KR101416262B1 - 치환된 1, 3-디페닐프로판 유도체, 그 제조 및 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치환 1, 3-디페닐프로판 유도체, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 인긴 및 동물 보건 분야에서 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
1, 3-디페닐프로판 유도체, PPAR 작용제, 고지혈증, 대사 증후군

Description

치환된 1, 3-디페닐프로판 유도체, 그 제조 및 용도{SUBSTITUTED 1,3-DIPHENYLPROPANE DERIVATIVES, PREPARATIONS AND USES THEREOF}
본 발명은 치환된 1, 3-디페닐프로판 유도체, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 특히 인간 및 동물 보건 분야에 있어서 그 치료적 용도에 관한 것이다.
본 발명자는 놀랍게도 본 발명에 따른 화합물들이 내재적인 PPAR 작용제 성질(intrinsic PPAR agonist properties)을 갖는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명에 기술된 분자들은 대사 증후군 합병증, 인슐린 내성, 당뇨병, 고지혈증(dyslipidemias), 죽상동맥경화증, 심혈관계 질환, 비만, 고혈압, 염증성 질환(천식 등), 신경변성질환(알츠하이머 질환 등), 암 등의 치료 및 전반적인 위험(global risk)의 경감에 유용하다. 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게 고지혈증 치료에 사용된다.
당뇨, 비만 및 고지혈증(고 혈장 LDL-콜레스테롤 수준 및 트리글리세라이드 수준, 저 HDL-콜레스테롤 수준 등)은 명백히 규명된 심혈관 위험 인자들로서 심혈관 질환 발생의 소인이 된다(Mensah M, 2004). 흡연, 좌식 생활 및 불균형한 식사 등의 생활습관들도 위험인자들로 간주된다. 이들 인자들은 상승적 효과를 나타낸다: 이들 인자 중 몇 가지가 동시에 존재하는 경우 심혈관 질환의 위험은 현저히 상승한다. 따라서 심혈관 질환을 일으킬 전반적인 위험이 제기된다. 2004년 고지혈증의 유병율은 선진국에서 인구의 43.6％에 도달하였다. 최근의 가파른 당뇨병 증가로 인해 당뇨병 또한 심혈관 질환의 역학에서 매우 중요한 인자가 되고 있다: 2010년에는 7.6％의 인구가 당뇨병을 앓게 될 것으로 추산되고 있다 (Fox-Tucker J, 2005).
국제 죽상동맥경화증 협회(International Atherosclerosis Society, 2003)에 따르면, 심혈관질환은 선진국에서 제1 사망원인이며 개발 도상국에서도 유병율이 더욱 높아지고 있다. 주요 심혈관 질환은 심장 질환, 뇌허혈(cerebral ischemia), 및 말초 동맥질환이다.
이러한 데이타들은 심혈관 질환의 이환률 및 사망율을 낮출 수 있는 강력한 수단을 요구하며, 생활 습관의 변경과 함께 효과적인 치료법 개발을 요구한다. 심혈관 질환의 위험인자 및 이들 결과를 고려해 볼 때 가히 전세계적인 응급상황이라고 할 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 그 PPAR 작용제 성질로 인해, 당뇨, 비만, 고지혈증 또는 염증과 같은 지질 및/또는 당 대사 이상(deregulations of lipid and/or glucid metabolism)과 관련된 질환의 치료 및 전반적인 심혈관 위험을 경감시키는데 특히 효과적이다.
PPARs (α, γ 및 δ)는 이러한 형태의 질환들의 병리에 관련되어 있음이 알려져 있다(Kota BP et al., 2005): 따라서 리간드 및 수용체가 이러한 질환들의 치료를 위해 시판되고 있으며(Lefebvre P et al., 2006), 다양한 특이적이거나 비특 이적인 PPAR 조절제, 작용제 또는 길항제가 활발하게 개발 중에 있다. 인슐린 내성, 비만, 고지혈증, 고혈압 및/또는 염증에 유리한 효과를 나타내는 PPAR 조절제는 대사 증후군(또는 X 증후군)의 치료에 사용될 수 있다 (Liu Y and Miller A, 2005).
PPARs 패밀리는 α, γ 및 δ(β로도 알려져 있음)로 알려진 세개의 아이소형(isoforms)을 포함하며, 이들은 각각 상이한 유전자에 의해 코딩된다. 이들 수용체는 핵 수용체 및 전사 인자 슈퍼 패밀리에 속하며, 특정 지방산 및/또는 이들의 지질 대사체와 접촉하여 활성화된다. 활성화된 PPARs는 9-시스 레티노산 수용체와 함께 헤테로다이머를 형성하며(RXR 또는 레티노이드 X 수용체), 타겟 유전자 프로모터의 특이적 반응 인자(PPRE 또는 퍼옥시좀 증식자 반응 인자)와 결합하여 전사를 조절한다.
PPARα는 지질 대사(간 및 근육의) 및 글루코스의 항상성을 조절하고, 지질 항상성에 관련된 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 직접 조절함으로써 지질 및 당의 세포내 대사에 영향을 미치고, 항-염증 작용 및 항증식 작용을 가지며, 콜레스테롤 유출을 자극함으로써 마크로파지내 콜레스테롤 축적로 인한 프로-아테롬 효과(pro-atherogenic effects)를 방지한다(Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). 피브레이트(페노피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 겜피브로질)은 PPARα를 경유하여 트리글리세라이드를 저하하고 HDL (고밀도 지질단백) 수준을 상승시킴으로써 고지혈증을 치료하는 임상 약제로 사용된다.
PPARγ는 지질형성의 핵심 조절자이다. 또한 성숙 지방세포의 지질 대사, 글 루코스 항상성 및 특히 인슐린 내성, 염증, 마크로파지 콜레스테롤 축적 및 세포 증식에 관련되어 있다(Lehrke M and Lazar MA, 2005). 따라서 PPARγ는 비만, 인슐린 내성 및 당뇨의 발병에 역할을 한다. 티아졸리디네디온(로지글리타존, 트로글리타존 등)은 제2형 당뇨병 치료에 사용되는 PPARγ 리간드이다.
PPARδ 리간드(L-165041, GW501516 현재 임상 개발중)가 있으나, 현재 약제로 사용되고 있는 PPARδ 리간드는 아직 없다. 그러나 이들 수용체는 고지혈증, 죽상동맥경화증, 비만 및 인슐린 내성의 치료에 사용될 수 있는 약제 개발에 있어 매력적인 목표물이다: PPARδ는 실제 지질 및 글루코스 대사 조절, 에너지 균형, 신경변성, 비만, 마크로파지 폼 세포(macrophage foam cells)의 형성 및 염증에 관련되어 있다(Gross B et al., 2005).
이와 같은 PPAR 리간드들의 지질 및 당 대사에서의 직접적인 역할 이외에도, 이들 분자들은 PPAR 타겟 유전자의 다양성으로 인해 다면발현성 작용 스펙트럼을 갖는다. 이러한 복합적인 성질로 인해 PPAR은 죽상동맥경화증, 뇌허혈, 고혈압, 혈관신생과 관련된 질환(망막변증, 당뇨병 등), 염증성 질환 및 자가 면역질환(크론병, 건선, 다발경화증, 천식 등), 종양성 질환(발암 등), 신경변성질환, 대사증후군 수반 합병증, 인슐린 내성, 당뇨병, 고지혈증, 심혈관질환, 비만 등의 질환의 치료 및 전반적인 위험의 감소에 유용한 치료적 타겟으로 작용한다.
본 발명에 따른 화합물은 그 PPAR 작용제 성질로 인해, 지질 및/또는 당 대사 이상에 관련된 질환 특히 고지혈증의 치료 및 전반적인 심혈관 위험을 경감시키는데 유용한 치료적 수단이다.
더욱 일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 수개의 조절 과정에 동시에 작용함으로써, 대사 증후군에 수반되는 합병증(비만, 특히 복부 비만, 혈중 지질의 비정상적인 농도(고 트리글리세라이드 수준 및/또는 저 HDL-콜레스테롤 수준(지질이상)), 고혈당증 및/또는 인슐린 내성, 및 고혈압의 특징들을 나타냄), 죽상 동맥경화증, 심혈관질환, 인슐린 내성, 비만, 고혈압, 당뇨병, 고지혈증, 심혈관계 질환, 염증성 질환(천식 등), 신경변성 질환(알츠하이머 등), 암 등의 치료 및 전반적인 위험의 경감에 매우 유용한 치료적 수단으로 작용한다.
본 발명은 하기 일반식을 갖는 1,3-디페닐프로판 유도체 화합물, 이들의 순수 또는 혼합의 입체 이성질체(부분 입체 이성질체, 광학 이성질체), 라세미 혼합물, 기하 이성질체, 토토머, 염, 수화물, 용매화물, 고형화물 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다:
Figure 112009500269836-pct00001
상기 식에서,
X1은 R1기 또는 G1-R1기이고;
X2는 할로겐 원자, R2기 또는 G2-R2기이고;
X3는 R3기 또는 G3-R3기이고;
X4는 할로겐 원자, R4기 또는 G4-R4기이고;
X5는 R5기 또는 G5-R5기이고;
R1는 수소원자 또는 비-할로겐화 알킬기이며;
R2는 수소 원자 또는 알킬기이며;
R3, R4, 및 R5는 동일하거나 상이하게, 수소원자 또는 하나 이상의 하기 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬기이며;
G1, G2, G3, G4, 및 G5는 동일하거나 상이하게, 산소 원자 또는 황 원자이며;
X3, X4 또는 X5 중 하나 이상의 기가 식 R3, G3R3, R4, G4R4, R5 또는 G5R5에 해당하며,
이때 G3, G4 및 G5는 상기에서 정의된 바와 같고,
R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하게, 하나 이상의 하기 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환되는 알킬기이며;
A는
(i) -CR6R7기이며,
여기에서, R6 및 R7는 동일하거나 상이하게 수소 원자, 하이드록시기, 알킬기 또는 -OR8기이고, R8는 하기에 정의된 바와 같으며,
(ii) 카보닐기(CO),
(iii) 옥심기(C=N-O-H) 또는 옥심 에테르(C=N-O-R8)이며,
R8는 아릴기 또는 사이클로알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬기이며;
D는
(i) 두개의 수소원자에 연결된 탄소원자(CH2),
(ii) 수소원자 및 G2에 연결되어 산소화 헤테로사이클 또는 황화 헤테로사이클을 형성하는 탄소원자이며;
그룹 1의 치환체는 -COOR9 및 -CONR9R10에서 선택되며;
그룹 2의 치환체는 -SO3H 및 -SO2NR9R10에서 선택되며;
R9 및 R10는 동일하거나 상이하게, 수소 원자 또는 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬 라디칼이며;
단, A가 CR6R7기이고, R6 및 R7가 수소원자이며, X1, X2, X3, X4 및/또는 X5 중 3개 이상의 기가 수소원자인 일반식(I) 화합물은 제외한다.
