JPH09501670A

JPH09501670A - フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤としてのフェノール及びフェノール誘導体の使用

Info

Publication number: JPH09501670A
Application number: JP7506754A
Authority: JP
Inventors: ビッテ，エルンストークリスチャン; ステグマイヤー，カールハインツ; ドエルゲ，リーゼル
Original assignee: ベーリンガーマンハイムゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1993-08-14
Filing date: 1994-08-13
Publication date: 1997-02-18
Also published as: WO1995005358A1; CA2169187A1; AU7653394A; EP0712388A1; DE4327365A1

Abstract

(57)【要約】一般構造（Ｉ）を有するフェノール及びフェノール誘導体は、フィブリノーゲンを下げる効果を有する薬剤を製造するために使用される。新規フェノール及びフェノール誘導体、それらの製造方法及びそれらの化合物を含む薬剤もまた開示される。前記式において、Ｒは水素、又は一連のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している１〜３個の置換基であり、Ｂは置換されていないか又は任意の位置で１又は２個のメチル基により任意に置換されている、６個までのＣ原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し、ここで前記飽和Ｃ原子の１つが酸素原子又は基＞NH，＞Ｃ＝Ｏ又は＞CH−OHの１つにより置換され得、そして２つの隣接する飽和Ｃ原子はまた、基−CONH−又は−NHCO−により置換され得、そしてＸはＢに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す：−ヒドロキシ基、又はそれに由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、又は置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ハロゲン−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ又は枝なしであり、又は１又は２個のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、−オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ基に由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、リン酸エステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安息香酸エステル基、−アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ又はＨ−ヒドロキシ−アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、−カルボキシメトキシ、１−カルボキシ−エトキシ、１−カルボキシ−プロピルオキシ又は３−カルボキシ−プロピルオキシ、−残基−O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH、一任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基。

Description

【発明の詳細な説明】フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤としてのフェノール及びフェノール誘導体の使用本発明は、フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤を製造するためへのフェノール及びフェノール誘導体の新規使用に関する。本発明はまた、新規フェノール及びフェノール誘導体、その製造方法及びそれらの化合物を含む医薬剤にも関する。本発明は、フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤の製造のためへの下記一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒは水素、又は一連のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している１〜３個の置換基であり、Ｂは置換されていないか又は任意の位置で１又は２個のメチル基により任意に置換されている、６個までのＣ原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し、ここで前記飽和Ｃ原子の１つが酸素原子又は基＞NH，＞Ｃ＝O 又は＞CH−OHの１つにより置換され得、そして２つの隣接する飽和Ｃ原子はまた、基−CONH−又は−NHCO−により置換され得、そしてＸはＢに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す： −ヒドロキシ基、又はそれに由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、又は置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、 −Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ハロゲン−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ又は枝なしであり、又は１又は２個のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、 −オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ基に由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、リン酸エステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安息香酸エステル基、 −アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ又はＨ−ヒドロキシ−アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、 −カルボキシメトキシ、１−カルボキシ−エトキシ、１−カルボキシ−プロピルオキシ又は３−カルボキシ−プロピルオキシ、 −残基−O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH、 −任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基〕で表わされるフェノール及びフェノール誘導体、並びにそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｚ又はＥ異性体、及び所望には生理学的に許容できるそれらの塩又はエステルの使用に関する。Ｒは、お互い独立しており、同じであっても又は異なっていても良く、そして置換基Ｂに対してベンゼン環上のいづれの位置でも存在する１〜３個の置換基を示す。Ｒの定義において、ハロゲンは弗素、塩素、臭素及びヨウ素であり、塩素がこの場合においては好ましい。Ｃ₁−Ｃ₄アルキル又はＣ₁−Ｃ₄アルコキシは、１〜４個のＣ原子を有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキル残基を包含し、メチル及びイソプロピルが好ましい。２〜６個のＣ原子を有する枝なし鎖のアルキレンがＢのために好ましく、そして飽和Ｃ原子の１つは酸素原子、又は基NH，＞CO又は＞CH−OHの１つにより置換され得る。２つの隣接する飽和Ｃ原子は、基CONH−又は−NHCO−により一緒に置換され得る。Ｃ原子が酸素原子により置換される場合、その酵素原子は好ましくは、基Ｘのフェノキシ酸素に対してパラ位置で存在する。その同じことが、個々のカルボニル基＞Ｃ＝Ｏ又は第二アルコール基＞CH−OHの好ましい位置に適用される。しかしながら、＞Ｃ＝Ｏ又は＞CH−OHが３個の炭素原子から製造される鎖Ｂの一部を形成する場合、それらの基は好ましくは、２つのベンゼン環の１つに対してα位置に存在する。アミノ基又はカルボニル基の位置に関しての選択が存在する。基−CO−CH＝CH −及びCH＝CHCO−が、不飽和基Ｂを有する化合物(“カルコーン”(chalconos)) の間で好ましい。残基−CH＝CH−CONH−及び−NHCO−CH＝CH−を有する桂皮酸アミドは、基Ｂの成分としての二重結合の他に、カルボニルアミノ基を有する化合物として好ましい。置換基Ｘは、置換基Ｂに対してメタ又はパラ位置で存在する。置換基ＸのためのＣ₁−Ｃ₆アルキルオキシは、直鎖又は枝分れ鎖のアルキルオキシ、好ましくはメトキシ、エトキシ及びｎ−ブチルオキシを表わす。ヒドロキシ、ハロゲン又はアミノ基により末端Ｃ原子で置換されている次のアルコキシ基：ａ）オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ、ｂ）オメガ−ハロゲン−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ及びｃ）オメガ−シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシが好ましく、又は／そして他の酸素に隣接するＣ原子上に１又は２つのメチル基を担持するアルコキシ基が好ましい。オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシは好ましくは、２ −ヒドロキシ−エトキシ、４−ヒドロキシ−ブトキシ、３−ヒドロキシ−２−プロポキシ又は３−ヒドロキシ−２−メチル−２−プロポキシを表わす。オメガ−ハロゲン−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシは好ましくは、オメガ−クロロ− Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ及びこの場合、特に２−クロロ−エトキシ及び４−クロロ−ブトキシを表わす。オメガ−シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシは好ましくは、シアノ−メチルオキシ及び５−シアノ−ペンチルオキシを表わす。基ＸがＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基を包含する場合、そのアルキル基は直鎖又は枝分れ鎖であり得る。メチル、エチル及びｔ−ブチルウレタンが好ましい。フェニルウレタンにおけるフェニル残基は、置換されていなくても良く、そしてハロゲン、好ましくは塩素により３又は４位置で置換され得る。置換基メガ安息香酸エステル残基を包含する場合、フェニル残基は、好ましくはハロゲン、メトキシ又はメチルにより１度又は数度、任意に置換される。酢酸、プロピオン酸又はｎ−又はイソ−酪酸は、脂肪族カルボン酸残基として考慮される。Ｘがベンゾイルオキシ残基を表わす場合、これは好ましくはハロゲンによりメタ又はパラ位置で任意に置換され得る。特に好ましい残基Ｒは、４−クロロ又は３−クロロ、４−フルオロ、４−トリフルオロメチル又は３−トリフルオロメチル、４−メチル、４−メトキシ、４− シアノ、２，４−ジ−クロロ及び２−メトキシ−５−クロロである。