JPH09501670A - フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤としてのフェノール及びフェノール誘導体の使用 - Google Patents
フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤としてのフェノール及びフェノール誘導体の使用Info
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Abstract
(57)【要約】
一般構造(I)を有するフェノール及びフェノール誘導体は、フィブリノーゲンを下げる効果を有する薬剤を製造するために使用される。新規フェノール及びフェノール誘導体、それらの製造方法及びそれらの化合物を含む薬剤もまた開示される。前記式において、Rは水素、又は一連のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している1〜3個の置換基であり、Bは置換されていないか又は任意の位置で1又は2個のメチル基により任意に置換されている、6個までのC原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し、ここで前記飽和C原子の1つが酸素原子又は基>NH,>C=O又は>CH−OHの1つにより置換され得、そして2つの隣接する飽和C原子はまた、基−CONH−又は−NHCO−により置換され得、そしてXはBに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す:−ヒドロキシ基、又はそれに由来するC1−C4アルキルウレタン基、又は置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、−C1−C6アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ、オメガ−ハロゲン−C2−C6アルキルオキシ又は枝なしであり、又は1又は2個のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−C1−C6アルキルオキシ基、−オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ基に由来するC1−C4アルキルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、リン酸エステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安息香酸エステル基、−アミノカルボニル−C1−C6アルキルオキシ又はH−ヒドロキシ−アミノカルボニル−C1−C6アルキルオキシ基、−カルボキシメトキシ、1−カルボキシ−エトキシ、1−カルボキシ−プロピルオキシ又は3−カルボキシ−プロピルオキシ、−残基−O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH、一任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基。
Description
【発明の詳細な説明】
フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤としてのフェノール及びフェノー
ル誘導体の使用
本発明は、フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤を製造するためへの
フェノール及びフェノール誘導体の新規使用に関する。本発明はまた、新規フェ
ノール及びフェノール誘導体、その製造方法及びそれらの化合物を含む医薬剤に
も関する。
本発明は、フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤の製造のためへの下
記一般式(I):
〔式中、
Rは水素、又は一連のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している
1〜3個の置換基であり、
Bは置換されていないか又は任意の位置で1又は2個のメチル基により任意に
置換されている、6個までのC原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し
、ここで前記飽和C原子の1つが酸素原子又は基>NH,>C=O 又は>CH−OHの
1つにより置換され得、そして2つの隣接する飽和C原子はまた、基−CONH−又
は−NHCO−により置換され得、そして
XはBに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す:
−ヒドロキシ基、又はそれに由来するC1−C4アルキルウレタン基、又は置換
された又は置換されていないフェニルウレタン基、
−C1−C6アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ、
オメガ−ハロゲン−C2−C6アルキルオキシ又は枝なしであり、又は1又は2個
のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−C1−C6ア
ルキルオキシ基、
−オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ基に由来するC1−C4アルキ
ルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、リン酸エ
ステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安息香酸エステル
