MX2008016239A - Derivados de 1,3-difenilpropano sustituidos, preparaciones y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de 1,3-difenilpropano sustituidos, preparaciones y usos de los mismos.

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MX2008016239A
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Jean-Francois Delhomel
Remy Hanf
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos derivados de 1,3-difenilpropano sustituidos que poseen las propiedades agonistas de PPAR, composiciones farmacéuticas que los comprenden, así como sus aplicaciones terapéuticas, en particular, en el campo de la salud humana y animal.

Description

DERIVADOS DE 1 , 3-DIFENILPROPA O SUSTITUIDOS, PREPARACIONES Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos derivados de 1 , 3-difenilpropano sustituidos, las composiciones farmacéuticas que los comprenden asi como sus aplicaciones terapéuticas, principalmente en los ámbitos de la salud humana y animal.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los inventores han puesto en evidencia, de manera sorprendente, que los compuestos según la invención poseen de manera intrínseca las propiedades agonistas PPAR (Receptor Activado con Proliferador Peroxisoma) . Las moléculas descritas en la invención son de un interés particular para tratar las complicaciones asociadas al síndrome metabólico, insulino-resistencia, diabetes, dislipidemias, aterosclerosis , enfermedades cardiovasculares, obesidad, hipertensión, enfermedades inflamatorias (asma, etc.), patologías neurodegenerativas (Alzheimer, etc.), cánceres, etc., así como para permitir la disminución del riesgo global. Preferiblemente, los compuestos según la invención son utilizables para el tratamiento de dislipidemias.
La diabetes, obesidad y dislipidemias (niveles plasmáticos de colesterol LDL y triglicéridos elevados, colesterol HDL reducido, etc.) forman parte de los factores de riesgo cardiovascular claramente identificados los cuales predisponen a un individuo a desarrollar una patología cardiovascular (Mensah M, 2004). Estos factores de riesgo se adicionan a los factores de riesgo vinculados al modo de vida tales como el tabaquismo, la inactividad física y los regímenes alimentarios desequilibrados. Un efecto sinérgico existe entre estos diferentes factores: la presencia concomitante de varios de ellos conducen a una agravación dramática del riesgo cardiovascular y conviene entonces hablar de riesgo global («riesgo global») para las enfermedades cardiovasculares. La prevalencia de dislipidemias alcanzaba 43.6% de la población en 2004 en los principales países desarrollados. La prevalencia de diabetes, actualmente en claro aumento, está en vías de convertirse en el más significativo en la epidemiología de enfermedades cardiovasculares: la prevalencia de la diabetes en efecto se estima al 7.6% de la población para 2010 (Fox-Tucker J, 2005) . Según la Sociedad Internacional de Aterosclerosis (International Atherosclerosis Society, 2003), las enfermedades cardiovasculares representan la primera causa de mortalidad en los países industrializados y se vuelven más frecuentes en los países en vías de desarrollo. Estas enfermedades son principalmente enfermedades coronarias, isquemia cerebral y enfermedades arteriales periféricas. Estos datos justifican así la adopción de medidas enérgicas para reducir significativamente la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares y la necesidad de encontrar tratamientos eficaces, complementarios de una modificación del estilo de vida, actuando sobre los factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares y sobre sus consecuencias volviéndose una urgencia mundial. Los compuestos según la invención, por sus propiedades agonistas PPAR, presentan un interés particular para el tratamiento de patologías vinculadas a los desajustes del metabolismo lipídico y/o glucídico, tales como la diabetes, obesidad, dislipidemias o inflamación, así como para la disminución del riesgo cardiovascular global . En efecto, los PPAR (a, ? y d) son conocidos como que están implicados en este tipo de patologías (Kota BP et al., 2005): ligandos de estos receptores son comercializados para tratar tales patologías (Lefebvre P et al., 2006) y numerosos moduladores PPAR, agonistas o antagonistas, selectivos o no, actualmente están en desarrollo avanzado. Un modulador PPAR que tiene efectos benéficos sobre la resistencia a la insulina, obesidad, dislipidemias , hipertensión y/o inflamación podrían ser utilizados en el tratamiento del síndrome metabólico (o síndrome X) (Liu Y and Miller A. 2005) . La familia de PPAR comprende tres isoformas, designadas a, ? y 5 (incluso nombrado ß) , cada uno de los códigos por un gen diferente. Estos receptores forman parte de la superfamilia de receptores nucleares y factores de transcripción los cuales son activados por el enlace de ciertos ácidos grasos y/o de sus metabolitos lipidíeos. Los PPAR activos forman heterodímeros con los receptores del ácido retinóico 9-cis (RXR o Receptor Retinoide X) y se fijan sobre elementos de respuestas específicas (PPRE o Elemento de Respuesta del Proliferador de Peroxisoma) al nivel del promotor de sus genes objetivo, que permiten así el control de la transcripción. PPARa controla el metabolismo lipídico (hepático y muscular) y la homeostasis de la glucosa, influencia el metabolismo intracelular de los lípidos y de azúcares por un control directo de la transcripción de genes que codifican para proteínas implicadas en la homeostasis lipídica, ejerce efectos anti-inflamatorios y anti-proliferativos y previene los efectos pro-aterogénicos de la acumulación del colesterol en los macrófagos estimulando la fluxión del colesterol (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Los fibratos ( fenofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, gemfibrozilo) , por intermediario de PPARa, asi son utilizados en clínica en el tratamiento de ciertas dislipidemias disminuyendo triglicéridos y aumentando los niveles de HDL (Lipoproteína de Alta Densidad) . PPARy es un regulador clave de la adipogénesis . Además, se implica en el metabolismo lipídico de adipocitos maduros, en la homeostasis de glucosa, principalmente en la resistencia a la insulina, en la inflamación, en la acumulación de colesterol al nivel de macrófagos y en la proliferación celular (Lehrke M and Lazar MA, 2005) . PPARy juega por consecuencia una función en la patogénesis de la obesidad, de la insulino-resistencia y de la diabetes. Las tiazolidindionas (Rosiglitazona, Troglitazona, etc.) son ligandos del receptor PPARy utilizados en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Existen ligandos de PPAR5 (L-165041, GW501516 actualmente en desarrollo clínico) pero ningún ligando PPAR5 es actualmente utilizado como medicamento. Sin embargo, este receptor es un objetivo atractivo para el desarrollo de medicamentos utilizables en el tratamiento de dislipidemias, aterosclerosis , obesidad y resistencia a la insulina: PPAR6 está implicado, en efecto, en el control del metabolismo lipídico y glucídico, en el equilibrio energético, en la neurodegeneración, en obesidad, en la formación de células espumosas y en inflamación (Gross B et al. , 2005) . Más allá de la función directa jugada por los ligandos PPAR sobre la regulación del metabolismo de lipidos y glúcidos, estas moléculas tienen un espectro de acción pleyotrópica debido a la gran diversidad de genes objetivo de PPAR. Estas múltiples propiedades hacen PPAR objetivos terapéuticos de interés para el tratamiento de enfermedades como la aterosclerosis , isquemia cerebral, hipertensión, enfermedades vinculadas a una neo-vascularización ( retinopatias diabéticas, etc.), enfermedades inflamatorias y autoinmunes (enfermedades de Crohn, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, etc.), enfermedades neoplásticas (carcinogénesis, etc.), enfermedades neurodegenerativas, complicaciones asociadas al síndrome metabólico, insulino-resistencia, diabetes, dislipidemias , enfermedades cardiovasculares, obesidad, etc., así como para permitir la disminución del riesgo global .
SUMARIO DE LA' INVENCIÓN Los compuestos según la invención, por sus propiedades agonistas PPAR, representan una herramienta terapéutica ventajosa para el mejoramiento de patologías vinculadas a las desregulaciones del metabolismo lipídico y/o glucidico, principalmente las dislipidemias, asi como para la disminución del riesgo cardiovascular global. De manera más general, actuando de manera simultánea sobre varios procesos de regulación, los compuestos según la invención representan un medio terapéutico ventajoso para tratar las complicaciones asociadas al síndrome metabólico (cuyas características son la obesidad, en particular obesidad abdominal, una concentración anormal de lípidos sanguíneos (niveles elevados de triglicéridos y/o reducidos niveles de colesterol HDL (dislipidemia) ) , una glicemia elevada y/o una resistencia a la insulina y una hipertensión) , aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, insulino-resistencia, obesidad, hipertensión, diabetes, dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades inflamatorias (asma, etc.), patologías neurodegenerativas (Alzheimer, etc.), cánceres, etc., así como para permitir la disminución del riesgo global.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Abreviaturas empleadas en las figuras: - Cpd = compuesto - Ctrl - control - pk = mg/kg/día - colesterol LDL = Colesterol de Lipoproteína de Baja Densidad - colesterol HDL = Colesterol de Lipoproteina de Alta Densidad - colesterol VLDL = colesterol de Lipoproteina de Muy Baja Densidad Figuras 1-1 a 1-18: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de PPARs de los compuestos según la invención en función de la dosis La activación de PPAR se evalúa in vitro sobre una linea de fibroblastos de riñon de mono (COS-7), para la medición de la actividad transcripcional de quimeras constituidas del dominio de enlace al ADN del factor de transcripción GaI4 de la levadura y del dominio de enlace al ligando de los diferentes PPAR. Los compuestos son probados a dosis comprendidas entre 10"7 y 100 µ? sobre las quimeras GaI4-PPAR a, ?, d. El factor de inducción, es decir la relación entre la luminiscencia inducida por el compuesto y la luminiscencia inducida por el control, se mide para cada condición. Cuanto más elevado es el factor de inducción, tanto más elevado carácter activador de PPAR tiene el compuesto. Figuras 1-1, 1-2, 1-3: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de PPARa, ?, d del compuesto - Figuras 1-4, 1-5, 1-6: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de PPARa, ?, d del compuesto 2 - Figuras 1-7, 1-8, 1-9: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de PPAR a, ?, d del compuesto 3 - Figuras 1-10, 1-11, 1-12: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de PPARa, ?, d del compuesto 4 - Figuras 1-13, 1-14, 1-15: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de PPARa, ?, d del compuesto 5 - Figuras 1-16, 1-17, 1-18: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de PPARa, ?, d del compuesto 7 Figuras 2-1 a 2-7: Evaluación in vivo, en el ratón ApoE2/E2, de las propiedades en el peso corporal, de propiedades hipolipidémicas y de propiedades estimulantes de la síntesis de colesterol HDL de los compuestos según la invención El efecto de los compuestos según la invención se evaluó in vivo en el ratón humanizado para la isoforma E2 de la apolipoproteína E (E2/E2). El peso corporal, los niveles de colesterol total, HDL-colesterol , triglicéridos , y ácido grasos libres plasmáticos se midieron en el ratón dislipidémico E2/E2 después de 8 días de tratamiento por vía oral con los compuestos según la invención. Estos parámetros se compararon con aquéllos obtenidos con los animales controlados (no tratados por los compuestos según la invención) : la diferencia medida muestra el efecto sobre el peso corporal y el efecto hipolipidémico de los compuestos según la invención. - Figura 2-1: Ganancia de peso corporal después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 5, 10 y 50 mpk - Figura 2-2: Niveles de colesterol plasmático después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 5, 10 y 50 mpk; Figura 2-3: Niveles de HDL-colesterol plasmático después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 5, 10 y 50 mpk Figura 2-4: Niveles de triglicéridos plasmáticos después de 8 horas de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 5, 10 y 50 mpk. - Figura 2-5: Niveles de ácidos grasos libres plasmáticos después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 5, 10 y 50 mpk. La eficacia de los compuestos según la invención también es evaluada por medición, en el tejido hepático, de la expresión de genes implicados en el metabolismo lipidico y/o glucídico y la disipación de energía. Los niveles de expresión de cada gen son normalizados con respecto al nivel de expresión del gen de referencia 36B4. El factor de inducción, es decir la relación entre la señal relativa (inducida por el compuesto según la invención) y el promedio de valores relativos del grupo de control, es calculado entonces. Cuanto más elevado es este factor, tanto más carácter activador de expresión génica tiene el compuesto. El resultado final está representado como promedio de valores de inducción en cada grupo experimental . Figura 2-6: Expresión de PDK4 (Piruvato Deshidrogenasa Cinasa, isoforma 4) en el tejido hepático, en el ratón E2/E2, después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 5, 10 y 50 mpk Figura 2-7 : Expresión del ApoCIII (Apolipoproteína C3) en el tejido hepático, en el ratón E2/E2, después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 5, 10 y 50 mpk Figuras 3-1 a 3-5: Evaluación in vivo, en el ratón C57B16, de las propiedades en el peso corporal, de propiedades hipolipidémicas y estimulantes de la síntesis de colesterol HDL de los compuestos según la invención. El efecto de los compuestos según la invención se evaluó in vivo en el ratón C57B16 por la medición de la evolución del peso corporal, la medición de los niveles de colesterol HDL y de triglicéridos plasmáticos después de 14 días de tratamiento por via oral con los compuestos según la invención. Estos parámetros son comparado con aquéllos obtenidos con animales de control (no tratados por los compuestos según la invención) : la diferencia medida muestra el efecto sobre el peso corporal y el efecto hipolipidémico de los compuestos según la invención. - Figura 3-1: Ganancia de peso corporal después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 3, 10 y 30 mpk Figura 3-2: Niveles de colesterol HDL plasmático después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 3, 10 y 30 mpk Figura 3-3: Niveles de triglicéridos plasmáticos después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 3, 10 y 30 mpk La eficacia de los compuestos según la invención también se evalúa por medición, en el tejido hepático de la expresión de genes implicados en el metabolismo lipidico. Los niveles de expresión de cada gen se normalizan con respecto al nivel de expresión del gen de referencia 36B4. El factor de inducción, es calculado entonces. Cuanto más elevado es este factor, tanto más carácter activador de expresión génica tiene el compuesto. El resultado final está representado como promedio de valores de inducción en cada grupo experimental . Figura 3-4: Expresión de PDK4 (Piruvato Deshidrogenasa Cinasa, isoforma 4) en el tejido hepático, en el ratón C57B16, después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 3, 10 y 30 mpk Figura 3-5 : Expresión del ApoCIII (Apolipoproteina C3) en el tejido hepático, en el ratón C57B16, después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 3, 10 y 30 mpk Figuras 4-1 a 4-9: Evaluación in vivo, en el ratón db/db, de las propiedades en el peso corporal, de propiedades antidiabéticas, hipolipidémicas y estimulantes de la síntesis de colesterol HDL de los compuestos según la invención . El efecto de los compuestos según la invención se evaluó in vivo en el ratón db/db por la medición de la evolución del peso corporal, la medición de los niveles de glucosa, insulina, colesterol total y triglicéridos plasmáticos así como por el análisis de la repartición del colesterol en las diferentes fracciones de lipoproteínas plasmáticas después de 28 días de tratamiento por vía oral con los compuestos según la invención. Estos parámetros son comparado con aquéllos obtenidos con animales de control (no tratados por los compuestos según la invención) : la diferencia medida muestra el efecto sobre el peso corporal, sobre la insulino-resistencia, el efecto hipolipidémico de los compuestos según la invención. - Figura 4-1: Ganancia de peso corporal después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 50 mpk - Figura 4-2: Glicemia después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 50 mpk - Figura 4-3: Insulinemia después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1, administrado a 50 mpk - Figura 4-4: Niveles de colesterol plasmático después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1 y el compuesto 3, administrados a 50 mpk - Figura 4-5: Repartición del colesterol en las diferentes fracciones de lipoproteinas plasmáticas después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1 y el compuesto 3, administrado a 50 mpk Figura 4-6: Niveles de triglicéridos plasmáticos después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1 y el compuesto 3, administrados a 50 mpk - Figura 4-7: Niveles de ácidos grasos libres plasmáticos después de 28 días del tratamiento con el compuesto 1 y el compuesto 3, administrados a 50 mpk.
