカゲル上でク
ロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン）によって精
製した。

油状化合物を得た。収量51.5g;収率86.6％．エチルＮ−〔（4R）−２−〔（1R）−１−（４−イソブ
チルフェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル−チアゾリジン−４−カルボニル〕−β−アラネ
ート（化合物No.23）化合物No.18（53g;0.134モル）から出発し、化合物N
o.22の製造と同様な方法で処理して所望の化合物を得
た。収量25g;収率37.8％。

実施例14 Ｎ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソブチル
フェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル〕−チアゾリジン−４−カルボニル−グリシン（化合
物No.14）化合物No.19（8.7g;18.7ミリモル）をメチルアルコー
ル（60ml）に溶解しかきまぜ下に常温に維持した溶液
に、1N水酸化ナトリウム溶液（19.6ml）を滴下した。

常温で２時間後に混合物を減圧下に蒸発乾固し、残留
物を水およびエチルエーテルで溶解した。

有機相を分離した後に水性相をクエン酸水溶液でpH3
まで酸性にし、エチルエーテルで抽出した。

エーテル層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸
発させた。無定形固体物質を得た。収量8.13g;収率96
％。

Ｎ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソブチル
フェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−チアゾリジン−４−カルボニル〕−β−アラニン
（化合物No.25）化合物No.20（6g;0.0125モル）から出発し、化合物N
o.14の製造と同様に操作して、ガラス質固体物質（5.6
g）を得た。

Ｎ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソブチル
フェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル−チアゾリジン−４−カルボニル〕−Ｌ−アラニン
（化合物No.26）化合物No.21（7g;0.0146モル）から出発し、化合物N
o.14の製造と同様に操作して、ガラス質固体物質（6.9
g）を得た。

Ｎ−〔（4R）−２−〔（1S）−１−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−チアゾリジン−４−カルボニル〕−β−アラニン（化
合物No.27）化合物No.22（17.5g）から出発し、化合物No.14の製
造と同様に操作して、無定形固体物質を得た。収量15.7
g;収率92.5％。

Ｎ−｛（4R）−２−〔（1R）−１−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル〕−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル
−チアゾリジン−４−カルボニル〕−β−アラニン（化
合物No.28）化合物No.23（13.8g;0.028モル）から出発し、化合物
No.14の製造と同様に操作して、油状化合物を得た。収
量12g;収率92％。

実施例15 化合物No.11（8g）を常温においてエーテル性塩酸（8
0ml）に溶解した。

反応混合物をかきまぜ下に常温に１時間維持し、次い
で減圧下に蒸発乾固し、残留物を石油エーテルで溶解し
た。このようにして得た塩酸塩を濾別し、乾燥した。収
量5.24g;収率76％。

m.p.＝70〜73℃ Ｎ−〔4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボニル〕
−グリシン・塩酸塩（化合物No.13）化合物No.13を、ヘプタンの代わりに石油エーテルを
使用して残留物を溶解した点を除き化合物No.12の製造
と同様な方法で、化合物No.14（8g;1.77ミリモル）から
製造した。収量6.45g;収率94％。

m.p.＝90〜93℃ メチルＮ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソ
ブチルフェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カル
ボニル〕−アラネート・塩酸塩（化合物No.31）化合物No.31を、化合物No.12の製造と同様な方法で、
化合物No.20（8g;0.0167モル）から製造した。収量5.7
g;収率82％。

m.p.＝95〜102℃ Ｎ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソブチル
フェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボニ
ル〕−β−アラニン・塩酸塩（化合物No.32）化合物No.32を、イソプロピルエーテルで残留物を溶
解した点を除き化合物No.12の製造と同様な方法で、化
合物No.25（5.6g;0.012モル）から製造した。収量4.5g;
収率95％。

メチルＮ−〔（4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソ
ブチルフェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カル
ボニル〕−Ｌ−アラネート・塩酸塩（化合物No.33）化合物No.33を、化合物No.12の製造と同様な方法で、
化合物No.21（6.5g;0.0135モル）から製造した。収量4.
9g;収率87.5％。

m.p.＝85〜93℃ Ｎ−〔4R）−２−〔（1RS）−１−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボニル〕
−Ｌ−アラニン・塩酸塩（化合物No.34）化合物No.34を、残留物をエチルエーテルで溶解した
点を除き化合物No.12と同様な方法で、化合物No.26（6.
6g;0.0143モル）から製造した。収量4.53g;収率79％。