基、
−アミノカルボニル−C1−C6アルキルオキシ又はH−ヒドロキシ−アミノカ
ルボニル−C1−C6アルキルオキシ基、
−カルボキシメトキシ、1−カルボキシ−エトキシ、1−カルボキシ−プロピ
ルオキシ又は3−カルボキシ−プロピルオキシ、
−残基−O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH、
−任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基〕
で表わされるフェノール及びフェノール誘導体、並びにそれらの鏡像異性体、ジ
アステレオマー、Z又はE異性体、及び所望には生理学的に許容できるそれらの
塩又はエステルの使用に関する。
Rは、お互い独立しており、同じであっても又は異なっていても良く、そして
置換基Bに対してベンゼン環上のいづれの位置でも存在する1〜3個の置換基を
示す。Rの定義において、ハロゲンは弗素、塩素、臭素及びヨウ素であり、塩素
がこの場合においては好ましい。C1−C4アルキル又はC1−C4アルコキシは、
1〜4個のC原子を有する直鎖又は枝分れ鎖のアルキル残基を包含し、メチル及
びイソプロピルが好ましい。
2〜6個のC原子を有する枝なし鎖のアルキレンがBのために好
ましく、そして飽和C原子の1つは酸素原子、又は基NH,>CO又は>CH−OHの1
つにより置換され得る。2つの隣接する飽和C原子は、基CONH−又は−NHCO−に
より一緒に置換され得る。C原子が酸素原子により置換される場合、その酵素原
子は好ましくは、基Xのフェノキシ酸素に対してパラ位置で存在する。その同じ
ことが、個々のカルボニル基>C=O又は第二アルコール基>CH−OHの好ましい
位置に適用される。しかしながら、>C=O又は>CH−OHが3個の炭素原子から
製造される鎖Bの一部を形成する場合、それらの基は好ましくは、2つのベンゼ
ン環の1つに対してα位置に存在する。
アミノ基又はカルボニル基の位置に関しての選択が存在する。基−CO−CH=CH
−及びCH=CHCO−が、不飽和基Bを有する化合物(“カルコーン”(chalconos))
の間で好ましい。
残基−CH=CH−CONH−及び−NHCO−CH=CH−を有する桂皮酸アミドは、基Bの
成分としての二重結合の他に、カルボニルアミノ基を有する化合物として好まし
い。
置換基Xは、置換基Bに対してメタ又はパラ位置で存在する。置換基Xのため
のC1−C6アルキルオキシは、直鎖又は枝分れ鎖のアルキルオキシ、好ましくは
メトキシ、エトキシ及びn−ブチルオキシを表わす。ヒドロキシ、ハロゲン又は
アミノ基により末端C原子で置換されている次のアルコキシ基:a)オメガ−ヒ
ドロキシ−C2−C6アルキルオキシ、b)オメガ−ハロゲン−C2−C6アルキル
オキシ及びc)オメガ−シアノ−C1−C6アルキルオキシが好ましく、又は/そ
して他の酸素に隣接するC原子上に1又は2つのメチル基を担持するアルコキシ
基が好ましい。オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシは好ましくは、2
−ヒドロキシ−エトキシ、4−ヒドロキシ−ブトキシ、3−ヒドロキシ−2−プ
ロポキシ又は3−ヒドロキシ−2−メチル−2−プロポキシを表わす
。オメガ−ハロゲン−C2−C6アルキルオキシは好ましくは、オメガ−クロロ−
C1−C6アルキルオキシ及びこの場合、特に2−クロロ−エトキシ及び4−クロ
ロ−ブトキシを表わす。オメガ−シアノ−C1−C6アルキルオキシは好ましくは
、シアノ−メチルオキシ及び5−シアノ−ペンチルオキシを表わす。
基XがC1−C4アルキルウレタン基を包含する場合、そのアルキル基は直鎖又
は枝分れ鎖であり得る。メチル、エチル及びt−ブチルウレタンが好ましい。フ
ェニルウレタンにおけるフェニル残基は、置換されていなくても良く、そしてハ
ロゲン、好ましくは塩素により3又は4位置で置換され得る。
置換基メガ安息香酸エステル残基を包含する場合、フェニル残基は、好ましく
はハロゲン、メトキシ又はメチルにより1度又は数度、任意に置換される。酢酸
、プロピオン酸又はn−又はイソ−酪酸は、脂肪族カルボン酸残基として考慮さ
れる。Xがベンゾイルオキシ残基を表わす場合、これは好ましくはハロゲンによ
りメタ又はパラ位置で任意に置換され得る。
特に好ましい残基Rは、4−クロロ又は3−クロロ、4−フルオロ、4−トリ
フルオロメチル又は3−トリフルオロメチル、4−メチル、4−メトキシ、4−
シアノ、2,4−ジ−クロロ及び2−メトキシ−5−クロロである。
特に好ましい残基Bは、−CONHCH2CH2−,−CH=CH−CO−,COCH=CH−,−NH
CH2−,−CH2NH−,−CH2NHCH2−,>CHOH,−NHCO−,−CONH−,NHCOCH2−,
−CH2NHCO−,カルボニル、枝のないC1−C6アルキレン又は、枝のないC2−C5
アルキレンカルボニル、特にエチレンカルボニル、トリメチレンカルボニル及
びペンタメチレンカルボニルである。
好ましい残基XはBに対してパラ位置に存在し、そしてヒドロキ
シ、カルボキシ−メトキシ、1−カルボキシ−エトキシ、1−カルボキシ−プロ
ピルオキシ、3−カルボキシ−プロピルオキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、3
−ヒドロキシ−プロピル−2−オキシ、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル
−2−オキシ、プロピル−2−オキシ及び残基−O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-CO
OHである。