La eficacia de los compuestos según la invención también se evalúa por medición, en los tejidos hepáticos y musculares (esqueléticos), de la expresión de genes implicados en el metabolismo glucidico y la disipación de energía. Los niveles de expresión de cada gen se normalizan con respecto al nivel de expresión del gen de referencia 36B4 en el tejido hepático o 18S en el músculo esquelético gastrocnemio . El factor de inducción, es decir la relación entre la señal relativa (inducida por el compuesto según la invención) y el promedio de los valores relativos del grupo de control, son calculados entonces. Cuanto más elevado es este factor, tanto más carácter activador de expresión génica tiene el compuesto. El resultado final está representado como promedio de valores de inducción en cada grupo experimental. Figura 4-8: Expresión de PDK4 (Piruvato Deshidrogenasa Cinasa, isoforma 4) en el tejido hepático, en el ratón db/db, después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1 y el compuesto 3, administrados a 50 mpk - Figura 4-9: Expresión de UCP2 (proteína 2 de desacoplamiento) en el músculo esquelético, en el ratón db/db, después de 28 días de tratamiento con los compuestos 1 y 3, administrados a 50 mpk Figura 5: Evaluación in vitro de las propiedades antiinflamatorias de los compuestos según la invención por medición de la secreción de MCPl por monocitos tratados con los compuestos según la invención y estimulados con PMA Los efectos anti-inflamatorios de los compuestos según la invención se ha evaluado por la medida de la secreción de MCPl (Proteina-1 Quimiotáctica de Monocito) por monocitos THP1 tratados durante 24 horas con los compuestos según la invención y estimulados simultáneamente con PMA (Forbol 12-Miristato 13 Acetato, provoca una respuesta inflamatoria de las células y su diferenciación en macrófagos) . Cuanto más se disminuye la cantidad de MCP-1 secretasa, tanto más inhibe la reacción inflamatoria el compuesto según la invención.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención tiene por objeto compuestos derivados de 1 , 3-difenilpropano sustituidos de la fórmula general (I) siguiente: (i) en la cual: XI representa un átomo de halógeno, un grupo Rl o Gl-Rl; X2 representa un átomo de halógeno, un grupo R2 o G2-R2; X3 representa un grupo R3 o G3-R3; X4 representa un átomo de halógeno, un grupo R4 o G4-R4; X5 representa un grupo R5 o G5-R5; Rl representa un grupo alquilo halogenado; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, que representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2; Gl, G2, G3, G4 y G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxigeno o azufre; con al menos uno de los grupos X3, X4 o X5 que responde a la fórmula R3, G3R3, R4, G4R4, R5 o G5R5, en la cual : G3, G4 y G5 son tales como de definieron anteriormente, y R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2; A representa: (i) un grupo -CR6R7 en el cual: R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo -0R8 y R7 representa un grupo alquilo, un grupo hidroxi, o un grupo -0R8, R8 es tal como se define posteriormente, (ii) un grupo carbonilo (CO) , (iii) un grupo oxima (C=N-0-H) o éter de oxima (C=N-0- R8) , R8, idéntico o diferente, que representa un grupo alquilo, sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo; D representa: (i) un átomo de carbono unido a dos átomos de hidrógeno (CH2) , (ii) un átomo de carbono unido por una parte a un átomo de hidrógeno y por otra parte a G2 para formar un heterociclo oxigenado o azufrado; los sustituyentes del grupo 1 se eligen entre -COOR9 y -CONR9R10; los sustituyentes del grupo 2 se eligen entre -S03H y -SO2NR9R10; R9 y RIO, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido o no por al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2; Sus esteroisómeros (diastereoisómeros , enantiómeros ) , puros o en mezcla, mezclas racémicas, isómeros geométricos, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, formas sólidas asi como sus mezclas. En el contexto de la presente invención, el término «alquilo» designa un radical hidrocarbonado saturado, lineal, ramificado o cíclico, halógeno o no, que tiene de manera más particular de 1 a 24, de preferencia 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, átomos de carbono. Se pueden citar, por ejemplo, los radicales metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terciobutilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, n-hexilo o ciclohexilo . El término «cicloalquilo» designa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente y que forma al menos un ciclo. Se pueden citar en calidad de grupos cicloalquilo que tienen de 3 a 8 átomos de carbono, el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término «alquiloxi» hace referencia a una cadena alquilo enlazada a la molécula por el intermediario de un átomo de oxígeno (enlace éter) . La cadena alquilo responde a la definición expresada precedentemente. En calidad de ejemplo, se pueden citar los radicales metoxi, trifluorometoxi , etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi , n- butoxi, iso-butoxi, tercio-butoxi, sec-butoxi o hexiloxi. El término «arilo» hace referencia a los grupos aromáticos que comprenden de preferencia 5 a 14 átomos de carbono, ventajosamente 6 a 14 átomos de carbono, opcionalmente interrumpidos por uno o varios heteroátomos elegidos entre N, O, S o P (nombrados más específicamente «heteroarilo») . Generalmente, los mismos son mono- o bi-cíclicos y comprenden ventajosamente de 6 a 14 átomos de carbono, tales como fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, antracenilo o fluorenilo. El término «heterociclo oxigenado o azufrado» designa un grupo cicloalquilo tal como se define anteriormente interrumpido por uno o varios heteroátomos elegidos entre O y S. Se puede así citar en calidad de ejemplo el tiopirano o pirano. Por átomo de halógeno, se entiende un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo. Un radical alquilo halogenado es un radical alquilo tal como se definió anteriormente que presenta al menos un átomo de halógeno, o incluso totalmente halogenado (perhalogenado) . Los compuestos de la fórmula (I) que presentan al menos uno de los grupos X3, X4 o X5 que responden a la fórmula R3, G3R3, R , G4R4, R5 o G5R5, en la cual: G3, G4 y G5 son tales como se definen anteriormente, y R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 ó del grupo 2, tienen al menos uno de los grupos R3, R4 y R5 de X3, X4 o X5 respectivamente que representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2. Un aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual A representa un grupo carbonilo (CO) . Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual A representa un grupo oxima (C=N-0-H) o éter de oxima (C=N-0-R8), R8 representa un grupo alquilo, sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo . Preferiblemente, R8 representa un grupo metilo. Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual A representa un grupo -CR6R7, R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo hidroxi, un grupo alquilo o un grupo -OR8, R8 representa un grupo alquilo, sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual A representa un grupo -CR6R7, R6 representa un átomos de hidrógeno y R7 representa un grupo hidroxi . Otro aspecto preferido de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual A representa un grupo -CR6R7, R6 representa un átomo de hidrógeno y R7 representa un grupo -0R8, R8 es tal como se definió anteriormente. En particular, R8 representa un grupo alquilo que comprende preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. En forma aún más preferible, R8 representa un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo o cicloalquilo, el grupo arilo o cicloalquilo que comprende en particular 6 átomos de carbono. Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual A representa un grupo -CR6R7, en el cual R6 representa un grupo alquilo o un grupo -0R8 y R7 representa un grupo hidroxi, un grupo alquilo o un grupo -0R8, R8 representa un grupo alquilo sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo . Otro objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X3 y X5, idénticos o diferentes, representan respectivamente un grupo R3 y R5, con en particular R3 y R5 que representan un átomo de hidrógeno. Otro objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X3 y X5, idénticos o diferentes, representan respectivamente un grupo R3 y R5, R3 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido o no por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tal como se definió anteriormente. Preferiblemente, X3 y X5, idénticos o diferentes, representan respectivamente un grupo R3 y R5, R3 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo no sustituido, que comprende preferiblemente 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. En forma aún más preferible, X3 y X5, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo. Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X3 y X5, idénticos o diferentes, representan respectivamente un grupo G3R3 y G5R5. G3 y G5 son tal como se definieron anteriormente, y R3 y R5 representan un átomo de hidrógeno. Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X3 y X5, idénticos o diferentes, representan respectivamente un grupo G3R3 y G5R5, G3 y G5 son tales como se definieron anteriormente, y R3 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido o no por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente. Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X3 y X5, idénticos o diferentes, representan respectivamente un grupo G3R3 y G5R5, G3 y G5 son tales como se definieron anteriormente, y R3 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente . Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X4 representa un átomo de halógeno (bromo, cloro, flúor, yodo) . Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X4 representa un grupo R4 o G4-R4, G4 es tal como se definió anteriormente, y R4 representa un átomo de hidrógeno. Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X4 representa un grupo R4 o G4-R4, G4 es tal como se definió anteriormente, y R4 representa un grupo alquilo sustituido o no por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente. Otro aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X4 representa un grupo R4 o G4-R4, G4 es tal como se definió anteriormente, y R4 representa un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2. Preferiblemente, G4 representa un átomo de oxigeno y/o R4 representa un grupo alquilo sustituido por un sustituyente del grupo 1, en particular por COOH. En forma aún más preferida, X4 representa un grupo -0C (CH3) 2COOH, -OCH2COOH o -SC (CH3) 2COOH. Otro objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual uno solo de los grupos X3, X4 y X5 representan un grupo R3, R4 , R5, G3R3, G4R4 o G5R5, G3, G4 y G5 son tales como se definieron anteriormente, y R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente . Otro objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual solo X4, entre X3, X4 y X5, representa un grupo R4 o G4R4, G4 es tal como se definió anteriormente, y R4 representa un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente. Otro objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual dos o tres de los grupos X3, X4 o X5 representan un grupo R3, R4, R5, G3R3, G4R4 o G5R5, G3, G4 y G5 son tales como se definieron anteriormente, y R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente . Otro objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual G3, G4 y/o G5 representan un átomo de oxígeno. Preferiblemente, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual uno solo de los grupos X3, X4 o X5 responden a la fórmula G3R3, G4R4 y G5R5, G3, G4 y G5 representan un átomo de oxígeno, y R3, R4 o R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente . En forma aún más preferida, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual solo X4, entre X3, X4 y X5, responde a la fórmula G4R4, G4 representa un átomo de oxigeno, y R4 representa un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente. Otro aspecto preferible de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual dos o tres de los grupos X3, X4 o X5 responden a la fórmula G3R3, G4R4 o G5R5, G3, G4 y G5 representan un átomo de oxigeno, y R3, R4 y R5 representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron anteriormente. Un aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual el sustituyente se elige entre los sustituyentes del grupo 1. Preferiblemente, el sustituyente del grupo 1 es del tipo -C00R9, R9 es tal como se definió anteriormente y representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 de carbono. Un aspecto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual uno solo de los grupos X3, X4 o X5 responde a la fórmula -0C (CH3) 2COOR9, R9 es tal como se definió anteriormente y representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. En forma aún más preferible, X4 representa un grupo -OC (CH3) 2COOR9, R9 es tal como se definió anteriormente y representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que comprende 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Un objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) en la cual XI representa un grupo Rl o G1R1. Gl es tal como se definió anteriormente, y Rl representa un grupo alquilo halogenado. Preferiblemente, Rl representa un grupo alquilo halogenado que comprende 1, 2 ó 3 átomos de carbono. En forma