본 발명에서, "알킬"은 선형, 분지형 또는 환형의 할로겐화되거나 되지 않은 포화 탄화수소라디칼을 지칭하며, 특히 1 내지 24, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 탄소수소를 가지며, 예로서, 메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 터티오부틸(tertiobutyl), 2차-부틸(sec-butyl), 펜틸, 네오펜틸(neopentyl), n-헥실 또는 사이클로헥실 등을 들 수 있다.
본 발명에서 "사이클로알킬"은 하나 이상의 고리를 형성하는 상기 정의된 알킬기를 지칭한다(예, 3 내지 8 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸).
본 발명에서 "알킬옥시"는 산소원자에 의해(에테르 결합) 분자에 결합된 알킬쇄를 지칭한다. 알킬쇄는 전술한 정의와 같다. 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 이소프로필옥시, n-부톡시, 이소-부톡시, 터티오부톡시, 2차-부톡시, 또는 헥실옥시를 예로 들 수 있다.
본 발명에서 "아릴"은 바람직하게 5 내지 14, 더욱 바람직하게 6 내지 14 탄소원자를 포함하는 방향족기를 지칭하며, 이들은 N, O, S 또는 P에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자가 결합될 수 있다 (특히 "헤테로아릴"로 지칭된다). 일반적으로 모노- 또는 바이-사이클릭이며 바람직하게 6 내지 14의 탄소원자를 포함하며, α-나프틸, β-나프틸, 안트라세닐 또는 플루오레닐을 예로 들 수 있다.
본 발명에서 "산소화 또는 황화 헤테로사이클(oxygenated or sulfured heterocycle)"은 O 및 S에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자가 결합된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬기를 지칭한다. 티오피란 또는 피란을 예로 들 수 잇다.
본 발명에서 할로겐 원자는 브롬, 염소, 불소 또는 요오드이다.
비할로겐화 알킬 라디칼은 할로겐 원자가 없는 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다.
따라서, 본 발명의 일반식(I)의 화합물들은 R3, G3R3, R4, G4R4, R5 또는 G5R5에 해당되는 하나 이상의 X3, X4 또는 X5기를 가지고, 여기에서 G3, G4, 및 G5는 상기에서 정의된 바와 같고, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하게 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환되는 알킬기이므로, 각각 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환되는 알킬기인 X3, X4 또는 X5기의 R3, R4, 및 R5 중 하나 이상이 기를 가진다.
본 발명의 일 실시형태는 A가 카보닐기(CO)인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 A가 옥심기(C=N-O-H) 또는 옥심 에테르(C=N-O-R8)이며, R8는 아릴기 또는 사이클로알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게 R8은 메틸기이다.
본 발명의 다른 일 실시형태는 A가 CH2 기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 실시형태는 A가 CH2 기가 아닌 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 일 실시형태는 A가 -CR6R7기이며, R6는 수소 원자이고, R7는 하이드록시기, 알킬기, 또는 -OR8기이며, R8는 아릴기 또는 사이클로알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게 본 발명은 A가 -CR6R7기이며, R6는 수소 원자이고, R7는 하이드록시기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 A가 -CR6R7기이며, R6는 수소 원자이고, R7는 -OR8기이며, R8는 위에 정의한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. R8는 바람직하게 1, 2, 3 또는 4 탄소원자를 포함하는 알킬기이다. 더욱 바람직하게 R8는 아릴 또는 사이클로알킬기에 의해 치환된 알킬기고, 상기 아릴 또는 사이클로알킬기는 특히 6개의 탄소원자를 포함한다.
본 발명의 다른 실시형태는 A가 -CR6R7기이며, R6 및 R7은 동일하거나 상이하게, 하이드록시기, 알킬기, 또는 -OR8기이며, R8는 아릴기 또는 사이클로알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않는 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 X3 및 X5가 동일하거나 상이하게, 각각 R3 및 R5기이며, 특히 R3 및 R5는 수소원자인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 주제는 X3 및 X5가 동일하거나 상이하게, 각각 R3 및 R5기이며, R3 및 R5는 동일하거나 상이하게 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게, X3 및 X5는 동일하거나 상이하게, 각각 R3 및 R5기이며, R3 및 R5는 동일하거나 상이하게, 바람직하게 1, 2, 3 또는 4 탄소원자를 포함하는 비치환 알킬기이다. 더욱 바람직하게 X3 및 X5는 동일하거나 상이하게 메틸기이다.
본 발명의 다른 실시형태는 X3 및 X5가 동일하거나 상이하게, 각각 G3R3 또는 G5R5이며, G3 및 G5는 상기 정의된 바와 같고, R3 및 R5는 수소원자인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 X3 및 X5가 동일하거나 상이하게, 각각 G3R3 또는 G5R5이며, G3 및 G5는 상기 정의된 바와 같고, R3 및 R5는 동일하거나 상이하게, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 X3 및 X5가 동일하거나 상이하게, 각각 G3R3 또는 G5R5이며, G3 및 G5는 상기 정의된 바와 같고, R3 및 R5는 동일하거나 상이하게, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 X4가 할로겐 원자(브롬, 염소, 불소, 요오드)인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 X4가 R4 또는 G4R4기이며, G4는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 X4가 R4 또는 G4R4기이며, G4는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않은 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 X4가 R4 또는 G4R4기이며, G4는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게 G4는 산소원자 및/또는 R4는 그룹 1 치환체, 특히 COOH로 치환된 알킬기이다. 더욱 바람직하게 X4는 -OC(CH3)2COOH, -OCH2COOH 또는 -SC(CH3)2COOH 기이다.
본 발명의 다른 특정 주제는 X3, X4, 및 X5 중에서 오직 하나의 기만이 R3, R4, R5, G3R3, G4R4 또는 G5R5이며, 이때 G3, G4 및 G5는 상기에서 정의한 바와 같고, R3, R4 또는 R5는 동일하거나 상이하게, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 주제는 X3, X4, 및 X5 중에서 오직 X4기 만이 R4 또는 G4R4이며, 이때 G4는 상기에서 정의한 바와 같고, R4는 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 주제는 X3, X4, 및 X5 중에서 두개 또는 세개의 기가 R3, R4, R5, G3R3, G4R4 또는 G5R5이며, 이때 G3, G4, 및 G5는 상기에서 정의한 바와 같고, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하게, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시형태는 G3, G4 및/또는 G5가 산소 원자인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직하게 본 발명은 X3, X4 및 X5 중에서 오직 하나의 기만이 식 G3R3, G4R4, 또는 G5R5에 해당하며, 이때 G3, G4, 및 G5는 산소 원자이고, R3, R4 또는 R5는 동일하거나 상이하게, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 바람직하게 본 발명은 X3, X4, 및 X5 중에서 오직 X4기만이 식 G4R4에 해당되며, 이때 G4는 수소원자이고, R4는 상기 정의한 바와 같이 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태는 X3, X4, 및 X5 중에서 두개 또는 세개의 기가 식 G3R3, G4R4 또는 G5R5에 해당되며, 이때 G3, G4, 및 G5는 산소원자이고, R3, R4 및 R5는 동일하거나 상이하게, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 그룹 1 또는 그룹 2 치환체에 의해 치환된 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태는 치환체가 그룹 1의 치환체 중에서 선택되는 것인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게, 그룹 1의 치환체는 -COOR9 형태이며, R9는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 수소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소원자를 포함하는 알킬기이다.
본 발명의 일 실시형태는 X3, X4, 및 X5 중에서 오직 하나의 기가 식 -OC(CH3)2COOR9에 해당되며, R9는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 수소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소원자를 포함하는 알킬기이다.
더욱 바람직하게 X4가 -OC(CH3)2COOR9기이며, R9는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게 수소 원자 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 탄소원자를 포함하는 알킬기이다.
본 발명의 일 실시형태는 X1이 R1 또는 G1R1 카보닐기이고, G1은 상기에서 정의된 바와 같고, R1은 비-할로겐화 알킬기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
예를 들면, X1은 -OCH2CH2CH3, -SCH2CH2CH3 기 또는 7 탄소원자를 갖는 알킬기이다.
바람직하게 R1은 1, 2 또는 3 탄소원자를 포함하는 비-할로겐화 알킬기이다.
더욱 바람직하게 X1은 -CH3, -SCH3, -OCH3 기이다.
본 발명의 일 실시형태는 X1이 수소원자인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게 X1은 수소원자, X2는 수소원자와 상이하다.
본 발명의 일 실시형태는 X2가 수소 원자인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게 X2가 수소원자인 경우, X1은 수소원자와 상이하다.
본 발명의 일 실시형태는 X2가 할로겐 원자(브롬, 염소, 불소, 요오드)인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 특정 주제는 X2가 R2 또는 G2R2기이고, R2 및 G2는 전술한 바와 같은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게 R2는 수소원자, -CF3 기 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 탄소원자를 포함하는 알킬기이다. 더욱 바람직하게 X2는 -OR기이며, R는 알킬기, -CF3, -OCF3 또는 -OH이다.
본 발명의 일 실시형태는 D가 -CH2 기인 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 특정 주제는 G2 및 D가 산소화 또는 황화 헤테로사이클을 형성하여 하기 식 화합물을 형성하는 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009500269836-pct00002
바람직하게 G2는 상기 일반식 (II)에서 황원자이다.
본 발명의 일 실시형태에 따라, 바람직한 화합물들을 하기에 나타내었다.
화합물 1: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00003
화합물 2: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(헥실옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00004
화합물 3: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-벤질옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00005
화합물 4: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00006
화합물 5: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-메톡시이미노-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00007
화합물 6: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메톡시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00008
화합물 7: 2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시-에탄산
Figure 112009500269836-pct00009
화합물 8: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00010
화합물 9: 2-[2-메틸-4-[3-[4-(헵틸)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00011
화합물 10: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-에틸옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00012
화합물 11: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00013
화합물 12: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00014
화합물 13: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산 이소프로필 에스테르
Figure 112009500269836-pct00015
화합물 14: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시이미노-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00016
화합물 15: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00017
화합물 16: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00018
화합물 17: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-메톡시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00019
화합물 18: 2-[2,6-디메틸-4-[2,3-디하이드로-4H-1-벤조티오피란-4-온-2-일]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00020
화합물 19: 2-[2-메틸-4-[3-[4-(프로필티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00021
화합물 20: 2-[3-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00022
화합물 21: 2-[4-[3-[4-메틸페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00023
화합물 22: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-사이클로헥실메톡시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00024
화합물 23: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-부틸옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00025
화합물 24: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-이소프로필옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00026
화합물 25: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-사이클로헥실에틸옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00027
더욱 바람직하게 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
화합물 1: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산;
화합물 2: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(헥실옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산;
화합물 8: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산;
화합물 13: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2메틸프로판산 이소프로필 에스테르;
화합물 16: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산.
