IT201600098338A1 - Composti 1-fenilpropanone e loro impiego - Google Patents

Composti 1-fenilpropanone e loro impiego

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IT201600098338A1
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Giuseppe Zagotto
Giovanni Ribaudo
Anna Maria Brunati
Mario Angelo Primo Pagano
Elena Tibaldi
Livio Trentin
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Univ Degli Studi Padova
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Description

COMPOSTI 1 -FENILPROPANONE E LORO IMPIEGO
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione concerne composti 1-fenil-propanone efficaci nell'induzione di apoptosi in cellule B maligne di pazienti affetti da leucemia linfatica cronica e in altri modelli cellulari di vari tipi tumorali in vitro.
STATO DELLA TECNICA FTY720 (noto anche come fingolimod e commercializzato da Novartis come GilenyaTM) , ossia 2-ammino-2[2-(4-ottilfenil)etil]propan-1,3-diolo cloridrato,
è un analogo strutturale della sfingosina sintetizzato per modificazione del composto naturale ad azione immunosoppressiva noto come miriocina, alias ISP-I, metabolita del fungo entomopatogeno Isaria sinclairii, (Fujita T et al, J Antibiot., 1994, 47: 208-15). Quest'ultimo, possedendo una potente attività immunosoppressiva, è stata utilizzato come composto lead per sviluppare immu no-soppressori maggiormente efficaci e con minori effetti collaterali [Adachi et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995; 5:853-56. Adachi K, Chiba K. Perspect Medicin Chem 2008; 1: 11-23. 2], Inizialmente testato come potenziale farmaco nella prevenzione del rigetto post-trapianto, come tale o in combinazione con classici immunosoppressivi quali la ciclosporina [Chiba K et al. Transplant Proc.
1996;28(2): 1056-1059; Brinkmann et al, J Biol Chem. 2002;277(24):21453-21457], FTY720 non evidenziò alcuna superiorità rispetto alla ciclosporina in questo ambito, indirizzando l'interesse verso l'effetto di inibizione sulla migrazione dei linfociti negli organi linfoidi secondari, e quindi aprendo nuove potenziali opportunità nel trattamento di disordini immunitari quali la sclerosi multipla [Mansoor M, Melendez AJ. Rev Recent Clin Trials. 2008;3(1):62-69]. Per il trattamento di quest'ultima, in particolare la forma remittente-recidivante, FTY720 è stato approvato nel 2010 e nel 2011 in USA dalla FDA e in Europa dall'Agenzia Europea del farmaco. L'attività immunosoppressiva di FTY720 è correlata alla sua trasformazione nella forma fosforilata (FTY720-P) nei linfociti da parte deN'enzima sfingosina chinasi 2 (SphK2), il quale riconosce il farmaco perché strutturalmente simile al substrato naturale sfingosina. Successivamente FTY720-P viene estruso dalla cellula e interagisce con i recettori della sfingosina-1 -fosfato (S1P) accoppiati a proteine G (soprattutto quello denominato S1P1), inducendone l'intemalizzazione e la loro degradazione. In assenza di questi recettori i linfociti, non essendo più in grado di interagire con il naturale ligando S1P, vengono sequestrati negli organi linfoidi secondari, determinando una linfopenia nella circolazione generale [Brinkmann et al. Nat Rev Drug Discov.