aún más preferible, XI representa un grupo -CF3, -OCF3, -SCF3, -0RCF3, R representa un grupo alquilo tal como se definió anteriormente. Un objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual XI representa un átomo de halógeno (bromo, cloro, flúor, yodo) . Preferiblemente, XI representa un átomo de cloro o de bromo. Un objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X2 representa un átomo de hidrógeno. Un objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X2 representa un átomo de halógeno (bromo, cloro, flúor, yodo) . Un objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual X2 representa un grupo R2 o G2R2, R2 y G2 son tales como se definieron anteriormente. Preferiblemente, R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -CF3 o un grupo alquilo que comprende 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. En forma aún más preferible, X2 representa un grupo -OR' , R' representa un grupo alquilo, -CF3, -OCF3, -OH. Un objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual D representa un grupo CH2. Un objeto particular de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) en la cual G2 forma con D un heterociclo oxigenado o azufrado para formar un compuesto de la fórmula (II) siguiente: (II) Preferiblemente, G2 representa un átomo de azufre en la fórmula general (II). Según un modo particular de la invención, los compuestos preferidos son indicados posteriormente: Compuesto 1: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- ( trifluorometiloxi ) fenil] -3-oxo-propil ] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 2: Ácido 2- [2 , 6-dimetil-4- [ 3- [ 4-( trifluorometiltio) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 3: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4-bromofenil] -3 oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto Acido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4 (trifluorometil) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 5: Ácido 2- [4- [3- [4-cloro-2-hidroxifenil] propil] feniltio] -2-metilpropanoico Compuesto Ácido 2- [2-metil-4- [3- [4- (3, 3, 3 trifluoropropiloxi ) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 7: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [ 3-hidroxi-3- [4 (trifluorometiltio) fenil] propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 8: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- (3- (piridin-3 ilmetoxi) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil ) propil ) fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 9: Ácido 2- [ 4- ( 3- ( 4-yodobenciloxi ) (trifluorometoxi) fenil ) propil ] -2, 6-dimetilfenoxi ] -2-metilpropanoico Compuesto 10: Acido 2- [4- (3-metoxi-3- (4· (trifluorometoxi) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi ] -2-metilpropanoico Compuesto 11: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (3, 3, 3-trifluoropropiloxi) fenil] -3-oxo-propíl] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 12: Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (2 trifluoroetoxi) fenil) propil ) fenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 13: Ácido 2- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 3-oxo-3- ( 4- (2 , 2 , trifluoroetiltio ) fenil ) propil ) fenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 14: Ácido 2- (4- (3- (4-cloro-2- (metiltio) fenil) -3 oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Compuesto 15: Ácido 2- (4- (3- (2, 4-bis (trifluorometil) fenil) 3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 16: Acido 2- (4- (3- (2-fluoro-4 (trifluorometil) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 17 : Acido 2- (4- (3- (2-fluoro-4- (2, 2, 2 trifluoroetoxi) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 18: Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3- (2-metil-4- (2, 2, 2 trifluoroetoxi ) fenil) -3-oxo-propil ) fenoxi) -2-metilpropanoico Compuesto 19: Ácido 2- ( - ( 3- ( 2-metoxi-4- ( 2 , 2 , 2 trifluoroetoxi ) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 20: Ácido 2- (4- (3- (2-hidroxi-4 (trifluorometil ) fenil) -3-oxo-propil) -2, ß-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 2_1: Ácido 2- ( 4- ( 3- ( 2-metoxi-4 (trifluorometil ) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Compuesto 22: Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3- (2-isopropiloxi-4 (trifluorometil) fenil) -3-oxo-propil ) -2-metilpropanoico Compuesto 23: Ácido 2- (2 , 6-dimetoxi-4- ( 3-oxo-3- ( 4 (trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoico Compuesto 24 Ácido 2- (4- (3- (2-fluoro-4 (trifluorometil) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetoxifenoxi) metilpropanoico Compuesto 25: Ácido 2-metil-2- (2-metil-4- (3-oxo-3- (4 (trifluorometiltio) fenil) propil) fenoxi) propanoico Compuesto 26: Ácido 2-metil-2- (2-metil-4- (3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) propanoico Compuesto 27 Acido 2- (4- (3- (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil) -3-oxo-propil) feniltio) -2-metilpropanoico Compuesto 28: Ácido 2-metil-2- (3- (3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) propanoico Compuesto 29: Ácido 2- (2 , 6-dimetil-4- ( 3-oxo-3- ( 4-(trifluorometoxi) fenil ) propil ) fenoxi ) propanoico Compuesto 30: Acido 2- (4- (3-hidroxi-3- (4 (trifluorometoxi) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 31: 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4 (trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanamida Compuesto 32: Ácido 2- ( - ( 3- (hidroxiimino) (trifluorometoxi ) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Compuesto 3_3: Ácido 2- (4- (3- (metoxiimino) (trifluorometoxi) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Compuesto 34 : Ácido 4- (2 , 6-dimetil-4- ( 3-oxo-3- ( 4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi-2, 2-dimetilbutanoico Compuesto 35: 2- (2, 6-dimetil-4- (3-OXO-3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoato de terciobutilo Compuesto 36 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoato de isopropilo Compuesto 37: Ácido 2 , 2-difluoro-2- (2 , 6-dimetil-4- ( 3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) acético Compuesto 38 : Ácido 2- (2-metoxi-4- (3-OXO-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) feniltio) -2-metilpropanoico La invención .se refiere en forma aún más preferible a los compuestos siguientes: Compuesto 1: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -3-oxo-propil ] fenoxi] -2-metilpropanoico; Compuesto 2: Ácido 2- [ 2 , 6-dimetil-4- [ 3- [ 4- ( trifluorometiltio) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico; Compuesto 3: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4-bromofenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico; Compuesto 4: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometil) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico; Compuesto 6: Ácido 2- [2-metil-4- [3- [4- (3, 3, 3-trifluoropropiloxi) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Compuesto 11: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (3,3, 3-trifluoropropiloxi) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] metilpropanoico Compuesto 26: Ácido 2-metil-2- (2-metil-4- (3-oxo-3- (4- (trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) propanoico Compuesto 36: 2- (2 , 6-dimetil-4- ( 3-oxo-3- ( 4-( trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoato de isopropilo . Los compuestos de la presente invención comprenden sus estereoisómeros (diastereoisómeros, enantiómeros ) , puros o en mezcla, sus mezclas racémicas, sus isómeros geométricos, sus tautómeros, sus sales, sus hidratos, sus solvatos, sus formas sólidas asi como sus mezclas . Los compuestos según la invención pueden contener uno o varios centros asimétricos. La presente invención incluye los estereoisómeros (diastereoisómeros, enantiómeros) , puros o en mezcla, asi como las mezclas racémicas y los isómeros geométricos. Cuando una mezcla enantioméricamente pura (o enriquecida) es deseada, se podrá obtener ya sea por purificación del producto final o de intermediarios quirales, o por síntesis asimétrica seguido de métodos conocidos por el experto en la técnica (utilizando por ejemplo reactivos y catalizadores quirales). Ciertos compuestos según la invención pueden tener diferentes formas tautómeras estables y todas estas formas así como sus mezclas son incluidas en la invención. La presente invención se refiere también a las sales «farmacéuticamente aceptables» de los compuestos según la invención. De manera general, este término designa las sales poco o no tóxicas obtenidas a partir de bases o de ácidos, orgánicos o inorgánicos. Estas sales se pueden obtener durante la etapa de purificación final del compuesto según la invención o por incorporación de sal en el compuesto ya purificado. Ciertos compuestos según la invención y sus sales podrían ser estables bajo varias formas sólidas. La presente invención incluye todas las formas sólidas de los compuestos según la invención lo que incluye las formas amorfas, polimorfas, mono- y poli-cristalinas. Los compuestos según la invención pueden existir bajo la forma libre o bajo la forma de solvato, por ejemplo con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua (hidratos) o etanol. Los compuestos según la invención marcados por uno o los isótopos también se incluyen en la invención: estos compuestos son estructuralmente idénticos pero diferentes por el hecho que al menos un átomo de la estructura es remplazado por un isótopo (radioactivo o no) . Los ejemplos de isótopos que se pueden incluir en la estructura de los compuestos según la invención se pueden elegir entre el hidrógeno, carbono, oxígeno, azufre tales como 2H, 3H, 13C, 1 C, 180, 170, 35S respectivamente. Los isótopos radioactivos 3H y 1 C son preferidos particularmente porque son fáciles de preparar y detectar en el ámbito de estudios de biodisponibilidad in vivo de las sustancias. Los isótopos duros (tales como 2H) son preferidos particularmente porque son utilizados como estándares internos en los estudios analíticos. La presente invención también tiene por objeto un proceso de síntesis de compuestos de la fórmula general (I) tal como se definió anteriormente. El proceso de la presente invención comprende: - una etapa de puesta en contacto (i) en medio básico o en medio ácido de al menos un compuesto de la fórmula (A) con al menos un compuesto de la fórmula (B) : en las cuales XI, X2, X3, X4 y X5 tienen las definiciones dadas precedentemente, luego (ii) una etapa de reducción de los compuestos así obtenidos, - y opcionalmente (iii) una etapa de inserción de grupos funcionales. Las condiciones de puesta en práctica de la etapa (i) en medio ácido o básico y de la etapa (ii) están al alcance del experto en la técnica y pueden variar en gran medida. Los protocolos de síntesis pueden ser en particular aquéllos presentes en la parte «ejemplos» de la presente invención . La mezcla de estos dos compuestos se realiza ventajosamente de manera estequiométrica . La misma se realiza de preferencia a una temperatura ambiente (entre aproximadamente 18°C y 25°C) y a presión atmosférica. En medio básico, la reacción se realiza de preferencia en presencia de una base fuerte, tal como un hidróxido de metal alcalino, como el hidróxido de sodio o un alcoholato de metal alcalino como el etilato de sodio. En medio ácido, la reacción es realizada de preferencia en presencia de un ácido fuerte, tal como el ácido clorhídrico. Los compuestos así obtenidos pueden ser aislados por métodos clásicos y conocidos por el experto en la técnica. Los mismos se pueden usar entonces, principalmente en calidad de medicamentos o de productos cosméticos. La presente invención también tiene por objeto los compuestos tales como se describieron anteriormente, en calidad de medicamentos. La presente invención también tiene por objeto una composición farmacéutica que comprende, en un soporte aceptable sobre el plano farmacéutico, al menos un compuesto tal como de describió anteriormente, opcionalmente en asociación con uno o varios otros principios activos terapéuticos y/o cosméticos. Ventajosamente, se trata de una composición farmacéutica para el tratamiento de complicaciones asociadas al síndrome metabólico, de insulino-resistencia, diabetes, dislipidemias, aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, obesidad, hipertensión, enfermedades inflamatorias (asma, etc.), patologías neurodegenerativas (Alzheimer, etc.), o cánceres, etc. La composición farmacéutica según la invención es utilizada preferiblemente para tratar dislipidemias. Preferiblemente se tratas de una composición farmacéutica para tratar los factores de riesgo cardiovascular vinculados a las desregulaciones del metabolismo lipídico y/o glucídico (hiperlipidemia, diabetes de tipo II, obesidad etc.) permitiendo la disminución de riesgo global. Otro objeto de la invención se refiere a una composición nutricional que comprende al menos un compuesto tal como se describió anteriormente. Otro objeto de la invención se refiere al uso de al menos un compuesto tal como se describe anteriormente para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de diversas patologías, principalmente vinculadas a desórdenes del metabolismo entre las cuales se pueden citar las dislipidemias . De manera más general, la invención tiene por objeto el uso de al menos un compuesto tal como se describió anteriormente para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas a tratar los factores de riesgos para las enfermedades cardiovasculares vinculadas a las desregulaciones del