Rが4−クロロ、4−トリフルオロメチル又は4−シアノを表わし、Bが>CH
OH,−CONHCH2CH2−、トリメチレン、又はトリメチレンカルボニル又はペンタメ
チレンカルボニルであり、XがBに対してパラ位置に存在し、そして1−カルボ
キシ−エトキシ、プロピル−2−オキシ、3−ヒドロキシ−プロピル−2−オキ
シ又は残基−O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOHを表わす一般式(I)の化合物が
特に好ましい。
Rが4−クロロであり、XがBに対してパラ位置に存在し、そして1−カルボ
キシ−エトキシを表わし、そしてBがトリメチレン、トリメチレンカルボニル又
はペンタメチレンカルボニルを表わす一般式Iの化合物が特に好ましい。
本発明はまた、式Iにより包含される新規フェノール及びフェノール誘導体に
も関する。
式Iにより包含される化合物はすでに文献に記載されており、ここで
a)Bは基−CONHCH2CH2−を表わし、Rはパラ位置で塩素であり、Xはパラ位置
で、ヒドロキシ基、カルボキシメトキシ、1−カルボキシ−プロピルオキシ又は
p−クロロベンゾイルオキシ残基であり、
b)Rは水素であり、そしてXはパラ位置でヒドロキシ基であり、そしてBは基
CONHCH2CH2−であり、
c)Rはパラ位置で塩素原子であり、Bはトリメチレン基を表わし
、そしてXはパラ位置でヒドロキシ基を表わし、
d)Xはパラ位置で1−カルボキシエトキシ残基であり、そしてRはパラ位置で
塩素原子であり、そしてBはメチレン、カルボニル又はアミノメチレン基を表わ
し、
e)Xはパラ位置で3−ヒドロキシ−プロピル−2−オキシ残基であり、Rはパ
ラ位置で塩素原子であり、そしてBは基>CHOHを表わす。
従って、R=H,B=−CONHCH2CH2−及びX=4−OHである化合物は、ホスホ
モノエステラーゼ阻害に関して、Aso and Murakoshi, Symposia on Enzyme Chem
.8,64−65(1953)(Jap.)により言及されている。他の出版物は、出発材料と
しての又は反応生物としてのそれらの使用を記載する。それらはまた、R=Cl,
B=−CONHCH2CH2−及びX=4−OHである化合物である、DE−OS2149070 におい
て脂質を低める物質の生成のための前駆体としても記載されている。
R=4−Cl,B=−CONHCH2CH2−及びX=4−OCH2−COOHである化合物もまた
、DE−OS2149070 の対象である。それは、アテローム硬化症に対して効果的であ
る、血清脂質及びコレステロールレベルを低める一連の物質に属する。
R=H,B=−(CH2)3−及びX=4−OHである化合物は、“フィブレート(fib
rate)”タイプの脂質低下性化合物の合成のための出発材料として作用する(Kyu
shin Pharm.,Ltd.,J.Med.Chem.31,1205−9(1988))。それは、菌類増殖
のインヒビター(Bultman など.,CA89:85632)、抗微生物剤(Jurdなど.,US391588
9)、CA84:39706 ;Jurdなど.,US3867548,CA83:23435 ;Jurdなど.,US3775541
,CA81 :22227d;Kingなど.,Antimicrob.Agents Chemother.1,263-7(1972
);Jurdなど.,J.Pharm.Sci.60,1753−5(1
971);藻類増殖を阻害する物質(Chan and Jurd,Experientia 29,1196−7)(1
973))及び胞子静止剤(Lewis and Jurd,Spures 5,384-9(1972))であることが
わかった。
式Iの化合物は、心血管疾患、たとえば末梢動脈閉塞性疾患、冠状心疾患及び
脳循環の障害の処置のために特に主要である、血液中のフィブリノーゲン濃度を
低めるひじょうに効果的な物質であることが見出された。
ヒトにおけるフィブリノーゲンの高められた血漿レベルが収縮性冠状心疾患の
相当に高められた危険性に関連していることが疫学的研究の評価から明白である
。高フィブリノーゲンレベルは、血漿粘度を高めることによって、血小板凝集に
おける補因子として、凝集が開始される場合、沈着されるフィブリンの量に影響
を及ぼすことによって、アテロームの形成に種々の手段で寄与する。動脈壁に蓄
積するフィブリノーゲンは、平滑筋細胞の増殖を促進せしめるために(Naito な
ど、Atherosclerosis 83(1990),9)及び UDL及び他の脂質の付着を促進するた
めに(Smith,Eur.Heart J.11,(1990),72)請求されている。マイクロ循環の
最とも主要なレオロジー因子は、フィブリノーゲン依存性パラメーター、血漿粘
度及び赤血球凝集である。高濃度のフィブリノーゲン(及び他のタンパク質画分
)は、血漿粘度の模大な上昇及び赤血球凝集を導びく。血漿フィブリノーゲンレ
ベルの治療的低下は、血液流性質の相当な改良及び従って、改良された酸素開放
を伴ってのマイクロ循環の上昇をもたらす。
式Iの化合物は、フィブリノーゲンを低めることができるものとして記載され
るベザフィブレートの作用よりも卓越する明白なフィブリノーゲン低下作用を有
する(Cookなど.,TIPS Reviews 11(1990),450)。
本発明の化合物の作用のメカニズムは、“フィブリノーゲン アンタゴニスト
”のメカニズムと混同されるべきではない。後者は血小板上に位置するGPIIb−
IIIaレセプターへのフィブリノーゲンの結合を防ぐことができる物質であるが
、ところが一般式Iの化合物は血液中のフィブリノーゲンの濃度を低めることが
できる。
本発明で使用される一般式Iの化合物の製造法は知られている。