特に好ましい残基Ｂは、−CONHCH₂CH₂−，−CH＝CH−CO−，COCH＝CH−，−NH CH₂−，−CH₂NH−，−CH₂NHCH₂−，＞CHOH，−NHCO−，−CONH−，NHCOCH₂−， −CH₂NHCO−，カルボニル、枝のないＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は、枝のないＣ₂−Ｃ₅ アルキレンカルボニル、特にエチレンカルボニル、トリメチレンカルボニル及びペンタメチレンカルボニルである。好ましい残基ＸはＢに対してパラ位置に存在し、そしてヒドロキシ、カルボキシ−メトキシ、１−カルボキシ−エトキシ、１−カルボキシ−プロピルオキシ、３−カルボキシ−プロピルオキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、３ −ヒドロキシ−プロピル−２−オキシ、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル −２−オキシ、プロピル−２−オキシ及び残基−O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-CO OHである。Ｒが４−クロロ、４−トリフルオロメチル又は４−シアノを表わし、Ｂが＞CH OH，−CONHCH₂CH₂−、トリメチレン、又はトリメチレンカルボニル又はペンタメチレンカルボニルであり、ＸがＢに対してパラ位置に存在し、そして１−カルボキシ−エトキシ、プロピル−２−オキシ、３−ヒドロキシ−プロピル−２−オキシ又は残基−O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOHを表わす一般式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。Ｒが４−クロロであり、ＸがＢに対してパラ位置に存在し、そして１−カルボキシ−エトキシを表わし、そしてＢがトリメチレン、トリメチレンカルボニル又はペンタメチレンカルボニルを表わす一般式Ｉの化合物が特に好ましい。本発明はまた、式Ｉにより包含される新規フェノール及びフェノール誘導体にも関する。式Ｉにより包含される化合物はすでに文献に記載されており、ここでａ）Ｂは基−CONHCH₂CH₂−を表わし、Ｒはパラ位置で塩素であり、Ｘはパラ位置で、ヒドロキシ基、カルボキシメトキシ、１−カルボキシ−プロピルオキシ又はｐ−クロロベンゾイルオキシ残基であり、ｂ）Ｒは水素であり、そしてＸはパラ位置でヒドロキシ基であり、そしてＢは基 CONHCH₂CH₂−であり、ｃ）Ｒはパラ位置で塩素原子であり、Ｂはトリメチレン基を表わし、そしてＸはパラ位置でヒドロキシ基を表わし、ｄ）Ｘはパラ位置で１−カルボキシエトキシ残基であり、そしてＲはパラ位置で塩素原子であり、そしてＢはメチレン、カルボニル又はアミノメチレン基を表わし、ｅ）Ｘはパラ位置で３−ヒドロキシ−プロピル−２−オキシ残基であり、Ｒはパラ位置で塩素原子であり、そしてＢは基＞CHOHを表わす。従って、Ｒ＝Ｈ，Ｂ＝−CONHCH₂CH₂−及びＸ＝４−OHである化合物は、ホスホモノエステラーゼ阻害に関して、Aso and Murakoshi, Symposia on Enzyme Chem ．８，64−65（1953）(Jap.)により言及されている。他の出版物は、出発材料としての又は反応生物としてのそれらの使用を記載する。それらはまた、Ｒ＝Cl，Ｂ＝−CONHCH₂CH₂−及びＸ＝４−OHである化合物である、DE−OS2149070 において脂質を低める物質の生成のための前駆体としても記載されている。Ｒ＝４−Cl，Ｂ＝−CONHCH₂CH₂−及びＸ＝４−OCH₂−COOHである化合物もまた、DE−OS2149070 の対象である。それは、アテローム硬化症に対して効果的である、血清脂質及びコレステロールレベルを低める一連の物質に属する。Ｒ＝Ｈ，Ｂ＝−(CH₂)₃−及びＸ＝４−OHである化合物は、“フィブレート(fib rate)”タイプの脂質低下性化合物の合成のための出発材料として作用する（Kyu shin Pharm.，Ltd.，J．Med．Chem．31，1205−９(1988)）。それは、菌類増殖のインヒビター(Bultman など.,CA89：85632)、抗微生物剤(Jurdなど.,US391588 9)、CA84：39706 ；Jurdなど.,US3867548，CA83：23435 ；Jurdなど.,US3775541 ，CA81 ：22227d；Kingなど.,Antimicrob．Agents Chemother.１，263-7（1972 ）；Jurdなど.，J．Pharm．Sci．60，1753−5（1 971）；藻類増殖を阻害する物質(Chan and Jurd，Experientia 29，1196−7）(1 973))及び胞子静止剤(Lewis and Jurd，Spures ５，384-9(1972))であることがわかった。式Ｉの化合物は、心血管疾患、たとえば末梢動脈閉塞性疾患、冠状心疾患及び脳循環の障害の処置のために特に主要である、血液中のフィブリノーゲン濃度を低めるひじょうに効果的な物質であることが見出された。ヒトにおけるフィブリノーゲンの高められた血漿レベルが収縮性冠状心疾患の相当に高められた危険性に関連していることが疫学的研究の評価から明白である。高フィブリノーゲンレベルは、血漿粘度を高めることによって、血小板凝集における補因子として、凝集が開始される場合、沈着されるフィブリンの量に影響を及ぼすことによって、アテロームの形成に種々の手段で寄与する。動脈壁に蓄積するフィブリノーゲンは、平滑筋細胞の増殖を促進せしめるために（Naito など、Atherosclerosis 83(1990)，9）及び UDL及び他の脂質の付着を促進するために(Smith，Eur．Heart J．11，(1990)，72)請求されている。マイクロ循環の最とも主要なレオロジー因子は、フィブリノーゲン依存性パラメーター、血漿粘度及び赤血球凝集である。高濃度のフィブリノーゲン（及び他のタンパク質画分）は、血漿粘度の模大な上昇及び赤血球凝集を導びく。血漿フィブリノーゲンレベルの治療的低下は、血液流性質の相当な改良及び従って、改良された酸素開放を伴ってのマイクロ循環の上昇をもたらす。