2010 Nov;9(11):883-9]. Nel corso di studi che esploravano la linfopenia indotta da FTY720, si osservò che questo agente induceva apoptosi nei linfociti periferici [Nagahara et al. Immunopharmacology 2000; 48: 75-85. Nagahara et al. J Immunol 2000; 165:3250-3259. Fufino M, Li XK, Kitazawa Y, at al. J Pharmacol Exp Thar 2002; 300: 939-45], e questo ha condotto a valutare il suo potenziale come agente anti-tumorale [Pinschewer DD, Brinkmann V, Mender D. Neurology 2011; 76: 515-9]. Si è così dimostrato che FTY720 è in grado di indurre apoptosi in cellule derivanti da neoplasie sia ematologiche [Liu et al. Blood 2008; 111: 275-84. Neviani et al. J Cin Invest 2007; 117: 2408-21], che solide da prostata, vescica, rene, pancreas, fegato, mammella, colon, stomaco e polmone [Permpongkosol et al. Int J Cancer 2002; 98: 167-72. Azuma et al. J Urol 2003; 169: 2372-7. Ubel et al. Anticancer Res 2007; 27: 75-88. Shen et al. Cancer Leti 2007; 254: 288-97. Ho et al. Mol Cancer Thor 2005; 4: 1430-8. Azuma et al. Cancer Res 2002; 62: 1410-9. Nagaoka et al. Bid Pharm 2008; 31: 117741. Meng et al. J Celi Biochem 2010; 111: 218-28. Salinas et al. Int Immunopharmacol 2009; 9: 689-93]. Riguardo al meccanismo molecolare alla base della morte cellulare, sono state chiamate in causa le vie apoptotiche caspasi-dipendenti con il coinvogimento delle caspasi 9 e 3 [Zheng et al. J Celi Biochem 111: 218-228, 2010], talora associato all'aumento di espressione delle proteine pro-apoptotiche Bad, Bax, Bid and Btf [Ubai et I. Anticancer Res 27: 75-88, 2007], e caspasi-indipendenti, nelle quali ha un ruolo lo stato di attivazione di protein chinasi quali Akt [Liu et al. Clin Cancer Res 16: 3182-3192, 2010] ed ERK1/2 [Liu et al. Blood 111: 275-284; 200824], la generazione delle specie reattive dell'ossigeno [Wallington-Beddoe et al. Autophagy 7: 707-715, 2011], e l'induzione di autofagia [Liu et al. Clin Cancer Res 16: 3182-3192, 2010. Liu et al. Blood 111: 275-284, 2008], nonché l'autofagia [Zhang N et al. Autophagy 6: 1157-1167, 2010. Wallington-Beddoe et al. Autophagy 7: 707-715, 2011. Liao et al. Eur J Pharm Sci 45: 600-605, 2012.], in base al tipo cellulare. Da notare che la capacità di FTY720 di indurre la morte cellulare nelle cellule tumorali è indipendente dalla fosforilazione del farmaco e quindi dai meccanismi di immunosoppressione [Wallington-Beddoe et al. Autophagy 7: 707-715, 2011]. Se da una parte i meccanismi che mediano la morte cellulare da parte di FTY720 devono ancora essere completamente chiariti, sono stati proposti bersagli molecolari della forma non-fosforilata di FTY720 in grado di spiegare questo effetto biologico. Se da una parte è stata chiamata in causa la generazione di specie reattive dell'ossigeno nell'induzione di morte cellulare da FTY720 in leucemia linfoblastica acuta [Wallington-Beddoe et al. Autophagy 7: 707-715, 2011], linfoma mantellare [Liu et al. Clin Cancer Res 16: 3182-3192, 2010] e mieloma multiplo [Liao et al. Eur J Pharm Sci 45: 600-605, 2012], dall'altra questo composto può regolare negativamente l'attività di fattori proteici cruciali di vie di trasduzione del segnale implicate nella genesi e il mantenimento del fenotipo tumorale, determinandone l'attivazione come la Protein Fosfatasi 2A [Neviani et al. Cancer Celi 8: 355-368, 2005. Neviani et al. J Clin Invest 117: 2408-2421, 2007], la via delle cosiddette MAPK (Mitogen-activated protein kinase) [Ubai et al. Anticancer Res 27: 75-88, 2007. Estrada-Bernal et al. Neuro Oncol 14: 405-415, 2012], la cascata PI3K/AKT [Zheng et al. J Celi Biochem 111: 218-228, 2010. Liu et al. Clin Cancer Res 16: 3182-3192, 2010] e la proteina adattatrice 14-3-3 [Woodcock et al. Celi Signal 22: 1291-1299, 2010], per citarne solo alcuni.
Sebbene queste osservazioni indichino un effetto antitumorale in modelli preclinici, potendo quindi preludere ad ulteriori indagini per valutarne l'uso in terapia umana, le controindicazioni fin dalla sua immissione in commercio comprendono proprio le neoplasie in fase attiva, nonché le immunodeficienze, tra cui quelle secondarie che potrebbero essere indotte da chemoterapici.
È uno scopo dell'invenzione pertanto fornire soluzioni alternative che presentino un’azione apoptotica nei confronti di cellule tumorali, ma che contemporaneamente non presentino caratteristiche immunosopressive.
SOMMARIO DELL'INVENZIONE
Lo scopo indicato più sopra è stato raggiunto mediante la sintesi e lo studio di composti 1-fenilpropanoni che si sono dimostrati indurre morte cellulare per apoptosi in modelli cellulari di neoplasia in vitro, in assenza di una azione immunosoppressiva.
Come menzionato in precedenza, FTY720 viene fosforilato a FTY720 -fosfato dalla sfingosina chinasi 2, potendo così interagire con, e causarne la degradazione, i recettori della S1P.