metabolismo de los lípidos y/o de glúcidos y destinados a diminuir así el riesgo global. En calidad de ejemplo (y de manera no limitativa) , los compuestos según la invención podrían ser administradas de manera ventajosa en combinación con otros agentes terapéuticos y/o cosméticos, comercializados o en desarrollo, tales como: - anti-diabéticos : insulinosecretores ( sulfonilureas (glibenclamida, glimepirida, gliclazida, etc.) y glinidas ( repaglinida , nateglinida, etc.)), inhibidores de alfa-glucosidasa, agonistas PPARy ( tiazolidindionas tales como rosiglitazona, pioglitazona ) , agonistas mezclados PPARa/PPARy ( tesaglitazar , muraglitazar ) , pan-PPAR (compuestos que activan simultáneamente las 3 isoformas PPAR) , biguanidas (metformina) , inhibidores de la Dipeptidil Peptidasa IV (MK-431, vildagliptina ) , agonistas del Péptido-1 similar a Glucagon (GLP-1) (exenatida) , etc. insulina moléculas hipolipemiantes y/o hipocolesterolemiantes : fibratos ( fenofibrato, gemfibrozil) , inhibidores de la HMG CoA reductasa o hidroxilmetilglutarilo Coenzima A reductasa (estatinas tales como atorvastatina, simvastatina, fluvastatina) , inhibidores de la absorción del colesterol (ezetimiba, fitoesteroles ) , inhibidores de la CETP o Proteina de Transferencia de Colesteril Ester (torcetrapib) , inhibidores de ACAT o colesterol acilTransferasa de Acil-Coenzima A (Avasimiba, Eflucimiba) , inhibidores MTP (Proteina de Transferencia de Triglicéridos Microsomal) , agentes secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina) , vitamina E, ácidos grasos poli-insaturados, ácidos grasos omega 3, derivados de tipo ácido nicotinico (niacina) , etc . agentes anti-hipertensores y agentes hipotensores : inhibidores ACE (Enzima Convertidora de Angiotensina ) (captoprilo, enalaprilo, ramiprilo o quinaprilo) , antagonistas del receptor de la angiotensian II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), los beta-bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propanolol), diuréticos tiazidicos y no tiazidicos (furosemida, indapamida, hidroclortiazida, anti-aldosterona ) , vasodilatadores, bloqueadores de canales cálcicos (nifedipina, felodipina o amlodipina, diltiazem o verapamil) , etc. agentes antiplaquetarios : Aspirina, Ticlopidina, Dipiridamol, Clopidogrel, flurbiprofeno, etc. agentes antiobesidad: Sibutramina, inhibidores de lipasas (orlistat) , agonistas y antagonistas PPAR5, antagonistas del receptor cannabinoide CB1 ( rimonabant ) , etc. agentes anti-inflamatorios : por ejemplo, corticoides (prednisona, betametasona, dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona , etc.), los AINS o Anti-inflamatorios No Esteroidianos derivados del indol ( indometacina, sulindac) , los AINS del grupo arilcaboxilicos (ácido tiaprofénico, diclofenaco, etodolac, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, nabumetona, alminoprofeno ) , los AINS derivados de oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam) , los AINS del grupo de fenamatos, inhibidores selectivos de la C0X2 (celecoxib, rofecoxib) , etc. agentes antioxidantes: por ejemplo el probucol, etc. agentes utilizados en el tratamiento de insuficiencia cardiaca: diuréticos tiazidicos o no tiazidicos (furosemida, indapamida, hidroclortiazida, anti-aldosterona) , inhibidores de ACE (captoprilo, enalaprilo, ramiprilo o quinaprilo) , digitálicos (digoxina, digitoxina) , beta bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol) , inhibidores de fosfodiesterasas (enoximona, milrinona) , etc. agentes utilizados para el tratamiento de la insuficiencia coronaria: los beta-bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol) , bloqueadores de canales cálcicos (nifedipina, felodipina, o amlodipina, bepridilo, diltiazem o verapamilo, agentes donadores de NO (trinitrina, isosorbida dinitrato, molsidomina) , Amiodarona, etc. anticancerigenos : agentes citotóxicos (agentes que interactúan con el ADN, agentes alquilantes, cisplatina y derivados), agentes citostáticos (análogos GnRH (Hormona de Liberación de Gonatropina) , análogos de la somatostatina , progestina, anti-estrógenos, inhibidores de aromatasa, etc.), moduladores de la respuesta inmune ( interferones , IL2, etc . ) , etc . antiasmáticos tales como broncodilatadores (agonistas de receptores beta 2), corticoides, cromoglicato, antagonistas del receptor a los leucotrienos (montelukast) , etc. Corticoides utilizados en el tratamiento de patologías de la piel tales como la psoriasis y dermatitis.
- Vasodilatadores y/o agentes anti-isquémicos (buflomedilo, extracto de Ginkgo Biloba, naftidrofurilo, pentoxifilina, piribedilo) , etc. La invención también se refiere a un método de tratamiento de patologías vinculadas al metabolismo de los lípidos y/o de glúcidos que comprenden la administración a un sujeto, principalmente humano, de una cantidad eficaz de un compuesto o de una composición farmacéutica tales como se definieron anteriormente. En el contexto de la invención el término «una cantidad eficaz» se refiere a una cantidad del compuesto suficiente para producir el resultado biológico deseado. En el contexto de la presente invención el término «sujeto» significa un mamífero y más particularmente un humano. El término «tratamiento» designa el tratamiento curativo, sintomático o preventivo. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar así en sujetos (como los mamíferos, en particular humanos) que tienen una enfermedad declarada. Los compuestos de la presente invención también pueden ser utilizados para retardar o retrasar el progreso o prevenir un progreso más adelante de la enfermedad, mejorar así la condición de los sujetos. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar finalmente a los sujetos no enfermos, pero que podrían desarrollar principalmente la enfermedad o que tienen un riesgo importante de desarrollar la enfermedad. Las composiciones farmacéuticas según la invención comprenden de manera ventajosa uno o varios excipientes o vehículos, aceptables sobre el plano farmacéutico. Se pueden citar por ejemplo soluciones salinas, fisiológicas, isotónicas, amortiguadores, etc., compatibles con un uso farmacéutico y conocidos por el experto en la técnica. Las composiciones pueden contener uno o varios agentes o vehículos elegidos entre los dispersantes, solubilizantes , estabilizantes, conservadores, etc. Los agentes o vehículos utilizados en las formulaciones (líquidas y/o inyectables y/o sólidas) son principalmente la metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polisorbato 80, manitol, gelatina, lactosa, aceites vegetales, acacia, liposomas, etc. Las composiciones se pueden formular bajo la forma de suspensiones inyectables, geles, aceites, comprimidos, supositorios, polvos, cápsulas duras, cápsulas, aerosoles, etc., opcionalmente por medio de formas galénicas o de dispositivos que aseguran una liberación prolongada y/o retardada. Para este tipo de formulación, se utiliza ventajosamente un agente tal como la celulosa, carbonatos o almidones . Los compuestos o composiciones según la invención se pueden administrar de diferentes maneras y bajo diferentes formas. Asi, los mismos pueden ser administrados, por ejemplo, de manera sistémica, por vía oral, parenteral, por inhalación o por inyección, como por ejemplo por via intravenosa, intramuscular, subcutánea, transdérmica, intra-arterial, etc. Para las inyecciones, los compuestos generalmente son condicionados bajo la forma de suspensiones liquidas, las cuales se pueden inyectar, por ejemplo, por medio de jeringas o perfusiones. Se entiende que la velocidad y/o la dosis inyectada se pueden adaptar por el experto en la técnica en función del paciente, de la patología, del modo de administración, etc. Típicamente, los compuestos son administrados a dosis que pueden variar entre 1 µg y 2 g por administración, preferiblemente de 0.1 mg a 1 g por administración. Las administraciones pueden ser diarias o incluso repetidas varias veces por día, si es necesario. Por otra parte, las composiciones según la invención pueden comprender, además, otros agentes o principios activos.
ANÁLISIS ESTADÍSTICOS Los estudios estadísticos realizados consisten en una prueba T de estudio y/0 un Análisis de Varianza univariada de un factor (ANOVA) , seguido de una prueba de Tukey (*/**/***) > Los resultados son comparados con el grupo de control según el valor del parámetro p: /*: p<0.05; °°/**: p<0.01; °°°/***: p<0.001.
EJEMPLOS Los reactivos y catalizadores usuales están disponibles comercialmente (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka o Lancaster según los casos) . Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear del Protón (RMN 1H) se han registrado en un espectrómetro Bruker AC300P. Los desplazamientos químicos son expresados en ppm (parte por millón) y las multiplicidades por las abreviaciones usuales.
Ejemplo 1: Descripción de los protocolos generales de síntesis según la invención La mayor parte de los compuestos según la invención pueden ser obtenidos principalmente por reducción, según uno de los protocolos mencionados posteriormente, de compuestos reivindicados y/o descritos en la solicitud de patente US2005176808. Los otros compuestos pueden ser obtenidos fácilmente según los modos de preparación similares bien conocidos y al alcance del experto en la técnica.
Procedimiento general A: reducción de difenilpropen-2-onas por el trietilsilano . La difenilpropen-2-ona se solubilizó en el diclorometano . El trietilsilano se adicionó luego, gota a gota, el ácido trifluoroacético (7.5 equivalentes). La mezcla de reacción se colocó bajo agitación a temperatura ambiente y el desarrollo de la reacción se siguió por cromatografía sobre capa delgada. Una vez que el producto de partida se consumió, el medio se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, las fases orgánicas se reunieron, se secaron sobre sulfato de magnesio luego se eliminó el solvente por evaporación bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (HPLC preparativa, lichrospher (Merck) RP18 12 µ?t? 100Á, columna: 25*250 mm) .
Procedimiento general B: reducción de difenilpropen-2-onas por el tetraclorosilano La difenilpropen-2-ona se solubiliza en el acetonitrilo . El yoduro de sodio se adicionó luego el tetraclorosilano gota a gota. La mezcla de reacción se dejó bajo agitación a temperatura ambiente, el desarrollo de la reacción se siguió por cromatografía sobre capa delgada. Una vez el producto de partida consumido (30 minutos a 2 horas) , el medio se diluyó con cloroformo luego se lavó con agua. La fase acuosa se extrajo con cloroformo, las fases orgánicas se reunieron y lavaron con una solución saturada de sulfito de sodio luego se secaron sobre sulfato de magnesio. El solvente se eliminó por evaporación bajo presión reducida. El residuo de evaporación se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (HPLC preparativa, lichrospher (Merck) RP18 12 µp? 100Á, columna: 25*250 mm) .
Procedimiento general C: reducción de difenilpropen-2-onas por el paladio sobre carbono La difenilpropen-2-ona se solubilizó en etanol luego se adicionó paladio sobre carbono (10%) en cantidad catalítica. La mezcla de reacción se dejó bajo agitación bajo atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente. Una vez consumido el producto de partida, el catalizador se eliminó por filtración, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo de evaporación se purificó por cromatografía instantánea.
Procedimiento general D: síntesis de alcoholes La difenilpropan-3-ona se solubilizó en etanol. El borohidruro de sodio se adicionó. La mezcla de reacción se mantuvo 16 horas bajo agitación a 50°C, el medio se enfrió e hidrolizó. Los solventes se eliminaron por evaporación bajo presión reducida, el residuo se recuperó por una solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y se extrajo por cloruro de metileno. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, el cloruro de metileno se eliminó por evaporación bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (HPLC preparativa, lichrospher (Merck) RP18 12µp\ 100 Á, columna: 25*250 mm) .
Procedimiento general E: síntesis de éteres El difenilpropan-3-ol se solubilizó en una mezcla agua/alcohol 1/3:2/3 en presencia de una cantidad catalítica de ácido trifluoroacético . Después de 16 h de agitación a 60°C, el medio se evaporó bajo presión reducida y el residuo de evaporación se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (HPLC preparativa, lichrospher (Merck) RP18 12µ?? 100Á, columna: 25*250 mm) .
Procedimiento general F: síntesis de oximas y de éteres de oxima La difenilpropan-3-ona se solubilizó en la piridina. El clorhidrato de O-alquilhidroxilamina se adicionó. Después de 16 h de reflujo, el medio se evaporó bajo presión reducida y el residuo de evaporación se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice.
Ejemplo 2: Síntesis de los compuestos según la invención Compuesto 1: Acido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- ( trifluorometoxi ) fenil] -3-oxopropil] fenoxi] -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general B, a partir del ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- ( trifluorometoxi) fenil] -3-oxo-prop-2-enil ] fenoxi] -2-metilpropanoico por medio de 15 equivalentes de yoduro de sodio y 15 equivalentes de tetraclorosilano; Aspecto: sólido blanco; F = 64-66°C. RMN 1ti (300 MHz, CDCI3, d ppm) : 1.52 (s, 6H) , 2.22 (s, 6H) , 2.96 (t, 2H, J=7.51 Hz) , 3.26 (t, 2H, J=7.51 Hz), 6.87 (s, 2H) , 7.28 (d, 2H, J=8.61 Hz) , 8.01 (d, 2H, J=8.61Hz). E (ER-E ): 423.3 (M-l) .