式Ｉの化合物は、フィブリノーゲンを低めることができるものとして記載されるベザフィブレートの作用よりも卓越する明白なフィブリノーゲン低下作用を有する(Cookなど.,TIPS Reviews 11(1990)，450)。本発明の化合物の作用のメカニズムは、“フィブリノーゲンアンタゴニスト ”のメカニズムと混同されるべきではない。後者は血小板上に位置するGPIIｂ− IIIａレセプターへのフィブリノーゲンの結合を防ぐことができる物質であるが、ところが一般式Ｉの化合物は血液中のフィブリノーゲンの濃度を低めることができる。本発明で使用される一般式Ｉの化合物の製造法は知られている。本発明の一般式Ｉにより包含される下記一般式（Ｉａ）：で表わされるフェノールは、下記一般式（II）：で表わされるアミンと、酸−結合剤の存在下で下記一般式（III）：で表わされるカルボン酸、又はその反応性誘導体とを反応せしめることによって製造される。式（Ｉ）及び（III）におけるＲは前述の通りである。酸ハロゲン化物は、反応性誘導体として適切であり、そして酸塩化物及び酸イミダゾリドが好ましい。アルカリ水酸化物（Schotten-Baumann条件下での反応）又は有機塩基、たとえばピリジン（たとえばDE−AS 2,149,070を参照のこと）又はトリエチルアミンが、酸結合剤として考慮される。それらのフェノールは、フェノキシアルキルカルボン酸及び一般式Ｉ（Ｂ＝− CONHCH₂CH₂−及びＸ＝カルボキシメトキシ又は１−カルボキシル−エトキシ）のエステルのための前駆体である。そのようなフェノキシアルキルカルボン酸はたとえば、フェノール（Ia）と、 αハロゲン酢酸エステル又はαハロゲンプロピオン酸エステルとお、不活性溶媒、たとえば２−ブタノン下で及び酸アクセプター、たとえば微粉砕された炭酸カリウムの存在下で反応せしめることによってDE−AS 2,149,070に従って製造される。ブロモカルボン酸又はクロロカルボン酸のエチルエステルは好ましくは、ハロゲン−カルボン酸エステルとして使用される。形成されるオキシカルボン酸エステルは続いて、カルボン酸を形成するためにアルコール性アルカリ溶液と共に加熱することによってケン化される。一般式（Ｉb₁）又は（Ｉb₂）：〔式中、Ｒ及びＸは上記の通りである〕で表わされる化合物は、下記一般式（Ｖａ）又は（Ｖｂ）：で表わされるベンズアルデヒドによる下記一般式（ＩVa）又は（ＩVb）：で表わされるアセトフェノンの縮合より得られる。この縮合は好ましくは、水性アルカリ環境、たとえば水酸化ナトリウム小溶液の存在下で実施される。この場合、この縮合はまた、好ましくは無機酸、たとえば水性アルコール性塩酸の存在下で行なわれ得る。カルコーンＩb₁及びＩb₂は好ましくは、下記２段階において本発明に従ってトリメチレン化合物Ｉｄに還元される：第１に、カルコーンは、たとえば貴金属の存在又はトリフェニルホスフィン／ロジウム塩タイプの均質触媒の存在下で室温で及び溶媒、たとえばTHFにおいて通常の圧力で形成体（Former）の触媒水素化により達成される、下記一般式（Ｉc₁）又は（Ｉc₂）：で表わされるジヒドロカルコーンに還元される。WOLFF-KISHNER還元の条件下で、すなわち強アルカリ下でヒドラジン水和物と共に加熱することによってジヒドロカルコーンの続く還元は、下記一般式（Ｉｄ）：〔式中、Ｒ及びＸは上記の通りである〕で表わされるトリメチレン化合物を生成する。下記一般式（Ｉｅ）：〔式中、Ｒ及びＢは上記の通りである〕で表わされる化合物は、下記一般式（Ｉｆ）：で表わされるフェノールと１，３−ジオキソラン−２−オン（炭酸エチレン）とを加熱しながら反応せしめることによって製造される。その反応は、K₂CO₃ の存在下で溶媒下で実施される。一般式Ｉｅの化合物とアルキル又はフェニルイソシアネートとの追加の反応は、下記一般式（Ｉｇ）：〔式中、Ｒ及びＢは上記の通りであり、AlkはＣ₁−Ｃ₄アルキル残基を表わし、そして Pheは置換されていない又は置換されたフェニルを示す〕で表わされるアルキル又はフェニルウレタンを導びく。一般式（Ｉｆ）で表わされる化合物とアルキル又はフェニルイソシアネートとの通常の条件下での追加の反応は、下記一般式（Ｉｈ）：〔式中、Ｒ，Ｂ，Alk 及び Pheは上記の通りである〕で表わされるアルキル又はフェニルウレタンを導びく。下記一般式（Ｉｉ）：〔式中、Ｒは上記の通りであり、ｎ＝１〜６及びＲ₁は水素又はメチルである〕で表わされる化合物は、下記一般式（ＶIII）：〔式中、Ｒは上記の通りであり、そしてｎは１〜６である〕で表わされるカルボン酸により、下記一般式（ＶII）：（式中、Ｒは上記の通りであり、そしてＲ₂はＣ₁−Ｃ₄アルキルである〕で表わされるフェノキシカルボン酸を、Ｆ．−Ｃ．触媒としてポリリン酸の存在下でFr iedel-Craftsアシル化することによって製造される。この工程で得られたエステルは続いてケン化される。下記一般式（Ｉｋ）：〔式中、Ｒ及びＸは上記の通りである〕で表わされる化合物は、Schiff塩基を形成するためにエタノール中で、下記一般式（ＩＸ）：で表わされるベンジルアミンと、下記一般式（Ｘ）：で表わされるベンズアルデヒドとを反応せしめ、そして化合物（Ｉｈ）を形成するために二酸化白金の存在下で通常の圧力下で、単離しないで、後者を水素化することによって、製造される。所望により、一般式Ｉの合成された化合物は、酸性又は塩基である場合、生理学的に許容できる塩に転換され、そしてカルボン酸の存在下で、生理学的に許容できるアルコールを用いてエステルに転換することが可能である。薬理学的に許容できる無機又は有機塩基；たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、メチルグルカミン、モルホリン又はエタノールアミンが、一般式Ｉのカルボン酸から塩を形成するために適切である。酸、たとえば塩酸、硫酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸及び酒石酸が、一般式Ｉの塩基から塩を形成するために適切である。