エチルＮ−〔（4R）−２−〔（1R）−１−（４−イソブ
チルフェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボ
ニル〕−β−アラネート・塩酸塩（化合物No.37）化合物No.37を、化合物No.23（11g;0.022モル）から
出発し、化合物No.12と同様にして製造した。収量7.5g;
収率79.4％。

m.p.＝58〜63℃ 実施例16 エチルＮ−〔（4R）−２−〔（1S）−１−（４−イソブ
チルフェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボ
ニル〕−β−アラネート・塩酸塩（化合物No.35）化合物No.22（32g;0.065モル）をエチルエーテル（15
0ml）に溶解した。この溶液に4Nエーテル性塩酸（300m
l）を常温で添加した。

２時間後に白色結晶生成物が沈澱した。混合物を常温
でさらに４時間静置し、次いで減圧下に蒸発乾固した。
固体残留物をエチルエーテル（100ml）に懸濁させ、濾
過した。固体物質を乾燥した。収量24g;収率86％。

m.p.＝148〜151℃ 実施例17 Ｎ−〔（4R）−２−〔（1S）−１−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボニル〕
−β−アラニン・塩酸塩（化合物No.36）化合物No.27（15.5g;0.032モル）をエチルエーテル
（15ml）に溶解した。この溶液に4Nエーテル性塩酸（15
0ml）を添加した。

反応混合物を常温で５時間維持し、次いで減圧下に蒸
発乾固した。

固体残留物をイソプロピルエーテル（100ml）に懸濁
させ、かきまぜ下に常温に24時間維持した。

固体物質を濾過により分離し、乾燥した。収量10g;収
率77％。

m.p.＝80〜85℃ Ｎ−〔（4R）−２−〔（1S）−１−（４−イソブチルフ
ェニル）−エチル〕−チアゾリジン−４−カルボニル〕
−β−アラニン・塩酸塩（化合物No.38）化合物No.38を、化合物No.28（11g;0.023モル）から
出発して化合物No.36と同様にして製造した。収量8.6g;
収率93.2％。

実施例18 本発明化合物の鎮痛、消炎および解熱活性を以下の試
験によって評価した。

鎮痛活性：マウスにおける酢酸による伸張評価はコスター（Koster）ら（「フェド・プロク・
（Fed.Rroc.）」18,412,1953）の方法に準拠して行っ
た。

供試化合物は酢酸より30分前に経口投与した。

身もだえ抑制効果の評価を酢酸注射後に20分間にわた
って行った。

化合物No.1および５はイブプロフェンとほとんど同じ
活性（ED₅₀として表示した）を示した。

消炎活性：ラットにおけるカラゲニンによる浮腫評価はシー・エー・ウィンター（C.A.Winter）ら
（「プロシーディングス・オブ・ザ・ソサイティ・オブ
・エクスプリメタル・バイオロジー・ニューヨーク（Rr
oc.Soc.Exp.Biol.N.Y.）」、111,544,1962の方法に準拠
して行った。

肢の容積は処理してから2,3および５時間後に測定し
た。供試化合物はカラゲニンを足裏に注射する30分前に
投与した。

化合物No.4および６は経口投与後にイブプロフェンと
ほとんど同じ活性（ED₅₀として表示した）を示した。

解熱活性：ラットにおける酵母による高熱評価はエル・ジョウロン（L.Joulon）ら（「アルツナ
イミッテル・フォルミュング／ドラッグ・リサーチ（Ar
zn.−Forsch./Drug Rer.）」８,1198,1969）の方法に準
拠して行った。

腹腔内投与してから１時間後および経口投与してから
２時間後に活性を測定した。

化合物No.1,2,4および６は経口投与後にイプブロフェ
ンとほとんど同じ活性を示した。

実施例19 本発明化合物による胃の変化（gastric lesivity）は
0.1ミリモル/kgの供試化合物を48時間中に10回経口投与
することにより評価した。

下表に示すデータは観察した組織の病変の程度に左右
される１〜100の目盛（Ｘ＝次表参照）で変化する平均
値を示す。

実施例20 酸化作用を有するラジカルの過剰生産に起因する疾病
の予防および治療における式Ｉの化合物の活性は以下の
試験によって評価した。

ラットにおける内毒素（リポ多糖類β，腸炎菌）に起因
する死に対する影響試験はダブリュ・エル・ワイス（W.L.Wise）ら（「ジ
ェー・ファーム・エクスプ・サー（J.Pharm.Exp.The
r.）」，215,160,1980）の方法に準拠して行った。