Senza essere legati ad alcuna teoria, gli inventori della presente invenzione hanno supposto di sostituire i gruppi ossidrilici fosforilabili con gruppi alternativi non fosforilabili, al fine di garantire l'azione pro-apoptotica nei confronti delle cellule tumorali in coltura, attraverso l'interazione con bersagli direttamente coinvolti nella sopravvivenza del tumore, ma in assenza delle caratteristiche immunosoppressive, soprattutto nell'ottica dello sviluppo di studi da finalizzare in terapia umana.
Il sopracitato scopo è stato quindi raggiunto mediante un composto 1-fenilepropanone di Formula (I)
(CH2)n
CH3
in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un sostituente scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1-piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituto con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che quando X è C, n è uguale a 5,
per l’uso come agente antitumorale nel trattamento del tumore mammario, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma.
Gli inventori hanno altresì sintetizzato nuovi composti di 1-fenil propanone che sono risultati avere una attività apoptotica nei confronti delle cellule tumorali. Sotto un altro aspetto l'invenzione pertanto concerne un composto di formula (I)
in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se,
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1-piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituto con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che
quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile e n è uguale a 6,
quando X è S ed n è 5, allora A è 4-metil-1-piperazinile,
quando X è Se ed A è piperidile, allora n è 6.
quando X è C, n é uguale a 5 ed A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile.
In un ulteriore aspetto l'invenzione pertanto concerne un composto di formula (I) in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se,
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1 -piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituto con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che
quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile, e n è uguale a 6,
quando X è S ed n è 5, allora A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile,
quando X è Se ed A è piperidile, allora n è 6.
quando X è C, n é uguale a 5 ed A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile per l’uso come medicamento.
In un ulteriore aspetto l'invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente un composto di Formula (I) come medicamento e un suo veicolo farmaceuticamente accettabile.
In ancora un ulteriore aspetto l'invenzione concerne un composto di formula (I) ( YCH2)n
CH3
in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se,
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1-piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituto con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che
quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile o 1-piperidile, e n è uguale a 6, quando X è C, n è 5 per l’uso come agente antitumorale.
Preferibilmente il trattamento antimurale è nei confronti del tumore mammario, deN’epatocarcinoma, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
L'invenzione pertanto riguarda un composto 1-fenil-propanone di Formula (I)
(CH2)n
CH3
in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se,
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un sostituente scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1 -piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituto con un sostituente (Ci-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che quando X è C, n è uguale a 5,
per l’uso come agente antitumorale nel trattamento del tumore mammario, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma.
Nel trattamento del tumore mammario, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma, il composto dell'invenzione preferibilmente è
- un composto in cui X è S, Se o C, più preferibilmente S;
- un composto in cui n è 5 o 6.
A è facoltativamente sostituito con un sostituente (Ci-C3)alchile o (Ci-C3)acile. Tale sostituente facoltativo è scelto dal gruppo consistente in metile, etile, propile, isopropile, formile, acetile e propanoile.
Preferibilmente nel trattamento del tumore mammario, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma, il composto di formula (I) è scelto dal gruppo consistente in:
Composto 1 (AF08), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one,
'Ό
Composto 2 (CC11) 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one
Composto 3 (AF07), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, wO
/
Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Ό
Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one,
n?
Composto 8 (FT017), 1 -(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1 -one Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one,
-O
Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one,
.0
Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one,
,0
Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one Composto 19 (GR381), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, o
r*
Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one,
,0
ί /
/
Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one,
rf
Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
ry
Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
’K rJ
Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e
,0
Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
►
Più preferibilmente nel trattamento del tumore mammario, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma, il composto di formula (I) è scelto dal gruppo consistente in
Composto 1 (AF08), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 3 (AF07), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one. Ancor più preferibilmente nel trattamento del tumore mammario, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma, il composto di formula (I) è scelto dal gruppo consistente in
Composto 1 (AF08), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12) 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one.
Gli inventori hanno altresì sintetizzato nuovi composti di 1-fenil-propanone che sono risultati avere una attività apoptotica nei confronti delle cellule tumorali. Sotto un altro aspetto l'invenzione pertanto concerne un composto 1-fenil propanone di formula (I)
in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se,
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1-piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituito con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che
quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile e n è uguale a 6,
quando X è S ed n è 5, allora A è 4-metil-1-piperazinile,
quando X è Se ed A è piperidile, allora n è 6.
quando X è C, n é uguale a 5 ed A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile.
