JPH09508902A - ヒト白血球エラスターゼの阻害剤としてのジアステレオマー純粋なトリフルオロメチルケトンペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、結晶形の化合物（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−メチルブチリル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロアセチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミド（Ｉ）及びその結晶性溶媒和物に関する、これらは、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られるヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤であり、例えば、ＨＬＥが関与する哺乳動物における疾患の薬理学的研究、診断研究及び関連研究並びに治療のリサーチツールとしてのように、このような阻害が望ましい場合に有用である。本発明はまた、該結晶形若しくは溶媒和物を含む薬剤組成物、該結晶形若しくは溶媒和物の製造方法、並びに該結晶形若しくは溶媒和物の合成に有用な中間体をも含む。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒト白血球エラスターゼの阻害剤としてのジアステレオマー純粋な トリフルオロメチルケトンペプチド誘導体 本発明はピロリジン誘導体に関し、より詳しくは、式Ｉ（以下に記載）： によって示され、記号＊及び＃によって同定されるキラル中心においてＳ立体配 置有する化合物（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３ −メチルブチリル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロアセチル ）プロピル］−ピロリジン−２−カルボキサミド及びその溶媒和物に関し、この 化合物は、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）としても知られる、ヒト白血球エ ラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤であり、例えば哺乳動物におけるＨＬＥが関与す る疾患の薬理学的、診断的研究及び関連する研究並びに治療におけるリサーチツ ールとして重要である。例えば、ＨＬＥは、例えば急性および慢性の気管支炎及 びのう胞性線維症のような、気道分泌の増加及び異常を特徴とする気道炎症性疾 患を含めた、急性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、慢性関節リウマチ、アテローム 性硬化症、肺気腫及びその他の炎症性疾患の病因に原因的に関与している。ＨＬ Ｅはまた、好中球関与が含まれるか又は組み込まれる、ある一定の血管疾患およ び関連する症状（及びそれらの治療）に、例えば、急性非リンパ球性白血病に関 連する出血に、並びに、例えば冠動脈疾患（例えばアンギナと梗塞）に付随する 心筋性虚血と関連症状、心血管系虚血（例えば一過性虚血アタックと発作）、末 梢閉塞性血管疾患（例えば間欠跛行と決定的（critical）四肢虚血）、静脈不全 （例えば静脈性高血圧、静脈瘤（varicose vein）及び静脈潰瘍）、並びに再灌 流状態障害（例えば再構成血管手術、血栓崩壊及び血管形成に付随するもの）に 付随する再灌流障害の病因に関係している。本発明はまた、これらの疾患状態の １種以上の治療方法、及び前記状態の１種以上に用いるための薬物の製造におけ るこの化合物（又はその溶媒和物）の使用にも関する。本発明はさらに、有効成 分としてこの化合物若しくはその溶媒和物を含む薬剤組成物、並びにこの化合物 （又はその溶媒和物）の製造方法、前記方法に有用な新規な中間体、及び前記中 間体の製造方法を含む。 ＨＬＥの明らかな役割のために、ＨＬＥ阻害剤を開発しようとするかなりの研 究努力が最近数年間に行われている。米国特許第４，９１０，１９０号では、Ｈ ＬＥ阻害剤である、一連の構造的に関係するペプチドイルトリフルオロメタン誘 導体が開示される。上記で挙げた特定のピロリジン誘導体が、ＨＬＥの強力な阻 害剤であり、結晶形を有する単一ジアステレオマーであると言う点で意外な利点 を有することを、今回、我々は発見した。このことが本発明の根拠である。上記 疾患状態を治療するための薬物として又は薬物の製剤(formulation)に結晶形で 単離されることができないＨＬＥ阻害剤を用いることは、例えば、規定上の承認 を得るために必要な純度レベル及び均質性にまで化合物又は製剤を製造すること に有意な問題を有する。それ故、新規な結晶性ＨＬＥ阻害剤を得ることが非常に 望ましく、さらに、単一ジアステレオマーである新規な結晶性ＨＬＥ阻害剤を得 ることがさらに望ましい。本発明の化合物の他の利点は、経口投与をする場合に ＨＬＥ阻害活性を有することが判明していることである。本発明の前に、上記で 挙げた特定のピロリジン誘導体は今までに製造されておらず、それ故、その物理 的、化学的又は薬理学的性質については特になにも知られていない。 本発明によると、化合物（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズア ミド）−３−メチルブチリル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオ ロアセチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミド又はその溶媒和物が提 供される。 式Ｉａ ［式中、太線は紙面の正面に突出する結合を表す］ で示されることもできる本発明の化合物は単一ジアステレオマーであり、以下で は、“式ＩのＳＳＳジアステレオマー”又は“ＳＳＳジアステレオマー”と呼ん で、式Ｉの＊又は＃によって表示されるキラル中心における異なる立体配置を有 する他の可能なジアステレオマー、例えば、式Ｉにおいて＊によって標識される キラル中心ではＳ配位を、＃によって標識されるキラル中心ではＲ配位を有する ジアステレオマー（以下では、“式ＩのＳＳＲジアステレオマー”又は“ＳＳＲ ジアステレオマー”と呼ぶ）から区別する。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーは、溶媒を実質的に又は本質的に溶媒を含まな い形（以下では、“無水”形と呼ぶ）又は溶媒和形で存在する結晶性固体である 。溶媒和形は例えば水和形であり、これはトリフルオロケトン官能基のｇｅｍ− ジオール、すなわち、式Ｉｂ： で示される化合物及び／又は結晶格子の一部として水分子を含む形として存在す ることができる。例えば、ｇｅｍ−ジオールＩｂ自体をさらに水和することがで きる。無水形対溶媒和（例えば、水和）形の比が、例えば、約１：１以上、例え ば４：１以上である結晶性ＳＳＳジアステレオマーを得ることができる。本発明 の化合物を例えば実質的に又は本質的に溶媒を含まない形で単離する場合には、 無水形対溶媒和（例えば、水和）形の比は、例えば、約１９：１以上であり、す なわち、化合物の９５重量％以上が無水形である。 他の可能なジアステレオマー形を完全に含まない単一ジアステレオマーである 化合物、特に３個のキラル中心を有する化合物を得ることが非常に困難であるこ とは、理解されるであろう。それ故、本発明は、式Ｉ中の＊及び＃によって表示 されるキラル中心において異なる立体配置を有する他の可能なジアステレオマー を含む、式ＩのＳＳＳジアステレオマー又はその溶媒和物の結晶形を含む。２５ ％以下の式ＩのＳＳＲジアステレオマーを含む式Ｉの結晶性ＳＳＳジアステレオ マー又はその溶媒和物を得ることができることが判明しており、すなわち、この 結晶性物質は約３：１以上のＳＳＳ形：ＳＳＲ形の比を有する。それ故、本発明 は少なくとも７５％のＳＳＳジアステレオマーの含量を有する式Ｉの化合物の結 晶形を含む。例えば、約４：１（又はこれ以上）のＳＳＳ：ＳＳＲの比と、約４ ：１（又はこれ以上）の無水形：水和形の比とを有する結晶性物質を得ることが できる。好ましくは、式Ｉの結晶性ＳＳＳジアステレオマー又はその溶媒和物は 実質的に又は本質的に純粋であり、すなわち、それは１種以上の他の可能なジア ステレオマーを５％未満含み、例えば、５％未満の式ＩのＳＳＲジアステレオマ ー、好ましくは３％未満の式ＩのＳＳＲジアステレオマー、より好ましくは２％ 未満の式ＩのＳＳＲジアステレオマーを含む。 好ましくは、式ＩのＳＳＳジアステレオマーは無水形である、すなわち、実質 的に又は本質的に溶媒和（例えば、水和）形を含まない。この形で、ＳＳＳジア ステレオマーは、非吸湿性であると言う有利な性質を有する。これはまた、固体 形において、良好なエピマー安定性(epimeric stability)であると言う有利な性 質を有する。このように、式ＩのＳＳＳジアステレオマーの特に好ましい形は２ ％未満の式ＩのＳＳＲジアステレオマーを含み、９５％以上が無水形である形で ある。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーの融点は一般に、純度レベルに依存し、例えば 示差走査カロリーメトリー（ＤＳＣ）によるような、当業者に周知の慣用的方法 によって測定することができる。典型的には、式ＩのＳＳＳジアステレオマーは 、実質的又は本質的に無水形であり、実質的又は本質的にＳＳＲジアステレオマ ーを含まない場合には、１４７〜１５１℃の範囲内、例えば約１４８〜１５０℃ の範囲内、特に約１４７〜１４９℃の範囲内である融点を有する（加熱速度５℃ ／分）。しかし、無水形と水和形との約１：１混合物として存在し、実質的又は 本質的にＳＳＲジアステレオマーを含まない場合には、式ＩのＳＳＳジアステレ オマーを、約１１６〜１１７℃の融点を典型的に有する形で得ることができる。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーは、実質的又は本質的に無水形であり、実質的 又は本質的にＳＳＲジアステレオマーを含まない場合には、約２θ＝８．９５、 １１．１７、１１．４７、１３．８６、１５．４９、１７．８６、１８．２２、 １９．２４、２１．５８及び２１．９２°において特定ピークを含むＸ線粉末回 析パターンを有する。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーは、実質的に、融点約１１６〜１１７℃を有す る無水形と水和形との１：１混合物として存在する場合には、約２θ＝６．２０ 、９．８１、１０．２９、１２．３３、１２．４４、１４．２２及び１７°にお いて特定ピークを含むＸ線粉末回析パターンを有する。 さらに、式ＩのＳＳＳジアステレオマーは、実質的又は本質的にＳＳＲジアス テレオマーを含まず、示差走査カロリーメトリー（加熱速度２℃／分）によって 、約９１〜９２℃において開始する（約９９〜１００℃にピークを有する）吸熱 イベント(endothermic event)と、その後の、約１０９〜１１０℃において開始 する（約１１１〜１１２℃にピークを有する）発熱イベントとを有し、その後に さらに、約１４８〜１４９℃において開始する（約１５０〜１５１℃にピーク値 を有する）吸熱イベントを有する結晶性水和形で得ることができる。この水和形 は約２θ＝６．６２，１０．４３，１３．３０，１６．１７，１９．５１、２１ ．３７及び２２．８０°における特定ピークを含むＸ線粉末回析パターンを有す る。ＤＳＣデータは、熱重量分析（ＴＧＡ）データ及び¹⁹Ｆ ＮＭＲスペクトル データと共に、この形が実質的にｇｅｍ−ジオール（式Ｉｂ）の１水和物である ことを実証する。上述した開始値及びピーク値は用いる走査速度に応じてやや変 化しうることは理解されるであろう。例えば、５℃／分の走査速度で実施した同 様なＤＳＣスキャンは約９５〜９６℃における第１吸熱イベントの開始（１０５ 〜１０６℃におけるピークと共に）を示した。 ＥＣ＆Ｇ固相フォトン検出器、Ｍｉｃｒｏｖａｘコンピューターによって操作 されるＧＬＰ Ｓｅｒｉｅｓ（ゲルマニウム）を備えたＳｃｉｎｔａｇ ＸＤＳ −２０００Ｘ線回析計と、Ｓｃｉｎｔａｇ社（米国，カリフォルニア州，サニー ダレ）によって供給されるＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ Ｓ ｙｓｔｅｍソフトウェアとを用いて、Ｘ線粉末回析スペクトルを測定した。