Compuesto 2: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- ( trifluorometiltio) fenil] -3-oxo-propil ] fenoxi] -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general A, a partir del ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4-( trifluorometiltio) fenil] -3-oxo-prop-2-enil] fenoxi] -2-metilpropanoico por medio de 1 equivalente de trietilsilano ; Aspecto: sólido blanco; F = 83-85°C. RMN XH (300 MHz, CDC13, d ppm) : 1.52 (s, 6H) , 2.23 (s, 6H), 2,97 (t, 2H, J=7.59Hz), 3.29 (t, 2H, J=7.59Hz), 6.88 (s, 2H) , 7.74 (d, 2H, J=8.46Hz), 7.99 (d, 2H, J=8.46Hz) . EM(ER-EM) : 439.2 (M-l) .
Compuesto 3: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4-bromofenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general A, a partir del ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4-bromofenil] -3-oxo-prop-2-enil ] fenoxi] -2-metilpropanoico por medio de 1 equivalente de trietilsilano; Aspecto: aceite viscoso blanco. RMN XH (300 MHz, CDC13, d ppm) : 1.52 (s, 6H) , 2.23 (s, 6H) , 2.96 (t, 2H, J=7.60Hz), 3.24 (t, 2H, J=7.02Hz), 6.89 (s, 2H) , 7.61 (d, 2H, J=8.46 Hz), 7.83 (d, 2H, J=8.46Hz). EM(ER-EM) : 417.2 (M-l) 79Br y 419.2(M-1) Compuesto 4j Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometil ) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general A, a partir del ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometil ) fenil] -3-oxo-prop-2-enil ] fenoxi] -2-metilpropanoico por medio de 1 equivalente de trietilsilano ; Aspecto: aceite viscoso amarillo. RMN XH (300 MHz , CDCI3, d ppm) : 1.52 (s, 6H) , 2.23 (s, 6H) , 2,98 (t, 2H, J=7.29Hz), 3.30 (t, 2H, J=7.29Hz), 6.88 (s, 2H) , 7.72 (d, 2H, J=8.17Hz), 8.06 (d, 2H, J=8.17Hz) . EM (ER-EM) : 407.4 (M-l) .
Compuesto 5: Ácido 2- [4- [3- [4-cloro-2-hidroxifenil] -3-oxo- propil] feniltio] -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general B, a partir del ácido 2- [4- [3- [4-cloro-2- hidroxifenil ] -3-oxo-prop-2-enil ] feniltio] -2-metilpropanoico por medio de 5 equivalentes de yoduro de sodio y 5 equivalentes de tetraclorosilano; Aspecto: sólido blanco; F = 136-137°C. R N XH (300 MHz, CDCI3, d ppm) : 1.52 (s, 6H) , 3.08 (t, 2H, J=7.59Hz), 3.30 (t, 2H, J=7.59Hz), 6.87 (dd, 1H, J=1.89 Hz, J=8.79Hz), 7.02 (d, 1H, J=1.89Hz), 7.22 (d, 2H, J=7.89Hz), 7,47 (d, 2H, J=8.19Hz) , 7.66 (d, 1 H, J=8.46Hz), 12.38 (s, 1H) . EM(ER-EM) : 377.01 (M-l) .
Compuesto 6j Ácido 2- [2-metil-4- [3- [4- (3, 3, 3- trifluoropropiloxi ) fenil] -3-oxo-propil ] fenoxi] -2- metilpropanoico Este compuesto se preparó por reducción según el procedimiento general C del 2- (4- (3- (4-hidroxifenil) -3-oxo- prop-l-enil] -2-metilfenoxi ) -2-metilpropanoato de terciobutilo, seguido de una secuencia de O-alquilación de fenol / acidólisis de éster terciobutilico según la patente US2005176808. Aspecto: aceite viscoso incoloro. RMN XH (300 MHz, CDCI3, d ppm) : 1.60 (s, 6H) ; 2.23 (s, 3H) ; 2.61-2.70 (m, 2H) ; 2.95-2.99 (ra, '2H) ; 3.19- 3.24 (m, 2H) ; 4.26 (t, 2H, J=6.5Hz); 6.77 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.93 (d, 2H, J=8.9Hz); 6.93-6.98 (m, 1H) ; 7.06 (d, 1H, J=2.1 Hz); 7.95 (d, 2H, J=8.9Hz). EM (ER-EM) : 437.3 (M-l) .
Compuesto lOj Ácido 2- [4- (3-metoxi-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi] -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general E, a partir de una solución de ácido 2- (4- (3-hidroxi-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) -2,6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico en una mezcla de agua/metanol 1/3 : 2/3. Aspecto: aceite viscoso incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13, d ppm) : 1.46 (s, 6H) ; 1.91-2.21 (m, 2H) ; 2.15 (s, 6H) ; 2.49-2.69 (m, 2H) ; 3.83 (s, 3H) ; 4.69 (dd, 1H, J=7.7Hz J=5.1 Hz) ; 6.78 (s, 2H) ; 7.19 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.5Hz). EM(ES-EM) : 458.3 (M+NH4+) , 463.2 (M+Na+) , 479.2 (M+K+) .
Compuesto 12: Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó por reducción según el procedimiento general C del 2- (4- (3- ( 4-hidroxifenil) -3-oxo-prop-l-enil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoato de terciobutilo, seguido de una secuencia de O-alquilación de fenol / acidólisis de éster terciobutilico según la patente US2005176808. Aspecto: sólido blanco; F = 98-99°C. RMN XH (300 MHz , CDC13, d ppm) : 1.45 (s, 6H) ; 2.17 (s, 6H) ; 2.89 (m, 2H) ; 3.18 (m, 2H) ; 4.40 (c, 2H, J=8.1 Hz) ; 6.82 (s, 2H) ; 6.95 (d, 2H, J=9.1 Hz) ; 7.93 (d, 2H, J=9.1 Hz) . E (ER-EM) : 437.4 (M-l).
Compuesto 17j Ácido 2- (4 - (3- (2-fluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó por reducción según el procedimiento general C del 2- (4- (3- (2-fluoro-4-hidroxifenil ) -3-oxo-prop-l-enil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoato de terciobutilo, seguido de una secuencia de O-alquilación de fenol / acidólisis de éster terciobutílico según la patente US2005176808. Aspecto: aceite viscoso incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13, d ppm) : 1.51 (s, 6H) ; 2.21 (s, 6H) ; 2,92 (t, 2H, J=7.6Hz); 3.23 (td, 2H, J=7.6Hz J=3.1 Hz); 6.70 (dd, J=8.7Hz J=2.3Hz); 6.81 (dd, J=12.6Hz J=2.3Hz); 6.86 (s); 7.91 (t, 1H, J=8.7Hz).' EM (MALDI-TOF) : 479 (M+Na+) .
Compuesto 30j Ácido 2- (4- ( 3-hidroxi-3- (4-' (trifluorometoxi ) fenil) propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general D, a partir del ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometiloxi) fenil] -3-oxo-propil ] fenoxi] -2-metilpropanoico por medio de 4 equivalentes de borohidruro de sodio. Aspecto: aceite viscoso incoloro. RMN ?? (300 MHz, CDC13, d ppm) : 1.46 (s, 6H) ; 1.94-2.10 (m, 2H) ; 2.17 (s, 6H) ; 2.46-2.66 (m, 2H) ; 4.69 (dd, 1H, J=7.6Hz J=5.5Hz); 6.78 (s, 2H) ; 7.17 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.34 (d, 2H, J=8.3Hz). EM (ER-EM) : 425.3 (M-l) .
Compuesto 33j Ácido 2- (4- (3- (metoxiimino) -3- (4- (trifluorometoxi ) fenil ) propil ) -2 , 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Este compuesto se preparó según el procedimiento general F, a partir del ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4-( trifluorometoxi ) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metil-propanoico . Aspecto: aceite viscoso amarillento. RMN 1ti (300 MHz, CDC13, d ppm):1.49 (s, 6H) , 2.21 (s, 6H), 2.71-2.77 (m, 2H) , 2.95-3.01 (m, 2H) , 4.01 (s, 3H), 6.82 (s, 2H), 7.17 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.59 (d, 2H, J=8.7Hz) . EM (ES-QTOF) : 476 (M+Na+) .
Compuesto 3_5: 2- ( 2 , 6-dimetil-4- ( 3-oxo-3- ( trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoato terciobutilo Este compuesto se preparó por reducción según el procedimiento general C de la ( 3- ( -hidroxi-3 , 5-dimetilfenil) -1- (4- (trifluorometoxi) fenil) prop-l-ona, seguido de una secuencia O-alquilación de fenol / acidólisis de éster terciobutilico según la patente US2005176808. Aspecto: aceite viscoso incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13, d ppm):1.42 (s, 6H) ; 1.51 (s, 9H) ; 2.21 (s, 6H) ; 2.94 (t, 2H, J=7.9Hz); 3.25 (t, 2H, J=7.9Hz); 6.82 (s, 2H) ; 7.28 (d, 2H, J=9.1Hz); 8.01 (d, 2H, J=9.1 Hz) . Los otros compuestos pueden ser obtenidos según los modos de preparación similares a los procedimientos generales A a F y a la capacidad del experto en la técnica.
Ejemplo 3: Evaluación in vitro de las propiedades activadoras de los PPARs de los compuestos según la invención Las propiedades activadoras de PPARs de los compuestos según la invención se evaluaron in vitro.
Principio La activación de PPAR se evalúa in vitro sobre una linea de fibroblastos de riñon de mono (COS-7) por la medición de la actividad transcripcional de quimeras constituidas del dominio de enlace del ADN del factor de transcripción Gal4 de la levadura y del dominio de enlace al ligando de diferentes PPAR. Los compuestos son probados a dosis comprendidas entre 10~7 y 100 µ? sobre las quimeras Gal4-PPAR a, ?, d.
Protocolo Cultivo de las células Las células COS-7 provienen del ATCC y se cultivan en medio DME adicionado con 10% (vol/vol) de suero de bovino fetal, ¦ 100 U/ml de penicilina (Gibco, Paisley, UK) y 2 mM de L-Glutamina (Gibco, Paisley, UK) . Las células son incubadas a 37 °C en una atmósfera húmeda que contiene 5% de C02.
Descripción de los plásmidos utilizados en transfección Los plásmidos Gal4 (RE) _TkpGL3 , pGal -hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPAR6 y pGal4-<|) se han descrito en la literatura (Raspe E et al., 1999). Las construcciones pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy y pGal4-hPPAR5 se han obtenido por clonación en el vector pGal4-(|) de fragmentos de ADN amplificados por PCR correspondientes a los dominios DEF de los receptores nucleares PPARa, PPARy y PPAR5 humanos.
Transfección Las células COS-7 en suspensión son transfectadas con 150 ng de ADN por pocilio, con una relación pGA14-PPAR / Gal4 (RE)_TkpGL3 de 1/10, en presencia de 10% de suero de bovino fetal. Las células son colocadas a continuación en las placas de 96 pocilios (4xl04 células/pocilios) luego se incuban durante 24 horas a 37°C. La activación con los compuestos de prueba se realiza durante 24 h a 37 °C en el medio sin suero. Al final del experimento, las células son Usadas y la actividad de luciferasa es determinada con la ayuda de Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) o de Steady Glow Luciferasa (Promega) según las recomendaciones del proveedor .
Resultados Los compuestos según la invención se probaron en las 3 isoformas de PPAR. Los resultados obtenidos con los compuestos 1, 2, 3, 4, 5 y 7 son detallados en las figuras (1-1) a (1-18) . Los inventores ponen en evidencia un aumento significativo y dependiente de dosis de la actividad luciferasa en las células transíectadas con los plásmidos pGal4-hPPAR y tratadas con los compuestos según la invención . De manera inesperada, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención enlazan los PPAR in vitro e inducen una activación de la actividad transcripcional .