본 발명의 화합물은 그들의 순수 또는 혼합의 입체 이성질체(부분 입체 이성질체, 광학 이성질체), 라세미 혼합물, 기하 이성질체, 토토머, 염, 수화물, 용매화물, 고형화물(solid form) 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 본 발명은 순수 또는 혼합의 입체 이성질체(부분 입체 이성질체, 광학 이성질체), 라세미 혼합물 및 기하 이성질체를 포함한다. 광학적으로 순수한(또는 강화된) 혼합물이 요망되는 경우 최종 산물 또는 키랄 중간체의 정제 또는 본 분야의 당업자에게 알려져 있는 방법에 따라 비대칭적 합성(예를 들면 시약이나 키랄 촉매를 사용하여)에 이해 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 일부 화합물은 서로 상이한 안정한 토토머 형태들을 가질 수 있으며, 이러한 모든 형태 및 그 혼합물도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 "약학적으로 허용가능한 염"에 관한 것이다. 일반적으로 이 용어는 유기 또는 무기 염기 또는 산에서 수득되는 거의 독성이 없거나 독성이 없는 염을 지칭한다. 이러한 염들은 본 발명에 따른 화합물의 최종 정제 단계 동안 또는 정제된 화합물내에 염을 삽입함으로써 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 및 이들의 염은 수개의 안정한 고형화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 본 발명에 따른 화합물의 고형화형태를 포함하며, 이는 무정형, 다형 및 모노- 및 폴리결정 형태를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물은 자유형 또는 예를 들면 물(수화물) 또는 에탄올과 같은 약학적으로 허용가능한 용매와 함께 용매화 형태로 존재할 수 있다.
하나 이상의 동위 원소(isotopes)로 라벨된 본 발명의 화합물 또한 본 발명에 포함된다: 이들 화합물은 구조적으로 동일하나 단지 구조 중 하나 이상의 원자가 동위원소(방사성이거나 아님)로 대체되어 있다. 본 발명에 따른 화합물의 구조내에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 17O, 35S와 같은 수소, 탄소, 산소, 및 황 중에서 선택될 수 있다. 특히 방사성 동위원소가 바람직한데, 제조하기 쉽고, 물질의 생체내 생체이용성 연구시 검출하기 쉽기 때문이다. 중 동위원소(예, 2H)가 특히 바람직하며 분석 연구에 내부 표준으로 사용되기 때문이다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 일반식 (I) 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은 하기 단계를 포함한다:
- (i) 염기성 또는 산성 매질내에서 하나 이상의 식(A) 화합물과 하나 이상의 식(B) 화합물을 혼합하는 단계:
Figure 112009500269836-pct00028
(상기 식에서 X1, X2, X3, X4, 및 X5는 상기에서 정의한 바와 같다.)
- (ii) 생성되는 화합물을 환원하는 단계,
- (iii) 기능기를 결합하는 단계.
상기 산성 또는 염기성 매질내에서의 (i) 단계 및 (ii) 단계에 대한 실험 조건은 본 기술분야의 당업자가 용이하게 시행할 수 있으며 다양하게 변경할 수 있다. 합성 과정은 특히 본 발명의 후술하는 실시예에 자세히 기재되어 있다.
두 화합물의 혼합은 바람직하게 화학량론적으로 수행된다. 바람직하게 실온(약 18℃ 내지 25℃) 및 정상 대기압하에서 수행된다.
염기성 매질에서 상기 반응은 바람직하게 소듐 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 소듐 에틸레이트와 같은 알칼리 금속 알콜레이트와 같은 강염기 존재하에서 시행된다.
산성 매질에서 상기 반응은 바람직하게 염산과 같은 강산의 존재하에서 시행된다.
생성되는 화합물은 본 분야의 당업자에게 잘알려져 있는 통상의 방법으로 분리될 수 있다. 이후 이들은 예를 들면 의약품 또는 화장품 제품으로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 의약품으로서의 상기 전술한 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 약학적으로 허용가능한 지지체 내에 하나 이상의 전술한 화합물과 가능한 하나 이상의 다른 치료 활성 성분 및/또는 화장품 활성 성분을 함께 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 이는 바람직하게 대사 증후군에 수반되는 합병증, 인슐린 내성, 당뇨병, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환, 비만, 고혈압, 염증성 질환(천식 등), 신경변성 질환(알츠하이머 등) 또는 암 등의 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게 고지혈증(dyslipidemias) 치료에 사용된다.
바람직하게 전반적인 위험을 경감시킴으로써 지질 및/또는 당의 대사 이상에 관련된 심혈관 위험 인자(고지혈증, 제II형 당뇨병, 비만 등)를 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 전술한 바와 같은 하나 이상의 화합물을 포함하는 영양 조성물(nutritional composition)에 관한 것이다.
본 발명의 다른 주제는 전술한 바와 같은 하나 이상의 화합물을 복수의 질환, 특히 대사 이상에 관련된 질환(예, 고지혈증) 치료용 약학적 조성물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다. 더욱 일반적으로 본 발명은 전술한 화합물 하나 이상을 전반적인 위험을 경감시키기 위해, 지질 및/또는 당 대사 이상에 관련된 심혈관계 질환 위험 인자를 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조에 사용하는 것에 관한 것이다.
예를 들면(비제한적으로), 본 발명에 따른 조성물은 바람직하게 하기와 같은 시판되거나 개발중인 다른 치료용 약제 및/또는 화장품제와 함께 투여될 수 있다:
-항 당뇨제: 분비촉진제(설포닐유레아(글리벤클라미드, 글림피라이드, 글리클라자이드 등) 및 글리나이드(레파글리나이드, 나테글리나이드 등)), 알파-글루코시다제 저해제, PPARγ 작용제(로지글리타존, 피오글리타존과 같은 티아졸리디네디온), 혼합 PPARα/γ 작용제(테사글리타자, 뮤라글리타자), 판-PPARs (3 PPAR 아이소형을 동시에 활성화시키는 화합물), 비구아나이드 (메트포민), 디펩틸 펩티다제 IV 저해제 (MK-431, 빌다글립틴), 글루카곤-양 펩티드-1 (GLP-1) 작용제(엑세나티드) 등.
-인슐린
-지질저하 및/또는 콜레스테롤-저하 분자: 피브레이트(페노피브레이트, 겜피브로질), HMG CoA 리덕타제 저해제 또는 하이드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 리덕타제 (아토바스타틴, 심바스타틴, 플루바스타틴과 같은 스타틴제), 콜레스테롤 흡수 저해제 (에제티밉, 피토스테롤), CETP 또는 콜레스테롤 에스테르 트랜스퍼 단백질 저해제 (토세트라핍), ACAT 또는 아실-코엔자임 A 콜레스테롤 아실트렌스퍼라제 (아바시밉, 에플루시밉), MTP (마이크로조말 트리글리세라이드 트랜스퍼 단백질)저해제, 답즙산 격리제 (콜레스티라민), 비타민 E, 폴리불포화 지방산, 오메가-3 지방산, 니코틴산 유도체 (니아신) 등.
-항-고혈압제 또는 강압제: ACE (엔지오텐신-전환 효소) 저해제 (캡토프릴, 에날라프릴, 라미프릴, 또는 퀴나프릴), 엔지오텐신 II 수용체 길항제(로사탄, 발사탄, 텔미사탄, 에포사탄, 이르베사탄 등), 베타 차단제 (아테놀롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 프로프라놀롤), 티아자이드 및 비-티아자이드 이뇨제 (푸루세마이드, 인다파미드, 하이드로클로로티아자이드, 항-알도스테론제), 혈관확장제, 칼슘 채널 차단제 (니페디핀, 펠로디핀, 또는 암로디핀, 딜티아젬 또는 베라파밀) 등.
-항-혈소판제: 아스피린, 티클로피딘, 디피리다몰, 클로피도그렐, 플루비프로펜 등.
-항-비만제: 시부트라민, 리파제 저해제 (오르리스타트), PPARδ, 칸나비노이드 CB1 수용체 길항제 (리모나반트) 등.
-항-염증제: 예를 들어, 코티코이드 (프레드니손, 베타메타손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코티손 등), 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 또는 비-스테로이드성 인돌에서 유도된 항염증제(인도메타신, 설린닥), 아릴카복실기 비스테로이드성 항 염증제(티아프로펜산, 디클로페낙, 에토돌락, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나부메톤, 알미노프로펜), 옥시캄유도 비스테로이드성 항염증제(멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄), 페나메이트기 유래비스테로이드성 항염증제, COX2 선택성 저해제 (셀레코시브, 로페코시브) 등.
-항산화제: 예를 들어 프로부콜 등.
-심부전치료에 사용되는 약제: 티아자이드 및 비-티아자이드계 이뇨제 (푸로세마이드, 인다파미드, 하이드로클로로티아자이드, 항알도스테론제), ACE 저해제 (캡토프릴, 에날라프릴, 라미프릴 또는 퀴나프릴), 디기탈리스제 (디곡신, 디지톡신), 베타차단제 (아테놀롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 프로프라놀롤), 포스포디에스테라제 저해제 (에녹시몬, 밀리논) 등.
-관상동맥부전치료에 사용되는 약제: 베타차단제 (아테놀롤, 메토프롤롤, 라베탈롤, 프로프라놀롤), 칼슘 채널 차단제 (니페디핀, 펠로디핀, 또는 암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬 또는 베라파밀), NO (산화질소)도너 (트리니트린, 이소소비드디니트레이트, 몰시도민), 아미오다론 등.
-항암제: 세포독성제(DNA (데옥시리보핵산)과 상호작용하는 약제, 알킬화제, 시스플라틴 및 유도체들), 세포증식억제제 (GnRH (고나트로핀-방출 호르몬)아날로그, 소마토스타틴 아날로그, 프로게스틴, 항-에스트로겐제, 아로마타제 저해제 등), 면역반응 조절제(인터페론, IL2 등) 등.