一般式Ｉの化合物がカルボキシル基を含む場合、考慮されるそれらのカルボン酸のエステルは、低級一価アルコール（たとえばメタノール又はエタノール）又は多価アルコール（たとえばグリセロール）により形成されるものである。しかしながら、他の官能基、たとえばエタノールアミンを担持するそれらのアルコールもまた包含される。純粋な鏡像異性体は、ラセミ体分割（光学的に活性の塩基による塩形成により）により得られる一般式Ｉの化合物のラセミ体から製造され得る。純粋な鏡像異性体はまた、光学的に活性な出発材料を用いることによって合成下で得られる。医薬剤を製造するためには、一般式Ｉの物質が適切な医薬キャリヤー物質、芳香族炭化水素、風味剤及び染料と共に混合され、そして錠剤又は被覆された錠剤に形成され、又は水又は油、たとえばオリーブ中に、適切な助剤物質の添加を伴って、懸濁し又は溶解される。一般式Ｉの物質及びその塩は、液体又は固体形で腸内又は非経口投与され得る。水は好ましくは、注射溶液に使用される通常の添加剤、たとえば安定化剤、可溶化剤又は緩衝液を含む注射用媒体として使用される。そのような添加剤はタルトレート及びシトレート緩衝液、錯化剤（たとえばエチレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩）及び高分子量ポリマー、たとえば液体ポリエチルオキシドであり、粘度を調節するためのものである。固体キャリヤーは、スターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、ひじょうに分散された珪酸、高分子量脂肪酸（たとえばステアリン酸）、動物及び植物性脂肪及び固体の高分子量ポリマー（たとえばポリエチレングリコール）である。経口投与のために適切である調製物は、所望により、風味剤及び甘味剤を含む。投与量は、種々の要因、たとえば投与の形、種又は年齢又は健康の個人の状態に依存する。式Ｉの化合物は、通常、kg体重及び１日当たり 1.5〜15mg、好ましくは５〜10mgの量である。毎日の投与量を２回に分けることもでき、２個の錠剤は85〜200mg の活性物質を含み、個々が個々の適用で投与される。錠剤はまた、特効性化され、これにより 100〜1000mgの活性物質を有する１個のみの錠剤が１日当たり投与される。実施例に言及される化合物及び請求項に言及されるすべての置換体を組合すことによって形成される化合物とは別に、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体／ラセミ体の混合物、Ｅ又はＺ−異性体又はその混合物及び所望により、塩又は／及びエステルとして存在できる式Ｉの次の化合物が好ましい：新規化合物の調製のための実験方法が、次の例に記載されている。例１：２−〔４−〔３−（４−シアノフェニル）プロピル〕フェノキシ〕プロピオン酸ａ）４′−ヒドロキシ−４−カルボキシ−カルコーン４−カルボキシベンズアルデヒド15.0ｇ(0.1モル)を、水 150ml、水酸化ナトリウム14.0ｇ（0.35モル）及び４−ヒドロキシアセトフェノン13.6ｇ(0.1モル) の溶液に窒素下で添加し、そして36時間、反応せしめる。次に、水を添加し、酢酸エチルにより２度抽出し、そして水性相を希 HClによりpH７に調整する。沈殿した生成物をサクション濾過し、そして水により洗浄する。乾燥せしめ、そしてエタノールから再結晶化した後、 283〜284 ℃の融点を有する生成物22.0ｇ（理論的には82％）を得る。ｂ）４−〔３（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕安息香酸カルコーン22.0ｇ（81モル）を、THF 800ml、 3.5mlの70％HClO₄及び５ｇの10 ％パラジウム炭素の混合物において20℃及び40ｍバールで２時間、水素化する。触媒の分離の後、それを蒸発する。収量は20.5ｇ（理論的には98％）であり、融点は 129〜131 ℃（トルエン）である。ｃ）４−〔３（４−アセトキシフェニル）プロピル〕安息香酸ｂ）からのヒドロキシ化合物20ｇ（78ｍモル）を、水素化酢酸40ml(246ｍモル )及びジメチルアミノピリジン 1.0ｇと共に０℃で１時間、撹拌する。次に、エタノール20mlを０℃で添加し、それを５分間撹拌し、そして水 600mlを添加する。それをエーテルにより抽出し、エーテル相を乾燥し（Na₂SO₄）、そして蒸発する。残留物を 66％エタノールから再結晶化する収量は12.0ｇ（理論的には51％）であり、融点は 134〜136℃である。ｄ）４−〔３〔４−アセトキシフェニル）プロピル〕ベンズアミドｃ）で合成された安息香酸12.0ｇ（40ｍモル）、塩化チオニル20ml（0.27ｍモル）及び３滴の DMFの混合物を60℃で２時間撹拌する。次にそれを蒸発乾燥し、残留物を塩化メチレンに溶解し、そしてアミド化が完結するまで０℃でアンモニアによりガス化する。それを蒸発し、そして冷塩化メチレンにより洗浄する。収量は11.4ｇ（理論的には95.3％）であり、融点は 104〜106 ℃（エタノール）である。ｅ）４−〔３（４−ヒドロキシフェニル）プロピル〕ベンズアミドｄ）で得られたアセトキシ化合物11.4ｇ（38ｍモル）、２ＮのNaOH 45ml（90 ｍモル）及びエタノール90mlから成る混合物を50℃で20分間撹拌し、次にエタノールを蒸留により除去し、そして水により希釈する。フェノールを、２Ｎの HCl による酸性化により沈殿せしめる。それをサクション濾過し、水により洗浄し、そして乾燥せしめる。収量は 9.1ｇ（理論的には93％）であり、融点は 174〜17 5 ℃（エタノール）である。ｆ）２−〔４−〔３（４−アミノカルボニルフェニル）プロピル〕フェノキシ〕プロピオン酸メチルエステルｅ）で得られたフェノール20ｇ（27.5ｍモル）、ブタノン100ml及び微粉砕された無水K₂CO₃ 9.5ｇ（69ｍモル）の混合物を80℃で15分間撹拌し、次に、ヘラ先での十分なヨウ化カリウム及び数mgのクラウンエーテルクラウン（18，６）並びに２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル 5.0ｇ（30ｍモル）を連続的に添加し、そしてそれを80℃で16時間撹拌する。