Preferibilmente il composto 1-fenil propanone dell'invenzione presenta X scelto dal gruppo consistente in S, Se o C, più preferibilmente esso è S. A è facoltativamente sostituito con un sostituente (Ci-C3)alchile o (Ci-C3)acile. Tale sostituente facoltativo è scelto dal gruppo consistente in metile, etile, propile, isopropile, formile, acetile e propanoile.
Vantaggiosamente il composto dell'invenzione è un composto in cui n è 5 o 6. Il nuovo composto di formula (I) è preferibilmente un composto scelto dal gruppo consistente in:
Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one,
Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one. Più preferibilmente il nuovo composto di formula (I) è preferibilmente un composto scelto dal gruppo consistente in:
Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one Ancor più preferibilmente il nuovo composto di formula (I) è preferibilmente un composto scelto dal gruppo consistente in
Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one In un ulteriore aspetto l’invenzione pertanto concerne un composto di formula (I)
(CH2)n
CH3
in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se,
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1-piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituito con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che
quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile, e n è uguale a 6,
quando X è S ed n è 5, allora A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile, quando X è Se ed A è piperidile, allora n è 6.
quando X è C, n é uguale a 5 ed A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile per l’uso come medicamento.
Preferibilmente il composto 1-fenil propanone come medicamento dell'invenzione presenta X scelto dal gruppo consistente in S, Se o C, più preferibilmente esso è S. A è facoltativamente sostituito con un sostituente (Ci-C3)alchile o (Ci-C3)acile. Tale sostituente facoltativo è scelto dal gruppo consistente in metile, etile, propile, isopropile, formile, acetile e propanoile.
Vantaggiosamente il composto come medicamento dell'invenzione è un composto in cui n è 5 o 6.
Il composto come medicamento di formula (I) è preferibilmente un composto scelto dal gruppo consistente in:
Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one,
Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,e
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one Più preferibilmente il nuovo composto di formula (I) come medicamento è preferibilmente un composto scelto dal gruppo consistente in:
Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,e
Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one Ancor più preferibilmente il nuovo composto di formula (I) è preferibilmente un composto scelto dal gruppo consistente in:
Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one In un ulteriore aspetto l'invenzione riguarda una composizione farmaceutica comprendente un composto di Formula (I) come medicamento e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
I composti dell'invenzione come tali o un loro sale farmaceuticamente accettabile possono essere impiegati in medicina. Essi possono quindi essere uniti ad un veicolo farmaceuticamente accettabile e, facoltativamente, ad adatti eccipienti, per ottenere composizioni farmaceutiche. Con il termine “veicolo farmaceuticamente accettabile” si intende includere solventi, agenti di supporto, diluenti e simili che sono impiegati nella somministrazione dei composti dell'invenzione.
Tali composizioni farmaceutiche possono essere somministrate per via parenterale, orale, boccale, sublinguale, nasale, rettale, topica o trasdermica. Composizioni della presente invenzione adatte per la somministrazione orale saranno convenientemente sotto forma di unità discrete quali compresse, capsule, cachet, polveri o granuli, o ancora come sospensione in un liquido.
Le compresse potranno contenere anche idonei eccipienti di comune uso farmaceutico, quali amido pre-gelatinizzato, cellulosa microcristallina, amido glicolato sodico, talco, lattosio, magnesio stearato, sucrosio, acido stearico, mannitolo.
Composizioni per la somministrazione parenterale convenientemente comprenderanno preparazioni sterili.
Composizioni per la somministrazione topica saranno convenientemente in forma di creme, paste, olii, unguenti, emulsioni, schiume, gel, gocce, soluzioni spray e cerotti transdermici.
In ancora un ulteriore aspetto l’invenzione concerne un composto di formula (I)
(CH2)n
CH3
in cui
X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se,
n è un numero intero da 4 a 6,
A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1 -piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituito con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile,
a condizione che
quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile o 1 -piperidile, e n è uguale a 6, quando X è C, n è 5 per l’uso come agente antitumorale.
Preferibilmente il trattamento antitumurale è nei confronti del tumore mammario, deN’epatocarcinoma, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma.
Preferibilmente il composto 1-fenil propanone dell'invenzione per l’uso come antitumorale presenta X scelto dal gruppo consistente in S, Se o C, più preferibilmente esso è S.
A è facoltativamente sostituito con un sostituente (Ci-C3)alchile o (Ci-C3)acile. Tale sostituente facoltativo è scelto dal gruppo consistente in metile, etile, propile, isopropile, formile, acetile e propanoile.