内毒素を10mg/kgの投与量で静脈注射した。

試験する本発明化合物は内毒素を注射する30分前に投
与した。

0.05ミリモル/kgの経口投与量において、化合物No.7
は処置した動物の100％を内毒素に起因する死から保護
することができた。

マウスにおけるパラコートに起因する死に対する影響試験はシー・イー・パターソン（C.E.Patterson）ら
（「トクス・アプル・ファーム・（Tox.Apple.Phar
m.）」62,65,1982）およびアール・リンデルシュミット
（R.Linderschmidt）ら（「トクス・アプル・ファーム
・（Tox.Apple.Pharm.）」70,105,1983）の方法を若干
変形して行った。実験計画は、パラコート投与前に３日
間供試化合物で予備処置し、パラコート投与後に５日間
供試化合物で処置することであった。

供試化合物は１日２回、すなわち午前９時および午後
５時に投与した。活性はパラコート投与後７日間観察下
に置いた動物の50％を死から保護する有効量（ED₅₀）と
して表わした。

化合物No.1,6,35および36はマウスによって0.1ミリモ
ル/kgより低いED₅₀値を示した。

実施例21 リパーフュージョンによる不整脈から保護する場合の
本発明化合物の活性は、エー・ジェー・マニングおよび
ディー・ハース・「ジェー・モル・カディオル．」,16,
496（1984）（A.J.Manning and D.Hearse;「J.Mol.Card
il.」,16,496（1984）の方法に準拠して麻酔をかけたラ
ット（雄ラットスプラギュダウレイ（Sprague−Dawle
y）について評価した。

アラビアゴムに懸濁させた供試化合物を冠状動脈を結
紮する90分前に経口投与した。

化合物No.1,2,6,7,31,33,35,36,37および38は0.02ミ
リモル/kgの経口投与で著しく有効（50〜90％保護）で
あることが証明された。

実施例22 インビボGSH（還元されたグルタチオン）欠乏に対す
る本発明化合物の予防作用をマウス、特に20〜30gのス
イスアルビノ（Swiss slbino）CD/1雌マウスについて試
験した。これらのマウスは処置前に16時間の間胃を空の
状態にしておいた。800mg/kgのパラセタモール（NAPA）
を腹腔内投与することにより毒性を誘発させた。この投
与量は約70％のマウスにおいて致死作用を誘発した。供
試化合物（２％アラビヤゴム懸濁液）はNAPAを投与する
60分前に経口投与した。処置後マウスを２週間毎日観察
した。

アンタゴニスト活性は、NAPAのみで処置した対照動物
群における死亡率を100％に調整し、死からの保護率
（％）として表わした。

実施例23 常法に従って製造した以下の組成物は、本発明によっ
て製造することができる代表的な薬剤の投与形態を示
す。

ａ）錠剤用組成物化合物No.6 500 mg ポリビニルピロリドン 15 mg トウモノコシ澱粉 180 mg ステアリン酸マグネシウム 5 mg ｂ）被覆丸薬用組成物核：化合物No.6 500.0mg ポリビニルピロリドン 25.0mg ポリソルベート80 5.0mg ナトリウムカルボキシメチル澱粉 50.0mg ステアリン酸アクネシウム 5.0mg 被覆：ヒドロキシプロピルメチルセルロース1.4m
g ポリビニルピロリドン 9.0mg ポリエチレングリコール4000 2.0mg タルク 39.6mg サッカロース 56.2mg 炭酸カルシウム 8.4mg 二酸化チタン 3.4mg ｃ）静脈内バイアル用組成物親液性化組成物：化合物 No.6 30 mg 重炭酸ナトリウム 15 mg マンニトール 60 mg 溶媒：注射用蒸留水 5 ml ｄ）静脈内バイアル用組成物親液性化組成物：化合物 No.6 50 mg 重炭酸ナトリウム 25 mg マンニトール 30 mg 溶媒：注射用蒸留水 5 ml