本発明の一般式Iにより包含される下記一般式(Ia):
で表わされるフェノールは、下記一般式(II):
で表わされるアミンと、酸−結合剤の存在下で下記一般式(III):
で表わされるカルボン酸、又はその反応性誘導体とを反応せしめることによって
製造される。式(I)及び(III)におけるRは前述の通りである。酸ハロゲン
化物は、反応性誘導体として適切であり、そして酸塩化物及び酸イミダゾリドが
好ましい。アルカリ水酸化物(Schotten-Baumann条件下での反応)又は有機塩基
、たとえばピリジン(たとえばDE−AS 2,149,070を参照のこと)又はトリエチル
ア
ミンが、酸結合剤として考慮される。
それらのフェノールは、フェノキシアルキルカルボン酸及び一般式I(B=−
CONHCH2CH2−及びX=カルボキシメトキシ又は1−カルボキシル−エトキシ)の
エステルのための前駆体である。
そのようなフェノキシアルキルカルボン酸はたとえば、フェノール(Ia)と、
αハロゲン酢酸エステル又はαハロゲンプロピオン酸エステルとお、不活性溶媒
、たとえば2−ブタノン下で及び酸アクセプター、たとえば微粉砕された炭酸カ
リウムの存在下で反応せしめることによってDE−AS 2,149,070に従って製造され
る。ブロモカルボン酸又はクロロカルボン酸のエチルエステルは好ましくは、ハ
ロゲン−カルボン酸エステルとして使用される。形成されるオキシカルボン酸エ
ステルは続いて、カルボン酸を形成するためにアルコール性アルカリ溶液と共に
加熱することによってケン化される。
一般式(Ib1)又は(Ib2):
〔式中、R及びXは上記の通りである〕で表わされる化合物は、下記一般式(V
a)又は(Vb):
で表わされるベンズアルデヒドによる下記一般式(IVa)又は(IVb):
で表わされるアセトフェノンの縮合より得られる。この縮合は好ましくは、水性
アルカリ環境、たとえば水酸化ナトリウム小溶液の存在下で実施される。この場
合、この縮合はまた、好ましくは無機酸、たとえば水性アルコール性塩酸の存在
下で行なわれ得る。
カルコーンIb1及びIb2は好ましくは、下記2段階において本発明に従ってト
リメチレン化合物Idに還元される:第1に、カルコーンは、たとえば貴金属の
存在又はトリフェニルホスフィン/ロジウム塩タイプの均質触媒の存在下で室温
で及び溶媒、たとえばTHFにおいて通常の圧力で形成体(Former)の触媒水素化
により達成される、下記一般式(Ic1)又は(Ic2):
で表わされるジヒドロカルコーンに還元される。WOLFF-KISHNER還元の条件下で
、すなわち強アルカリ下でヒドラジン水和物と共に加熱することによってジヒド
ロカルコーンの続く還元は、下記一般式(Id):
〔式中、R及びXは上記の通りである〕で表わされるトリメチレン化合物を生成
する。
下記一般式(Ie):
〔式中、R及びBは上記の通りである〕で表わされる化合物は、下記一般式(I
f):
で表わされるフェノールと1,3−ジオキソラン−2−オン(炭酸エチレン)と
を加熱しながら反応せしめることによって製造される。その反応は、K2CO3 の存
在下で溶媒下で実施される。一般式Ieの化合物とアルキル又はフェニルイソシ
アネートとの追加の反応は、下記一般式(Ig):
〔式中、R及びBは上記の通りであり、AlkはC1−C4アルキル
残基を表わし、そして Pheは置換されていない又は置換されたフェニルを示す〕
で表わされるアルキル又はフェニルウレタンを導びく。
一般式(If)で表わされる化合物とアルキル又はフェニルイソシアネートと
の通常の条件下での追加の反応は、下記一般式(Ih):
〔式中、R,B,Alk 及び Pheは上記の通りである〕で表わされるアルキル又は
フェニルウレタンを導びく。
下記一般式(Ii):
〔式中、Rは上記の通りであり、n=1〜6及びR1は水素又はメチルである〕
で表わされる化合物は、下記一般式(VIII):
〔式中、Rは上記の通りであり、そしてnは1〜6である〕で表わされるカルボ
ン酸により、下記一般式(VII):
(式中、Rは上記の通りであり、そしてR2はC1−C4アルキルである〕で表わ
されるフェノキシカルボン酸を、F.−C.触媒としてポリリン酸の存在下でFr
iedel-Craftsアシル化することによって製造される。この工程で得られたエステ
ルは続いてケン化される。
下記一般式(Ik):
〔式中、R及びXは上記の通りである〕で表わされる化合物は、Schiff塩基を形
成するためにエタノール中で、下記一般式(IX):
で表わされるベンジルアミンと、下記一般式(X):
で表わされるベンズアルデヒドとを反応せしめ、そして化合物(Ih)を形成す
るために二酸化白金の存在下で通常の圧力下で、単離
しないで、後者を水素化することによって、製造される。
所望により、一般式Iの合成された化合物は、酸性又は塩基である場合、生理
学的に許容できる塩に転換され、そしてカルボン酸の存在下で、生理学的に許容
できるアルコールを用いてエステルに転換することが可能である。薬理学的に許
容できる無機又は有機塩基;たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、メチルグルカミン、モルホリン又はエタノールアミンが、一般式
Iのカルボン酸から塩を形成するために適切である。酸、たとえば塩酸、硫酸、
酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸及び酒石酸が、一般式Iの塩基から塩を
形成するために適切である。
一般式Iの化合物がカルボキシル基を含む場合、考慮されるそれらのカルボン
酸のエステルは、低級一価アルコール(たとえばメタノール又はエタノール)又