用い たＸ線管は４５ＫＶ及び４０ｍＡにおける１．５４０６Ａの波長を有するＣｕ Ｋ−αであった。入射光線の光路に関して、レシービングスリット(receiving s lit)は２ｍｍと４ｍｍとに設定し、ディバージングスリット(diverging slit)は ０．５ｍｍと０．２ｍｍとに設定した。０．０２のチョッパー増分によって連続 スキャン形式によって、スペクトルを得た。各サンプルを１度２θ／分において 暴露させ（実施時間３８分間）、２度２θから４０度２θまで回収し、この範囲 についての強度に対して若干のスペース(a trace of spacings)を生じた。 回析分析のために、サンプルを直径２５ｍｍ、深さ２ｍｍの円形アルミニウム 合金サンプルパンに充填した。パン容量を越える量が存在し、その後にガラス顕 微鏡スライドによってパン縁に合わせて平らにされるように、粉末サンプルをパ ンに入れた。シリコン型−ＮＢＳ６４０ｂを外部基準として用いた。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーの典型的なサンプルのＸ線粉末回析スペクトル を、それが実質的又は本質的に溶媒を含まない場合、それが無水形と水和形との 約１：１混合物である場合、それが水和（ｇｅｍ−ジオール１水和物）形である 場合に、以下の図１、２及び３にそれぞれ示す。 赤外スペクトルは式ＩのＳＳＳジアステレオマーの典型的なサンプルに関して 、それが実質的又は本質的に溶媒を含まない場合、それが無水形と水和形との約 １：１混合物である場合、及びそれが式Ｉｂの１水和物である場合に得た。赤外 スペクトルは当業者に周知の溶媒キャスト方法(solvent cast technique)によっ て、直接透過による分析のために、塩（例えば、ＺｎＳｅ又はＫＢｒ）ウィンド ウ上へのサンプルのアセトニトリルキャスティングから得た。赤外スペクトルは ４０００〜４００ｃｍ^-1の波数範囲にわたって測定した。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーのサンプルの、それが実質的又は本質的に溶媒 を含まない場合の赤外スペクトルを図４に示す。図４のスペクトルは約２９６８ 、１７６１、１６２９、１６０７、１５３３、１５０３、１４４３、１２５９、 １２０９、１１７８、１１５８、１０３２、８４５及び７６７ｃｍ^-1におけるシ ャープなピークを含む。式ＩのＳＳＳジアステレオマーのサンプルの、それが無 水形と水和形との約１：１混合物である場合及びそれが式Ｉｂのｇｅｍ−ジオー ルの１水和物のサンプルである場合の赤外スペクトルは、溶媒キャスト方法の性 質と、用いる溶媒とのために、図３のスペクトルと有意に異ならなかった。 Ｘ線粉末回析パターンの２θ値と赤外スペクトルの波長とは装置によって若干 異なるので、上記値を絶対的とみなすべきではないことが理解されよう。 式Ｉｂのｇｅｍ−ジオールのヒドロキシル基の水素原子が酸性であり、それ故 、このような化合物が通常の方法によって、例えば、生理的に許容されるカチオ ンを与える塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム又はカリウム）塩、 アルカリ土類金属塩又は有機アミン塩を用いて、薬剤学的に許容される結晶性塩 を形成することができることは理解されるであろう。それ故、本発明は式Ｉｂの ｇｅｍ−ジオールの薬剤学的に許容される結晶性塩又はその水和物を含む。 式ＩのＳＳＳジアステレオマー又はその溶媒和物は、本発明のさらに別の態様 である下記方法によって得ることができる。 ２５％未満のＳＳＲジアステレオマーを含む結晶性ＳＳＳジアステレオマーは 、ほぼ等モル量でＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーとを含む（ すなわち、約１：１から約３：２までのＳＳＳ：ＳＳＲ比）ＳＳＳとＳＳＲジア ステレオマーの非結晶性（非晶質）ジアステレオマー混合物から、適当な非極性 溶媒、例えばジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル若しくはジ−ｎ−ブ チルエーテル、又は溶媒の混合物（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと ヘキサンとの混合物、好ましくは酢酸エチルとヘキサンとの混合物）からの再結 晶によって得ることができる。結晶化を開始するために、結晶性ＳＳＳジアステ レオマーによる接種が必要である。このような好ましい結晶化方法の１つは、酢 酸エチル中のＳＳＳとＳＳＲジアステレオマーとの非結晶性ジアステレオマー混 合物の溶液の量を蒸発又は蒸留によって減じ、熱溶液にヘキサンを加え、透明な 溶液を維持し、実質的に純粋なＳＳＳジアステレオマーを接種し、徐々に冷却す ることを含む。この方法の変更(modification)は、例えば非結晶性混合物の製造 （以下で考察）の仕上げ工程(work-up)から直接得られるような、酢酸エチルの 沸点よりも低い沸点の溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）中のＳ ＳＳとＳＳＲジアステレオマーとの非結晶性ジアステレオマー混合物の溶液の使 用と、酢酸エチルの添加による溶媒の酢酸エチルとの交換と、ヘキサン添加前の 大気圧における蒸発又は蒸留による溶液の濃縮とを含む。 用いる溶媒と、結晶化に用いる正確な条件とに依存して、生成物を例えば約１ ：１以上の無水形：水和形の比を有する、無水ジアステレオマーと水和ジアステ レオマーとの混合物として最初に単離することができる。例えば、約４：１の無 水形：水和形の比を有する結晶性生成物を得ることができる。 例えば約５％以下の水和形を含む、実質的又は本質的に無水形である式Ｉの実 質的又は本質的に純粋な結晶性ＳＳＳジアステレオマーは、ＳＳＲジアステレオ マーを含む結晶性ＳＳＳジアステレオマーの再結晶の反復から得ることができる 。水と共沸混合物を形成する非極性溶媒が、この目的に、一般に用いられる。Ｓ ＳＲジアステレオマーを含む式ＩのＳＳＳジアステレオマーを結晶の溶媒中に加 熱又は沸騰によって溶解し、好ましくは、必要に応じて第２溶媒を添加する前に 溶液を濃縮して、結晶化を行わせる場合には、このことが系からの水の除去を促 進する。トルエンがこの目的のために特に適した溶媒であり、又は酢酸エチル溶 液から水を共沸除去した後にヘキサンを加える酢酸エチルとヘキサンとの混合物 も適する。実質的又は本質的に純粋であり、実質的又は本質的に無水形である結 晶性ＳＳＳジアステレオマーは、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソプロピル、１，２− ジメトキシエタン、２，２−ジメトキシプロパン、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅ ｒｔ−アミルメチルエーテル、及びジクロロメタンとヘキサンとの混合物、メチ ルエチルケトンとヘキサンとの混合物、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとメチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテルとの混合物、ジプロピルエーテルとアセトニトリルと の混合物、１，４−ジオキサンとヘキサンとの混合物、メチルエチルケトンとイ ソヘキサンとの混合物、テトラヒドロフランとシクロヘキサンとの混合物、酢酸 エチルとイソヘキサンとの混合物、テトラヒドロフランとヘキサンとの混合物、 テトラヒドロフランとイソヘキサンとの混合物、ジエチルエーテルと酢酸エチル との混合物、及びｔｅｒｔ−アミルメチルエーテルとアセトニトリルとの混合物 を含めた選択的溶媒から再結晶することもできる。上記溶媒のいずれかからの単 回の結晶化が５％以下のＳＳＲジアステレオマーを含むＳＳＳジアステレオマー を得るために充分であり得る。全ての結晶化において接種による結晶化の開始が 好ましい。 或いは、実質的又は本質的に純粋な水和形（これのデータはｇｅｍ−ジオール １水和物であることを実証する）は、溶媒として、アセトンと水との混合物又は ｔｅｒｔ−ブタノールと水との混合物を用いて、ＳＳＲジアステレオマーを含む 結晶性ＳＳＳジアステレオマーの再結晶を反復することによって得ることができ る。 上記で挙げた結晶化又は再結晶を実施する場合に、溶媒量（ｍｌ）と、ＳＳＲ ジアステレオマーを含む結晶性ＳＳＳジアステレオマーの重量（ｇ）との比は、 例えば、２：１から１５：１までの範囲内であることが好ましく、約６：１から １０：１までであることが好都合である。 上記で挙げたＳＳＳとＳＳＲジアステレオマーの非結晶性（非晶質）ジアステ レオマー混合物は、米国特許第４，９１０，１９０号の実施例２０に記載される ように又はスキーム１に説明する同様な方法によって製造することができる。 或いは、スキーム２に説明する新規な方法を用いることができ、この方法では 新規な中間体Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（又 はその塩）（本発明の他の態様である）を３−アミノ−４−メチル−１，１，１ −トリフルオロ−２−ペンタノールとカップリングさせた後に、アルコール生成 物を対応ケトンに慣用的に酸化する。同様なカップリングと酸化反応との慣用的 操作は、本明細書と米国特許第４，９１０，１９０号とに開示されている。この 方法の利点は、後の段階におけるアミノアルコールの組込みを可能にすることで ある。この新規な中間体は、以下の操作１に説明するような、選択的脱保護、カ ップリング及び脱保護の慣習的工程（スキーム２、工程（ａ）〜（ｃ））を用い て得ることができる。或いは、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルバリンを プロリンベンジルエステルと、例えば、０℃のジクロロメタン中のＮ−ヒドロキ シベンズトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドを用いてカップリン グさせ、次に、トリフルオロ酢酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保 護基を除去して、Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンベンジルエステルを得る。次に、こ れをほぼ周囲温度のジクロロメタン中、トリエチルアミンの存在下で、例えば塩 化アニソイルとカップリングさせ、次に、ベンジル保護基を水素化分解によって 除去する。この方法を用いて得られたジアステレオマー混合物は約１：１から３ ：２までのＳＳＳ：ＳＳＲ比を有し、例えば泡状物又は油状物のような非結晶形 でのみ単離されている。 或いは、新規な中間体Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プ ロリン（本発明の他の態様である）の特に有利な製造方法は下記工程： （ｉ）Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（又はその塩）をトリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルハ ロゲノシラン（例えば、トリメチルクロロシラン）又はビス（トリ（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルシリル）アセトアミド（例えば、ビス（トリメチルシリル）アセトアミ ド）と反応させて、Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリル エステル（例えば、Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリメチルシリルエステル）を形 成する工程と；その後の、 （ii）Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリルエステルを４ −メトキシ安息香酸の活性化誘導体［例えば、塩化４−メトキシベンゾイル（塩 化アニソイルとしても知られる）のような酸塩化物又は無水物］と反応させて、 Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリ（Ｃ₁−Ｃ₄） アルキルシリルエステルを形成する工程と；その後の （iii）トリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリル保護基を除去する工程と を特徴とする。 