Vantaggiosamente il composto dell’invenzione per l’uso come antitumorale è un composto in cui n è 5 o 6.
Preferibilmente il composto 1-fenil-propanone dell’invenzione per l’uso come antitumorale è un composto scelto dal gruppo consistente in:
Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 19 (GR381), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one,
Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one. Più preferibilmente esso è un composto per l’uso antitumorale scelto dal gruppo consistente in:
Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one. Ancor più preferibilmente il composto di formula (I) per l’uso antitumorale è scelto dal gruppo consistente in:
Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one,
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one,
Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one. Secondo l'invenzione, i composti nuovi o quelli per l’uso come medicamento o come antitumorali, preferibilmente e specificatamente per il tumore mammario, della leucemia linfatica cronica o del neuroblastoma vengono pertanto ottenuti attraverso un procedimento semplice, di facile scalabilità industriale ed evitando l'impiego di lunghe e costose fasi di preparazione, ottenendo elevate rese di un composto stabile di grado farmaceutico.
Segue ora la parte sperimentale per la preparazione dei composti dell'invenzione e di efficacia degli stessi a titolo illustrativo e non limitativo dell'invenzione.
PARTE SPERIMENTALE
Esempio 1 : Preparazione dei composti di Formula (I)
Procedura generale per la preparazione dei composti 1 -fenile propanone di Formula (I) in cui X è ossigeno
L’intermedio fenil esil etere è stato ottenuto dalla reazione tra fenolo e l’opportuno 1-bromoalcano (ad esempio 1-bromopentano, 1-bromoesano o 1-bromoeptano, 1 equivalente) in acetonitrile in presenza di potassio carbonato (2 equivalenti). La miscela è stata agitata per 5 h a temperatura ambiente, il solido formatosi è stato così allontanato per filtrazione e il solvente evaporato tramite rotavapor. L’intermedio fenil esil etere ottenuto è stato fatto reagire con 3-bromo propionil cloruro (2 equivalenti) e tricloruro di alluminio (3 equivalenti) in 1,2-dicloroetano in bagno di ghiaccio. La reazione è stata spenta versandola in acqua ed estraendo l’intermedio desiderato con dietil etere. La fase organica è stata separata ed sottoposta a trattamento con rotavapor per ottenere il derivato fenil alchil etere acilato in posizione para. L’intermedio così sintetizzato è stato quindi trattato con una opportuna ammina ciclica (morfolina, piperidina o N-metil piperazina, 2 equivalenti), potassio ioduro (2 equivalenti) e calcio carbonato (3 equivalenti) in toluene. La miscela è stata riscaldata a riflusso per 12 h. Dopo raffreddamento il solido è stato allontanato per filtrazione ed il solvente evaporato tramite rotavapor. Il residuo è stato quindi disperso in diclorometano e la miscela è stata lavata con una soluzione di idrossido di sodio al 10%. La fase organica è stata evaporata in rotavapor, ottendendo il composto desiderato come indicato più sotto. Rese: 68-78%.
Composto 1 (AF08), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.95 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 4.00 (t, 2H OCH2), 3.71 (m, 4H, OCH2), 3.15 (t, 2H, COCH2), 2.85 (t, 2H, NCH2), 2.54 (m 4H, NCH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 6H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCI3) δ: 196.5, 162.2, 129.3, 113.2, 76.2, 67.3, 65.9, 52.8, 52.7, 34.5, 30.5, 28.0, 24.6, 21.6, 13.0. m/z (ESI): 320.2. Resa: 72%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 2 (CC11), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.95 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 4.04 (t, 2H, OCH2), 3.74 (m, 4H, OCH2), 3.16 (t, 2H, COCH2), 2.85 (t, 2H, NCH2), 2.54 (m, 4H, NCH2), 1.83 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 8H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCI3) δ: 197.5, 163.2, 130.3, 129.7, 114.2, 68.3, 67.0, 53.8, 53.7, 35.6, 31.7, 29.1, 29.0, 25.9, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 334.2. Resa: 68%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 3 (AF07), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one
1H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.80 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 4.04 (t, 2H, OCH2), 3.18 (m, 4H, NCH2), 3.11 (t, 2H, COCH2), 2.82 (t, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 4H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 195.5, 161.8, 129.0, 128.5, 12.9, 75.9, 66.9, 53.3, 52.8, 30.3, 27.8, 24.6, 24.7, 21.3, 19.0, 12.8. m/z (ESI): 318.2. Resa: 75%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.81 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 4.01 (t, 2H, OCH2), 3.18 (m, 4H, NCH2), 3.10 (t, 2H, COCH2), 2.83 (t, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 6H, CH2), 1.50 (m, 4H, CH2), 1.32 (m, 4H, CH2), 0.99 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 114.2, 68.2, 54.6, 54.2, 36.1, 31.7, 29.1, 29.0, 26.0, 25.9, 24.3, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 332.3. Resa: 76%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.89 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 4.03 (t, 2H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.83 (t, 2H, NCH2), 2.62 (m, 4H, NCH2), 2.50 (m, 4H, NCH2), 2.33 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 8H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 196.2, 162.2, 129.1, 114.1, 76.9, 66.7, 65.1, 52.8, 51.1, 45.1, 32.5, 33.2, 29.4, 28.7, 24.6, 21.2, 13.1. m/z (ESI): 347.3. Resa: 70%. Purezza (HPLC): 97%.