は多価アルコール(たとえばグリセロール)により形成されるものである。しか
しながら、他の官能基、たとえばエタノールアミンを担持するそれらのアルコー
ルもまた包含される。
純粋な鏡像異性体は、ラセミ体分割(光学的に活性の塩基による塩形成により
)により得られる一般式Iの化合物のラセミ体から製造され得る。純粋な鏡像異
性体はまた、光学的に活性な出発材料を用いることによって合成下で得られる。
医薬剤を製造するためには、一般式Iの物質が適切な医薬キャリヤー物質、芳
香族炭化水素、風味剤及び染料と共に混合され、そして錠剤又は被覆された錠剤
に形成され、又は水又は油、たとえばオリーブ中に、適切な助剤物質の添加を伴
って、懸濁し又は溶解される。
一般式Iの物質及びその塩は、液体又は固体形で腸内又は非経口投与され得る
。水は好ましくは、注射溶液に使用される通常の添加
剤、たとえば安定化剤、可溶化剤又は緩衝液を含む注射用媒体として使用される
。そのような添加剤はタルトレート及びシトレート緩衝液、錯化剤(たとえばエ
チレンジアミン四酢酸及びその非毒性塩)及び高分子量ポリマー、たとえば液体
ポリエチルオキシドであり、粘度を調節するためのものである。固体キャリヤー
は、スターチ、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、ひじょ
うに分散された珪酸、高分子量脂肪酸(たとえばステアリン酸)、動物及び植物
性脂肪及び固体の高分子量ポリマー(たとえばポリエチレングリコール)である
。経口投与のために適切である調製物は、所望により、風味剤及び甘味剤を含む
。
投与量は、種々の要因、たとえば投与の形、種又は年齢又は健康の個人の状態
に依存する。式Iの化合物は、通常、kg体重及び1日当たり 1.5〜15mg、好まし
くは5〜10mgの量である。毎日の投与量を2回に分けることもでき、2個の錠剤
は85〜200mg の活性物質を含み、個々が個々の適用で投与される。錠剤はまた、
特効性化され、これにより 100〜1000mgの活性物質を有する1個のみの錠剤が1
日当たり投与される。
実施例に言及される化合物及び請求項に言及されるすべての置換体を組合すこ
とによって形成される化合物とは別に、純粋な鏡像異性体、鏡像異性体/ラセミ
体の混合物、E又はZ−異性体又はその混合物及び所望により、塩又は/及びエ
ステルとして存在できる式Iの次の化合物が好ましい:
新規化合物の調製のための実験方法が、次の例に記載されている。例1: 2−〔4−〔3−(4−シアノフェニル)プロピル〕フェノキシ〕プロピオン酸
a)4′−ヒドロキシ−4−カルボキシ−カルコーン
4−カルボキシベンズアルデヒド15.0g(0.1モル)を、水 150ml、水酸化ナト
リウム14.0g(0.35モル)及び4−ヒドロキシアセトフェノン13.6g(0.1モル)
の溶液に窒素下で添加し、そして36時間、反応せしめる。次に、水を添加し、酢
酸エチルにより2度抽出し、そして水性相を希 HClによりpH7に調整する。沈殿
した生成物をサクション濾過し、そして水により洗浄する。乾燥せしめ、そして
エタノールから再結晶化した後、 283〜284 ℃の融点を有する生成物22.0g(理
論的には82%)を得る。
b)4−〔3(4−ヒドロキシフェニル)プロピル〕安息香酸
カルコーン22.0g(81モル)を、THF 800ml、 3.5mlの70%HClO4及び5gの10
%パラジウム炭素の混合物において20℃及び40mバールで2時間、水素化する。
触媒の分離の後、それを蒸発する。収量は20.5g(理論的には98%)であり、融
点は 129〜131 ℃(トルエン)である。
c)4−〔3(4−アセトキシフェニル)プロピル〕安息香酸
b)からのヒドロキシ化合物20g(78mモル)を、水素化酢酸40ml(246mモル
)及びジメチルアミノピリジン 1.0gと共に0℃で1時間、撹拌する。次に、エ
タノール20mlを0℃で添加し、それを5分間撹拌し、そして水 600mlを添加する
。それをエーテルにより抽出し、エーテル相を乾燥し(Na2SO4)、そして蒸発す
る。残留物を
66%エタノールから再結晶化する収量は12.0g(理論的には51%)であり、融点
は 134〜136℃である。
d)4−〔3〔4−アセトキシフェニル)プロピル〕ベンズアミド
c)で合成された安息香酸12.0g(40mモル)、塩化チオニル20ml(0.27mモ
ル)及び3滴の DMFの混合物を60℃で2時間撹拌する。次にそれを蒸発乾燥し、
残留物を塩化メチレンに溶解し、そしてアミド化が完結するまで0℃でアンモニ
アによりガス化する。それを蒸発し、そして冷塩化メチレンにより洗浄する。収
量は11.4g(理論的には95.3%)であり、融点は 104〜106 ℃(エタノール)で
ある。
e)4−〔3(4−ヒドロキシフェニル)プロピル〕ベンズアミド
d)で得られたアセトキシ化合物11.4g(38mモル)、2NのNaOH 45ml(90
mモル)及びエタノール90mlから成る混合物を50℃で20分間撹拌し、次にエタノ
ールを蒸留により除去し、そして水により希釈する。フェノールを、2Nの HCl
による酸性化により沈殿せしめる。それをサクション濾過し、水により洗浄し、
そして乾燥せしめる。収量は 9.1g(理論的には93%)であり、融点は 174〜17
5 ℃(エタノール)である。
f)2−〔4−〔3(4−アミノカルボニルフェニル)プロピル〕フェノキシ〕
プロピオン酸メチルエステル
e)で得られたフェノール20g(27.5mモル)、ブタノン100ml及び微粉砕さ
れた無水K2CO3 9.5g(69mモル)の混合物を80℃で15分間撹拌し、次に、ヘラ
先での十分なヨウ化カリウム及び数mgのクラウンエーテルクラウン(18,6)並