工程（ｉ）は、適当な不活性溶媒若しくは希釈剤、例えば酢酸エチル、エーテ ル性溶媒若しくは希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、 又は例えばトルエンのような炭化水素溶媒中、例えばトリエチルアミン、ピリジ ン若しくは好ましくはＮ−メチルモルホリンのような有機塩基の存在下、又は例 えば炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのような無機塩基の存在下で好都合に 実施される。この反応は例えば−１０℃〜５０℃，好ましくは０℃〜３０℃の範 囲内の温度において実施される。Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン１当量につき好まし くは約２当量の塩基を用いる（又は、例えばＬ−バリル−Ｌ−プロリン塩酸塩の ような塩を用いる場合には、３当量の塩基を用いる）。Ｌ−バリル−Ｌ−プロリ ン１当量につき好ましくは約２当量以上のシリル化剤を用いる。 工程（ii）は慣用的方法を用いて無水条件下で実施する。例えば、塩化４−メ トキシベンゾイルを用い、工程（ｉ）と同様な条件を用いる。この場合に、塩基 １当量に対して約１当量（又はやや過剰量）の酸塩化物を用いる。工程（ｉ）の 生成物を単離しないで、その場で工程（ｉ）に用いた塩基と同じ塩基のさらなる 当量の添加により反応させ、その後に酸塩化物１当量と反応させることが好まし い。 工程（iii）はシリル保護基の脱保護のための慣用的な方法を用いて、例えば 水性条件下での加水分解によって実施される。好都合には、工程（ii）の仕上げ 操作中にシリル保護基を除去する。工程（ｉ）において他の慣用的なシリル化剤 を用いて、Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンの対応シリルエステルを形成し、次にこれ を工程（ii）に用いて、次いでシリル保護基を工程（iii）でのように除去する ことができることは理解されるであろう。 本発明の化合物の製造の出発物質として用いるための、ＳＳＳとＳＳＲジアス テレオマーの非結晶性（非晶質）ジアステレオマー混合物を得るために、工程（ ｉ）〜（iii）に続いて、 （iv）Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンと３−アミ ノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノールとを反応させて 、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−メチルブチ リル］−Ｎ−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ エチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミドを形成する工程と；その後 の （ｖ）（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−メチル ブチリル］−Ｎ−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロ キシエチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミドを、スキーム２の工程 （ｄ）と（ｅ）に対応して、酸化する工程と を実施することができる。 工程（iv）は、米国特許第４，９１０，１９０号に開示される方法のように、 カルボン酸をアミンにカップリングさせて、アミド結合を形成するための慣用的 な方法を用いて実施される。適当な溶媒若しくは希釈剤中、例えば塩素化溶媒若 しくは希釈剤（例えばジクロロメタン）、エーテル性溶媒若しくは希釈剤（例え ばテトラヒドロフラン若しくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、又は炭化水 素溶媒若しくは希釈剤（例えば、トルエン）中の第３級アミン（例えば、トリエ チルアミン、好ましくはＮ−メチルモルホリン）の存在下でのクロロホルメート 、例えばアルキルクロロホルメート（例えば、イソブチルクロロホルメート）の 使 用が特に適切である。溶媒又は希釈剤の混合物、例えばトルエンとテトラヒドロ フランとの混合物を用いることができる。この反応は一般に例えば−１５℃〜３ ０℃，好ましくは−１０℃〜２０℃の範囲内の温度で実施される。例えば溶媒と してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを用いて、アミノアルコールのスラリーへ の、予め形成した混合無水物の逆添加を利用することもできる。 工程（ｖ）はヒドロキシ基をケトン基に転化するための慣用的な酸化剤を用い て実施される。適当な酸化剤と条件とは、例えば、塩化オキサリル、ジメチルス ルホキシド及び第３級アミンの使用；無水酢酸とジメチルスルホキシドの使用； ジクロロメタン中の三酸化クロムピリジン錯体の使用；ジクロロメタン中の多価 (hypervalent)ヨウ素試薬、例えば１，１，１−トリアセトキシ−２，１−ベン ズオキシドール−３（３Ｈ）−オンと、トリフルオロ酢酸との使用；ジクロロ酢 酸の存在下での過剰なジメチルスルホキシドと水溶性カルボジイミドとの使用； 又はアルカリ性過マンガン酸カリウム水溶液の使用を含む。特に適した酸化剤と しては、後者の２種類、特にアルカリ性過マンガン酸カリウム水溶液、例えば水 酸化ナトリウムと過マンガン酸カリウムとの混合物が挙げられる。 ３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノールは、 米国特許第４，９１０，１９０号に開示されるように又は実施例に説明するよう に製造することができる。 或いは、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−メ チルブチリル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリ フルオロ−１−ヒドロキシエチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミド （例えば、スキーム１又は２に示した方法と同様な方法によって、但し、それ自 体が米国特許第４，９１０，１９０号に開示されるように又は以下の実施例に説 明するように製造される、分割された(resolved)アミノアルコール２（Ｒ），３ （Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノー ルを用いて得ることができる）を酸化する場合には、単離される非晶質物質を結 晶化して、実質的又は本質的に純粋な結晶性ＳＳＳジアステレオマーを無水形と 水和形との混合物として（例えば、結晶化の溶媒としてジエチルエーテルを用い る場合）、又は実質的に無水形として（例えば、物質をトルエンから結晶化又は 再結晶する場合）を得ることができる。 この酸化は上記工程（ｖ）に記載した条件と同様な条件を用いて、実施するこ とができる。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーの特に有利な製造方法（本発明のさらに他の態 様である）は、適当な非極性溶媒又は希釈剤中で、例えばメチルｔｅｒｔ−ブチ ルエーテル、ヘキサン、又は１００〜１２０℃範囲の沸点を有する炭化水素の混 合物（例えば、ｂ．ｐ．１００〜１２０℃の石油留分、例えば“ＥＳＳＯＣＨＥ Ｍ３０”（商標））若しくはこれらの混合物又は酢酸エチルとヘキサンとの混合 物中で、式ＩのＳＳＳとＳＳＲジアステレオマーの非結晶性（非晶質）ジアステ レオマー混合物を、適当な塩基、例えばＮ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルモルホリン（ 例えば、Ｎ−メチルモルホリン）、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルピペリジン（例え ば、Ｎ−エチルピペリジン）、ピリジン又はペンタイソプロピルグアニジンのよ うな第３級塩基と共に加熱することを特徴とする。この溶液を徐々に冷却させる と、ＳＳＳジアステレオマーが溶液から結晶化し、高温又は熱溶液中に残留する ＳＳＲ富化ジアステレオマー混合物のエピマー化が生じ、これによってさらに結 晶化するＳＳＳジアステレオマーが生成する。このようにして、平衡はＳＳＳジ アステレオマーに有利に移動する。それ故、このエピマー化／結晶化方法はＳＳ ＲジアステレオマーのＳＳＳジアステレオマーへの転化、又はＳＳＲジアステレ オマーに富化した母液の再循環により追加量のＳＳＳジアステレオマーを生じる ようになる。それ故、この方法は、ＳＳＳ又はＳＳＲ富化ジアステレオマー混合 物のいずれを用いても実施することができると言う利点を有する。このエピマー 化／結晶化方法に用いるために好ましい塩基はＮ−メチルモルホリンである。 用いる溶媒又は希釈剤に依存して、加熱は例えば５０〜１３０℃の範囲内の温 度において一般に実施され、好都合には、例えば、最初に溶媒又は希釈剤の還流 温度において加熱を実施した後に、反応混合物を徐々に冷却させて、ＳＳＳジア ステレオマーを結晶化させる。冷却前に、溶媒の蒸留が生じるほどに反応混合物 を加熱することが好ましい。結晶化を容易にするために、加熱された溶液に、Ｓ ＳＳジアステレオマーが低溶解性である、混和可能な非極性溶媒又は希釈剤を加 えることができる。この添加は、最初の溶媒又は希釈剤の蒸留を行いながら、実 施することが、生成物の早期結晶化を防止するために好都合である。或いは、ジ アステレオマー混合物と塩基とが加熱される初期溶媒を、ＳＳＳジアステレオマ ーが低溶解性である、より高沸点の混和可能な非極性溶媒と実質的に交換してか ら、徐々に冷却することが好ましい。例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル を溶媒として用いる場合には、１００〜１２０℃の範囲内の沸点を有する炭化水 素混合物（例えば、ｂ．ｐ．１００〜１２０℃の石油留分、例えばＥＳＳＯＣＨ ＥＭ３０）を、このような他の溶媒（例えば、トルエン）の１種以上を場合によ り添加して、加えることができ、冷却前に、同時に低沸点溶媒を蒸留によって除 去する。この変更方法が、実質的に非極性溶媒中の溶液として最初に単離される ジアステレオマー混合物を、結晶性ＳＳＳジアステレオマーを直接得るために使 用可能にすることは、理解されるであろう。 結晶化を開始するためには、結晶性ＳＳＳジアステレオマーによる接種が必要 である。好ましくは、結晶化は、混合物の温度を徐々に周囲温度に冷却すること によって、例えば混合物の温度を１０℃段階で低下させ、各温度に約１時間維持 することによって実施する。好ましくは非晶質出発物質１当量につき０．５〜１ 当量、特に約１当量の塩基を用いる。 式ＩのＳＳＳジアステレオマーの製造に適用可能である、このエピマー化／結 晶化方法の変更は、塩基（上記で定義）（例えば、Ｎ−メチルモルホリン）の触 媒量（例えば、約１０モル％）の存在下の、適当な非極性溶媒（上記に列挙）（ 例えば、酢酸エチルとヘキサンとの混合物）からのＳＳＳとＳＳＲジアステレオ マーの非結晶性混合物の結晶化である。 このエピマー化／結晶化方法を用いて、最初に単離される結晶性物質は２５％ 未満のＳＳＲジアステレオマーを含む結晶性ＳＳＳジアステレオマーであり、例 えば、４：１以上のＳＳＳ：ＳＳＲ比を有する結晶性物質が一般に得られる。こ の物質は一般に、無水形と水和形との混合物として最初に単離される。前述した ような、この物質の再結晶から、例えば、約５％未満の水和形（又は結晶性水和 形）を含む、実質的又は本質的に無水形である、実質的又は本質的に純粋な、式 Ｉの結晶性ＳＳＳジアステレオマーを得ることができる。 