Procedura generale per la preparazione dei composti 1 -fenile propanone di Formula (I) in cui X è zolfo
L’intermedio fenil esil tioetere è stato ottenuto dalla reazione tra tiofenolo e l’opportuno 1-bromoalcano (ad esempio 1-bromopentano, 1-bromoesano o 1-bromoeptano, 1 equivalente) in presenza di potassio idrossido (2 equivalenti) in etanolo a temperatura ambiente. La miscela è stata agitata per 5 h a temperatura ambiente, il solido formatosi è stato allontanato per filtrazione e il solvente evaporato tramite rotavapor. L’intermedio fenil esil tioetere è stato quindi fatto reagire con 3-bromo propionil cloruro (2 equivalenti) e tricloruro di alluminio (3 equivalenti) in 1 ,2-dicloroetano in bagno di ghiaccio. La reazione è stata spenta versandola in acqua ed estraendo l’intermedio desiderato con dietil etere. La fase organica è stata separata e evaporata in rotavapor per ottenere il fenil alchil tioetere acilato in posizione para. L’intermedio così sintetizzato è stato trattato con una opportuna ammina ciclica (morfolina, piperidina o N-metil piperazina, 2 equivalenti), potassio ioduro (2 equivalenti) e calcio carbonato (3 equivalenti) in toluene. La miscela è stata scaldata a riflusso per 12 h. Dopo raffreddamento il solido è stato allontanato per filtrazione ed il solvente è stato evaporato tramite rotavapor. Il residuo è stato disperso in diclorometano e la miscela è stata lavata con una soluzione di idrossido di sodio al 10%. la fase organica è stata evaporata in rotavapor per ottenere il composto desiderato. Rese: 65-72%.
Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.83 (d, 2H, PhH), 7.28 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.97 (t, 2H, CH2), 2.81 (t, 2H, SCH2), 2.49 (m, 4H, NCH2), 1.69 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 197.9, 145.1, 133.5, 128.4, 126.3, 66.8, 53.7, 53.6, 35.8, 31.8, 31.0, 28.4, 22.1, 13.8. m/z (ESI): 322.2. Resa: 72%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.84 (d, 2H, PhH), 7.19 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.10 (t, 2H, COCH2), 2.98 (t, 2H, CH2), 2.81 (t, 2H, SCH2), 2.44 (m, 4H, NCH2), 1.7-1.5 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 197.9, 145.2, 137.1, 133.4, 128.8, 68.9, 53.7, 35.7, 33.6, 31.9, 31.3, 30.5, 29.1, 28.5, 22.5. m/z (ESI): 336.2. Resa: 69%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 8 (FT17), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.82 (d, 2H, PhH), 7.22 (d, 2H, PhH), 3.66 (t, 4H OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.92 (t, 2H, CH2), 2.79 (t, 2H, SCH2), 2.44 (m, 4H, NCH2), 1.6-1.5 (m, 8H, CH2), 1.34 (m, 2H, CH2), 0.98 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 197.7, 145.1, 136.1, 133.2, 128.9, 69.9, 54.7, 36.7, 35.4, 33.6, 31.9, 31.0,30.1, 29.4, 28.4, 22.5. m/z (ESI): 350.2. Resa: 65%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 3.13 (m, 4H, NCH2), 3.11 (t, 2H, COCH2), 3.04 (t, 2H, SCH2), 2.72 (t, 2H, CH2), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 2H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 14.2, 68.2, 54.6, 54.2, 34.1, 31.7, 29.3, 26.7, 24.3, 22.6, 14.1 m/z (ESI): 320.2. Resa: 72%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.70 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 3.12 (m, 4H, NCH2), 3.09 (t, 2H, COCH2), 3.04 (t, 2H, SCH2), 2.71 (t, 2H, CH2), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.6-1.5 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 198.2, 145.1, 133.4, 128.8, 126.3, 54.5, 53.9, 45.1, 36.0, 33.6, 31.9, 31.3, 28.9, 28.5, 25.7, 22.5. m/z (ESI): 334.2. Resa: 