Ejemplo 4: Evaluación in vivo, en el ratón ApoE2/E2, de las propiedades en el peso corporal, propiedades hipolipidémicas y estimulantes de la síntesis de colesterol HDL de los compuestos según la invención Principio Las propiedades en el peso corporal y las propiedades hipolipidémicas de los compuestos según la invención se evalúan in vivo por medición del peso corporal, por dosificación de los lipidos plasmáticos y por análisis de la expresión génica de genes objetivo de PPAR después del tratamiento del ratón E2/E2 dislipidémico por los compuestos según la invención. El modelo murina utilizado es el ratón de tipo ApoE2/E2, ratón transgénico para la isoforma E2 de la apolipoproteina E humana (Sullivan PM et al., 1998). En el hombre, esta apolipoproteina, que constituyen las lipoproteinas de baja y muy baja densidad (LDL-VLDL) , está presente bajo tres isoformas E2, E3 y E4. La forma E2 presenta una mutación sobre un aminoácido en la posición 158, lo que debilita considerablemente la afinidad de esta proteina para el receptor al LDL. La separación de VLDL es por lo tanto casi nula. Se produce entonces una acumulación de lipoproteinas de baja densidad y una hiperlipidemia mixta llamada de tipo III (colesterol y triglicéridos elevados) . PPAROÍ regula la expresión de genes implicados en el transporte de lipidos (apolipoproteínas tales como Apo AI, Apo AII y Apo CIII, transportadores membranarios tales como FAT) o el catabolismo de los lípidos (ACO, CPT-I o CPT-II, enzimas de la ß-oxidación de ácidos grasos) . Un tratamiento por los activadores de PPAR se traduce asi, en el hombre como en el roedor, por una disminución de los niveles circulantes de triglicéridos . La medición de los lipidos plasmáticos después del tratamiento por los compuestos según la invención será un indicador del carácter agonista de PPAR y del carácter hipolipidémico de los compuestos según la invención. Un tratamiento por los activadores de PPAR se traduce también a veces en el hombre como en el roedor, por un aumento de los niveles de colesterol HDL plasmático. La medición de los niveles de colesterol HDL plasmático permite poner en evidencia el carácter estimulador de la síntesis del colesterol HDL de los compuestos según la invención . Las propiedades agonistas de PPARa previamente medidos in vitro se deben traducir al nivel hepático por una sobre-expresión de los genes objetivo directamente bajo el control del receptor PPARa: los genes que no se estudiaron en este experimento son Apo CIII (apolipoproteína implicada en el metabolismo lipídico) y PDK-4 (Piruvato Deshidrogenasa Cinasa isoforma 4, enzima del metabolismo glucídico) . La medición de la actividad transcripcional de los genes objetivo de PPARa después del tratamiento por los compuestos según la invención será también un indicador del carácter hipolipidémico de los compuestos según la invención.
Protocolo Tratamiento de los animales Los ratones transgénicos Apo E2/E2 se mantuvieron bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas a una temperatura constante de 20 + 3°C. Después de una aclimatación de una semana, los ratones se pesaron y se dividieron en grupos de 6 animales seleccionados de manera que la distribución de su peso corporal y sus niveles de lipidos plasmáticos determinados una primera vez antes del experimento sean uniformes. Los compuestos probados se suspendieron en carboximetilcelulosa (Sigma C4888) y se administraron por alimentación intragástrico, a razón de una vez por día durante 8 días a la dosis elegida. Los animales tuvieron libre acceso al agua y a la comida (régimen estándar) . La toma de comida y la toma de peso se registraron a lo largo de todo el experimento. Al final del experimento, los animales se anestesiaron después del ayuno de 4 horas, una muestra sanguínea se realizó en anticoagulante (EDTA) luego los ratones se pesaron y eutanizaron. El plasma se separó por centrifugación a 3000 vueltas/minuto durante 20 minutos, las muestras se mantuvieron a +4°C. Las muestras de hígado se recuperaron y congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido luego se conservaron a -80°C para el análisis posterior.
Medición de lipidos plasmáticos Las concentraciones plasmáticas de lipidos (colesterol total y triglicéridos ) se miden por dosificaciones enzimáticas (bioMérieux-Lyon-France) según las recomendaciones del proveedor. Los niveles de colesterol y triglicéridos plasmáticos se midieron después de 8 días de tratamiento por vía oral con los compuestos según la invención; estos niveles se compararon a aquéllos obtenidos con animales de control (no tratados por los compuestos según la invención) : la diferencia medida mostró el efecto hipolipidémico de los compuestos según la invención.
Medición del colesterol HDL Las lipoproteínas de baja densidad (VLDL y LDL) se precipitan por Fosfotungstato . El precipitado es eliminado por centrifugación. El colesterol HDL presente en el sobrenadante se mide por dosificaciones enzimáticas (bioMérieux-Lyon-Francia ) según las recomendaciones del proveedor .
Análisis de expresión génica por RT-PCR cuantitativa El ARN total se extrae a partir de fragmentos de hígado utilizando el kit NucleoSpin® 96 R A (Macherey Nagel, Hoerdt, Francia) según las instrucciones del constructor. 1 pg de ARN total (cantidad utilizando el kit de cuantificación de ARN Ribogreen (Sondas Moleculares)) es entonces sometido a transcripción inversa en ADN complementario por una reacción de 1 hora a 37 °C en un volumen total de 20 µ? que contienen el amortiguador IX (Sigma), 1.5mM de DTT, 0.18mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham) , 30U de inhibidor de RNasa (Sigma) y 1 µ? de MMLV-RT (Sigma) . Los experimentos de PCR cuantitativa se efectúan utilizando el Sistema de Detección de PCR de Tiempo Real de Color Único MyiQ (Biorad, Marnes-la-Coquette, Francia) y se realiza utilizando el kit iQ SYBR Green Supermix según las recomendaciones del proveedor, en placas de 96 pocilios, en 5 µ? de reacciones de transcripción inversa diluidas con una temperatura de hibridación de 55°C. Los pares de cebador específicos de genes estudiados son utilizados: • PDK : cebador sentido : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEC ID NO:l) y cebador antisentido 5'-' GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEC ID NO :2)) • ApoCIII: cebador sentido: 5'- CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3' (SEC ID NO: 3) y cebador antisentido 5'- GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3 ' (SEC ID NO:4). La cantidad de fluorescencia emitida es directamente proporcional a la cantidad de ADN complementaria presente al inicio de la reacción y amplificada durante la PCR. Para cada objetivo estudiado, una gama es realizada por diluciones sucesivas de una mezcla hecha de cualesquiera µ? de diferentes reacciones de transcripción inversa. Los niveles de expresión relativos de cada objetivo se determinan asi utilizando las curvas de eficacia obtenidas con los puntos de gama. Los niveles de expresión de los genes de interés son normalizados a continuación con respecto al nivel de expresión del gen de referencia 36B4 (cuyos cebadores específicos son: cebador sentido: 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEC ID NO: 7) y cebador antisentido: 5' -GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEC ID N0:8)). El factor de inducción, es decir la relación entre la señal relativa (inducida por el compuesto según la invención) y el promedio de valores relativos del grupo de control, es calculado a continuación para cada muestra. Cuanto más elevado es este factor, tanto más carácter activador de expresión génica tiene el compuesto. El resultado final está representado como promedio de los valores de inducción en cada grupo experimental.
Resultados. Peso corporal La figura 2-1 compara la ganancia de peso de los animales después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 5, 10 y 50 mpk a la ganancia de peso de los animales de control. De manera inesperada, se mide una parte del peso corporal en los animales tratados por el compuesto 1.
Medición de los lipidos plasmáticos Las figuras 2-2 y 2-3 comparan los niveles plasmáticos de colesterol total y de colesterol HDL después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 5, 10 y 50 mpk a los niveles obtenidos con los animales de control. De manera inesperada, los niveles circulantes de colesterol total se han disminuido muy significativamente y los niveles de colesterol HDL se han aumentado .muy significativamente por el tratamiento. Las figuras 2-4 y 2-5 comparan los niveles plasmáticos de triglicéridos y de ácidos grasos libres después de 8 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 5, 10 y 50 mpk a los niveles obtenidos con los animales de control. De manera inesperada, los niveles circulantes de triglicéridos y de ácidos grasos libres se han disminuido muy significativamente por el tratamiento.
Análisis de expresión génica por RT-PCR cuantitativa Los inventores han puesto en evidencia que los compuestos según la invención son, in vivo, reguladores de la expresión de genes objetivo de PPARs. Los resultados presentados en las figuras 2-6 y 2-7 muestran que el compuesto 1 administrado a 5, 10 y 50 mpk durante 8 dias a los ratones E2/E2, induce un aumento significativo de la expresión hepática de los genes codificantes para PDK4 (figura 2-6) y una disminución de la expresión hepática del gen codificante para ApoCIII (figura 2-7). El conjunto de estos genes codifican las enzimas fuertemente implicadas en el metabolismo de los lipidos y de glúcidos y el hecho que su expresión sea modulada por los compuestos según la invención refuerza la idea de que estos compuestos presentan un interés potencial principal en el ámbito de las patologías metabólicas.
Conclusión De manera inesperada, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención inducen in vivo una pérdida de peso corporal, estimulan la síntesis de colesterol HDL en paralelo con un efecto hipolipidémico (disminución de los niveles plasmáticos de colesterol total, triglicéridos y ácidos grasos libres) . Además, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención modulan la expresión de genes regulados por la activación de PPARs los cuales codifican las enzimas fuertemente implicadas en el metabolismo de los lípidos y glúcidos.
Ejemplo 5: Evaluación in vivo, en el ratón C57B16, de las propiedades en el peso corporal, de las propiedades hipolipidémicas y estimulantes de la síntesis de colesterol HDL de los compuestos según la invención.
Principio Las propiedades' en el peso corporal y las propiedades hipolipidémicas de los compuestos según la invención son evaluadas in vivo para medición del peso corporal, por dosificación de los lípidos plasmáticos y por análisis de la expresión génica de genes objetivo de los PPARs después del tratamiento por vía oral, por los compuestos según la invención, del ratón C57B16.
Protocolo Tratamiento de los animales Los ratones C57B16 hembras se mantuvieron bajo un ciclo luz/oscuridad de 12/12 horas a una temperatura constante de 20 + 3°C. Después de una aclimatación de una semana, los ratones se pesaron y se dividieron en grupos de 6 animales seleccionados de manera que la distribución de sus pesos corporales y de sus niveles de lipidos plasmáticos determinada una primera vez ante el experimento, sea uniforme. Los compuestos probados se suspendieron en la carboximetilcelulosa (Sigma C4888) y se administraron por alimentación intragástrica, a razón de una vez por día durante 14 días a la dosis elegida. Los animales tienen libre acceso al agua y a la comida (régimen estándar) . La toma de alimentos y la toma de peso se registraron a lo largo de todo el experimento. Al final del experimento, los animales se anestesiaron después de un ayuno de 4 horas, una muestra sanguínea se efectuó en anticoagulante (EDTA) luego los ratones se pesaron y se sometieron a eutanasia. El plasma se separó por centrifugación a 3000 vueltas/minuto durante 20 minutos, las muestras se conservaron a +4°C. Las muestras de tejido hepático se recuperaron y congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido luego se conservaron a -80°C para los análisis posteriores.
Mediciones del colesterol HDL Las lipoproteinas de baja densidad (VLDL y LDL) se precipitaron por Fosfotungstato . El precipitado se eliminó por centrifugación. El colesterol HDL presente en el sobrenadante se cuantificó por dosificaciones enzimáticas (bioMérieux-Lyon-Francia) según las recomendaciones del proveedor.
Mediciones de los triglicéridos plasmáticos Las concentraciones plasmáticas de triglicéridos se miden por dosificaciones enzimáticas (bioMérieux-Lyon-Francia) según las recomendaciones del proveedor.
Análisis de expresión génica por RT-PCR cuantitativa El ARN total se extrajo a partir de fragmentos de hígado utilizando el kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Francia) según las instrucciones del fabricante . 1 pg de ARN total ( cuantificado por espectrofotometría) se sometió a transcripción inversa a continuación en ADN complementario por una reacción de 1 hora a 37 °C en un volumen total de 20 µ? que contienen amortiguador IX (Sigma) , 1.5mM de DTT, 0.18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham) , 30U de inhibidor de RNasa (Sigma) y 1 µ? de MMLV-RT (Sigma) .
Los experimentos de PCR cuantitativa se efectuaron utilizando el Sistema de Detección de PCR de Tiempo Real de Color Único MyiQ (Biorad, Marnes-la-Coquette, Francia) y se realizaron utilizando el kit iQ SYBR Green Supermix según las recomendaciones del proveedor, en placas de 96 pocilios, en 5 µ? de reacción de transcripción inversa diluida con una temperatura de hibridación de 55°C. Los pares de cebadores específicos de genes estudiados son utilizados: · PDK4: cebador sentido : 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEC ID NO : 1 ) y cebador antisentido 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEC ID NO :2)) • ApoCIII: cebador sentido: 5'- CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3 ' (SEC ID NO: 3) y cebador antisentido 5'- GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3 ' (SEC ID NO:4). La cantidad de fluorescencia emitida es directamente proporcional a la cantidad de ADN complementaria presente al inicio de la reacción y amplificada durante la PCR. Para cada objetivo estudiado, una gama es realizada por diluciones sucesivas de una mezcla hecha de cualesquiera microlitros de diferentes reacciones de transcripción inversa. Los niveles de expresión relativos de cada objetivo se determinan así utilizando las curvas de eficacia obtenidas con los puntos de gama.
Los niveles de expresión de los genes de interés son normalizados a continuación con respecto al nivel de expresión del gen de referencia 36B4 (cuyos cebadores específicos son: cebador sentido: 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEC ID NO : 7 ) y cebador antisentido: 5' -GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3' (SEC ID N0:8)). El factor de inducción es calculado a continuación para cada muestra. Cuanto más elevado es este factor, tanto más carácter activador de expresión génica tiene el compuesto. El resultado final está representado como promedio de los valores de inducción en cada grupo experimental .