エピマー化／結晶化方法から単離される生成物から、再結晶によってさらに精 製する前に、この生成物のジアステレオマー混合物への逆エピマー化を避けるた めに、残留塩基を除去することが好ましい。これは例えば単離生成物を希酸水溶 液（例えば希塩酸又は希硫酸）によって洗浄することによって達成される。 本発明の化合物の有用性は、以下に述べるような試験を含めた、標準試験及び 臨床試験によって実証することができる。阻害測定 ： 低分子量ペプチド基質メトキシ−スクシニル−アラニル−アラニル−プロリル −バリン−ｐ−ニトロアニリド上のヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）の阻害剤 として作用する本発明の化合物の効力を、米国特許第４，９１０，１９０号に述 べられているように測定する。阻害剤とＨＬＥとの相互作用から形成される複合 体(complex)の解離定数Ｋ_iの動力学的測定値を得ることによって、化合物の効力 を評価する。本発明の化合物は６．７ｎＭのＫｉを有することが判明した。急性肺損傷モデル ： 気腫(emphysema)の動物モデルは、肺の緩慢進行性の破壊性病変を惹起するた めのエラストリティック(elastolytic)プロテアーゼの気管内(ｉ．ｔ．)投与を 含む。これらの病変を初期発作(initial insult)から数週間〜数か月内に通常評 価する。しかし、これらのプロテアーゼは最初の数時間後に明らかになる病変を も誘導する。この初期病変は最初、出血性であり、最初の２４時間の終了までに 炎症性病変に進行し、発作後の最初の１週間内に消散する(resolve)。この早期 病変を利用するために、下記モデルを用いることができる。 ハムスターをブレビタールによって最初は軽度に麻酔する。次に、単独の又は ヒト白血球エラスターゼ（ＨＬＥ）を含むリン酸塩緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ） ｐＨ７．４を気管に直接投与する。２４時間後に、動物を殺し、肺を取り出し、 外側に付着した組織を細心に切り取る。湿潤肺重量を測定した後に、肺をＰＢＳ によって洗浄し、回収した洗浄可能な(lavagable)総赤血球と総白血球とを測定 する。湿潤肺重量、洗浄可能な総赤血球と総白血球の値はＨＬＥの投与後に投与 量に依存して上昇する。有効なエラスターゼ阻害剤である化合物は酵素誘導病変 の重症度を予防又は軽減して、ＨＬＥ単独投与に比べて、湿潤肺重量を低下させ 、赤血球と白血球の両方の洗浄可能な総量値を減ずる。化合物はこれらをＰＢＳ 中 の溶液若しくは懸濁液としてＨＬＥ試験(challenge)（４００μｇ）と共に若し くはＨＬＥ試験（４００μｇ）前の種々な時点において気管内投与することによ って、又はこれらを溶液としてＨＬＥ試験（１００μｇ）前の種々な時点におい て静脈内若しくは経口投与することによって評価して、ＨＬＥ病変の予防におけ るそれらの有用性を判定することができる。本発明の化合物の溶液は、１０％ポ リエチレングリコール４００／ＰＢＳを用いて、便利に製造される。急性出血分析 ： この分析はヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）の気管内投与後の肺中の出血量 のみの監視に基づく。肺洗液(lung lavage fluid)中に回収された赤血球を破壊 し、それをハムスター全血の希釈物と比較することによって、出血を定量する。 Ｆｌｅｔｃｈｅｒ等，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｒｅｓｐｉｒａ ｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅ （１９９０），１４１，６７２−６７７に記載のプロ トコールと同様なスクリーニングプロトコールは下記の通りである。インビトロ ＨＮＥ阻害剤であると実証された化合物を、急性肺損傷モデルに対して上述のよ うに投与するために、好都合に調製する。雄ゴールデンハムスター（使用前に１ ６〜１８時間絶食）をブレビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）に よって軽度に麻酔する。次に、この化合物をハムスターに、例えば、リン酸塩緩 衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）３００μｌ中のＨＮＥの５０μｇ／動 物の気管内投与前の３０分間又は９０分間のような一定時間に、静脈内又は経口 投与する。酵素投与後の４時間に、動物を過量のペントバルビタールナトリウム によって殺し、胸郭を開き、肺と心臓とを取り出し、肺から外側付着物質を除去 する。切開した肺を気管内カニューレを介して２ｍｌのＰＢＳを３回取り替えて 洗浄する。回収した洗液をプールし、量（約５ｍｌ）を記録し、この洗液を分析 まで４℃において保存する。各サンプルの血液量を算出するために、解凍した洗 液とハムスター全血サンプルとを超音波処理して、赤血球を破壊し、９６穴マイ クロタイタープレートの各穴に適当に希釈して入れる。破壊した洗液と血液サン プルとの光学濃度（ＯＤ）を５４０ｎｍにおいて測定する。試験サンプルのＯＤ をハムスター全血から作成した標準曲線のＯＤと比較することによって、（血液 等価物(blood equivalent)μｌ）／（洗液ｍｌ）を算出する。各サンプルに関し て、回収した洗液量に（血液等価物μｌ）／（洗液ｍｌ）を乗ずることによって 、回収された血液の等価物の総μｌを算出する。試験化合物をＨＮＥの投与前に 指定用量及び指定時点で投与する場合に、結果をＰＢＳ処理対照に比べたＨＮＥ 誘導出血の阻害％として報告する。本発明の化合物のＥＤ₅₀は経口投与後に５． ２ｍｇ／ｋｇであり、ｉ．ｖ．投与後に０．５９ｍｇ／ｋｇであると判明した。 本発明の化合物を上記インビボ試験で投与した場合に、明白な毒性は観察され なかった。 急性肺損傷モデル又は急性出血分析における化合物活性の関与が肺気腫に限定 されず、むしろ、この試験がＨＬＥの一般的なインビボ阻害を立証することは理 解されるであろう。 本発明の他の特徴によると、本発明の化合物（又はその溶媒和物）の薬剤学的 有効量と、薬剤学的に許容される希釈剤又はキャリヤーとを含む薬剤組成物が提 供される。上述したように、本発明の他の特徴は、哺乳動物、特にヒトにおける 前述したような、ＨＬＥが関与する疾患又は状態、特に急性及び慢性の気管支炎 、肺気腫、再潅流障害、成人呼吸困難症候群、のう胞性線維症又は末梢血管疾患 （例えば、決定的四肢虚血若しくは間欠跛行）の治療のための本発明の化合物（ 又はその溶媒和物）の使用方法である。 本発明の化合物はＨＬＥが関与する疾患の治療のためにそれを必要とする温血 動物、特にヒトに、例えば米国特許第４，９１０，１９０号に一般的に開示され るように、通常の薬剤組成物として投与することができる。一つの投与形式は粉 状又は液体エーロゾルを介してである。粉状エーロゾルでは、本発明の化合物を Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｏｒｐ．（マサチュセッツ州ベドフォード）から入手可能な“ Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ”（商標）ターボ吸入器(turbo-inhaler device)によってク ロモリンナトリウムと同様に、約０．１〜５０ｍｇ／カプセルの割合で投与され 、平均的なヒトに対しては１〜８カプセル／日が投与される。ターボ吸入器に用 いる各カプセルは必要量の本発明の化合物を含み、２０ｍｇカプセルの残部は例 えばラクトースのような薬剤学的に受容されるキャリヤーである。液体エーロゾ ルでは、本発明の化合物を、溶液を圧縮空気によって霧状にする、例えば“Ｒｅ ｔｅｃ”（商標）ネブライザー(nebulizer)のようなネブライザーを用いて投与 す ることができる。エーロゾルを例えば１〜約８回／日の割合で下記のように投与 することができる：ネブライザーに化合物の溶液、例えば１０ｍｇ／ｍｌを含む 溶液３．５ｍｌを充填する；ネブライザー内の溶液を圧縮空気によって霧状にし ；患者は自分の口にネブライザーをあてがって通常（１回量(tidal volume)、８ 分間呼吸する。 或いは、投与形式は浸透ポンプ(osmotic pump)を用いる皮下デポジット(subcu taneous deposit)を含めた非経口的でよいが、好ましくは経口的である。本発明 の化合物は通常、例えば米国特許第３，７５５，３４０号に述べられているよう に、単位投与量につき約１０〜２５０ｍｇを、容認された製薬法(accepted phar maceutical practice)によって必要とされる通常のビヒクル、賦形剤、結合剤、 保存剤、安定剤、フレーバー等と混合することによって、経口投与形又は非経口 投与形に配合することができる。非経口投与のためには、本発明の化合物約０． ０２〜１０ｍｇ／ｋｇ体重を含む静脈内、筋肉内又は皮下注射薬１〜１０ｍｌ、 ３〜４回／日を投与する。この注射薬はフェノールのような保存剤又は例えばエ チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）のような可溶化剤を任意に含む、等張性無菌 水溶液又は懸濁液中に本発明の化合物を含む。エーロゾルとしての非経口投与又 は使用のためには、例えば、化合物を５〜１０％ポリエチレングリコール４００ ／リン酸塩緩衝化生理食塩水中に溶解した後に、無菌濾過し、標準操作を用いて 無菌貯蔵することによって、水性製剤を製造することができる。 一般に、本発明の化合物はヒトにエーロゾルによって例えば化合物５〜１００ ｍｇの範囲内の一日量で、又は静脈内若しくは経口的に若しくはこの組合せで、 ５０〜１０００ｍｇの範囲内の一日量で投与される。しかし、治療すべき疾患の 性質と重症度、同時に行われる療法、治療を受ける患者の年齢、体重及び性別を 考慮する、周知の医療法(medical practice)に従って化合物の投与量を変えるこ とが必要であることは容易に理解されるであろう。同様に、一般に該化合物の溶 媒和（例えば、水和）形の等価量も使用可能であることも理解されるであろう。 ＨＬＥ阻害剤を投与し、患者を評価するためのプロトコールは、のう胞性線維症 、ＡＲＤＳ、気管支炎、及び急性非リンパ球性白血病若しくはその治療に関連し た出血の治療又は予防に関する、ヨーロッパ特許出願公開第４５８５３５号、第 ４ ５８５３６号、第４５８５３７号及び第４６３８１１号にそれぞれ述べられてい る；同様に、本発明の化合物はこのような疾患及び症状の治療のために単独で、 又は特定の症状の治療に慣用的に適応される他の治療剤と組合せて、好ましくは 経口投与によって、用いられる。好中球が関係又は関与する、哺乳動物における 血管疾患又は関連症状の治療的又は予防的処置のためには、本発明の化合物は好 都合には経口又は非経口経路によって単独で、又は該症状に慣用的に投与される 他の治療有効剤と同時に若しくは連続的に投与される。血管疾患又は関連症状の このような治療における本発明の化合物の有用性は、国際特許出願、公開第ＷＯ ９２／２２３０９号に記載される方法を用いて実証することができる。 次に、本発明の種々な態様を以下の非限定的な実施例によって説明するが、実 施例中、他に指示しないかぎり、下記のように定める： （ｉ）温度は摂氏度（℃）で記載し；操作は室温又は周囲温度において、すな わち１８〜２５℃の範囲内の温度において実施した； （ii）有機溶液は無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた；溶媒の蒸発は回転蒸発 器を用いて減圧下（６００〜４０００パスカル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）、６０ ℃までの浴温度によって実施した； （iii）クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ（Ｅ．Ｍｅ ｒｃｋ（ドイツ，ダルムシュタット）からのＡｒｔ９３８５）上で実施される“ フラッシュクロマトグラフィー”（Ｓｔｉｌｌの方法）を意味する；ステップ及 びランプ勾配の両方を用いる溶離は、括弧内の用語“勾配”と、その後の初期溶 剤比と最終溶剤比によって表示する；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、シ リカプレート上で、例えば、０．