- 기관지 확장제 (beta 2 수용체 작용제), 코티코이드, 크로모글리케이트, 류코트리엔 수용체 길항제 (몬테루카스트) 등과 같은 항-천식제.
- 건선 및 피부염과 같은 피부 병변 치료에 사용되는 코티코이드
- 혈관확장제 및/또는 항-허혈제(부플루메딜, 징코 빌로바 추출물, 나프티드로푸릴, 펜톡시필린, 피리베딜) 등.
본 발명은 또한 개체, 특히 인간에 상기 정의된 화합물 또는 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 지질 및/또는 당 대사에 관련된 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에서, "유효량"은 원하는 생물학적 결과를 생성하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 본 발명에서 "개체"는 포유류 및 특히 인간을 의미한다.
"치료"는 치료적, 대증적 또는 예방적 치료를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 따라서 질병을 앓고 있는 개체(포유류, 특히 인간과 같은)에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물들은 질병의 진행을 지연시키거나 경감시키거나 질병의 발전을 예방하는데 사용되어 개체의 상태를 개선시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 질병을 일으킬 수 있거나 질병을 일으킬 위험이 높은 건강한 개체에 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 바람직하게 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제나 담체(예, 식염용액, 생리적 용액, 등장용액 등 본 분야의 당업자에게 잘알려져 있고 약학적 용법에 적합한)를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 분산제, 가용화제, 안정화제, 보존제 등 중에서 선택된 하나 이상의 제제나 담체를 포함할 수 있다. 이러한 제형화(액체 및/또는 주사제 및/또는 고형)에 유용한 제제나 담체들은 특히 메틸셀롤로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 폴리소르베이트 80, 만니톨, 젤라틴, 락토스, 식물유, 아카시아, 리포좀 등이다. 상기 조성물은 주사용 현탁액, 젤, 오일, 필, 좌약, 분말, 겔캡슐, 캡슐, 에어로졸 등의 형태로 제형화될 수 있으며, 지연 및/또는 서방출을 보증하는 갈레닉 형태(galenic forms) 또는 장치에 의해 제형화될 수 있다. 이러한 종류의 제형화를 위해 셀룰로스, 카보네이트 또는 전분과 같은 제제들이 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 조성물은 여러 방법 및 여러 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면 전신 투여 방법, 경구, 비경구, 흡입 또는 정맥주사와 같은 주사, 근육내 경로, 피하내 경로, 경피 경로, 동맥내 경로 등으로 투여될 수 있다. 주사용으로서 본 화합물은 일반적으로 액체 현탁액 형태로 조성되며 주사기나 관류 등을 사용하여 주입될 수 있다.
주입 속도 및/또는 용량은 환자, 그 병증, 투여형태 등에 따라 본 분양의 당업자에 의해 변경될 수 있다. 통상 본 화합물은 투여당 1 ㎍ 내지 2 g, 바람직하게 투여당 0.1 mg 내지 1 g의 용량으로 투여된다. 날마다 또는 필요한 경우 하루에 수회 투여할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 다른 제제나 활성 성분을 포함할 수 있다.
도면에 사용된 약어
- Cpd = 화합물
- Ctrl = 대조
- mpk = mg/kg/일
- LDL-콜레스테롤 = 저밀도 지질단백 콜레스테롤
- HDL-콜레스테롤 = 고밀도 지질단백 콜레스테롤
- VLDL-콜레스테롤 = 초저밀도 지질단백 콜레스테롤
도 1-1 내지 1-66은 본 발명 화합물의 PPAR-활성화 성질의 생체외 평가를 나타낸 것이다. PPAR 활성화는 원숭이 신장 피브로블라스트 라인(COS-7)을 사용하여 생체외 평가하였으며, 효모 Gal4 전사인자의 DNA 결합 도메인 및 상이한 PPARs의 리간드에 대한 결합 도메인으로 구성된 키메라의 전사 활성을 측정함으로써 수행되었다.
화합물들은 Gal4-PPARα, γ 및 δ 키메라에 대해 10-7 내지 100 μM 용량으 로 테스트하였다. 각 조건에 대해 유도 인자, 즉 화합물에 의해 유도된 발광과 대조에 의해 유도된 발광간의 비율을 측정하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물은 높은 PPAR 활성화 성질을 갖는다.
- 도 1-1, 1-2, 1-3: 화합물 1의 PPARα, γ 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-4, 1-5, 1-6: 화합물 2의 PPARα, γ 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-7, 1-8, 1-9: 화합물 3의 PPARα, γ 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-10, 1-11, 1-12: 화합물 4의 PPARα, γ 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-13, 1-14, 1-15: 화합물 5의 PPARα, γ 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-16, 1-17, 1-18: 화합물 6의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-19, 1-20, 1-21: 화합물 7의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-22, 1-23, 1-24: 화합물 8의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-25, 1-26, 1-27: 화합물 9의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-28, 1-29, 1-30: 화합물 10의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-31, 1-32, 1-33: 화합물 11의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-34, 1-35, 1-36: 화합물 12의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-37, 1-38, 1-39: 화합물 14의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-40, 1-41, 1-42: 화합물 17의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-43, 1-44, 1-45: 화합물 18의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-46, 1-47, 1-48: 화합물 19의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-49, 1-50, 1-51: 화합물 20의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-52, 1-53, 1-54: 화합물 21의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-55, 1-56, 1-57: 화합물 22의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-58, 1-59, 1-60: 화합물 23의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-61, 1-62, 1-63: 화합물 24의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가;
- 도 1-64, 1-65, 1-66: 화합물 25의 PPARα, γ, 및 δ 활성화 성질에 대한 생체외 평가이다;
도 2-1 내지 2-9는 본 발명에 따른 화합물의 아포E2/E2 마우스에 대한 지질저하 성질 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질을 생체내 평가한 것을 나타낸 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 효과를 E2 아이소형 아포지질단백 E (E2/E2)에 의해 인간화된 마우스에 대해 생체내 평가하였다. 본 발명에 따른 화합물을 경구 투여 8일 또는 14일 후에 고지혈 E2/E2 마우스의 전체 콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 혈장 자유지방산의 수준을 측정하였다. 수득된 파라미터를 대조 동물(본 발명에 따른 화합물을 처치하지 않은 동물)에서 수득한 것과 대조하였다: 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물의 지질저하 효과를 보여준다.
- 도 2-1: 화합물 1을 50 mpk로 8일 처치한 후 혈장 콜레스테롤 수준을 도시한 것이다.
- 도 2-2: 화합물 1을 50 mpk로 8일 처치한 후 혈장 트리글리세라이드 수준을 도시한 것이다.
- 도 2-3: 화합물 8을 3 내지 10 mpk로 14일 처치한 후 혈장 콜레스테롤 수 준을 도시한 것이다.
또한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 간 조직에서 지질 및/또는 당 대사 및 에너지 소모(energy dissipation)에 관련된 유전자 발현을 측정하여 평가하였다. 각 유전자 발현 수준은 대조 유전자 36B4의 발현수준에 대해 정규화하였다. 이후 유도 인자 즉 상대적인 시그널(본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 및 대조군에서 수득된 상대값의 평균간의 비율을 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물은 간 유전자 발현을 더 많이 촉진한다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
- 도 2-4: 화합물 1을 50 mpk로 8일 처치한 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 PDK4(피루베이트 데하이드로게나제 키나제, 아이소형 4)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 2-5: 화합물 1을 50 mpk로 8일 처치한 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 아포CIII (아포지질단백 C3)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 2-6: 화합물 1을 50 mpk로 8일 처치한 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 ACO (아실-코엔자임 A 옥시다제 1, 팔미토일)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 2-7: 화합물 8을 3 내지 10 mpk로 14일 처치한 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 PDK4의 발현을 도시한 것이다.
- 도 2-8: 화합물 8을 3 내지 10 mpk로 14일 처치한 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 아포CIII의 발현을 도시한 것이다.
- 도 2-9: 화합물 8을 3 내지 10 mpk로 14일 처치한 후, E2/E2 마우스의 간 조직내 ACO의 발현을 도시한 것이다.
도 3-1 내지 3-9는 본 발명에 따른 화합물의 db/db 마우스에 대한 지질저하 성질 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질을 생체내 평가한 것이다. 본 발명에 따른 화합물을 db/db 마우스에 경구 28일 처치한 후 HDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 및 혈장 자유지방산 수준을 측정하여 본 발명에 따른 화합물의 효과를 생체내 평가하였다. 수득된 파라미터를 대조 동물(본 발명에 따른 화합물을 처치하지 않은 동물)에서 수득한 것과 대조하였다: 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물의 지질저하효과를 보여준다.
- 도 3-1: 화합물 8을 50 mpk로 28일 처치 후 혈장 HDL-콜레스테롤을 도시한 것이다.
- 도 3-2: 화합물 8을 50 mpk로 28일 처치 후 혈장 트리글리세라이드 수준을 도시한 것이다.
- 도 3-3: 화합물 8을 50 mpk로 28일 처치 후 혈장 자유 지방산 수준을 도시한 것이다.
또한 본 발명에 따른 화합물의 효과를 간 및 근육(골격근) 조직에서 지질 및/또는 탄수화물 대사 및 에너지 소모에 관련된 유전자 발현을 측정하여 평가하였다. 각 유전자 발현 수준은 간조직에서는 대조 유전자 36B4의 발현수준에 대해, 또는 비복골격근에서는 대조 유전자 18S의 발현수준에 대해 정규화하였다. 이후 유도인자 즉 상대적인 시그널(본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 및 대조군에서 수득된 상대값의 평균간의 비율을 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물은 유전자 발현을 더 많이 촉진한다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
- 도 3-4: 화합물 8을 50 mpk로 28일 처치 후, db/db 마우스의 간 조직내 PDK4의 발현을 도시한 것이다.
- 도 3-5: 화합물 8을 50 mpk로 28일 처치 후, db/db 마우스의 간 조직내 ACO (아실-코엔자임 A 옥시다제 1, 팔미토일)의 발현을 도시한 것이다.
- 도 3-6: 화합물 8을 50 mpk로 28일 처치 후, db/db 마우스의 골격근내 UCP2의 발현을 도시한 것이다.
도 4-1 내지 4-3은 본 발명에 따른 화합물을 처치하고 PMA로 자극한 단핵구에 의한 MCP1 분비를 측정함으로써 본 발명 화합물의 항-염증 성질을 생체외 평가한 것을 나타낸 것이다. 본 발명에 따른 화합물의 항-염증효과는 24시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 처치하고 동시에 PMA (포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트, 세포내에서 염증 반응을 촉진하며 마크로파지로의 분화를 촉진한다)로 자극시킨 THP1 단핵구에 의한 MCP1 (단핵구 화학주성 단백질-1)의 분비를 측정함으로써 평가되었다. MCP-1가 적게 분비될 수록 본 발명에 따른 화합물은 염증 반응을 더 많이 저해한다.