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 417/06 ２０９Ｃ０７Ｄ 417/06 ２０９

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式〔上式において、Ｙは水素原子またはメチル基を示し；Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル、５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシフ
ェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
スルフィニルベンジリデン）−1H−インデン−３−イル
−メチル、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−1H−インドール−３−イル−メチル、１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−（2,6−ジクロロフェニルアミノ）−ベンジル、ま
たは１−〔４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニル〔−エチル基を示し、Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示
し； R₁は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基、アミノ基、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−あるいはジアル
キルアミノ基、または次式：｛上式において、 R₂は水素原子を示し； R₃は水素原子、C₁〜C₄アルキル基、またはSH,SCH₃,フェ
ニル、あるいは１−もしくは２−水酸基で置換されたフ
ェニルで置換されたC₁〜C₄アルキル基を示し、ｎは0,1または２の整数を示し； R₂およびR₃はｎが０を示す場合には、一緒に−（CH₂）
_３−基または−CH₂−Ｓ−CH₂−基を示し； R₄は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基または次式：（上式において、R₂,R₃およびｎは上述のものと同一の
ものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す｝で表わさ
れるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリジン−４
−カルボン酸化合物およびその製薬上許容きでる酸また
は塩基との塩。
【請求項２】Ｒは１−（４−イソブチルフェニル）−エ
チル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】Ｒは１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
−エチル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項４】Ｒは１−（３−ベンゾイル−フェニル）−
エチル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項５】Ｒは５−（2,4−ジフルオロフェニル）−
２−ヒドロキシフェニル基を示す特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
【請求項６】Ｒは２−（３−トリフルオロメチル−フェ
ニルアミノ）−フェニル基を示す特許請求の範囲第１項
記載の化合物。
【請求項７】Ｒは１−（４−クロロベンゾイル）−５−
メトキシ−２−メチル−1H−インドール−３−イル−メ
チル基を示す特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項８】R₁は水酸基を示す特許請求の範囲第１〜７
項のいずれか一つの項に記載の化合物。
【請求項９】R₁はC₁〜C₆アルコキシ基を示す特許請求の
範囲第１〜８項のいずれか一つの項に記載の化合物。
【請求項１０】R₁は次式：（上式において、 R₂は水素原子を示し； R₃は水素原子またはC₁〜C₄アルキル基を示し；ｎは０または１を示し； R₄は水酸基またはC₁〜C₆アルコキシ基を示す）で表わさ
れるアミノ酸基を示す特許請求の範囲第１〜９項のいず
れか一つの項に記載の化合物。
【請求項１１】R₁は水酸基を示さず、かつ塩酸塩である
特許請求の範囲第１〜10項のいずれか一つの項に記載の
化合物。
【請求項１２】R₁またはR₄は水酸基を示し、かつナトリ
ウム塩である特許請求の範囲第１〜10項のいずれか一つ
の項に記載の化合物。
【請求項１３】チアゾリジン環における４位の炭素原子
が配置（Ｒ）を有する特許請求の範囲第１〜12項のいず
れか一つの項に記載の化合物。
【請求項１４】次式〔上式において、Ｙは水素原子またはメチル基を示し；Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル、５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシフ
ェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
スルフィニルベンジリデン）−1H−インデン−３−イル
−メチル、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−1H−インドール−３−イル−メチル、１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−（2,6−ジクロロフェニルアミノ）−ベンジル、ま
たは１−〔４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニル〕
−エチル基を示し、Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示
し； R₁は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基、アミノ基、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−あるいはジアル
キルアミノ基、または次式：｛上式において、 R₂は水素原子を示し； R₃は水素原子、C₁〜C₄アルキル基、またはSH,SCH₃,フェ
ニル、あるいは１−もしくは２−水酸基で置換されたフ