２５ｍｍシリカゲルＧＨＬＦプレート（Ａｎａ ｌｔｅｃｈ（米国，デラウェア州，ニューワーク）からのＡｒｔ２１５２１）上 で実施した； （iv）一般に、反応経過はＴＬＣによって追跡し、反応時間は説明のためにの み記載する； （ｖ）融点は未修正であり、（ｄｅｃ）は分解を意味する；記載した融点は上 記のように製造した物質に関して得た融点である；多形現象は幾つかの製造にお いて異なる融点を有する物質の単離を生ずる可能性がある； （vi）最終生成物は満足できる核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを有し；検査 した場合に、ＨＰＬＣによって実質的に純粋であった； （vii）収率は説明のためにのみ記載するものであり、必ずしも、入念なプロ セス展開によって得られる収率とは限らない；さらに多量の物質が必要である場 合には、製造を繰り返した； （viii）記載する場合のＮＭＲデータは内部基準としてのテトラメチルシラン （ＴＭＳ）に対してｐｐｍで記載した主要判定用(diagnostic)プロトンのデルタ 値の形式であり、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ₆を用いて２５０ＭＨｚにおいて測定 する；シグナル形状に関する通常の略号を用いる；ＡＢスペクトルに関しては、 直接観察されるシフトを報告する； （ix）化学記号はそれらの通常の意味を有し；ＳＩ単位と記号を用いる； （ｘ）減圧は絶対圧力（パスカル（Ｐａ））として記載し、高圧はゲージ圧力 （バール）として記載する； （xi）溶媒比は容量：容量（ｖ／ｖ）として記載する； （xii）質量スペクトル（ＭＳ）は直接暴露プローブを用いて、化学イオン化 形式で７０電子ボルトの電子エネルギーによって実施した；指示する場合には、 イオン化を電子衝撃（ＥＩ）又は迅速原子衝突（ＦＡＢ）によって実施した；一 般に親質量(parent mass)を指示するピークのみ報告する。 （xiii）単離した物質中の式ＩのＳＳＳ：ＳＳＲジアステレオマーの比を算出 するために、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、３μｍ、１０ｃｍｘ４．６ｃｍカラム と、０．０２Ｍテトラブチルアンモニウムホスフェート／アセトニトリル（７５ ：２５）（ｐＨ７．５）の移動相とを用いて、ＨＰＬＣを実施した。流量は１． ５ｍｌ／分であり、注入量はバルブによって２０μｌであり、検出波長は２５４ ｎｍであった。ＳＳＳジアステレオマーの保持時間は典型的に１２〜１３分間で あり、ＳＳＲジアステレオマーでは、典型的に２０〜２１分間である。或いは、 ＳＵＰＥＬＣＯ ＬＣ−１８逆相カラム（２５ｃｍｘ４．６ｍｍ）を、溶離剤と して水：アセトニトリル（６０：４０）、１．０ｍｌ／分の流量で用いることが できる。実施例１ 約８５：１５のＳＳＳ：ＳＳＲ比のＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステ レオマーとの結晶性ジアステレオマー混合物（０．６７ｇ）をトルエン（４．５ ｍｌ）に加えて、８０℃に加熱して、透明な溶液を得た。この溶液を５５℃に３ ０分間にわたって冷却して、これに純粋なＳＳＳジアステレオマーを接種した。 次に、この溶液を１時間にわたって２５℃に冷却し、次に氷浴でさらに１時間冷 却した。濾過によって結晶性生成物を回収し、冷トルエン（２ｍｌ）で洗浄し、 ５０℃で乾燥した。この操作を繰り返し、ＨＰＬＣ分析によって２％より少ない ＳＳＲジアステレオマーを含有する式Ｉの結晶性ＳＳＳジアステレオマー（０． ４３ｇ）を得た；²⁵［α］_D −９０°（ｃ＝１．５０ エタノール中）； マススペクトル（化学イオン化）：５００（Ｍ＋Ｈ）；微量分析，実測値：Ｃ， ５７．７２；Ｈ，６．６２；Ｎ，８．３６％；Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅ 計測値：Ｃ ，５７．７０；Ｈ，６．４５；Ｎ，８．４１％ 示差走査カロリーメトリーを用いて、この物質を約１４９．５℃において初期変 化を示し、約１５１℃においてピークを示した。 ［７６：２４のＳＳＳ：ＳＳＲ比の結晶性ジアステレオマー混合物を用いて、ト ルエンからの再結晶２回によって同様な結果を得た。 溶媒として酢酸エチルとヘキサンとの混合物を用いてもまだ同様な結果を得た。 ＳＳＳとＳＳＲジアステレオマーとの結晶性ジアステレオマー混合物は、酢酸エ チルで溶解し、容量を蒸留によって減じ、熱溶液（６０℃）をヘキサンで希釈し 、透明な溶液を維持した。この溶液を５０℃に冷却し、純粋なＳＳＳジアステレ オマーを接種し、冷却した。用いた出発物質と溶媒の割合は、実施例５で用いた 割合と同様であった。］ 出発物質として用いたＳＳＳとＳＳＲジアステレオマーとの結晶性ジアステレ オマー混合物は、以下の実施例４及び５に記載されたように得た。実施例２ ｔ−ブタノール（２０５ｍｌ）と水（２５５ｍｌ）との混合物中の（Ｓ）−１ −［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−メチルブチリル］−Ｎ− ［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロ キシエチル）プロピル］−ピロリジン−２−カルボキサミド（２５．７ｇ）の溶 液に、０．６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２６０ｍｌ）を０℃において加えた。水 （３８５ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（２４．２ｇ）の溶液を１時間にわた って撹拌しながら滴加し、生じた反応混合物を０℃においてさらに１時間撹拌し た。次に、メタノール（１００ｍｌ）を加え、混合物を０℃においてさらに２時 間撹拌した。反応混合物をケイソウ土を通して濾過し、依然冷却された濾液を１ Ｍ塩酸（２００ｍｌ）で酸性化すると、多量の白色沈殿物の形成を生じた。この 混合物に、固体の塩化ナトリウムを飽和点まで加え、次にジエチルエーテル（２ ００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。この混合物を、全ての固体が 溶解するまで撹拌した。有機相を分離し、水層をジエチルエーテル：酢酸エチル （１：１）で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄ ）させ、溶媒を真空蒸発によって取り除いた。生じた泡を温トルエン（１５０ ｍｌ）で溶解し、周囲温度において１６時間放置した。結晶化した固体は、濾過 によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、４０℃において３時間真空乾燥さ せて、＜０．５％の式ＩのＳＳＲジアステレオマーを含有する式Ｉの結晶性ＳＳ Ｓジアステレオマー（１６．５ｇ）；ｍ．ｐ．１４９−１５１℃を得た。（濾液 の磨砕により、ＳＳＳジアステレオマーの付加的な生成物（６．２４ｇ）の回収 を生じた。） ジエチルエーテルをトルエンの代わりに結晶化の溶媒として用いた場合に、同 様な純度の結晶性ＳＳＳジアステレオマーを無水形と水和形との混合物（比 １ ：１）として得た；ｍ．ｐ．１１６℃；微量分析，実測値：Ｃ，５６．４８；Ｈ ，６．４９；Ｎ，８．２０％； Ｃ₂₄Ｈ₃₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅・Ｏ．５Ｈ₂Ｏ 計測値：Ｃ ，５６．６８；Ｈ，６．５４；Ｎ，８．２６％。 出発物質のアミノアルコールを次のように得た： （ｉ）塩化メチレン（３００ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バ リル−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０ｇ）の混合物に、トリ フルオロ酢酸（２００ｍｌ）を０℃において約３０分間にわたって加えた。０℃ において１時間撹拌した後、反応混合物を周囲温度に上昇させ、さらに３時間撹 拌した。次に、反応混合物を真空濃縮し、トルエンから４回再濃縮し、残りのト リフルオロ酢酸を除去した。生じた粘稠な油状物を１６時間真空乾燥させた。粗 生成物を溶離液として塩化メチレンを用いて、シリカゲル上クロマトグラフィー によって生成し、淡黄色の粘稠油状物として、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル− Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（Ａ）（６３．６ｇ）を得た。 （ii）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ；５５０ｍｌ）中の化合物Ａの撹拌溶液にＮ −メチルモルホリン（１６．６ｍｌ）を一度に加え、この溶液を−３５℃に冷却 した。この冷却した溶液にイソブチルクロロホルメート（１８．９ｍｌ）を滴加 した。添加の終了時に、反応混合物を１時間撹拌し、次に、ＴＨＦ（１６０ｍｌ ）中の２（Ｒ），３（Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオ ロ−２−ペンタノール（２４．５ｇ）の溶液を３０分間にわたって滴加した。こ の反応混合物を−３５℃においてさらに１時間撹拌し、次に、周囲温度まで温度 上昇させ、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液によって２回洗浄した。水層をジエチルエーテルによって２回抽出し、一 緒にした有機層をブラインによって洗浄し、乾燥させた。溶媒を蒸発によって除 去し、粗生成物を溶離剤として塩化メチレン：トルエン（９：１）を用いるシリ カクロマトグラフィーによって精製して、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（ベンジ ルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルブチリル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチ ル−１−［（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）プロピ ル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５５．１ｇ）（Ｂ）を無色泡状物として 得た； （iii）エタノール（３００ｍｌ）中の化合物Ｂ（５５ｇ）の溶液を５５ｐｓｉ の水素圧下、炭素担体付き１０％パラジウム触媒（５．５ｇ）上で３時間にわた って水素化した。反応混合物をケイソウ土に通して濾過して、濾液を真空濃縮し て、粘稠な油状物を得た。この油状物にジエチルエーテル（２５０ｍｌ）を加え て１６時間磨砕し、得られた固体を濾過によって回収して、（Ｓ）−１−［（Ｓ ）−２−アミノ−３−メチルブチリル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−［（ Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）プロピル］ピロリジ ン−２−カルボキサミド（Ｃ）（２５．６ｇ）を白色固体として得た （iv）化合物（Ｃ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）中に懸濁させ、粉状炭酸ナトリウム （１８．５ｇ）を加えた。この混合物を−５℃に冷却し、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中 の塩化アニソイル（１１．９ｇ）の溶液を撹拌しながら加えた。この反応混合物 を０℃においてさらに２時間撹拌してから、周囲温度まで温度上昇させた。反応 混合物を濾過し、濾液を１Ｍ塩酸溶液（２０ｍｌ）によって酸性化し、水によっ て洗浄した。水層をジエチルエーテルによって２回抽出し、一緒にした有機層を ５０％飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインによって洗浄し、乾燥させた。溶 媒を蒸発によって除去して、無色泡状物を得た。