Resultados . Peso corporal La figura 3-1 compara la ganancia de peso de los animales después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 3, 10 y 30 mpk a la ganancia de peso de los animales de control. De manera inesperada, se mide una parte del peso corporal en los animales tratados por el compuesto 1.
Medición de los lípidos plasmáticos La figura 3-2 compara los niveles plasmáticos de colesterol total después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 3, 10 y 30 mpk a los niveles obtenidos con los animales de control. De manera inesperada, los niveles circulantes de colesterol HDL aumentaron muy significativamente por el tratamiento. La figura 3-3 compara los niveles plasmáticos de triglicéridos después de 14 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 3, 10 y 30 mpk a los niveles obtenidos con los animales de control. De manera inesperada, los niveles circulantes de triglicéridos disminuyeron muy significativamente por el tratamiento.
Análisis de expresión génica por RT-PCR cuantitativa Los inventores han puesto en evidencia que los compuestos según la invención son, in vivo, reguladores de la expresión de genes objetivo de PPARs. Los resultados presentados en las figuras 3-4 y 3-5 muestran que el compuesto 1 administrado a 3, 10 y 30 mpk durante 14 días a los ratones C57B16, induce un aumento significativo de la expresión hepática de los genes codificantes para PDK4 (figura 3-4) y una disminución de la expresión hepática del gen codificante para ApoCIII (figura 3-5) . El conjunto de estos genes codifican para las enzimas fuertemente implicadas en el metabolismo de los lipidos y de glúcidos y el hecho que su expresión sea modulada por los compuestos según la invención refuerza la idea de que estos compuestos presentan un interés potencial principal en el ámbito de las patologías metabólicas.
Conclusión De manera inesperada, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención inducen in vivo una pérdida de peso corporal, estimulan la síntesis de colesterol HDL en paralelo con un efecto hipolipidémico (disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos ) . Además, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención modulan la expresión de genes regulados por la activación de PPARs los cuales codifican las enzimas fuertemente implicadas en el metabolismo de los lipidos y glúcidos.
Ejemplo 6: Evaluación in vivo, en el ratón db/db, de las propiedades en el peso corporal, de las propiedades antidiabéticas, hipolipidémicas y estimulantes de la síntesis de colesterol HDL de los compuestos según la invención .
Principio Las propiedades en el peso corporal, la insulino-resistencia y las propiedades hipolipidémicas de los compuestos según la invención son evaluadas in vivo por medición del peso corporal, por medición de niveles plasmáticos de glucosa e insulina, por dosificación de los lipidos plasmáticos, análisis de la repartición del colesterol en las diferentes fracciones de lipoproteinas plasmáticas y por análisis de la expresión génica de genes objetivo de los PPARs después del tratamiento por vía oral, por los compuestos según la invención, del ratón db/db.
Protocolo Tratamiento de los animales Los ratones db/db hembras se mantuvieron bajo un ciclo luz/oscuridad de 12/12 horas a una temperatura constante de 20 + 3°C. Después de una aclimatación de una semana, los ratones se pesaron y se dividieron en grupos de 8 animales seleccionados de manera que la distribución de su peso corporal y de sus niveles de lipidos plasmáticos determinados una primera vez ante el experimento, sea uniforme. Los compuestos probados se suspendieron en la carboximetilcelulosa (Sigma C4888) y se administraron por alimentación intragástrica, a razón de una vez por día durante 28 días a la dosis elegida. Los animales tienen libre acceso al agua y a la comida (régimen estándar) . La toma de alimentos y la toma de peso se registraron a lo largo de todo el experimento. Al final del experimento, los animales se anestesiaron después de un ayuno de 4 horas, una muestra sanguínea se efectuó sobre anticoagulante (EDTA) luego los ratones se pesaron y se sometieron a eutanasia. El plasma se separó por centrifugación a 3000 vueltas/minuto durante 20 minutos, las muestras se conservaron a +4°C. Las muestras de tejido hepático y de tejido muscular esquelético se recuperaron y congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido luego se conservaron a -80°C para los análisis posteriores.
Mediciones de la glicemia y de la insulinemia plasmática La glucosa plasmática murina se dosifica según un método enzimo-colorimétrico que utiliza el kit Glucosa RTU (Biomérieux) . La glucosa se transforma en ácido glucónico por la acción de la glucosa oxidasa y esta reacción libera el peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno se dosifica según la reacción de Trinder la cual, por acción de una peroxidasa en presencia de fenilo y de amino-4-antipirina, produce agua y un producto colorado, la quinoneimina . La intensidad de la coloración debido a la quinoneimina es proporcional a la cantidad de glucosa presente en la muestra. La dosificación de insulina murina se efectúa por el método ELISA (utilizando el kit INSKR020 del proveedor Crystal chem) . Un anticuerpo anti-insulina de ratón se revistió sobre una microplaca. El suero a dosificar para la insulina se colocó entonces sobre esta placa. Un anticuerpo anti-insulina de cobayo reconocerá el complejo insulina/anticuerpo monoclonal anti-insulina de ratón y se establecerá. Por último, un anticuerpo anti-cobayo marcado en la peroxidasa se adiciona fijándose al anticuerpo antiinsulina de cobayo. La reacción colorimétrica se realiza por adición del sustrato de la enzima OPD (Orto Fenil Diamina) . La intensidad de la coloración es proporcional a la cantidad de insulina presente en la muestra.
Medición de los lipidos plasmáticos Las concentraciones plasmáticas de lipidos (colesterol total y triglicéridos) se miden por dosificaciones enzimáticas (bioMérieux-Lyon-Francia) según las recomendaciones del proveedor.
Análisis de la distribución del colesterol en las fracciones de lipoproteinas plasmáticas Tejido hepático El ARN total se extrajo a partir de fragmentos de hígado utilizando el kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Francia) según las instrucciones del fabricante .
Tejido esquelético El ARN total se extrajo a partir de fragmentos de músculo esquelético gastrocnemio utilizando el kit RNeasy® kit de Tejido Fibroso (Qiagen) según las instrucciones del fabricante. 1 µg de ARN total ( cuantificado por espectrofotometria) se somete a transcripción inversa a continuación en ADN complementario por una reacción de 1 hora a 37 °C en un volumen total de 20 µ? que contienen amortiguador IX (Sigma) , 1.5mM de DTT, 0.18mM de dNTPs (Promega) , 200ng de pdN6 (Amersham) , 30U de inhibidor de RNasa (Sigma) y 1 µ? de MMLV-RT (Sigma) . Los experimentos de PCR cuantitativa se efectuaron utilizando el Sistema de Detección de PCR de Tiempo Real de Color Único MyiQ (Biorad, Marnes-la-Coquette, Francia) y se realizaron utilizando el kit iQ SYBR Green Supermix según las recomendaciones del proveedor, en placas de 96 pocilios, en 5 µ? de reacción de transcripción inversa diluida con una temperatura de hibridación de 55°C. Los pares de cebadores específicos de los estudiados son utilizados: • PDK : cebador sentido: 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEC ID NO:l) y cebador antisentido 5'- GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3 ' (SEC ID NO :2)) QO QO • UCP2: cebador sentido : 5' - GTCGGAGATACCAGAGCACTGTCG -3' (SEC ID NO:5) y cebador antisentido 5'- CACATCAACAGGGGAGGCGA -3' (SEC ID NO: 6) La cantidad de fluorescencia emitida es directamente proporcional a la cantidad de ADN complementaria presente al inicio de la reacción y amplificada durante la PCR. Para cada objetivo estudiado, una gama es realizada por diluciones sucesivas de una mezcla hecha de cualesquiera microlitros de diferentes reacciones de transcripción inversa. Los niveles de expresión relativos de cada objetivo se determinan asi utilizando las curvas de eficacia obtenidas con los puntos de gama . Los niveles de expresión de los genes de interés son normalizados a continuación, en el tejido hepático con respecto al nivel de expresión del gen de referencia 36B4 (cuyos cebadores específicos son: cebador sentido: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEC ID NO: 7) y cebador antisentido: 5' -GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-3 ' (SEC ID NO: 8)) y, en el tejido muscular esquelético con relación al nivel de expresión del gen de referencia 18S (cuyos cebadores específicos son: cebador sentido: 5'- CGGACACGGACAGGATTGACAG-3 ' (SEC ID NO: 9) y cebador antisentido: 5' - AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3 ' (SEC ID NO:10)). El factor de inducción, se calcula entonces para cada muestra. Cuanto más elevado es este factor, tanto más carácter activador de expresión génica tiene el compuesto. El resultado final está representado como promedio de los valores de inducción en cada grupo experimental.
Resultados . Peso corporal La figura 4-1 compara la ganancia de peso de los animales después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 50 mpk a la ganancia de peso de los animales de control. De manera inesperada, se mide una parte del peso corporal en los animales tratados por el compuesto 1.
Medición de la glicemia y de la insulinemia Las figuras 4-2 y 4-3 comparan los niveles plasmáticos de glucosa y de insulina después de 28 días de tratamiento con el compuesto 1 administrado a 50 mpk. De manera inesperada, la glicemia e insulinemia son disminuidas significativamente por el tratamiento.
Mediciones de los lipidos plasmáticos La figura 4-4 compara los niveles plasmáticos de colesterol total después de 28 días de tratamiento con los compuestos 1 y 3 administrado a 50 mpk a los niveles obtenidos con los animales de control. De manera inesperada, los niveles de colesterol total son aumentados significativamente. La figura 4-5 muestra que este aumento del colesterol total plasmático corresponde a un aumento significativo de la fracción colesterol HDL inducido por el tratamiento de los animales con los compuestos 1 y 3 a 50 mpk . Las figuras 4-6 y 4-7 comparan los niveles plasmáticos de triglicéridos y de ácidos grasos libres después de 28 dias de tratamiento con los compuestos 1 y 3 administrados a 50 mpk a los niveles obtenidos con los animales de control. De manera inesperada, los niveles circulantes de triglicéridos y de ácidos grasos libres disminuyeron significativamente por los tratamientos.
Análisis de la expresión génica por RT-PCR cuantitativa Los inventores también han puesto en evidencia que los compuestos según la invención son, in vivo, reguladores de la expresión de genes objetivo de PPARs. Los resultados presentados en las figuras 4-8 y 4-9 muestran que los compuestos 1 y 3 administrados a 50 mpk durante 28 dias a los ratones db/db, inducen un aumento significativo de la expresión hepática de los genes que codifican para PDK4 (figura 4-8) y una disminución de la expresión en el músculo esquelético del gen que codifica para UCP2 (figura 4-9) . El conjunto de estos genes codifican para las enzimas fuertemente implicadas en el metabolismo de los lipidos, de glúcidos y la disipación de energía y el hecho que su expresión sea modulada por los compuestos según la invención, refuerza la idea de que estos compuestos presentan un interés potencial principal en el ámbito de las patologías metabólicas.
Conclusión De manera inesperada, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención inducen in vivo una pérdida de peso corporal, un mejoramiento de la sensibilidad a la insulina, estimulan la síntesis de colesterol HDL en paralelo con un efecto hipolipidémico (disminución de los niveles plasmáticos de triglicéridos ) . Además, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención modulan la expresión de genes regulados por la activación de PPARs los cuales codifican para las enzimas fuertemente implicadas en el metabolismo de los lipidos, glúcidos y disipación de energía.
Ejemplo 7: Evaluación in vitro de las propiedades antiinflamatorias de los compuestos según la invención.
Principio Las efectos anti-inflamatorios de los compuestos según la invención son evaluados por la medición de la secreción de MCP1 (Proteina-1 quimiotáctica de Monocitos) por monocitos tratados durante 24 horas con los compuestos según la invención y simultáneamente estimulados con PMA (Forbol 12-miristato 13-acetato, provoca una respuesta inflamatoria de las células y su diferenciación en macrófagos) . Cuanto la cantidad de MCPl secretada es disminuida, tanto más inhibe la reacción inflamatoria el compuesto según la invención.
Protocolo Cultivo y tratamiento de las células THP-1. La linea de monocitos humanos THP1 (proveniente de ATCC) es cultivada en el medio RP I1640 adicionado de 25mM Hepes (Gibco; 42401-018), 1% glutamina (Gibco; 25030-24) 1% penicilina/estreptomicina (Biochrom AG; A 2213) y 10% de suero de bovino fetal descomplementado (SVF. Gibco; 26050-088) . Las células se colocaron en placas de 24 pocilios (Primaria BD Falcon) a la densidad de 870000 células/pocilio luego se incuban a 31 °C y 5% de C02 durante 24 h en el medio de cultivo que contiene 0.2% de suero de bovino fetal en presencia de 5 ng/ml de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) y 1 µ? del compuesto 3 según la invención. El compuesto según la invención se disolvió en dimetil sulfóxido (DMSO, Fluka; 41640) . El efecto de los compuestos según la invención se compara con el efecto del DMSO solo.