- 도 4-1: 화합물 8을 1 μM로 24시간 처치 후, THP1 단핵구에서의 MCP1 (단핵구 화학주성 단백질-1) 분비를 도시한 것이다.
통계분석
통계 연구는 스튜던트의 t검정(Student's t-test; °/°°/°°°) 및/또는 변수의 단변량 ANOVA 분석으로 이루어지고 이후 터키 테스트(*/**/***)를 수행하였 다. 결과는 파라미터 p 값에 따라 대조군과 비교되었다: °/* : p＜0.05; °°/**: p＜0.01; °°°/***: p＜0.001.
시약 및 촉매는 상업적 시판품(Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka 또는 Lancaster)이다.
프로톤 핵자기공명스펙트럼(NMR 1H)은 부루커AC300P 분광기로 측정하였다. 화학적 변위는 ppm (파트퍼밀리언)으로 표시되고 NMR 시그널의 스플리팅은 통상적인 약어로 기술되었다.
실시예 1: 본 발명에 따른 화합물의 일반적인 합성법
대부분의 본 발명의 화합물은 특히 청구된 화합물 및/또는 미국 2005176808 특허에 기재된 화합물을 사용하여 하기 언급한 과정에 따라 환원에 의해 수득되었다.
다른 화합물들은 본 분야의 당업자가 접근 가능한 유사한 잘 알려진 제조방법에 따라 쉽게 수득되었다.
일반 과정 A: 디페닐프로페논의 트리에틸실란으로의 환원
디클로로메탄내 디페닐프로펜-2-온 용액에 트리에틸실란을 가하고 이후 트리플루오로아세트산(7.5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 박막 크로마토그라피로 반응 팔로압을 수행하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 마그네슘 설페이트상에서 건 조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피하였다(제조 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100Å column: 25*250 mm).
일반 과정 B: 디페닐프로페논의 테트라클로로실란으로의 환원
아세토니트릴내 디페닐프로펜-2-온 용액에 소듐요오드를 가하고 이후 테트라클로로실란을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 박막 크로마토그라피로 반응 팔로압을 수행하였다. 30분 내지 2시간 후, 상기 혼합물을 클로로포름 및 물에 분배하였다. 수상을 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 합하여 소듐 설파이트, 이후 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피하였다(제조 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100Å column: 25*250 mm).
일반 과정 C: 옥심 및 옥심 에테르 합성
피리딘내 디페닐프로판-3-온 용액에 O-알킬하이드록시아민 하이드로클로라이드를 가하였다. 환류 16시간 후, 반응 혼합물을 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피하였다.
일반 과정 D: 알콜 합성
에탄올내 디페닐프로판-3-온 용액에 보로하이드라이드를 가하였다. 반응 혼합물을 50℃(122°F)에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 가수분해하고 감압 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄 및 희석 염산 용액내에 분배하였다. 유기상을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피하였다(제조 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12 ㎛ 100Å column: 25*250 mm).
일반 과정 E: 에테르 합성
촉매량의 트리플루오로아세트산 존재하 물/알콜 혼합물내 디페닐프로판-3-올용액을 적당한 온도에서 격렬하게 교반하고, 감압 농축하였다. 잔여물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피하였다(제조 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100Å column: 25*250 mm).
실시예 2: 본 발명에 따른 화합물의 합성
화합물 1: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00029
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 1.3 당량의 트리에틸실란을 사용하여 상기 일반 과정 A에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 109-110℃
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.42 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.89 (t, 2H, J=7.59Hz), 3.25 (t, 2H, J=7.59Hz), 6.89 (s, 2H), 7.31 (d, 2H, J=8.17Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.17Hz).
MS(ES-MS): 385.3 (M-1).
화합물 2: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(헥실옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00030
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(헥실옥시)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 1당량의 트리에틸실란을 사용하여 상기 일반 과정 A에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 73-75℃
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0.89 (t, 3H, J=6.72Hz), 1.32 (m, 4H), 1.45 (m, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.93 (t, 2H, J=8.19Hz), 3.33 (t, 2H, J=8.19Hz), 4.05 (t, 2H, J=6.42Hz), 6.87 (s, 2H), 6.95 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H, J=1.77Hz, J=7.89Hz).
MS(ES-MS): 439.4 (M-1).
화합물 3: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-벤질옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00031
N,N-디메틸포름아미드내 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산 용액에 0℃에서 소듐 하이드라이드(2.2 당량)을 15분간 가하였다. 벤질 브로마이드(2.2 당량)을 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 에틸 아세테이트내로 분배하였다. 유기상을 합하여 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 2N 소듐 하이드록사이드 용액 존재하(20 당량)에서 에탄올에 희석하였다. 반응 혼합물을 6시간 교반하고 감압 농축하였다. 잔여물을 희석 염산 용액으로 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피 하였다(제조 HPLC, lichrospher (Merck) RP18 12㎛ 100Å column: 25*250 mm).
외관: 회색이 도는 흰색 고체; F=69-71℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.49 (s, 6H), 1.90 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.52 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 4.24 (d, 1H, J=11.8Hz), 4.28 (t, 1H, J=5.25Hz), 4.47 (d, 1H, J=11.8Hz), 6.77 (s, 2H), 7.31 (m, 9H).
MS(ES-MS): 477.3 (M-1).
화합물 4: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00032
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산 및 3 당량의 소듐 보로하이드를 사용하여 상기 일반 과정 D에 따라 제조하였다;
외관: 황색 고체; F= 49-51℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.52 (s, 6H), 2.04 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 4.66 (dd, 1H, J=5.7Hz, J=7.5Hz), 6.84 (s, 2H), 7.27 (m, 4H).
MS(ES-MS): 389.3 (M+1).
화합물 5: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-메톡시이미노-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00033
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산을 사용하여 상기 일반 과정 C에 따라 제조하였다;
외관: 황색 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.50 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 6.84 (s, 2H), 7.20 (d, 2H, J=8.47Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.47Hz).
MS(MALDI TOF) : 416.4 (M+1).
화합물 6: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메톡시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00034
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메톡시)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 5 당량의 소듐 요오드 및 5 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 279-281℃
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.52 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.94 (t, 2H, J=7.59 Hz), 3.20 (t, 2H, J=7.59Hz), 3.87 (s, 3H), 6.88 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.76Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.76Hz).
MS(ES-MS): 369.3 (M-1).
화합물 7: 2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-에탄산
Figure 112009500269836-pct00035
본 화합물은 2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시에탄산 및 5 당량의 소듐 요오드 및 5 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 138-139℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 2.28 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.96 (t, 2H, J=7.60Hz), 3.24 (t, 2H, J=7.60Hz), 4.45 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 7.27 (d, 2H, J=8.47Hz), 7.88 (d, 2H, J=8.47Hz).
MS(ES-MS): 357.2 (M-1).
화합물 8: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00036
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 5 당량의 소듐 요오드 및 5 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 89-92℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.06 (t, 3H, J=7.30Hz), 1.54 (s, 6H), 1.85 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.95 (t, 2H, J=7.75Hz), 3.22 (t, 2H, J=7.75Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.57Hz), 6.89 (s, 2H), 6.93 (d, 2H, J=8.91Hz), 7.95 (d, 2H, J=8.91Hz).
MS(ES-MS): 397.3 (M-1).
화합물 9: 2-[2-메틸-4-[3-[4-(헵틸)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00037
본 화합물은 2-[2-메틸-4-[3-[4-(헵틸)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 5 당량의 소듐 요오드 및 5 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 53-54℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 0.89 (t, 3H, J=6.72Hz), 1.29 (m, 8H), 1.61 (s, 6H), 1.62 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.66 (t, 2H, J=7.74Hz), 2.99 (t, 2H, J=7.59Hz), 3.26 (t, 2H, J=7.59Hz), 6.78 (d, 1H, J=8.46Hz), 7.01 (d, 1H, J=8.46Hz), 7.08 (s, 1H), 7.26 (d, 2H, J=8.16Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.16Hz).
MS(ES-MS): 423.3 (M-1).
화합물 10: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-에틸옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00038
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산을 사용하고 상기 일반 과정 E에 따라 2/3:1/3 에탄올/물 혼합물에서 72시간동안 환류하여 제조하였다;
외관: 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.19 (t, 3H, J=7.02Hz), 1.48 (s, 6H), 1.87 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.53 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 4.14 (dd, 1H, J=2.34Hz, J=5.55Hz), 6.8 (s, 2H), 7.24 (m, 4H).
MS(ES-MS): 417.4 (M+1).
화합물 11: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-프로필] 페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00039
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 1 당량의 트리에틸실란을 사용하여 상기 일반 과정 A에 따라 제조하였다;
외관: 황색 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.95 (t, 2H, J=7.30Hz), 3.15 (t, 2H, J=7.30Hz), 6.86 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.71 (m, 1H).
MS(ES-MS): 407.3 (M-1).
화합물 12: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00040
트리플루오로아세트산 내 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 용액에 트리에틸실란(2.7 당량)을 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 팔로압은 박막크로마토 그라피로 수행하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔여물을 칼럼 크로마토그라피하였다 (용출액: 디클로로메탄 95, 메탄올 5).
외관: 백색 고체; F= 181-182℃.
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.24 (s, 6H), 1.81 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 2.42 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 7.15 (m, 4H).
MS(ES-MS): 371.4 (M-1).
화합물 13: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산 이소프로필 에스테르
Figure 112009500269836-pct00041
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 이소프로필 에스테르 및 1 당량의 트리에틸실란을 사용하여 상기 일반 과정 A에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 64-65℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.34 (d, 6H, J=6.5Hz), 1.45 (s, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.93 (t, 2H, J=7.89Hz), 3.21 (t, 2H, J=7.89Hz), 5.14 (sep, 1H, J=6.15Hz), 6.84 (s, 2H), 7.26 (d, 2H, J=8.49Hz), 7.89 (d, 2H, J=8.49Hz).
MS(MALDI-TOF): 429.3 (M+1).
화합물 14: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시이미노-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00042
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산을 사용하여 상기 일반 과정 C에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 144-147℃.
NMR 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.31 (s, 6H), 2.11 (s, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.61 (dd, 2H, J=7,17Hz, J=8.76Hz), 2.91 (t, 2H, J=8.47Hz), 6.85 (s, 2H), 7.23 (d, 2H, J=8.47Hz), 7.54 (d, 2H, J=8.47Hz), 11.21 (s, 1H), 12.81 (s, 1H).