この泡状物にジエチルエーテル を加えて磨砕し、得られた固体を濾過によって回収し、４０℃において３時間真 空乾燥させて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３ −メチルブチリル］−Ｎ−［（Ｓ）−２−メチル−１−［（Ｒ）−２，２，２− トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサ ミドを白色固体として得た、ｍ．ｐ．１６８〜１７０℃； ２（Ｒ），３（Ｓ）−３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２ −ペンタノールを次のように製造した： エタノール（２００ｍｌ）中のＤ−（−）酒石酸（５０．７ｇ）の溶液を、エ タノール（２００ｍｌ）中の２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ−４−メチル −１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール（５７．８ｇ）の溶液に加えた 。この溶液を高温であるときに濾過し、周囲温度において１６時間放置した。分 離した白色固体を濾過によって回収し、少量の冷エタノールによって洗浄した。 固体を真空乾燥させ、熱エタノールから３回再結晶して、２（Ｒ），３（Ｓ）− ３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール Ｄ− （−）酒石酸塩（８．３ｇ）を得た；ｍ．ｐ．１３５〜１３７℃。 或いは、次の方法を用いることができる： （ｉ）トルエン（２５０ｍｌ）及び２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３５０ｍｌ）中 の２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオ ロ−２−ペンタノールヘミシュウ酸塩（５０ｇ）の充分に撹拌された混合物に、 トリホスゲン（２３ｇ）を一度に加えた。反応は発熱し始めたので、氷浴に入れ た。０．５時間後に、反応を２５℃に加温して、ＴＬＣは実質的な量の未反応ア ミンが存在することを示した。５０％水酸化ナトリウム溶液を用いて、この溶液 のｐＨを約１２に再調節した。追加部分のトリホスゲン（８ｇ）を加えて、溶液 を１時間撹拌した。１Ｍ塩酸を用いて、反応混合物のｐＨを７に低下させ、この 反応混合物をエーテルによって２回抽出した。一緒にしたエーテル層を水、ブラ インによって洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を蒸発によって除去して 油状物を得、これは放置中に結晶化した。生じた固体を濾過によって回収し、エ ーテル：ヘキサン（１：１）によって洗浄して、４（ＲＳ），５（ＳＲ）−４− イソプロピル−５−トリフルオロメチル−２−オキサゾリジノン（２７ｇ）を白 色固体として得た、ｍ．ｐ．７１〜７２℃； （ii）ＴＨＦ（６００ｍｌ）中の４（ＲＳ），５（ＳＲ）−４−イソプロピル− ５−トリフルオロメチル−２−オキサゾリジノン（３５．８ｇ）の溶液に、−７ ８℃においてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１０Ｍ溶液，２０ｍｌ）を加え、 次いで、０．５時間撹拌した。（−）−メンチルクロロホルメート（４１ｍｌ， 新たに蒸留）を加えた後に、−７８℃において０．５時間連続的に撹拌した。溶 液を２５℃に加温し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、反応を停止さ せた(quenched)。生成物をエーテル中に抽出し、水及びブラインによって洗浄し た。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去した。生じた油状物は 放置すると結晶化して、固体となり、これを濾過によって回収した。この固体を エーテル：ヘキサン（１：１）によって洗浄し、乾燥させて、４（Ｓ），５（Ｒ ）−４−イソプロピル−３−［１（Ｒ），２（Ｓ），５（Ｒ）−メンチルオキシ カルボニル］−５−トリフルオロメチル−２−オキサゾリジノン（２３．１５ｇ ）を得た； （母液からさらに生成物４．３ｇ（９９％ｄ．ｅ．）が得られた）。［注釈：４ （Ｒ），５（Ｓ）異性体はｍ．ｐ．８０〜８２℃と¹⁹Ｆ ＮＭＲ（３７６．５Ｍ Ｈｚ，ＤＭＳＯ）：−７７．００１９とを有する］。 （iii）ジオキサン（７０ｍｌ）と５０％水酸化カリウム溶液（８０ｍｌ）中の ４（Ｓ），５（Ｒ）−４−イソプロピル−３−［１（Ｒ），２（Ｓ），５（Ｒ） −メンチルオキシカルボニル］−５−トリフルオロメチル−２−オキサゾリジノ ン（２７ｇ）の溶液を１００℃において２日間加熱した。反応を冷却し、エーテ ル（４００ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。６Ｍ塩酸を用いて、この水溶液 のｐＨを９（最初は、約１４）に調節した。水層をエーテル（３００ｍｌ）によ って３回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、アセトニト リル（１００ｍｌ）中のシュウ酸２水和物（４．５ｇ）の充分に撹拌した溶液に 加えた。沈殿した固体を濾過によって回収し、エーテルによって洗浄し、真空乾 燥させて（６０℃）、白色固体（１５．９ｇ）を得た。固体にエーテル（３００ ｍ ｌ）を加えて磨砕し、濾過によって回収し、乾燥させて、２（Ｒ），３（Ｓ）− ３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノールヘミシ ュウ酸塩（１３．４ｇ，８８％収率）を白色固体として得た、ｍ．ｐ．１８４〜 １８６℃； Ｃ₆Ｈ₁₂Ｆ₃ＮＯ・０．５Ｃ₂Ｈ₂Ｏ₄の分析値：Ｃ，３８．８９；Ｈ，６．０６； Ｎ，６．４８；実測値：Ｃ，３８．７５；Ｈ，５．９５；Ｎ，６．４７。実施例３ 約１：１の比の式ＩのＳＳＳ：ＳＳＲジアステレオマーの非結晶性（非晶質） ジアステレオマー混合物（泡状物又は油状物）（０．５ｇ）をジエチルエーテル （２．５ｍｌ）に溶解し、実質的に純粋なＳＳＳジアステレオマーの結晶を接種 し、１６時間放置した。結晶化した固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテ ルによって洗浄し、乾燥させて、ＳＳＲジアステレオマーを含む結晶性ＳＳＳジ アステレオマーを３０〜４５％の収率で得た（ＳＳＳ：ＳＳＲの比８８：１２； 無水形：水和形の比１：１）。（ＳＳＳ：ＳＳＲ３：２の非結晶性ジアステレオ マー混合物を用いた場合にも、同様な結果が得られた。）実施例４ 式ＩのＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーとの非結晶性ジアス テレオマー混合物（ＳＳＳ：ＳＳＲの比４８．５：５１．５；５．１８ｇ）をｔ ｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２３ｍｌ）中に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン （１．３ｍｌ）を加えた。混合物を還流加熱し、１００〜１２０℃の沸点を有す る炭化水素混合物（ＥＳＳＯＣＨＥＭ ３０；６０ｍｌ）を反応混合物の温度を ９８℃に維持しながら徐々に加えた。留出物２５ｍｌを回収した後に、温度を７ ０℃に低下させ、実質的に純粋なＳＳＳジアステレオマーの少量の種結晶を加え た。反応混合物を７０℃において１時間、６０℃においてさらに１時間撹拌し、 最終的に周囲温度において１６時間撹拌した。生じた結晶性固体を濾過によって 回収し、ＥＳＳＯＣＨＥＭ３０によって洗浄し、乾燥させて、７６：２４のＳＳ Ｓ：ＳＳＲの比を有する、ＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーと の結晶性混合物（４．８ｇ）を得た。この物質を撹拌しながら、水（１７ｍｌ） に加え、２Ｍ塩酸（２ｍｌ）を加えた。周囲温度において９０分間撹拌した後に 、結晶性固体を濾過によって回収し、水によって洗浄し、乾燥させた（３．８８ ｇ）。（これはＨＰＬＣによって同じＳＳＳ：ＳＳＲ比を有することが判明した 。） 同様な操作を用いると、但し、実質的に純粋なＳＳＳジアステレオマーの種結 晶を加える前に、溶液を６５℃に冷却し、６５℃において撹拌し、次に各温度に おいて１時間維持しながら１０度ずつ段階的に冷却し、最終的に周囲温度におい て１６時間撹拌すると、式ＩのＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマ ーとの結晶性混合物（ＳＳＳ：ＳＳＲ比，８５：１５）が約８５％の収率で得ら れた。実施例５ 酢酸エチル（２００ｍｌ）中の式ＩのＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアス テレオマーとの非結晶性（非晶質）ジアステレオマー混合物（２９．４ｇ）を大 気圧において蒸留して、留出物１００ｍｌを取り出した。次に、さらに酢酸エチ ル（１６６ｍｌ）を加えて、溶液を大気圧において再び蒸留して、留出物（１６ ６ｍｌ）を取り出した。次に、この操作を繰り返した。次に、この溶液を６０℃ に冷却し、ヘキサン（１６６ｍｌ）を６０℃において３０分間にわたって加えて 、透明な溶液を得た。この溶液を５０℃に冷却し、実質的に純粋な結晶性ＳＳＳ ジアステレオマー（０．１ｇ）を接種し、周囲温度に１８時間冷却した。この混 合物を０℃においてさらに１８時間撹拌し、２０℃に加温し、さらにヘキサン（ ３３ｍｌ）を１０分間にわたって加えた。周囲温度において３時間撹拌した後に 、さらにヘキサン（５０ｍｌ）を加え、混合物を周囲温度においてさらに１８時 間撹拌した。結晶性生成物を濾過によって回収し、真空下で４時間乾燥させて、 ＨＰＬＣによって８５：１５のＳＳＳ：ＳＳＲの比を有するＳＳＳジアステレオ マーとＳＳＲジアステレオマーとの結晶性混合物を得た（３９％収率）。 ［同様な操作を用いて、但し、蒸留の前（又は後）にＮ−メチルモルホリン（ ０．８ｍｌ）を酢酸エチルに加え、濾過した結晶性生成物を希塩酸によって、次 に水によって洗浄して（真空下での乾燥前に）、同様のＳＳＳ：ＳＳＲ比を有 する、ＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーとの結晶性混合物を６ ０％の収率で得た。］実施例６ 実施例５の操作を用いて得た、８５：１５のＳＳＳ：ＳＳＲの比を有するＳＳ ＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーとの結晶性混合物（１０ｇ）をア セトン（１５ｍｌ）中でスラリー化し、４０℃に加温した。水（１０ｍｌ）を加 え、混合物を５５〜６０℃に９０分間加熱した。この濁った溶液を３５〜４０℃ に冷却し、さらに水（５ｍｌ）を加えた。混合物を周囲温度に冷却させ、１６時 間撹拌した。結晶性固体を濾過によって回収し、この操作を繰り返した。生じた 結晶性固体を真空下、４０℃において乾燥させて、６．６９％の水含量を有する 水和形で結晶性ＳＳＳジアステレオマー（２％未満のＳＳＲジアステレオマーを 含有）を得た（７５％収率）。この結晶物質のＤＳＣサーモグラム(thermogram) （加熱速度２℃／分）は約９１〜９２℃で開始する吸熱イベントを示し、次に約 １０９〜１１０℃で開始する発熱イベントを示し、次に約１４８〜１４９℃にお いてさらに吸熱イベントを示す。このデータは、ＴＧＡデータ及び¹⁹Ｆ ＮＭＲ スペクトルデータと共に、この結晶形が実質的に、６．７３％の理論的（算出） 水含量を有する、ｇｅｍ−ジオール（式Ｉｂ）の１水和物であることを示す。 実施例３、４及び５に出発物質として用いる、ＳＳＳジアステレオマーとＳＳ Ｒジアステレオマーとの非結晶性ジアステレオマーは下記の操作１又は操作２を 用いて得た：操作１ （ｉ）メタノール（３００ｍｌ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−バリ ル−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｇ）の溶液を炭素担体付き１ ０％パラジウム触媒（２ｇ）上で５０ｐｓｉにおいて１２時間にわたって水素化 した。反応混合物を次にケイソウ土に通して濾過して、フィルターケーキをメタ ノールによって洗浄した。