次にそれを暖めながら、サックション濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、そして残留物をイソヘキサンを用いて結晶化する。それをサックション濾過し、そして乾燥せしめる。収量は 9.2ｇ（理論的には98.3％）であり、そして融点は 102〜103 ℃（酢酸エチル）である。ｇ）２−〔４−〔３−（４−シアノフェニル）プロピル〕フェノキシ〕プロピオン酸メチルエステルｆ）で得られたカルボンアミド 9.0ｇ(2.9ｍモル)を 140℃でトルエン90mlに溶解し、五酸化リン 7.0ｇ(5.6ｍモル)を添加し、そしてそれを 140℃でさらに1 0分間撹拌する。冷却の後、トルエンをデカントにより除去し、未溶解材料を熱酢酸エチルにより２度処理し、そして酢酸エチル抽出物をトルエン相と組合す。有機溶媒を蒸発し、そして生成物 7.2ｇ（理論的には85％）が無色の油状形で残存する。これは実質的に分析的には純粋である。ｈ）標記化合物ｇ）で合成されたエステル 7.0ｇ（20ｍモル）、20mlの２ＮのNaOH及びエタノール40mlの混合物を50℃で１時間撹拌し、次にエタノールを蒸留により除去する。残留物を水により希釈し、水性相を、中性物質と除去するためにエタノールと共に２度振盪し、そして続いてそれを希HCl により酸性化する。その酸性溶液をエーテルにより３度抽出する。エーテルを乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発し、そして残留粗生成物を、移動溶媒として塩化メチレン＋１％酢酸を用いて短いシリカゲル NO．60カラムによりクロマトグラフィー処理する。収量は 5.0ｇ（理論的には74 .6％）であり、無色の油状物である。例２：４−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕フェノールａ）４′−ヒドロキシ−４−クロロ−カルコーン４−ヒドロキシ−アセトフェノン13.6ｇ(0.1モル)を、NaOH 10.0ｇ及び水100m lから成る溶液に溶解し、４−クロロベンズアルデヒド14.1ｇ(0.1モル)を添加し、そしてそれを窒素下で室温で48時間撹拌する。その後、それを水により希釈し、希HCl により酸性化し、そして沈殿した沈殿物をサックション濾過する。水により洗浄し、そして乾燥せしめる(KOH上で真空下で)。収量は23.8ｇ（理論的には92％）であり、融点は187℃（メタノール）である。ｂ）標記化合物４′−ヒドロキシ−４−クロロ−カルコーン22.0ｇ（85ｍモル）、メタノール 500ml、濃HCl 10ml及び10％パラジウム炭素５ｇから成る混合物を、摂取が完結するまで、振盪装置において室温及び通常圧力下で水素付加する。次に、触媒をサックション濾過し、真空蒸発し、そして残留物をエーテルに溶解する。エーテル相を、飽和NaHCO₃溶液と共に振盪することによって洗浄し、中性にし、次に、それをNa₂SO₄上で乾燥せしめ、そして蒸発する。続いて、それを移動溶媒としてメタノール：水（８：２）を用いてRP−18中間圧力クロマトグラフィーカラム上で精製する。収量は14.2ｇ（理論的には68％）である。例３：２−〔４−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕フェノキシ）プロピオン酸メチルエステルａ）２−〔４−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕フェノキシ〕プロピオン酸メチルエステルそれを、１ｆ）にかけるようにして、４−〔３−（４−クロロフェニル）プロピル〕フェノール（上記参照のこと）及び２−ブロモ−プロピオン酸メチルエステルから分離する。生成物を、ｂ）に記載されるケン化に非精製形（油状物、収率＝約 100％）で使用した。ｂ）標記化合物ａ）で分離されたエステル 6.3ｇ（18.9ｍモル）、メタノール60ml及び30mlの２ＮのNaOHから成る混合物を50℃で４時間撹拌し、次にメタノールを真空下で蒸発し、そして酸を希HCl により沈殿せしめる。それをサックション濾過し、水により洗浄し、そして真空下で KOH上で乾燥せしめる。収量は 5.3ｇ（理論的には 88％）であり、そして融点は81〜82℃（ヘプタン）である。例４：２−〔４−〔２−（ベンゾイルアミノ）エチル〕フェノキシ〕エタノール無水トルエン60ml、４−〔２−（ベンゾイルアミノ）エチル〕フェノール 8.0 ｇ（33ｍモル）及び微粉砕された無水K₂CO₃ 4.7ｇの懸濁液を120℃で15分間撹拌し、次に炭酸エチレン 5.8ｇ（66ｍモル）を添加し、そしてそれを 120℃でさらに２時間維持する。それをアセトンにより希釈し、熱い状態でサックション濾過し、濾液を真空下で蒸発し、そして残留物をエタノールから結晶化する。収量は 4.6ｇ（理論的には49％）であり、融点は 135〜136 ℃である。例４ａ：２−〔３−〔２−（ベンゾイルアミノ）エチル〕フェノキシ〕エタノールを、類似する状態で３−〔２−（ベンゾイルアミノ）エチル〕フェノール及び炭酸エチレンから調整する。収率は理論的には61％であり、無色の油状物である。例５：２−〔４−〔６−（４−クロロフェニル）−１−オキゾヘキシル〕フェノキシ〕プロピオン酸ａ）−エチルエステル６−（４−クロロフェニル）ヘキサン酸 8.1ｇ（35.7ｍモル）、２−フェノキシプロピオン酸エチルエステル 6.9ｇ（35.7ｍモル）及びポリリン酸50ｇの混合物を、撹拌しながら、80℃で10分間維持し、そしてそれを続いて氷水中で撹拌する。それをエーテルにより抽出し、エーテル相をNa₂S O₄上で乾燥し、そして続いて蒸発する。残留物を塩化メチレンに溶解する。それを短シリカゲルカラム上で濾過し、そして蒸発する。収量は10.2ｇ（理論的には 71％）であり、無色の油状物である。ｂ）標記化合物前記エステルを１ｂ）に類似する手段によりケン化し、そしてそれを最終的に、シクロヘキサン及びトルエンの混合物から再結晶化する。収率は理論的には87 ％であり、融点は74〜76℃である。