MS(ES-MS): 400.3 (M-1).
화합물 15: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00043
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산을 사용하여 상기 일반 과정 D에 따라 제조하였다;
외관: 황색 점성 오일
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.05 (t, 3H, J=7.46Hz), 1.50 (s, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.04 (m, 2H ), 2.20 (s, 6H), 2.56 (m, 2H), 3.93 (t, 2H, J= 6.57Hz), 4.63 (t, 1H, J=6.57Hz), 6.81 (s, 2H), 6.88 (d, 2H, J=8.61Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.61Hz).
MS(ES-MS): 399.4 (M-1).
화합물 16: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00044
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 5 당량의 소듐 요오드 및 5 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 황색 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.94 (t, 2H, J=7.46Hz), 3.23 (t, 2H, J=7.46Hz), 6.85 (s, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.63 (dd,1H, J=1.74Hz, J=7.59Hz).
MS(ES-MS): 423.0 (M-1).
화합물 17: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-메톡시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00045
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산을 사용하고 상기 일반 과정 E에 따라 2/3:1/3 에탄올/물 혼합물에서 16시간 동안 환류하여 제조하였다;
외관: 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.51 (s, 6H), 1.89 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.5 (s, 3H), 1.56 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 4.05 (dd, 1H, J=5.82Hz, J=7.32Hz), 6.79 (s, 2H), 7.26 (d, 2H, J=8.46Hz), 7.21 (d, 2H, J=8.46Hz).
MS(ES-MS): 401.3 (M-1).
화합물 18: 2-[2,6-디메틸-4-[2,3-디하이드로-4H-1-벤조티오피란-4-온-2-일]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00046
본 화합물은 2-[2,6-디메틸-4-[3-[2-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 6 당량의 소듐 요오드 및 6 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 황색 고체; F=60-63℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.53 (s, 6H), 2.26 (s, 6H), 3.18 (dd, 1H, J=3.35Hz, J=16.37Hz), 3.28 (dd, 1H, J=12.87Hz, J=16.37Hz), 4.62 (dd, 1H, J=3.35Hz, J=12.87Hz), 7.06 (s, 2H), 7.22 (d, 1H, J=7.02Hz), 7.29 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 8.15 (d, 1H, J= 7.89Hz).
MS(ES-MS): 369.1 (M-1).
화합물 19: 2-[2-메틸-4-[3-[4-(프로필티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00047
본 화합물은 2-메틸-2-(2-메틸-4-(3-옥소-3-(4-(프로필티오)페닐)프로프-1-에닐)페녹시)프로판산 터티오부틸에스테르 및 3 당량의 소듐 요오드 및 3 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.07 (t, 3H, J=7.3Hz), 1.61 (s, 6H), 1.73 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.98 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J=7.32Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.19Hz), 6.97 (d, 1H, J=8.19Hz), 7.06 (s, 1H), 7.29 (d, 2H, J=8.76Hz), 7.86 (d, 2H, J=8.76Hz).
MS(ES-MS): 392.2 (M-1).
화합물 20: 2-[3-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00048
본 화합물은 2-[3-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 7 당량의 소듐 요오드 및 3 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F=67-68℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.62 (s, 6H), 2.51 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J= 7.60Hz), 3.23 (t, 2H, J=7.60Hz), 6.76 (d, 1H, J=8.16Hz), 6.86 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J=7.62Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.89Hz), 7.25 (d, 2H, J=8.48Hz), 7.85 (d, 2H, J=8.48Hz).
MS(ES-MS): 357.3 (M-1).
화합물 21: 2-[4-[3-[4-(메틸페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00049
본 화합물은 2-[4-[3-[4-(메틸페닐]-3-옥소-프로프-2-에닐]페녹시]-2-메틸프로판산 및 5 당량의 소듐 요오드 및 5 당량의 테트라클로로실란을 사용하여 상기 일반과정 B에 따라 제조하였다;
외관: 백색 고체; F= 124-125℃.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ ppm): 1.56 (s, 6H), 2.43 (s, 3H), 3.04 (t, 2H, J=7.52Hz), 3.27 (t, 2H, J=7.52Hz), 6.9 (d, 2H, J=8.34Hz), 7.19 (d, 2H, J=8.34Hz), 7.24 (d, 2H, J=8.19Hz), 7.87 (d, 2H, J=8.19Hz).
MS(ES-MS): 325.3 (M-1).
화합물 23: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-부틸옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00050
본 화합물은 상기 일반과정 E에 따라 50/50 부탄올/물 내 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산을 사용하고 70℃에서 32시간동안 환류하여 제조하였다.
외관: 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 0.81 (t, 3H, J=8.72Hz), 1.38 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.86 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.5 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 3.26 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.24 (m, 4H).
MS(ES-MS): 443.5 (M-1).
화합물 24: 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-이소프로필옥시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산
Figure 112009500269836-pct00051
본 화합물은 상기 일반과정 E에 따라 50/50 이소프로필 알콜/물 내 2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시프로필]페녹시]-2-메틸프로판산을 70℃에서 32시간 동안 환류하여 제조하였다.
외관: 점성 오일.
NMR 1H (300 MHz, CDCl3, δ in ppm): 1.09 (d, 3H, J=6.12Hz), 1.14 (d, 3H, J=6.12Hz), 1.5 (s, 6H), 1.79-1.90 (m, 1H), 1.97-2.09 (m, 1H), 2.2 (s, 6H), 2.44-2.54 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 4.27 (dd, 1H, J=5.27Hz, J=8.17Hz), 6.82 (s, 2H), 7.24 (s, 4H).
MS(ES-MS): 429.3 (M-1).
화합물 22 및 25는 화합물 1-21 및 23-24에 대해 기재한 바와 같이 과정 A 내지 E 중 하나의 과정에 따라 제조하였다.
실시예 3: 본 발명에 따른 화합물의 PPAR 활성화 성질의 생체외 평가
본 발명에 따른 화합물의 PPAR 활성화 성질을 생체외에서 평가하였다.
원리
PPAR 활성화는 원숭이 신장 피브로블라스트 라인(COS-7)을 사용하여, 효모 Gal4 전사인자의 DNA 결합 도메인 및 상이한 PPARs의 리간드에 대한 결합 도메인으로 구성된 키메라의 전사 활성을 측정함으로써, 생체외 평가되었다. 화합물들은 Gal4-PPARα,γ 및 δ 키메라에 대해 10-7내지 100 μM 용량으로 테스트되었다.
프로토콜
세포 배양
ATCC (American type culture collection)로부터 COS-7 세포를 입수하여, 10％(v/v) 소태아혈청, 100U/ml 페니실린(Gibco, Paisley, UK) 및 2mM의 L-글루타민(Gibco, Paisley, UK) 보충 DMEM (Dulbecco's modified eagle's medium) 배지에서 배양하였다. 세포들을 5％ CO2를 함유하는 습성 대기에서 37℃에서 인큐베이션하였다.
트랜스펙션에 사용되는 플라즈미드에 대한 설명
플라즈미드 Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ, pGal4-hPPARδ 및 pGal4-φ는 문헌에 잘 기술되어 있다(Raspe E et al., 1999). 이들 구축체 pGal4-hPPARα, pGal4-hPPARγ 및 pGal4-hPPARδ는 인간 PPARα, PPARγ 및 PPARδ 핵 수용체의 DEF 도메인에 해당하고 PCR로 증폭된 DNA 단편을 pGal4-φ 벡터내에 클로닝하여 수득하였다.
트랜스펙션
현탁액내 COS-7 세포를 1/10 비율의 pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3로 10％ 소태아혈청 존재하에 웰당 150 ng의 DNA로 트랜스펙션하였다. 상기 세포를 96-웰 플레이트에 위치시키고 (4x104 세포/웰), 이후 24시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 테스트 화합물로의 활성화는 혈청이 없는 매질내에서 24시간 동안 37℃에서 수행되었다. 실험이 끝났을 때, 세포들을 용해시키고 Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) 또는 Steady Glow 루시퍼라제 (Promega)를 제조자 지시대로 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
결과
본 발명에 따른 화합물을 3 PPAR 아이소형에 대해 테스트하였다. 화합물 1-12, 14, 16-25에 대해 수득된 결과를 도 (1-1) 내지 (1-66)에 나타내었다.
플라즈미드 pGal4-hPPAR를 트랜스팩션하고 본 발명에 따른 화합물을 처리한 세포들에서는 상당한 용량-의존적인 루시퍼라제 활성 증대가 나타났다.
결론
예기치 않게, 제시된 실험 데이타들은 생체외에서 본 발명에 따른 화합물이 PPAR에 결합되어 전사 활성의 활성화를 유도시키는 것을 보여준다.
실시예 4: 본 발명에 따른 화합물의 아포 E2/E2 마우스에 대한 지질 저하 성질 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질의 생체내 평가
원리
본 발명에 따른 화합물을 고지혈증 E2/E2 마우스에 처치한 후, 혈장 지질 및 PPAR 타겟 유전자의 간내 유전자 발현을 분석함으로써, 본 발명 화합물의 지질저하효과를 생체내 평가하였다.
사용된 쥐 모델은 인간 아포지질단백 E 아이소형 E2를 갖는 형질전환 마우스인 아포 E2/E2 마우스이다(Sullivan PM et al., 1998). 아포지질단백은 저밀도 및 초저밀도 지질단백(LDL-VLDL)의 구성성분으로, 인간에서 3개의 아이소형 E2, E3, 및 E4로 존재한다. E2형은 아미노산 위치 158에 영향을 미치는 돌연변이를 보여, LDL 수용체에 대한 이 단백질의 친화성을 매우 약화시킨다. 따라서 VLDL 소실이 거의 존재하지 않는다. 이후 저-밀도 지질단백의 축적이 타입 III로 알려져 있는 혼합 고지혈증과 함께 발생한다(상승된 콜레스테롤 및 트리글리세라이드).
PPARα는 지질의 수송(아포 AI, 아포 AII 및 아포 CIII와 같은 아포지질단백, FAT와 같은 막 수송체) 및 지질의 이화(ACO, CPT-I 또는 CPT-II, 지방산 β-산 화 효소)에 관련된 유전자 발현을 조절한다. 따라서 PPARα 활성화제의 처치는 쥐 뿐 아니라 인간에서 순환 트리글리세라이드 수준의 감소를 초래한다. 본 발명에 따른 화합물을 처치한 후 혈장 지질 수준을 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 PPAR 작용제 성질 및 지질저하효과를 평가할 수 있다.