ェニルで置換されたC₁〜C₄アルキル基を示し、ｎは0,1または２の整数を示し； R₂およびR₃はｎが０を示す場合には、一緒に−（CH₂）
_３−基または−CH₂−Ｓ−CH₂−基を示し； R₄は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基または次式：（上式において、R₂,R₃およびｎは上述のものと同一の
ものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す｝で表わさ
れるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリジン−４
−カルボン酸化合物およびその製薬上許容きでる酸また
は塩基との塩を有効成分とし、固体および液体の賦形剤
を含有する解熱消炎鎮痛剤。
【請求項１５】次式（上式において、 R₅は、１−（４−イソブチルフェニル）−エチル基、ま
たは１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示
し； R₆は水酸基、メトキシ基、または次式：（上式において、R₇は水酸基、メトキシ基、またはエト
キシ基を示す）で表わされるアミノ酸基を示す〕で表わ
されるチアゾリジン−４−カルボン酸化合物およびその
製薬上許容きでる酸または塩基との塩を有効成分とし、
固体および液体の賦形剤を含有する虚血・リパーフュー
ジョン症候群治療薬。
【請求項１６】次式〔上式において、Ｙは水素原子またはメチル基を示し；Ｒは、Ｙが水素原子を示す場合には、（６−メトキシ−２−ナフチル）−メチル１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル、５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシフ
ェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
ェニル、（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（４−メチル
スルフィニルベンジリデン）−1H−インデン−３−イル
−メチル、１−（４−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メ
チル−1H−インドール−３−イル−メチル、１−（３−ベンゾイル−フェニル）−エチル、２−（2,6−ジクロロフェニルアミノ）−ベンジル、ま
たは１−〔４−（２−フェニル−カルボニル）−フェニル〕
−エチル基を示し、Ｒは、Ｙがメチル基を示す場合には、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−エチル基を示
し； R₁は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基、アミノ基、アルキル
基が１〜４個の炭素原子を有するモノ−あるいはジアル
キルアミノ基、または次式：｛上式において、 R₂は水素原子を示し； R₃は水素原子、C₁〜C₄アルキル基、またはSH,SCH₃,フェ
ニル、あるいは１−もしくは２−水酸基で置換されたフ
ェニルで置換されたC₁〜C₄アルキル基を示し、ｎは0,1または２の整数を示し； R₂およびR₃はｎが０を示す場合には、一緒に−（CH₂）
_３−基または−CH₂−Ｓ−CH₂−基を示し； R₄は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基または次式：（上式において、R₂,R₃およびｎは上述のものと同一の
ものを示す）で表わされるアミノ酸基を示す｝で表わさ
れるアミノ酸基を示す〕で表わされるチアゾリジン−４
−カルボン酸化合物およびその製薬上許容きでる酸また
は塩基との塩を製造するに当り、次式：（上式において、ＲおよびＹは上述のものと同一のもの
を示す）で表わされる化合物と、次式：（式中のR₁は上述のものと同一のものを示す）で表わさ
れる化合物とを反応させ、 R₁が水酸基を示す場合には、所望に応じて、このように
して得た次式：（上式において、Ｒは上述のもと同一のものを示す）で
表わされる化合物を、次式：Ｈ−Ｎ（R₂）−（CH₂）_ｎ−CH（R₃）−CO−R₄ （Ｖ）（上式において、R₂,R₃およびR₄は上述のものと同一の
ものを示す）で表わされる化合物と反応させ、さらに、所望に応じて、製薬上許容できる酸または塩基
を添加することを特徴とするチアゾリジン−４−カルボ
ン酸化合物の製造方法。
【請求項１７】式IIの化合物と式IIIの化合物とを極性
溶媒中で塩基の存在下に反応させる特許請求の範囲第16
項記載の方法。
【請求項１８】反応を不活性雰囲気中で行う特許請求の
範囲第17項記載の方法。
【請求項１９】塩基が酢酸カリウムである特許請求の範
囲第17項または第18項記載の方法。
【請求項２０】極性溶媒が、水、アセトン、アルコール
類、ピリジンまたはこれらの混合物である特許請求の範
囲第17〜19項のいずれか一つの項に記載の方法。
【請求項２１】式IVの化合物と式Ｖの化合物とを縮合剤
の存在下に反応させる特許請求の範囲第16〜20項のいず
れか一つの項に記載の方法。
【請求項２２】縮合剤がジシクロヘキシルカルボジイミ
ドまたはＮ−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールである特
許請求の範囲第21項記載の方法。
【請求項２３】Ｙが水素原子を示す場合には、Ｒは１−（４−イソブチルフェニル）−エチル、１−（６−トメキシ−２−ナフチル）−エチル、１−（３−ベンゾイルフェニル）−エチル、５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシフ
ェニル、２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−フ
ェニルまたは１−（４−クロロ−ベンゾイル）−５−メトキシ−２−
メチル−1H−インドール−３−イル−メチル基を示し； R₁は水酸基、C₁〜C₆アルコキシ基または次式： R₁は次式：（上式において、 R₂は水素原子を示し； R₃は水素原子またはC₁〜C₄アルキル基を示し；ｎは０または１を示し； R₄は水酸基またはC₁〜C₆アルコキシ基を示す）で表わさ
れるアミノ酸基を示す特許請求の範囲第16〜22項のいず
れか一つの項に記載の方法。
【請求項２４】式Ｉで表わされ、チアゾリジン環におけ
る４位の炭素原子が（Ｒ）配置を有する化合物を生成す
る特許請求の範囲第16〜23項のいずれか一つの項に記載
の方法。