濾液を蒸発させて、Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンｔｅｒ ｔ−ブチルエステル（Ａ）（１２ｇ）を油状物として得た； （ii）エステル（Ａ）（１２．５ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ；１００ｍ ｌ）中に溶解し、０℃に冷却した。ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の塩化アニソイル（ ８．３７ｇ）の溶液を撹拌しながら加え、次にトリエチルアミン（１８ｍｌ）を 加えた。１時間後に、揮発性物質を蒸発によって除去した。生じた物質を酢酸エ チルで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及 びブラインによって連続的に洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶 媒を蒸発によって除去した。生じた物質を溶離剤としてメタノール：塩化メチレ ン（３：９７）を用いるシリカクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ−（４ −メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル （Ｂ）を泡状物として得た； （iii）エステル（Ｂ）（７．１３ｇ）をトリフルオロ酢酸（８５ｍｌ）中に溶 解し、生じた溶液を３０分間撹拌した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣 を酢酸エチル中に溶解し、水によって洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）、溶媒を蒸発によって除去した。生じた物質をメタノール：塩化メチレン：酢 酸（９７：２：１）によって溶出させるシリカクロマトグラフィーによって精製 して、Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（６．５ｇ ）（Ｃ）を得て、これをさらに精製することなく用いた； （iv）化合物（Ｃ）（７．１ｇ）、２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ−４− メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール（３．８ｇ，遊離塩基） 及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５．５ｇ）をジメチルホルムア ミド（ＤＭＦ；４０ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（７．１ｍｌ）を撹拌 しながら加えた。次に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド（５．９ｇ）を加え、生じた混合物を１２時間撹拌した。反応混合物 を酢酸エチルによって希釈し、１Ｍ塩酸（２回）と、水と、１Ｍ水酸化ナトリウ ム溶液と、ブラインとによって洗浄した。有機溶液を乾燥させ、溶媒を蒸発によ って除去した。生じた物質をシリカクロマトグラフィー（勾配溶離，酢酸エチル ：塩化メチレン（３０：７０）からメタノール：塩化メチレン（５：９５）まで ）によって精製して、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド ）−３−メチルブチリル］−Ｎ−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオ ロ−１−ヒドロキシエチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミド（６． ６ｇ）（Ｄ）を白色泡状物として得た； （ｖ）０．６Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコー ル（８ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中のアミノアルコール（Ｄ）（１．０ｇ）の溶液 に加えて、この混合物を５℃に冷却した。次に、温度を１０℃未満に維持しなが ら、水（２０ｍｌ）中の過マンガン酸カリウム（１．０ｇ）の溶液を加えた。２ 時間後に、メタノール（４ｍｌ）を加え、紫色が消失するまで、反応混合物を撹 拌した。次に、反応混合物をケイソウ土に通して濾過し、固体の塩化ナトリウム （１１ｇ）を濾液に加えた。混合物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルによって 抽出して、水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとメチルエチルケトンとの混 合物によって洗浄した。一緒にした有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と 、０．５Ｍ塩酸と、水とによって洗浄して、次に、乾燥させた。溶媒を蒸発によ って除去し、式ＩのＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーとのジア ステレオマー混合物を泡状物として得た（ＳＳＳ：ＳＳＲ比，３：２）。 或いは、工程（ｖ）を次のように実施した： ＤＭＳＯ（３０ｍｌ）とトルエン（３０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２ −（４−メトキシベンズアミド）−３−メチルブチリル］−Ｎ−［２−メチル− １−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）プロピル］ピロリジ ン−２−カルボキサミド（６．６ｇ）の冷溶液に１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド（１２．６ｇ）を加え、次にジクロロ酢酸（ ２．２ｍｌ）を加えた。反応を周囲温度に加温し、全体で２．５時間撹拌した。 反応混合物を酢酸エチル中に注入し、１Ｍ塩酸溶液と、飽和炭酸水素ナトリウム と、ブラインとによって洗浄した。溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発 によって除去して、式ＩのＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーと の混合物を油状物として得た。操作２ （ｉ）ＴＨＦ（８５０ｍｌ）中のＬ−バリル−Ｌ−プロリン塩酸塩（３４ｇ）の 混合物にＮ−メチルモルホリン（４６ｍｌ）を加えた後に、温度を３０℃未満に 維持しながら、トリメチルクロロシラン（４１ｍｌ）を加えた。混合物を２時間 撹拌し、次に０℃に冷却した。さらに、Ｎ−メチルモルホリン（１６．５ｍｌ） を加えた後に、温度を５℃未満に維持しながら、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の塩化４ −アニソイル（１８ｍｌ）の溶液を加えた。１５分間後に、混合物を濾過し、濾 液を真空中で濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル（１００ｍ ｌ）中に溶解して、飽和炭酸水素カリウム溶液（１００ｍｌ）によってｐＨ７〜 ８に塩基性化した。水層を分離し、酢酸エチル（５０ｍｌ）によって洗浄した。 次に、水層を２Ｍ塩酸溶液によってｐＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチル（１５０ ｍｌ）によって抽出した。有機抽出物を真空濃縮して、トルエン（１５０ｍｌ） を加えた。溶液を再び、約５０ｍｌのトルエンが回収されるまで、真空濃縮した 。次に、この溶液をヘキサン（４００ｍｌ）に撹拌しながら滴加して、白色固体 を得て、これを濾過して、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥させて、上記操作１，工 程（iii）に記載したＮＭＲと同様なＮＭＲを有するＮ−（４−メトキシベンゾ イル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（４０ｇ）を得た。 （ii）ＴＨＦ（１００ｍｌ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１５０ｍｌ） 中のＮ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン（３４．８ｇ ）の溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（３６．８ｍｌ）を加え、混合物を−５℃に 冷 却した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍｌ）中のイソブチルクロロホ ルメート（１４．４ｍｌ）の溶液を３０分間にわたって加え、この添加中に温度 を−５℃に維持した。反応混合物を−５℃においてさらに３０分間撹拌し、次に 、２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオ ロ−２−ペンタノールシュウ酸塩（２２．３ｇ）を加え、混合物の温度を１時間 にわたって２０℃に上昇させた。水（１００ｍｌ）と炭酸水素ナトリウム（５ｇ ）とを加え、混合物を１０分間撹拌した。有機相を分離し、２Ｍの塩酸溶液（５ ０ｍｌ）、ブラインで洗浄して、５０℃未満の温度において減圧下で蒸発させて 、上記操作１，工程（iv）に記載したＮＭＲと同様なＮＭＲを有する（Ｓ）−１ −［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−メチルブチリル］−Ｎ− ［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）プロ ピル］ピロリジン−２−カルボキサミド（４２ｇ）を泡状物として得た。 （iii）ｔｅｒｔ−ブタノール（３４０ｍｌ）中の（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２− （４−メトキシベンズアミド）−３−メチルブチリル］−Ｎ−［２−メチル−１ −（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）プロピル］−ピロリジ ン−２−カルボキサミド（４２ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブタノール（６０ｍｌ ）、水（３６０ｍｌ）及び４８％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム溶液（１３．９ｍｌ） を加えた。この溶液を５℃に冷却し、水（７５０ｍｌ）中の過マンガン酸カリウ ム（４０．１ｇ）の溶液を５〜１０℃において１時間にわたって加えた。反応混 合物をさらに１時間、この温度において撹拌し、次に、メタノール（１００ｍｌ ）を加え、混合物を５〜１０℃において２時間にわたって撹拌した。反応混合物 をケイソウ土に通して濾過し、フィルターケーキを水（６０ｍｌ）によって洗浄 した。塩化ナトリウム（４００ｇ）とメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２００ ｍｌ）とを濾液に加え、混合物を１０分間撹拌し、有機相を分離した。水相をメ チルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（５０ｍｌ）によって抽出し、一緒にした有機層 を２Ｍ塩酸と、水と、炭酸水素ナトリウム溶液と、ブラインとによって連続的に 洗浄した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性物質を蒸発によって除去 して、式ＩのＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマーとのジアステレ オマー混合物（ＳＳＳ：ＳＳＲ比，約１：１）を泡状物として得た。 