PPAR 활성화제의 처치는 쥐에서와 마찬가지로 인간에서 혈장 HDL-콜레스테롤 수준의 상승을 일으킨다. 따라서 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 측정함으로써, 본 발명의 화합물의 HDL-콜레스테롤 합성에 대한 자극 효과를 보여줄 수 있다.
생체외에서 미리 측정된 PPARα의 작용제 성질은 간에서 PPARα 조절하에서 직접 타겟 유전자의 과잉 발현을 초래한다. 본 실험에서 연구된 유전자는 PDK-4 (당 대사에 관련된 효소), 아포 CIII (지질 대사에 관계된 아포지질단백) 및 Acox1 (쥐에서, Acox1는 인간에서의 ACO(아실코엔자임A 옥시다제, 지방산 β-산화기전의 핵심 효소) 유전자에 상응한다)이다. 따라서 본 발명에 따른 화합물을 처치한 후, PPARα 타겟 유전자의 전사활성을 측정함으로써 본 발명에 따른 화합물의 지질저하효과를 평가할 수 있다.
프로토콜
동물처치
아포 E2/E2 형질전환마우스들은 20±3℃의 일정 온도에서 12시간/12시간 광/암 사이클하에서 보존되었다. 1주간의 적응기간이 지난후, 마우스의 체중을 측정하고, 실험전 측정된 체중 및 혈장 지질 수준이 고르게 분포하도록 6마리씩 군을 나누었다. 테스트 화합물을 카복시메틸셀룰로스(시그마 C4888)에 현탁시키고 경-위 튜브(intra-gastric tube)를 사용하여 1일 1회 8일간(화합물 1의 경우), 또는 14일간(화합물 8의 경우) 선택한 용량으로 투여하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다(표준 식사). 실험 중 음식을 섭취하고 체중 증가를 기록하였다. 실험이 끝났을 때, 동물을 4시간 절식후 마취시키고, 항응고제(EDTA)를 사용하여 혈액 샘플을 취하고, 체중을 잰후 안락사시켰다. 3000 회전/분의 속도로 20분간 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 샘플을 + 4℃에서 보관하였다.
간 샘플을 적출하여 액체 질소내에서 냉동시킨 후 이후 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈장 지질의 측정
혈장 지질 농도(전체 콜레스테롤 및 트리글리세라이드)는 제조자 지시에 따라 효소법(bioMerieux-Lyon-France)으로 측정하였다.
혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준은 본 발명에 따른 화합물들을 8일 또는 14일 경구 투여한 후 측정하였다. 이들 수준을 대조 동물(본 발명의 화합물을 처치하지 않은)에서 얻은 수준과 비교하였다. 측정된 차이는 본 발명에 따른 화합물이 지질저하효과를 나타냄을 보여준다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
NucleoSpin®96 RNA 키트(Macherey Nagel, Hoerdt, France)를 제조자 지시에 따라 사용하여 간 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
이후 1 ㎍의 전체 RNA (리보그린 RNA 정량 키트(Molecular Probes)를 사용하 여 정량)를 1X 버퍼 (시그마), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Sigma) 및 1㎕의 MMLV-RT (Sigma)를 함유하는 용액에 전체 20㎕ 부피가 되게 넣고 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트내 혼성화 온도 55℃에서 5㎕의 희석 역전사 용액으로 수행하였다. 연구된 유전자를 위해 사용된 특이적 프라이머쌍은 하기와 같다:
- PDK4: 센스 프라이머: 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(서열번호 : 1) 및 안티센스 프라이머 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'(서열번호 : 2)
- 아포CIII: 센스 프라이머: 5'-CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3(서열번호 : 3) 및 안티센스 프라이머 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3'(서열번호 : 4).
- ACO: 센스 프라이머: 5'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3'(서열번호: 5) 및 안티센스 프라이머 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3'(서열번호: 6)
방출되는 형광량은 PCR로 증폭된 반응시작시 존재하는 cDNA의 양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대하여, 일정 범위의 용액이 수 ㎕의 상이한 역-전사 용액으로 이루어진 연속적인 희석액 혼합물로 수행되었다. 상기 범위의 PCR 용액에 대한 포인트로부터 얻어진 효율 곡선을 사용하여 각 타겟에 대한 상대적인 발현 수준이 측정되었다. 이후 관심 유전자의 발현 수준을 대조 유전자 36B4 (특이적 프라이머: 센스프라이머: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (서열번호: 79) 및 안티센스 프라이머: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (서열번호: 10)) 중 하나에 대해 정규화하였다.
이후 각 샘플에 대해 유도 인자 즉 상대적인 시그널(본 발명에 따른 화합물에 의해 유도된) 및 대조군에서 수득된 상대값의 평균간의 비율을 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록 화합물은 유전자 발현을 더 많이 촉진한다. 최종 결과를 각 실험군에서 얻은 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
혈장 지질의 측정
도 2-1은 화합물 1을 50 mpk로 8일간 투여한 후 혈장 전체 콜레스테롤 수준을 대조 동물의 것과 비교하여 도시한 것이다. 예기치 않게 상기 처치에 의해 순환 전체 콜레스테롤 수준이 매우 감소되었다.
도 2-2는 화합물 1을 50 mpk로 8일간 처치한 후 혈장 트리글리세라이드 수준을 대조 동물의 것과 비교하여 도시한 것이다. 예기치 않게 상기 처치에 의해 순환 트리글리세라이드 수준이 매우 감소되었다.
도 2-3은 화합물 8을 3 내지 10 mpk로 14일간 처치한 후 혈장 전체 콜레스테롤 수준을 대조 동물의 것과 비교하여 도시한 것이다. 예기치 않게 상기 처치에 의해 순환 전체 콜레스테롤 수준이 매우 감소되었다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
본 발명에 따른 화합물은 생체내에서 PPARs 타겟 유전자 발현의 조절자임이 밝혀졌다. 도 2-4, 2-5 및 2-6에 나타낸 바와 같이 화합물 1을 50 mpk로 8일간 E2/E2 마우스에 투여한 결과, 이들은 PDK4를 코딩하는 유전자 간 발현의 상당한 증가 (도 2-4) 및 아포CIII를 코딩하는 유전자의 간 발현 감소(도 2-5), 및 ACO를 코딩하는 유전자의 간 발현의 상당한 증가를 유발하였다.
도 2-7, 2-8 및 2-9에 나타낸 바와 같이 화합물 8을 3 및 10 mpk로 14일간 E2/E2 마우스에 투여한 결과, 이들은 PDK4를 코딩하는 유전자 간 발현의 상당한 증가(도 2-7) 및 아포CIII를 코딩하는 유전자의 간 발현 감소(도 2-8) 및 ACO를 코딩하는 유전자의 간 발현의 상당한 증가(도 2-9)를 유발하였다.
지질 및 당 대사에 특이적으로 관련하는 효소에 대한 모든 코딩 유전자 및 이들 발현이 본 발명에 따른 화합물에 의해 조절된다는 사실은 본 화합물들이 대사 질환의 치료에 매우 효과적임을 보여준다.
결론
예기치않게, 제시된 실험 데이타는 본 발명에 따른 화합물이 지질저하 효과를 유발하는 것(혈장내 전체 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준 감소)을 보여주었다. 또한 상기 실험데이타는 본 발명에 따른 화합물이 특히 지질 및 당대사에 관련된 효소를 코딩하며 PPARs의 활성화에 의해 조절되는 유전자의 발현을 조정함을 보여주었다.
실시예 5: 본 발명에 따른 화합물의 db/db 마우스에 대한 지질저하 성질 및 HDL-콜레스테롤 합성 자극 성질의 생체내 평가
원리
본 발명에 따른 화합물을 고지혈증 db/db 마우스에 경구 투여한 후, 혈장 지질 수준을 측정하고 PPAR 타겟 유전자의 유전자 발현을 분석함으로써 본 발명에 따른 화합물의 지질저하효과를 생체내 평가하였다.
프로토콜
동물 처치
암컷 db/db 마우스들은 20±3℃의 일정 온도에서 12시간/12시간 광/암 사이클하에서 보존되었다. 1주간의 적응기간이 지난후, 마우스의 체중을 측정하고, 실험 전 측정한 체중 및 혈장 지질 수준이 고르게 분포하도록 8마리씩 군을 나누었다. 테스트 화합물을 카복시메틸셀룰로스(시그마 C4888)에 현탁시키고 경-위 튜브를 사용하여 1일 1회 28일간 선택한 용량으로 투여하였다. 동물들은 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다(표준 식사). 실험 중 음식을 섭취하고 체중 증가를 기록하였다. 실험이 끝났을 때, 동물을 4시간 절식후 마취시키고, 항응고제(EDTA)를 사용하여 혈액 샘플을 취하고, 체중을 잰후 안락사시켰다. 3000 회전/분의 속도로 20분간 원심분리하여 혈장을 수득하였다. 샘플을 + 4℃에서 보관하였다.
간 샘플 및 골격근 샘플을 적출하여 액체 질소내에서 냉동시킨 후 이후 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
혈장 지질 측정
혈장 트리글리세라이드 농도는 효소 분석법(bioMerieux-Lyon-France)에 의해 제조자 지시에 따라 측정하였다.
HDL 콜레스테롤의 측정
저-밀도 지질단백(VLDL 및 LDL)을 포스포텅스테이트로 침전시켰다. 침전물을 원심분리로 제거하였다. 상등액에 존재하는 HDL-콜레스테롤을 제조자 지시에 따라 효소법(bioMerieux-Lyon-France)으로 측정하였다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
간 조직
NucleoSpin®96 RNA 키트 (Macherey Nagel, Hoerdt, France)를 제조자 지시에 따라 사용하여 간 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
골격근 조직
RNeasy®Fibrous Tissue 키트 (Qiagen)를 제조자 지시에 따라 사용하여 비복 골격근(gastrocnemius skeletal muscle) 단편으로부터 전체 RNA를 추출하였다.
이후 1 ㎍의 전체 RNA(분광계로 정량)를 1X 버퍼 (Sigma), 1.5mM의 DTT, 0.18mM의 dNTPs (Promega), 200ng의 pdN6 (Amersham), 30U의 RNase 저해제 (Sigma) 및 1 ㎕의 MMLV-RT (Sigma)를 함유하는 용액에 전체 20㎕ 부피가 되게 넣고 37℃에서 1시간 반응시켜 상보 DNA로 역전사하였다.