例６：薬理学的試験方法：ラットのテルペンチン誘発性低フィブリノーゲン血症 0.05mlのテルペンチンの筋肉内投与は、ラットにおける血漿フィブリノーゲンの劇的な上昇を引き起こす。これはたぶん、フィブリノーゲンが急性相タンパク質として上昇する結果としての急性相反応である。血流 500μｌを、Sprague-Dawleyラット（ブリーダー：IFFA-CREDO、ランス）の尾の静脈から採取し、そしてこれにおける基本的な血漿フィブリノーゲン濃度を、２種のチャネル凝集計(Biomatik 2000 coagulometer，Sarstedt，Co.)を用いてCLAUSS法により決定する。その後、それらの動物は、１％チロース溶液において試験物質50mg／kg（標準用量）を経口投与される。試験物質の投与後２時間で、テルペンチン0.05mlを後脚の１つに筋肉内に注射する。テルペンチン投与の後２時間で、試験物質を再び経口投与し、そして24時間及び48時間後も同様にする。テルペンチン投与の後24及び72時間で、血液 500μｌを動物の尾の静脈から採取し、そしてフィブリノーゲンを測定する。測定されたフィブリノーゲン値を決定し、試験物質を含まない、チロースを受けた対照群のフィブリノーゲン値に関連づけ、そして％阻害率として表わす。結果：この方法は、フィブリノーゲン低下剤として次の物質の有効性について試験するために使用された。個々の場合、テルペンチン投与後24時間での測定値が示されている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＡ６１Ｋ 31/27 9455−4ＣＡ６１Ｋ 31/27 31/275 9455−4Ｃ 31/275 31/66 9051−4Ｃ 31/66 Ｃ０７Ｃ 39/367 9155−4ＨＣ０７Ｃ 39/367 49/835 9049−4Ｈ 49/835 59/68 9450−4Ｈ 59/68 59/90 9450−4Ｈ 59/90 217/84 7457−4Ｈ 217/84 233/11 9547−4Ｈ 233/11 233/29 9547−4Ｈ 233/29 233/31 9547−4Ｈ 233/31 233/44 9547−4Ｈ 233/44 235/34 9547−4Ｈ 235/34 237/20 9547−4Ｈ 237/20 255/57 9357−4Ｈ 255/57 271/44 9451−4Ｈ 271/44 (72)発明者ドエルゲ，リーゼルドイツ連邦共和国，デー―68259 マンハイム，アムシェルメンブッケル 50

Claims

【特許請求の範囲】１．フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤の製造のためへの下記一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒは水素、又は一連のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している１〜３個の置換基であり、Ｂは置換されていないか又は任意の位置で１又は２個のメチル基により任意に置換されている、６個までのＣ原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し、ここで前記飽和Ｃ原子の１つが酸素原子又は基＞NH，＞Ｃ＝O 又は＞CH−OHの１つにより置換され得、そして２つの隣接する飽和Ｃ原子はまた、基−CONH−又は−NHCO−により置換され得、そしてＸはＢに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す： −ヒドロキシ基、又はそれに由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、又は置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、 −Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ハロゲン−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ又は枝なしであり、又は１又は２個のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、 −オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ基に由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、リン酸エステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安息香酸エステル基、 −アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ又はＨ−ヒドロキシ−アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、 −カルボキシメトキシ、１−カルボキシ一エトキシ、１−カルボキシ−プロピルオキシ又は３−カルボキシ−プロピルオキシ、 −残基−O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH、 −任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基〕で表わされるフェノール及びフェノール誘導体、並びにそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｚ又はＥ異性体、及び所望には生理学的に許容できるそれらの塩又はエステルの使用。２．前記残基Ｒが、置換基Ｂに対して４−クロロ又は３−クロロ、４−フルオロ、４−トリフルオロメチル又は３−フルオロメチル、４−メチル、４−メトキシ、４−シアノ、２，４−ジクロロ又は２−メトキシ−５−クロロを表わす請求の範囲第１項記載の使用。３．