操作１，工程（iv）と操作２，工程（ii）に用いる２（ＲＳ），３（ＳＲ）−３ −アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノールは、米国 特許第４，９１０，１９０号に記載の通りに得ることができ、又は（この代わり に用いることができるジアステレオマー混合物として）３−アミノ−４−メチル −１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノールは次のように得ることができる ： （ｉ）ＤＭＦ（８１０ｍｌ）中の尿素（７２ｇ）の溶液を亜硝酸ナトリウム（９ ０ｇ）に加え、１０分間撹拌した後に、１５℃に冷却した。ヨウ化イソブチル（ ９７．２ｍｌ）を３０分間にわたって加えて、反応混合物を周囲温度において２ ０時間撹拌した。この混合物を１５℃に再冷却し、水（８１０ｍｌ）を徐々に加 えた。混合物を周囲温度において５分間撹拌し、次にメチルｔｅｒｔ−ブチルエ ーテルによって２回抽出した。一緒にした有機抽出物を２０％チオ硫酸ナトリウ ム水溶液によって２回洗浄し、真空濃縮して、２−メチル−１−ニトロプロパン （３９ｇ）を得て、これをもはや精製せずに用いた。 （ii）３Ａモレキュラーシーブ（２７．０４ｇ）を真空下で１２０℃において２ ０時間加熱し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（４２０ｍｌ）中の２−メチル −１−ニトロプロパン（１３．０ｇ）の溶液に加えた。混合物を５分間撹拌し、 炭酸カリウム（６４．５ｇ）を加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。混合物 を１５℃に冷却し、フルオラール水和物（２２．０ｇ）を３０分間にわたって加 えた。反応混合物を周囲温度において１６時間撹拌し、次に、１５℃に冷却し、 水（２７０ｍｌ）を加えた。周囲温度において５分間撹拌した後に、有機相を分 離し、１０％炭酸カリウム水溶液と、２Ｍ塩酸溶液と、水とによって洗浄した。 次に、溶媒を４０℃未満の温度で減圧下での蒸発によって除去し、油状物をイソ プロピルアルコールと共に、５０℃未満の温度において乾式共沸蒸留させて、４ −メチル−３−ニトロ−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール（２１． ３ｇ）を油状物として得て、これをもはや精製せずに用いた。 （iii）イソプロパノール（１１５ｍｌ）と酢酸（０．４３ｍｌ）中の４−メチ ル−３−ニトロ−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノール（１７．１ｇ） の溶液を炭素担体付き１０％パラジウム（２．４ｇ）上で、水素の吸収が完了す る まで、３．５ｂａｒｇの圧力で水素化した。ケイソウ土に通しての濾過によって 触媒を除去し、フィルターケーキをイソプロパノールによって洗浄した。イソプ ロパノールがもはや留出されなくなるまで、濾液を真空蒸発させ、残渣をアセト ニトリル（４０ｍｌ）中に溶解した。アセトニトリル（８０ｍｌ）中のシュウ酸 （３．９４ｇ）の溶液を撹拌しながら加え、混合物を５℃に冷却した。結晶化し た生成物を濾過によって回収し、冷アセトニトリルによって洗浄し、５０℃にお いて乾燥させ、３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペン タノールをそのシュウ酸塩（９．０８ｇ）として得た。 ＳＳＳとＳＳＲジアステレオマーの非晶質ジアステレオマー混合物 Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル 適当な試薬を次に挙げる： （ａ）トリフルオロ酢酸 （ｂ）イソブチルクロロホルメート、Ｎ−メチルモルホリン、ＴＨＦ （ｃ）水素、炭素担体付き１０％パラジウム、エタノール （ｄ）塩化アニソイル、炭酸ナトリウム、ＴＨＦ （ｅ）ＫＭｎＯ₄、ＮａＯＨ、ｔｅｒｔ−ブタノール、水又は１−（３−ジメチ ルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、Ｃｌ₂ＣＨ・ＣＯ₂Ｈ、ＤＭＳ Ｏ、トルエン。 ＳＳＳとＳＳＲジアステレオマーの 非晶質ジアステレオマー混合物 Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 1/02 Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＮ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ディヴィーズ，エルウィン・ピーター イギリス国チェシャー エスケイ10 ４テ ィージー，マックレスフィールド，オルダ リー・パーク（番地なし) (72)発明者 ヴェール，クリス・アラン アメリカ合衆国デラウェア州19897，ウィ ルミントン，コンコード・パイク 1800, ゼネカ・インコーポレーテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： で示され、＊と＃とによって標識されるキラル中心においてＳ立体配置を有する ジアステレオマーの７５％以上の含量を有する化合物の結晶形、又はその結晶性 溶媒和形。 ２．＊と＃とによって標識されるキラル中心においてＳ立体配置を有するジ アステレオマーの９５％以上の含量を有する、請求項１記載の結晶形、又はその 結晶性溶媒和形、或いはその結晶性溶媒和形。 ３．実質的又は本質的に溶媒を含まない請求項１又は２に記載の結晶形、又 は結晶性水和形である結晶性溶媒和形。 ４．式Ｉｂ： で示される化合物、又はその水和形、又はその薬剤学的に許容される結晶性塩で ある、請求項１、２又は３に記載の結晶性溶媒和形。 ５．実質的又は本質的に溶媒を含まず、２θ＝８．９５、１１．１７、１１ ．４７、１３．８６、１５．４９、１７．８６、１８．２２、１９．２４、２１ ．５８及び２１．９２°に特定のピークを含むＸ線粉末回析パターンを有する請 求項１、２又は３に記載の結晶形。 ６．２θ＝６．６２、１０．４３、１３．３０、１６．１７、１９．５１、 ２１．３７及び２２．８０°に特定のピークを含むＸ線粉末回析パターンを有す る水和形である、請求項１、２、３又は４に記載の結晶性溶媒和形。 ７．２θ＝６．２０、９．８１、１０．２９、１２．３３、１２．４４、１ ４．２２及び１７．９２°に特定のピークを含むＸ線粉末回析パターンを有する 水和形である、請求項１、２又は３に記載の結晶性溶媒和形。 ８．塩ウィンドウ上へアセトニトリルキャスティングから溶媒キャスト方法 によって得られ、２９６８、１７６１、１６２９、１６０７、１５３３、１５０ ３、１４４３、１２５９、１２０９、１１７８、１１５８、１０３２、８４５及 び７６７ｃｍ^-1におけるシャープなピークを有する赤外スペクトルを有する、請 求項１〜７のいずれかに記載の結晶形。 ９．１４７〜１５１℃の範囲内に融点を有する請求項１、２、３又は５に記 載の結晶形。 １０．約９１〜９２℃において示差走査カロリーメトリー（加熱速度２℃／ 分）によって測定される吸熱イベントと、その後に、約１０９〜１１０℃におい て開始する発熱イベントと、その後に、約１４８〜１４９℃において開始する吸 熱イベントとを有する、請求項１、２、３、４又は６に記載の結晶形。 １１．融点１１６〜１１７℃を有する請求項１、２、３又は７に記載の結晶 形。 １２．請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶形を、薬剤学的に許容される 希釈剤又はキャリヤーと共に含む薬剤組成物。 １３．ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル及びジ−ｎ−ブチルエ ーテルから選択される溶媒中で、又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルとヘキサ ンとの混合物若しくは酢酸エチルとヘキサンとの混合物である溶媒中で、場合に より第３級塩基の触媒量の存在下において、式Ｉの実質的にＳＳＳジアステレオ マーとＳＳＲジアステレオマー（又はこれらの溶媒和物）の非結晶性混合物の溶 液から結晶を形成することを含む、請求項１記載の結晶形又は溶媒和形の製造方 法。 １４．酢酸エチルより低沸点を有する溶媒中のＳＳＳジアステレオマーとＳ ＳＲジアステレオマー（又はこれらの溶媒和物）の非結晶性混合物の溶液から出 発し、この溶液に酢酸エチルを加え、この溶液を蒸発又は蒸留によって濃縮して から、ヘキサンを加えることによって変更した、請求項１３記載の方法。 １５．メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ヘキサン、１００〜１２０℃の範 囲内の沸点を有する炭化水素類の混合物若しくはこれらの混合物、又は酢酸エチ ルとヘキサンとの混合物から選択される溶媒中で、式Ｉの実質的にＳＳＳジアス テレオマーとＳＳＲジアステレオマー（又はこれらの溶媒和物）の非結晶性混合 物を、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルモルホリン、Ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルピペリ ジリン、ピリジン及びペンタイソプロピルグアニジンから選択される塩基と共に 加熱し、この溶液を接種し、溶液を冷却させることを含む、請求項１記載の式Ｉ の化合物の結晶形又は溶媒和形の製造方法。 １６．トルエン、酢酸エチルとヘキサンとの混合物、アセトンと水との混合 物、及びｔｅｒｔ−ブタノールと水との混合物から選択される溶媒を用いる、請 求項１２、１３、１４又は１５に記載の方法から得られる生成物を１回以上再結 晶することを含む、請求項２記載の結晶形又は溶媒和形の製造方法。 １７．式ＩのＳＳＳジアステレオマーとＳＳＲジアステレオマー（又はこれ らの溶媒和物）の非結晶性ジアステレオマー混合物の製造方法であって、 （ａ）Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン又はその塩 を３−アミノ−４−メチル−１，１，１−トリフルオロ−２−ペンタノールとカ ップリングさせて、（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド） −３−メチルブチリル］−Ｎ−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ −１−ヒドロキシエチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミドを形成す る工程と； （ｂ）（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−（４−メトキシベンズアミド）−３−メチル ブチリル］−Ｎ−［２−メチル−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロ キシエチル）プロピル］ピロリジン−２−カルボキサミドを酸化する工程と を含む前記方法。 １８．化合物Ｎ−（４−メトキシベンゾイル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン 又はその塩。 １９．請求項１８記載の化合物の製造方法であって、次の工程： （ｉ）Ｌ−バリル−Ｌ−プロリン又はその塩をトリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルハロゲ ノシラン又はビス（トリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリル）アセトアミドと反応させ て、Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリルエステルを形成 する工程と； （ii）Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリルエステルを４ −メトキシ安息香酸の活性化誘導体と反応させて、Ｎ−（４−メトキシベンゾイ ル）−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリントリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリルエステルを形 成する工程と； （iii）トリ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルシリル保護基を除去する工程と を含む前記方法。