びに2−ブロモ−プロピオン酸メチルエステル 5.0g(30mモル)を連続的に添
加し、そしてそれを80℃で16時間撹拌する。次にそれを暖めながら、サックショ
ン濾過し、濾液を蒸発により濃縮し、そして残留物をイソヘキサン
を用いて結晶化する。それをサックション濾過し、そして乾燥せしめる。収量は
9.2g(理論的には98.3%)であり、そして融点は 102〜103 ℃(酢酸エチル)
である。
g)2−〔4−〔3−(4−シアノフェニル)プロピル〕フェノキシ〕プロピオ
ン酸メチルエステル
f)で得られたカルボンアミド 9.0g(2.9mモル)を 140℃でトルエン90mlに
溶解し、五酸化リン 7.0g(5.6mモル)を添加し、そしてそれを 140℃でさらに1
0分間撹拌する。冷却の後、トルエンをデカントにより除去し、未溶解材料を熱
酢酸エチルにより2度処理し、そして酢酸エチル抽出物をトルエン相と組合す。
有機溶媒を蒸発し、そして生成物 7.2g(理論的には85%)が無色の油状形で残
存する。これは実質的に分析的には純粋である。
h)標記化合物
g)で合成されたエステル 7.0g(20mモル)、20mlの2NのNaOH及びエタノ
ール40mlの混合物を50℃で1時間撹拌し、次にエタノールを蒸留により除去する
。残留物を水により希釈し、水性相を、中性物質と除去するためにエタノールと
共に2度振盪し、そして続いてそれを希HCl により酸性化する。その酸性溶液を
エーテルにより3度抽出する。エーテルを乾燥し(Na2SO4)、蒸発し、そして残
留粗生成物を、移動溶媒として塩化メチレン+1%酢酸を用いて短いシリカゲル
NO.60カラムによりクロマトグラフィー処理する。収量は 5.0g(理論的には74
.6%)であり、無色の油状物である。例2: 4−〔3−(4−クロロフェニル)プロピル〕フェノール
a)4′−ヒドロキシ−4−クロロ−カルコーン
4−ヒドロキシ−アセトフェノン13.6g(0.1モル)を、NaOH 10.0g及び水100m
lから成る溶液に溶解し、4−クロロベンズアルデ
ヒド14.1g(0.1モル)を添加し、そしてそれを窒素下で室温で48時間撹拌する。
その後、それを水により希釈し、希HCl により酸性化し、そして沈殿した沈殿物
をサックション濾過する。水により洗浄し、そして乾燥せしめる(KOH上で真空下
で)。収量は23.8g(理論的には92%)であり、融点は187℃(メタノール)であ
る。
b)標記化合物
4′−ヒドロキシ−4−クロロ−カルコーン22.0g(85mモル)、メタノール
500ml、濃HCl 10ml及び10%パラジウム炭素5gから成る混合物を、摂取が完結
するまで、振盪装置において室温及び通常圧力下で水素付加する。次に、触媒を
サックション濾過し、真空蒸発し、そして残留物をエーテルに溶解する。エーテ
ル相を、飽和NaHCO3溶液と共に振盪することによって洗浄し、中性にし、次に、
それをNa2SO4上で乾燥せしめ、そして蒸発する。続いて、それを移動溶媒として
メタノール:水(8:2)を用いてRP−18中間圧力クロマトグラフィーカラム上
で精製する。収量は14.2g(理論的には68%)である。例3: 2−〔4−〔3−(4−クロロフェニル)プロピル〕フェノキシ)プロピオン酸 メチルエステル
a)2−〔4−〔3−(4−クロロフェニル)プロピル〕フェノキシ〕プロピオ
ン酸メチルエステル
それを、1f)にかけるようにして、4−〔3−(4−クロロフェニル)プロ
ピル〕フェノール(上記参照のこと)及び2−ブロモ−プロピオン酸メチルエス
テルから分離する。生成物を、b)に記載されるケン化に非精製形(油状物、収
率=約 100%)で使用した。
b)標記化合物
a)で分離されたエステル 6.3g(18.9mモル)、メタノール60ml及び30mlの
2NのNaOHから成る混合物を50℃で4時間撹拌し、次にメタノールを真空下で蒸
発し、そして酸を希HCl により沈殿せしめる。それをサックション濾過し、水に
より洗浄し、そして真空下で KOH上で乾燥せしめる。収量は 5.3g(理論的には
88%)であり、そして融点は81〜82℃(ヘプタン)である。例4: 2−〔4−〔2−(ベンゾイルアミノ)エチル〕フェノキシ〕エタノール
無水トルエン60ml、4−〔2−(ベンゾイルアミノ)エチル〕フェノール 8.0
g(33mモル)及び微粉砕された無水K2CO3 4.7gの懸濁液を120℃で15分間撹
拌し、次に炭酸エチレン 5.8g(66mモル)を添加し、そしてそれを 120℃でさ
らに2時間維持する。それをアセトンにより希釈し、熱い状態でサックション濾
過し、濾液を真空下で蒸発し、そして残留物をエタノールから結晶化する。収量
は 4.6g(理論的には49%)であり、融点は 135〜136 ℃である。例4a:
2−〔3−〔2−(ベンゾイルアミノ)エチル〕フェノキシ〕エタノールを、
類似する状態で3−〔2−(ベンゾイルアミノ)エチル〕フェノール及び炭酸エ
チレンから調整する。収率は理論的には61%であり、無色の油状物である。例5: 2−〔4−〔6−(4−クロロフェニル)−1−オキゾヘキシル〕フェノキシ〕 プロピオン酸
a)−エチルエステル
6−(4−クロロフェニル)ヘキサン酸 8.1g(35.7mモル)、2−フェノキ
シプロピオン酸エチルエステル 6.9g(35.7mモル)
及びポリリン酸50gの混合物を、撹拌しながら、80℃で10分間維持し、そしてそ
れを続いて氷水中で撹拌する。それをエーテルにより抽出し、エーテル相をNa2S
O4上で乾燥し、そして続いて蒸発する。残留物を塩化メチレンに溶解する。それ
を短シリカゲルカラム上で濾過し、そして蒸発する。収量は10.2g(理論的には
71%)であり、無色の油状物である。
b)標記化合物