PCR 정량 시험은 MyiQ Single-Color 실시간 PCR 검출 시스템(Biorad, Marnes-la-Coquette, France)을 사용하고, iQ SYBR Green Supermix 키트를 제조자 지시에 따라 사용하며, 96-웰 플레이트에서 혼성화 온도 55℃에서 5 ㎕의 희석 역전사 용액으로 수행되었다. 연구된 유전자를 위해 사용된 특이적 프라이머 쌍은 하기와 같다:
- PDK4: 센스 프라이머: 5'-TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (서열번호 : 1) 및 안티센스 프라이머: 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3'(서열번호: 2)
- ACO: 센스 프라이머: 5'-GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3 (서열번호 : 5) 및 안티센스 프라이머: 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3'(서열번호: 6)
- UCP2: 센스 프라이머: 5'-GTACTCCACTGCTCCAACACCTG-3'(서열번호: 7) 및 안티센스 프라이머 5'-CACATCAACAGGGGAGGCGA-3'(서열번호: 8).
방출되는 형광량은 PCR로 증폭된 반응시작시 존재하는 cDNA양에 직접적으로 비례한다. 연구된 각 타겟에 대해, 일정 범위의 용액이 수 ㎕의 상이한 역-전사 용액으로 이루어진 연속적인 혼합물에 대해 수행되었다. 상기 범위의 PCR 용액에 대한 포인트로부터 얻어진 효율 곡선을 사용하여 각 타겟의 상대적인 발현 수준이 측정되었다.
이후 관심 유전자의 발현 수준은 간조직에서는 대조 유전자 36B4 (특이적 프라이머: 센스 프라이머: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (서열번호: 9) 및 안티센스 프라이머: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3'(서열번호: 10)의 발현수준에 대해, 골격근 조직에서는 대조 유전자 18S (특이적 프라이머: 센스 프라이머:5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3'(서열번호: 11) 및 안티센스 프라이머: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3'(서열번호: 12)에 대해 정규화하였다. 각 샘플에 대한 유도 인자를 산출하였다. 유도 인자가 높을 수록, 화합물은 더 많이 유전자 발현을 촉진한다. 최종 결과는 각 실험군에 대해 얻어진 유도값의 평균으로 나타내었다.
결과
혈장 지질의 측정
도 3-1은 화합물 8을 50 mpk로 28일간 처치한 후 혈장 HDL-콜레스테롤 수준을 대조 동물과 비교하여 도시한 것이다. 예기치않게, 처치에 의해 HDL-콜레스테롤 수준은 현저히 증가하였다.
도 3-2 및 3-3은 화합물 8을 50 mpk로 28일간 처치한 후 혈장 트리글리세라이드 및 자유 지방산 수준을 대조 동물과 비교하여 도시한 것이다. 예기치않게, 처치에 의해 순환 트리글리세라이드 및 자유 지방산 수준은 현저히 감소하였다.
정량적 RT-PCR에 의한 유전자 발현 분석
본 발명에 따른 화합물은 생체내에서 PPARs 타겟 유전자 발현의 조절자임이 밝혀졌다. 도 3-4, 3-5 및 3-6에 나타낸 바와 같이 화합물 8을 50 mpk로 28일간 db/db 마우스에 투여한 결과 PDK4 코딩 유전자의 간 발현의 현저한 증가 (도 3-4), ACO 코딩 유전자의 간 발현의 현저한 증가 (도 3-5) 및 골격근에서 UCP2 코딩 유전자 발현의 증가(도 3-6)가 유발되었다. 지질 및 당 대사 그리고 에너지 소모에 특이적으로 관련된 효소를 코딩하는 모든 유전자 및 이들 발현이 본 발명에 따른 화합물에 의해 조절된다는 사실은 본 발명의 화합물들이 대사 질환의 치료에 매우 효과적임을 보여준다.
결론
예기치않게, 상기 실험 데이타는 본 발명에 따른 화합물들이 생체내에서 HDL 콜레스테롤 합성을 자극하고 지질저하 효과를 나타내는 것(트리글리세라이드 및 자유 지방산의 혈장 수준 감소)을 보여주었다. 또한 상기 실험데이타는 본 발명에 따 른 화합물이 특히 지질 및 당대사 그리고 에너지 소모에 관련된 효소를 코딩하며 PPAR의 활성화에 의해 조절되는 유전자의 발현을 조정함을 보여주었다.
실시예 6: 본 발명에 따른 화합물의 항-염증 성질의 생체외 평가
원리
본 발명에 따른 화합물의 항-염증효과는 24시간 동안 본 발명에 따른 화합물로 처리하고 동시에 PMA (포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트, 세포내에서 염증 반응을 촉진하며 마크로파지로의 분화를 촉진한다)로 자극시킨 THP1 단핵구에 의한 MCP1 (단핵구 화학주성 단백질-1)의 분비를 측정함으로써 평가되었다. MCP-1가 적게 분비될 수록 본 발명에 따른 화합물은 염증 반응을 더 많이 저해한다.
프로토콜
THP-1 세포 배양 및 처리
THP-1 인간 단핵구 라인(ATCC 공급원)은 25mM 헤페스 (Gibco; 42401-018), 1％ 글루타민 (Gibco; 25030-24), 1％ 페니실린/스트렙토마이신 (Biochrom AG; A 2213) 및 10％ 탈보충 소태아혈청(SVF. Gibco; 26050-088)를 보충한 RPMI1640 배지에서 배양되었다.
상기 세포를 24-웰 플레이트 (Primaria BD Falcon)에 870,000 세포/웰의 밀도로 넣고, 5 ng/ml의 포볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA) 및 1μM의 본 발명에 따른 화합물 8 존재하에 0.2％ 소태아혈청을 함유하는 배양 배지내에서 37℃, 5％ CO2에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 본 발명에 따른 화합물을 디메틸설폭사 이드(DMSO, Fluka; 41640)에 녹였다. 본 발명에 따른 화합물의 효과를 DMSO 단독 효과와 비교하였다.
MCP1 분비 측정
처리 배지를 회수하고 MCP1 농도를 ELISA 키트 "Human MCP-1 ELISA Set"(BD OptEIA; 555179)를 사용하여 제조자 지시에 따라 측정하였다.
MCP1을 플레이트에 두고 항-MCP1 특이항체로 인식하였다. 이 특이 항체는 그 자체가 퍼옥사다제 효소에 결합된 제2 항체에 의해 특이적으로 인식된다. 효소 활성에 따른 색 변화는 고정된 MCP1의 양과 비례하며 분광학적 방법에 의해 측정될 수 있다. 기지 농도를 나타내는 일정 범위의 포인트에 대해 시험을 수행하고 이로부터 각 샘플내 MCP1 농도를 산출하였다.
유도 인자, 즉 본 발명에 따른 화합물에 의해 유도되는 시그널과 대조군에 의해 유도되는 시그널간의 비율을 산출하였다. 이 인자가 약할 수록 화합물은 MCP1의 분비를 더 많이 저해한다. 최종 결과는 각 실험군에서 얻어진 유도값의 평균으로 표시하였다.
결과
본 발명에 따른 화합물은 생체외 단핵구에서 항-염증효과를 나타내었다. 도 4-1로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 화합물 8은 1μM에서 단핵구에 의한 MCP1 분비를 상당히 감소시킨다.
결론
예기치않게, 상기 개시된 실험데이타는 본 발명에 따른 화합물들이 PMA에 의 해 자극된 단핵구에 대해 항-염증효과를 나타냄을 보여준다.
전체적인 결론
본 발명에 따른 화합물들은 지질 저하 효과를 가지며, 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 감소시키고, 또한 HDL-콜레스테롤 합성을 자극한다. 또한 본 발명에 따른 화합물은 지질 및 당 대사 및 에너지 소모에 특이적으로 관련된 효소를 코딩하는 유전자의 발현을 조절한다.
또한 본 발명에 따른 화합물은 항-염증 효과를 가진다.
이와 같은 생체내 및 생체외에서 얻어진 결과들은 본 발명의 화합물들이 고지혈증, 제2형 당뇨병 및 비만과 같은 주요 질환의 치료에 치료적 효과를 나타냄을 입증한다.
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Claims (19)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 이들의 순수 또는 혼합 입체 이성질체(부분 입체 이성질체, 광학 이성질체), 라세미 혼합물, 기하 이성질체, 토토머, 염, 수화물, 용매화물, 고형화물 또는 이들의 혼합물:
    Figure 112014007899675-pct00052
    상기 식에서,
    X1은 R1기 또는 G1-R1기이고, 여기서 R1는 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 비-할로겐화 알킬기이며;
    X2는 수소 원자이고;
    X3는 R3기이고;
    X4는 G4-R4기이고, 여기서 R4는 -COOR9에 의해 치환된 1 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며, 여기서 R9는 수소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 비치환된 알킬 라디칼이고;
    X5는 R5기이고;
    R3 및 R5는 동일하거나 상이하게, 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 비치환된 알킬기이며;
    G1 및 G4는 동일하거나 상이하게, 산소 원자 또는 황 원자이며;
    A는
    (i) -CR6R7기, 여기서 R6은 수소 원자이고, R7는 하이드록시기 또는 -OR8기임,
    (ii) 카보닐기(CO), 또는
    (iii) 옥심기(C=N-O-H) 또는 옥심 에테르(C=N-O-R8)이며;
    R8는 아릴기 또는 사이클로알킬기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기이며;
    D는 두개의 수소 원자에 연결된 탄소 원자(CH2)임.
  2. 제1항에 있어서, A가 카보닐기(CO)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, G4가 산소 원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X4가 식 -OC(CH3)2COOR9에 해당되며, 이때 R9는 제1항에 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-메톡시이미노-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메톡시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-에탄산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-옥소-프로필]페녹시]-2-메틸-이소프로필 프로파노에이트;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시이미노-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(프로필옥시)페닐]-3-하이드록시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-사이클로헥실메톡시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-부틸옥시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-이소프로필옥시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-사이클로헥실에틸옥시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-벤질옥시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-하이드록시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산;
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-에틸옥시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산; 및
    2-[2,6-디메틸-4-[3-[4-(메틸티오)페닐]-3-메톡시-프로필]페녹시]-2-메틸-프로판산.
  6. 약학적으로 허용가능한 지지체 내에 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 대사 증후군에 수반되는 합병증, 인슐린 내성, 당뇨병, 고지혈증, 죽상동맥경화증, 심혈관질환, 비만, 고혈압, 염증성 질환, 신경변성 질환 또는 암 치료용 약학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 고지혈증 치료용 약학적 조성물.
  8. 약학적으로 허용가능한 지지체 내에 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 포함하는, 지질 및/또는 당의 대사 이상에 관련된 심혈관 위험 인자 치료용 약학적 조성물.
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