Medición de la secreción de MCP1 El medio de tratamiento es recuperado y la concentración de MCP1 se mide utilizando el kit ELISA «Human MCP-1 ELISA Set» (BD OptEIA; 555179) según las recomendaciones del fabricante. MCP1 se fija sobre una placa y es reconocida por un anticuerpo especifico anti-MCPl. El anticuerpo es, a su vez, reconocido específicamente por un segundo tipo de anticuerpo acoplado a una enzima peroxidasa. La coloración resultante de la actividad enzimática es proporcional a la cantidad de MCP1 fijada y se puede medir por espectrofotometría . Una gama se realiza a partir de un punto de concentración conocido y permite calcular la concentración de MCP1 de cada muestra. El factor de inducción, es decir, la relación entre la señal inducida por el compuesto según la invención y la señal del grupo de control, se calcula entonces.
Cuanto este factor es reducido, tanto más carácter inhibidor de la secreción de MCPl tiene el compuesto. El resultado final se presenta como promedio de los valores de inducción de cada grupo experimental.
Resultados . Los inventores han puesto en evidencia, sobre los monocitos in vitro, que los compuestos según la invención tienen efectos anti-inflamatorios . Los resultados presentados en la figura 5 muestran que el compuesto 3 según la invención, a 1 µ?, inducen una disminución significativa de la secreción de MCPl por los monocitos.
Conclusión De manera inesperada, los datos experimentales presentados muestran que los compuestos según la invención tienen una acción anti-inflamatoria en los monocitos estimulados con PMA.
Conclusión general Los inventores han puesto en evidencia que los compuestos según la invención conducen a una pérdida de peso corporal, tienen propiedades hipolipidémicas , disminuyendo los niveles de colesterol y de triglicéridos plasmáticos, de propiedades estimulantes de la síntesis de colesterol HDL asi como de propiedades antidiabéticas. Además, los inventores han puesto en evidencia que los compuestos según la invención son reguladores de la expresión de genes que codifican para enzimas fuertemente implicadas en el metabolismo de los lipidos, glúcidos y disipación de energía. Los inventores también ponen en evidencia que los compuestos según la invención presentaban propiedades antiinflamatorias . Estos resultados, obtenidos in vivo e in vitro demuestran el potencial terapéutico de los compuestos según la invención frente a patologías principales tales como las dislipidemias, diabetes de tipo 2 y obesidad.
BIBLIOGRAFIA Fox-Tucker J, The Cardiovasular Market Outlook to 2010, BUSINESS INSIGHTS REPORTS, 2005, 1-174 Gross B, et al., Peroxisome Proliferator- Activated Receptor b/d: A novel target for the reduction of atherosclerosis, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2(3), 237-243 International Atherosclerosis Society, Harmonized Clinical. ¦ Guidelines on Prevention of Atherosclerotic Vascular Disease, 2003, Kota BP, et al., An overview on biological mechanisms of PPAR, Pharmacol Res, 2005, 51(2), 85-94 Lefebvre P, et al., Sorting out the roles of PPARalpha in energy metabolism and vascular homeostasis, J Clin Invest, 2006, 116(3), 571-580 Lehrke M and Lazar MA, The many faces of PPARgamma, Cell, 2005, 123(6), 993-9 Liu Y and Miller A, Ligands to peroxisome proliferator-activated receptors as therapeutic options for metabolic syndrome, DRUG DISCOVERY TODAY: THERAPEUTIC STRATEGIES, 2005, 2(3), 165-169 Mensah M, The Atlas of Heart Disease and Stroke, 2004, Raspe E, et al., Modulation of rat liver apolipoprotein gene expression and serum lipid levéis by tetradecylthioacetic acid (TTA) via PPAR{alpha} activation, J. Lipid Res., 1999, 40(11), 2099-2110 Sullivan PM, et al., Type III hyperlipoproteinemia and spontaneous atherosclerosis in mice resulting from gene replacement of mouse Apoe with human Apoe*2, J Clin Invest, 1998, 102(1), 130-5.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. Compuestos derivados de 1 , 3-difenilpropano sustituidos de la fórmula general (I) : (l) caracterizados porque: XI representa un átomo de halógeno, un grupo Rl o Gl-Rl; X2 representa un átomo de halógeno, un grupo R2 o G2-R2; X3 representa un grupo R3 o G3-R3; X4 representa un átomo de halógeno, un grupo R4 o G4-R4; X5 representa un grupo R5 o G5-R5; Rl representa un grupo alquilo halogenado; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo sustituido o no por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2; Gl, G2, G3, G4 y G5, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxigeno o azufre; con al menos uno de los grupos X3, X4 o X5 que responde a la fórmula R3, G3R3, R4, G4R4, R5 o G5R5, en la cual : G3, G4 y G5 son tales como de definieron anteriormente, y R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2; A representa: (i) un grupo -CR6R7 en el cual: R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo -0R8 y R7 representa un grupo alquilo, un grupo hidroxi, o un grupo -0R8, R8 es tal como se define posteriormente, (ii) un grupo carbonilo (CO) , (iii) un grupo oxima (C=N-0-H) o éter de oxima (C=N-0- R8) , R8, idéntico o diferente, que representa un grupo alquilo, sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo; D representa: (i) un átomo de carbono unido a dos átomos de hidrógeno (CH2) , (ii) un átomo de carbono unido por una parte a un átomo de hidrógeno y por otra parte a G2 para formar un heterociclo oxigenado o azufrado; los sustituyentes del grupo 1 se eligen entre -C00R9 y -CONR9R10; los sustituyentes del grupo 2 se eligen entre -S03H y -SO2NR9R10; R9 y RIO, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo sustituido o no por al menos un sustituyente del grupo 1 ó 2 ; sus esteroisómeros (diastereoisómeros, enantiómeros ) , puros o en mezcla, mezclas racémicas, isómeros geométricos, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, formas sólidas asi como sus mezclas.
2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A representa un grupo carbonilo (CO) .
3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque presentan uno solo de los grupos X3, X4 y X5 que representan un grupo R3, R4, R5, G3R3, G4R4 o G5R5, en el cual G3, G4 y G5 son tales como de definieron en la reivindicación 1, y R3, R4 y R5 representan un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2 tales como se definieron en la reivindicación 1.
4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque solo X4, entre X3, X4 y X5, representan un grupo R4 o G4R4, G4 es tal como se definió en la reivindicación 1, y R4 representa un grupo alquilo sustituido por uno o varios sustituyente del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron en la reivindicación 1.
5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque G3, G4 y/o G5 representan un átomo de oxigeno.
6. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque el sustituyente se elige entre los sustituyentes del grupo 1, tal como se definieron en la reivindicación 1.
7. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque uno solo de los grupos X3, X4 o X5 responden a la fórmula -OC (CH3) 2COOR9, R9 es tal como se definió- en la reivindicación 1.
8. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque X3 y X5, idénticos o diferentes, representan un grupo R3 y R5, R3 y R5 representan un grupo alquilo sustituido o no por uno o varios sustituyentes del grupo 1 o del grupo 2, tales como se definieron en la reivindicación 1.
9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque XI representa un grupo Rl o G1R1, Gl es tal como se definió en la reivindicación 1 y Rl representa un grupo alquilohalogenado .
10. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque X2 representa un átomo de hidrógeno.
11. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque D representa un grupo -CH2.
12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque se eligen entre: Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometoxi) fenil] -3-oxo-propil ] fenoxi] -2-metilpropanoico, Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometiltio) fenil] -3-oxo-propil ] fenoxi] -2-metilpropanoico Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4-bromofenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico, Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (trifluorometil) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico, Ácido 2- [4- [3- [4-cloro-2-hidroxifenil] -3-oxo-propil] feniltio] -2-metilpropanoico, Ácido 2- [2-metil-4- [3- [4- (3, 3, 3-trifluoropropiloxi) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico, Ácido 2- [2, 6-diraetil-4- [ 3-hidroxi-3- [4- ( trifluorometiltio) fenil] propil] fenoxi] -2-metilpropanoico Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- (3- (piridin-3-ilmetoxi) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi] -2-metilpropanoico, Ácido 2- [4- (3- (4-yodobenciloxi) -3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil] -2, ß-dimetilfenoxi] -2-metilpropanoico Ácido 2- [4- (3- (4-metoxi) -3- (4- (trifluorometoxi ) fenil ) propil ) -2 , 6-dimetilfenoxi ] -2-metilpropanoico, Ácido 2- [2, 6-dimetil-4- [3- [4- (3, 3, 3-trifluoropropiloxi ) fenil] -3-oxo-propil] fenoxi] -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4 - (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4 - (2,2,2-trifluoroetiltio) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (3- (4-cloro-2- (metiltio) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (3- (2, 4-bis (trifluorometil ) fenil) -3-oxo-propil) -2, ß-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (3- (2-fluoro-4- (trifluorometil ) fenil) -3-oxo-propil ) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (3- (2-fluoro-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3- (2-metil-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi ) fenil) -3-oxo-propil) fenoxi) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4- (3- (2-metoxi-4- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (3- ( 2-hidroxi-4- ( trifluorometil ) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4- (3- (2-metoxi-4- (trifluorometil ) fenil) -3-oxo-propil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3- ( 2-isopropiloxi-4 - ( trifluorometil ) fenil) -3-oxo-propil ) fenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (2, 6-dimetoxi-4- (3-OXO-3- (4 (trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4- (3- (2-fluoro-4- ( trifluororaetil ) fenil) 3-oxo-propil) -2, 6-dimetoxifenoxi ) -2-metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (2-metil-4- (3-oxo-3- (4 (trifluorometiltio) fenil) propil) fenoxi) propanoico, Ácido 2-metil-2- (2-metil-4- (3-oxo-3- (4 (trifluorometiltio) fenil ) propil ) fenoxi ) propanoico, Ácido 2- (4- (3- (2-fluoro-4- ( trifluorometil) fenil) 3-oxo-propil) feniltio) -2-metilpropanoico, Ácido 2-metil-2- (3- (3-OXO-3- (4 (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) propanoico, Ácido 2- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4 (trifluorometoxi ) fenil ) propil ) fenoxi ) propanoico, Ácido 2- (4- (3-hidroxi-3- (4 (trifluorometoxi ) fenil) propil) -2, ß-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico, 2- (2, 6-dimetil-4- (3-OXO-3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanamida Ácido 2- (4- (3- (hidroxiimino) -3- (4 (trifluorometoxi ) fenil) propil) -2, ß-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico, Ácido 2- (4- (3- (metoxiimino) -3- (4 (trifluorometoxi ) fenil ) propil ) -2 , ß-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico, Ácido 4- (2, 6-dimetil-4- (3-oxo-3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) propil ) fenoxi-2 , 2-dimetilbutanoico, 2- (2, 6-dimetil-4- (3-OXO-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) fenoxi) -2-metilpropanoato de terciobutilo, 2- (2, 6-dimetil-4- (3-OXO-3- (4- ( trifluorometoxi ) fenil ) propil ) fenoxi) -2-metilpropanoato de isopropilo, Ácido 2, 2-difluoro-2- (2, 6-dimetil-4- ( 3-oxo-3- ( 4- ( trifluorometoxi ) fenil) propil) fenoxi) acético, Ácido 2- (2-metoxi-4- (3-OXO-3- (4- (trifluorometoxi) fenil) propil) feniltio) -2-metilpropanoico,
13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque están en calidad de medicamentos.
14. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en un soporte aceptable en el plano farmacéutico, al menos un compuesto tal como se definió en las reivindicaciones 1 a 12, opcionalmente en asociación con uno o varios principios activos terapéuticos y/o cosméticos .
15. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende, en un soporte aceptable en el plano farmacéutico, al menos un compuesto tal como se definió en alguna de las reivindicaciones 1 a 12, en asociación con uno o varios compuestos seleccionados en la lista posterior : - un antidiabético - insulina una molécula hipolipidémica y/o hipocolesterolémica - un agente antihipertensor o hipotensor - un agente antiplaquetario - un agente antiobesidad - un agente anti-inflamatorio - un agente antioxidante - un agente utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca - un agente utilizado para el tratamiento de la insuficiencia coronaria - un agente anticancerigeno - un antiasmático - un antiasmático - un corticoide utilizado en el tratamiento de las patologías de la piel - un vasodilatador y/o un agente anti-isquémico .
16. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizada porque se usa para el tratamiento de complicaciones asociadas al síndrome metabólico, de la insulino-resistencia, diabetes, dislipidemias , aterosclerosis, enfermedades cardiovasculares, obesidad, hipertensión, enfermedades inflamatorias, patologías neurodegenerativas, o cánceres.
17. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 ó 15 caracterizada porque es para el tratamiento de dislipidemias.
18. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizada porque es para tratar los factores de riesgo cardiovascular vinculados a las desregulaciones del metabolismo lipídico y/o glucídico.
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