前記エステルを1b)に類似する手段によりケン化し、そしてそれを最終的に
、シクロヘキサン及びトルエンの混合物から再結晶化する。収率は理論的には87
%であり、融点は74〜76℃である。例6:
薬理学的試験方法:ラットのテルペンチン誘発性低フィブリノーゲン血症
0.05mlのテルペンチンの筋肉内投与は、ラットにおける血漿フィブリノーゲン
の劇的な上昇を引き起こす。これはたぶん、フィブリノーゲンが急性相タンパク
質として上昇する結果としての急性相反応である。
血流 500μlを、Sprague-Dawleyラット(ブリーダー:IFFA-CREDO、ランス)
の尾の静脈から採取し、そしてこれにおける基本的な血漿フィブリノーゲン濃度
を、2種のチャネル凝集計(Biomatik 2000 coagulometer,Sarstedt,Co.)を用
いてCLAUSS法により決定する。その後、それらの動物は、1%チロース溶液にお
いて試験物質50mg/kg(標準用量)を経口投与される。試験物質の投与後2時間
で、テルペンチン0.05mlを後脚の1つに筋肉内に注射する。テルペンチン投与の
後2時間で、試験物質を再び経口投与し、そして24時間及び48時間後も同様にす
る。テルペンチン投与の後24及び72時間で、血液 500μlを動物の尾の静脈から
採取し、そしてフィブリノ
ーゲンを測定する。測定されたフィブリノーゲン値を決定し、試験物質を含まな
い、チロースを受けた対照群のフィブリノーゲン値に関連づけ、そして%阻害率
として表わす。結果:
この方法は、フィブリノーゲン低下剤として次の物質の有効性について試験す
るために使用された。個々の場合、テルペンチン投与後24時間での測定値が示さ
れている。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI
A61K 31/27 9455−4C A61K 31/27
31/275 9455−4C 31/275
31/66 9051−4C 31/66
C07C 39/367 9155−4H C07C 39/367
49/835 9049−4H 49/835
59/68 9450−4H 59/68
59/90 9450−4H 59/90
217/84 7457−4H 217/84
233/11 9547−4H 233/11
233/29 9547−4H 233/29
233/31 9547−4H 233/31
233/44 9547−4H 233/44
235/34 9547−4H 235/34
237/20 9547−4H 237/20
255/57 9357−4H 255/57
271/44 9451−4H 271/44
(72)発明者 ドエルゲ,リーゼル
ドイツ連邦共和国,デー―68259 マンハ
イム,アムシェルメンブッケル 50
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.フィブリノーゲンを下げる作用を有する医薬剤の製造のためへの下記一般 式(I): 〔式中、 Rは水素、又は一連のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒ ドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している 1〜3個の置換基であり、 Bは置換されていないか又は任意の位置で1又は2個のメチル基により任意に 置換されている、6個までのC原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し 、ここで前記飽和C原子の1つが酸素原子又は基>NH,>C=O 又は>CH−OHの 1つにより置換され得、そして2つの隣接する飽和C原子はまた、基−CONH−又 は−NHCO−により置換され得、そして XはBに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す: −ヒドロキシ基、又はそれに由来するC1−C4アルキルウレタン基、又は置換 された又は置換されていないフェニルウレタン基、 −C1−C6アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ、 オメガ−ハロゲン−C2−C6アルキルオキシ又は枝なしであり、又は1又は2個 のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−C1−C6ア ルキルオキシ基、 −オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ基に由来する C1−C4アルキルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタ ン基、リン酸エステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安 息香酸エステル基、 −アミノカルボニル−C1−C6アルキルオキシ又はH−ヒドロキシ−アミノカ ルボニル−C1−C6アルキルオキシ基、 −カルボキシメトキシ、1−カルボキシ一エトキシ、1−カルボキシ−プロピ ルオキシ又は3−カルボキシ−プロピルオキシ、 −残基−O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH、 −任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基〕 で表わされるフェノール及びフェノール誘導体、並びにそれらの鏡像異性体、ジ アステレオマー、Z又はE異性体、及び所望には生理学的に許容できるそれらの 塩又はエステルの使用。 2.