前記残基Ｂが、基−CONHCH₂CH₂−，−CH＝CH−CO−，−CO−CH＝CH−，− NHCH₂−，CH₂NH−，−CH₂NHCH₂−，＞CHOH，−NHCO−，−CONH−，−NHCOCH₂− ，−CH₂NHCO−，カルボニル、枝なしＣ₁−Ｃ₆アルキレン又は枝なしＣ₂−Ｃ₅アルキレンカルボニル及び特にエチレンカルボニル、トリメチレンカルボニル及びペンタメチレンカルボニルを表わす請求の範囲第１又は２項記載の使用。４．前記残基ＸがＢに対してパラ位置で存在し、そしてヒドロキシ、カルボキシメトキシ、１−カルボキシ−エトキシ、１−カルボキシ−プロピルオキシ、３ −カルボキシ−プロピルオキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、３−ヒドロキシ− プロピル−２−オキシ、３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル−２−オキシ、プロピル−２ −オキシ及び残基-O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH を表わす請求の範囲第１〜３のいづれか１項記載の使用。５．前記Ｒが４−クロロ、４−トリフルオロメチル又は４−シアノを表わし、Ｂが＞CHCH，CONHCH₂CH₂−、トリメチレン、トリメチレンカルボニル又はペンタメチレンカルボニルであり、ＸはＢに対してパラ位置で存在し、そして１−カルボキシエトキシ、プロピル−２−オキシ、３−ヒドロキシ−プロピル−２−オキシ又は残基-O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH を表わす請求の範囲第１〜４のいづれか１項記載の使用。６．前記Ｒが４−クロロを表わし、ＲがＢに対してパラ位置で存在し、そして１−カルボキシ−エトキシを表わし、そしてＢがトリメチレン、トリメチレンカルボニル又はペンタメチレンカルボニルを表わす請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の使用。７．下記一般式（Ｉ）：〔式中、Ｒは水素、又は一連のハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している１〜３個の置換基であり、Ｂは置換されていないか又は任意の位置で１又は２個のメチル基により任意に置換されている、６個までのＣ原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し、ここで前記飽和Ｃ原子の１つが酸素原子又は基＞NH，＞Ｃ＝Ｏ又は＞CH−OHの１つにより置換され得、そして２つの隣接する飽和Ｃ原子はまた、基−CONH−又は−NHCO−により置換され得、そしてＸはＢに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す： −ヒドロキシ基、又はそれに由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、又は置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、 −Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ、オメガ−ハロゲン−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ又は枝なしであり、又は１又は２個のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、 −オメガ−ヒドロキシ−Ｃ₂−Ｃ₆アルキルオキシ基に由来するＣ₁−Ｃ₄アルキルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、リン酸エステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安息香酸エステル基、 −アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ又はＨ−ヒドロキシ−アミノカルボニル−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルオキシ基、 −カルボキシメトキシ、１−カルボキシ−エトキシ、１−カルボキシ−プロピルオキシ又は３−カルボキシ−プロピルオキシ、 −残基−O-C(CH₃)₂-CH₂-O-CO-(CH₂)₂-COOH、 −任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基〕で表わされるフェノール及びフェノール誘導体（但し、ａ）Ｂが基−CONHCH₂CH₂−であり、Ｒがパラ位置で塩素原子でああり、Ｘがパラ位置でヒドロキシ基、カルボキシメトキシ、１−カルボキシプロピルオキシ又はｐ−クロロベンゾイルオキシ残基であり；ｂ）Ｒが水素原子であり、そしてＸがパラ位置でヒドロキシ基であり、そしてＢが基CONHCH₂CH₂であり；ｃ）Ｒがパラ位置で塩素原子であり、Ｂがトリメチレン基であり、そしてＸがパラ位置でヒドロキシ基であり；ｄ）Ｘがパラ位置で１−カルボキシ−エトキシ残基であり、そしてＲがパラ位置で塩素原子であり、そしてＢがメチレン、カルボニル又はアミノ−メチレン基であり；ｅ）Ｘがパラ位置で３−ヒドロキシ−プロピル−２−オキシ残基を示し、Ｒがパラ位置で塩素原子であり、そしてＢが基＞CHOHを表わす；化合物を除く）、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｚ又はＥ異性体、及び所望には生理学的に許容できるそれらの塩又はエステル。８．医薬的補助剤又はキャリヤーの他に、請求の範囲第７項記載の一般式（Ｉ）のフェノール又はフェノール誘導体の少なくとも１種を含む医薬剤。９．心血管疾患を処理するためへの医薬剤の製造のためへの請求の範囲第７項記載の一般式（Ｉ）のフェノール又はフェノール誘導の使用。 10．末梢動脈閉塞性疾患、冠状心疾患及び脳循環障害を処理するための医薬剤の製造のためへの請求の範囲第７項記載の一般式（Ｉ）のフェノール又はフェノール誘導体の使用。