前記残基Rが、置換基Bに対して4−クロロ又は3−クロロ、4−フルオ ロ、4−トリフルオロメチル又は3−フルオロメチル、4−メチル、4−メトキ シ、4−シアノ、2,4−ジクロロ又は2−メトキシ−5−クロロを表わす請求 の範囲第1項記載の使用。 3.前記残基Bが、基−CONHCH2CH2−,−CH=CH−CO−,−CO−CH=CH−,− NHCH2−,CH2NH−,−CH2NHCH2−,>CHOH,−NHCO−,−CONH−,−NHCOCH2− ,−CH2NHCO−,カルボニル、枝なしC1−C6アルキレン又は枝なしC2−C5ア ルキレンカルボニル及び特にエチレンカルボニル、トリメチレンカルボニル及び ペンタメチレンカルボニルを表わす請求の範囲第1又は2項記載の使用。 4.前記残基XがBに対してパラ位置で存在し、そしてヒドロキシ、カルボキ シメトキシ、1−カルボキシ−エトキシ、1−カルボキシ−プロピルオキシ、3 −カルボキシ−プロピルオキシ、2−ヒドロキシ−エトキシ、3−ヒドロキシ− プロピル−2−オキシ、3−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル−2−オキシ、 プロピル−2 −オキシ及び残基-O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH を表わす請求の範囲第1〜 3のいづれか1項記載の使用。 5.前記Rが4−クロロ、4−トリフルオロメチル又は4−シアノを表わし、 Bが>CHCH,CONHCH2CH2−、トリメチレン、トリメチレンカルボニル又はペンタ メチレンカルボニルであり、XはBに対してパラ位置で存在し、そして1−カル ボキシエトキシ、プロピル−2−オキシ、3−ヒドロキシ−プロピル−2−オキ シ又は残基-O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH を表わす請求の範囲第1〜4のい づれか1項記載の使用。 6.前記Rが4−クロロを表わし、RがBに対してパラ位置で存在し、そして 1−カルボキシ−エトキシを表わし、そしてBがトリメチレン、トリメチレンカ ルボニル又はペンタメチレンカルボニルを表わす請求の範囲第1〜5のいづれか 1項記載の使用。 7.下記一般式(I): 〔式中、 Rは水素、又は一連のハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、ヒ ドロキシ、シアノ又はトリフルオロメチルから選択された、お互い独立している 1〜3個の置換基であり、 Bは置換されていないか又は任意の位置で1又は2個のメチル基により任意に 置換されている、6個までのC原子を有する飽和又は不飽和アルキレン鎖を示し 、ここで前記飽和C原子の1つが酸素原子又は基>NH,>C=O又は>CH−OHの 1つにより置換され得、そして2つの隣接する飽和C原子はまた、基−CONH−又 は−NHCO−に より置換され得、そして XはBに対してメタ又はパラ位置に存在し、そして次の基を示す: −ヒドロキシ基、又はそれに由来するC1−C4アルキルウレタン基、又は置換 された又は置換されていないフェニルウレタン基、 −C1−C6アルキルオキシ、オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ、 オメガ−ハロゲン−C2−C6アルキルオキシ又は枝なしであり、又は1又は2個 のメチル基によりいづれかの位置で置換されているオメガ−シアノ−C1−C6ア ルキルオキシ基、 −オメガ−ヒドロキシ−C2−C6アルキルオキシ基に由来するC1−C4アルキ ルウレタン基、置換された又は置換されていないフェニルウレタン基、リン酸エ ステル基、脂肪族カルボン酸エステル基又は任意に置換された安息香酸エステル 基、 −アミノカルボニル−C1−C6アルキルオキシ又はH−ヒドロキシ−アミノカ ルボニル−C1−C6アルキルオキシ基、 −カルボキシメトキシ、1−カルボキシ−エトキシ、1−カルボキシ−プロピ ルオキシ又は3−カルボキシ−プロピルオキシ、 −残基−O-C(CH3)2-CH2-O-CO-(CH2)2-COOH、 −任意に置換され得るベンゾイルオキシ残基〕 で表わされるフェノール及びフェノール誘導体 (但し、 a)Bが基−CONHCH2CH2−であり、Rがパラ位置で塩素原子でああり、Xがパ ラ位置でヒドロキシ基、カルボキシメトキシ、1−カルボキシプロピルオキシ又 はp−クロロベンゾイルオキシ残基であり; b)Rが水素原子であり、そしてXがパラ位置でヒドロキシ基であり、そして Bが基CONHCH2CH2であり; c)Rがパラ位置で塩素原子であり、Bがトリメチレン基であり、そしてXが パラ位置でヒドロキシ基であり; d)Xがパラ位置で1−カルボキシ−エトキシ残基であり、そしてRがパラ位 置で塩素原子であり、そしてBがメチレン、カルボニル又はアミノ−メチレン基 であり; e)Xがパラ位置で3−ヒドロキシ−プロピル−2−オキシ残基を示し、Rが パラ位置で塩素原子であり、そしてBが基>CHOHを表わす; 化合物を除く)、それらの鏡像異性体、ジアステレオマー、Z又はE異性体、及 び所望には生理学的に許容できるそれらの塩又はエステル。 8.医薬的補助剤又はキャリヤーの他に、請求の範囲第7項記載の一般式(I )のフェノール又はフェノール誘導体の少なくとも1種を含む医薬剤。 9.心血管疾患を処理するためへの医薬剤の製造のためへの請求の範囲第7項 記載の一般式(I)のフェノール又はフェノール誘導の使用。 10.末梢動脈閉塞性疾患、冠状心疾患及び脳循環障害を処理するための医薬剤 の製造のためへの請求の範囲第7項記載の一般式(I)のフェノール又はフェノ ール誘導体の使用。
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