71%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.72 (d, 2H, PhH), 6.93 (d, 2H, PhH), 3.11 (m, 4H, NCH2), 3.08 (t, 2H, COCH2), 3.00 (t, 2H, SCH2), 2.72 (t, 2H, CH2), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.6-1.5 (m, 4H, CH2), 1.49 (m, 6H, CH2), 1.33 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 197.9, 145.0, 136.0, 133.1, 128.8, 69.9, 62.3, 54.7, 36.2, 35.8, 33.5, 31.8, 31.1, 30.2, 29.7, 28.2, 22.4.m/z (ESI): 349.2. Resa: 68%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.16 (t, 2H, COCH2), 3.03 (t, 2H, SCH2), 2.84 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.51 (m, 4H, NCH2), 2.23 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 4H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 193.2, 161.2, 132.3, 111.6, 75.3, 67.9, 65.1, 52.7, 51.6, 45.2, 34.5, 31.6, 29.2, 22.2, 13.8. m/z (ESI): 335.2. Resa: 75%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 3.15 (t, 2H, COCH2), 3.03 (t, 2H, SCH2), 2.84 (t, 2H, NCH2), 2.64 (m, 4H, NCH2), 2.52 (m, 4H, NCH2), 2.27 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 6H, CH2), 0.92 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 196.1, 164.1, 130.3, 112.1, 75.2, 68.9, 65.3, 52.1, 51.7, 45.5, 34.9, 31.2, 28.0, 23.2, 21.2, 14.6. m/z (ESI): 349.2. Resa: 72%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 14 (FT19), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.78 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.11 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SCH2), 2.87 (t, 2H, NCH2), 2.63 (m, 4H, NCH2), 2.52 (m, 4H, NCH2), 2.23 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 8H, CH2), 0.99 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 190.3, 168.2, 130.1, 111.4, 75.4, 69.0, 65.4, 52.8, 51.2, 49.3, 34.8, 31.0, 29.9, 28.4, 23.7, 21.2, 13.9.
m/z (ESI): 363.2. Resa: 70%. Purezza (HPLC): 97%.
Procedura generale per la preparazione dei composti 1 -fenilepropanone di Formula (I) in cui X è selenio
Una opportuna quantità di difenil diseleniuro è stata sciolta in etanolo e la soluzione ottenuta è stata posta in bagno di ghiaccio. Sodio boroidruro (4 equivalenti) è stato aggiunto cautamente a freddo e sotto agitazione. Dopo 20 minuti l’opportuno 1 -bromoalcano (ad esempio 1-bromopentano, 1-bromoesano o 1-bromoeptano, 1 equivalente) è stato aggiunto alla miscela. Dopo 5 h la reazione è stata spenta attraverso l'aggiunta di acqua e l’etanolo è stato allontanato tramite rotavapor. il residuo risultante è stato disperso in dietiletere e la fase organica è stata lavata con acqua. Il dietiletere è stato allontanato in rotavapor per ottenere fenil esil selenoetere. Tale intermedio è stato fatto reagire con 3-bromo propionil cloruro (2 equivalenti) e tricloruro di alluminio (3 equivalenti) in 1 ,2-dicloroetano in bagno di ghiaccio. La reazione è stata spenta versandola in acqua ed estraendo l’intermedio desiderato con dietil etere. La fase organica è stata separata e evaporata in rotavapor per ottenere fenil alchil selenoetere acilato in posizione para. L’intermedio così sintetizzato è stato trattato con una opportuna ammina ciclica (morfolina, piperidina o N-metil piperazina, 2 equivalenti), potassio ioduro (2 equivalenti) e calcio carbonato (3 equivalenti) in toluene. La miscela è stata scaldata a riflusso per 12 h. Dopo raffreddamento il solido è stato allontanato per filtrazione ed il solvente evaporato tramite rotavapor. Il residuo è stato disperso in diclorometano e la miscela è stata lavata con una soluzione di idrossido di sodio al 10%. La fase organica è stata evaporata in rotavapor per ottenere il composto desiderato. Rese: 72-80%.
Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.76 (d, 2H, PhH), 7.28 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.92 (t, 2H, NCH2), 2.49 (m, 4H, NCH2), 1.69 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 196.2, 145.4, 133.5, 128.2, 126.3, 66.7, 53.2, 53.1, 35.2, 31.2, 31.1, 28.7, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 370.2. Resa: 73%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 7.29 (d, 2H, PhH), 3.64 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 3.02 (t, 2H, SeCH2), 2.91 (t, 2H, NCH2), 2.49 (m, 4H, NCH2), 1.69 (m, 6H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 196.2, 145.4, 132.5, 128.2, 125.2, 66.7, 53.6, 53.1, 35.1, 31.2, 31.1, 28.7, 25.2, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 384.1. Resa: 79%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.73 (d, 2H, PhH), 7.29 (d, 2H, PhH), 3.62 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 3.03 (t, 2H, SeCH2), 2.91 (t, 2H, NCH2), 2.47 (m, 4H, NCH2), 1.7-1.5 (m, 8H, CH2), 1.38 (m, 2H, CH2), 0.91 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 198.1, 145.2, 132.1, 128.6, 125.1, 66.8, 53.2, 49.5, 35.3, 31.0, 31.2, 28.9, 25.1, 22.0, 14.2. m/z (ESI): 398.2. Resa: 80%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.94 (d, 2H, PhH), 3.15 (m, 4H, NCH2), 3.11 (t, 2H, COCH2), 3.01 (m, 2H, SeCH2), 2.82 (t, 2H, CH2), 1.80 (m, 2H, CH2), 1.63 (m, 2H, CH2), 1.46 (m, 4H, CH2), 1.37 (m, 2H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 198.0, 162.1, 131.2, 129.3, 140.1, 68.1, 53.2, 54.6, 34.2, 30.5, 29.2, 26.7, 24.2, 22.1, 14.0. m/z (ESI): 368.1. Resa: 72%.
Purezza (HPLC): 97%.
Composto 19 (GR381), 1-i ι-3-ι in-1-i -1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 3.11 (m, 4H, NCH2) 3.08 (t, 2H, COCH2), 3.02 (m, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, CH2), 1.79 (m, 2H, CH2), 1.62 (m, 4H, CH2), 1.45 (m, 6H, CH2), 1.32 (m, 2H, CH2), 0.91 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 195.2, 161.6, 132.1, 130.2, 141.1, 67.4, 53.1, 51.4, 38.2, 33.1, 30.5, 29.8, 26.1, 23.9, 19.8, 14.1. m/z (ESI): 382.2. Resa: 76%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.92 (d, 2H, PhH), 3.12 (m, 4H, NCH2), 3.09 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, CH2), 1.79 (m, 4H, CH2), 1.7-1.4 (m, 10H, CH2), 0.91 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 191.2, 162.2, 131.5, 132.1, 142.2, 68.2, 51.0, 50.4, 38.1, 35.2, 32.4, 31.5, 29.0, 26.2, 23.8, 19.7, 14.2. m/z (ESI): 396.2. Resa: 75%. Purezza (HPLC): 96%.
Composto 21 3-i i-1 -il)-1 - -1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.16 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.84 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.51 (m, 4H, NCH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.82 (m, 2H, CH2), 1.4-1.2 (m, 4H, CH2), 0.97 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 195.8, 161.1, 132.2, 111.6, 75.2, 68.1, 64.2, 51.7, 51.5, 45.1, 33.2, 31.4, 29.1, 22.1, 14.8. m/z (ESI): 383.2. Resa: 72%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 22 1-1 il)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-1 -one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.91 (d, 2H, PhH), 3.13 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.48 (m, 4H, NCH2), 2.22 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 6H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 193.2, 161.0, 132.0, 111.5, 75.1, 68.4, 64.9, 52.9, 51.0, 45.2, 37.1, 33.1, 31.7, 29.1, 22.0, 13.8. m/z (ESI): 397.2. Resa: 79%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 23 (GR388), " 1-1<, J>' " 1 '<r>1-3-1 -1-i -1one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.91 (d, 2H, PhH), 3.13 (t, 2H, COCH2), 3.01 (t, 2H, SeCH2), 2.81 (t, 2H, NCH2), 2.60 (m, 4H, NCH2), 2.48 (m, 4H, NCH2), 2.22 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 8H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 196.4, 160.2, 131.2, 111.2, 75.3, 68.2, 64.3, 52.1, 51.9, 45.1, 37.5, 33.3, 32.7, 31.4, 29.8, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 411.2. Resa: 76%. Purezza (HPLC): 97%.
Procedura generale per la preparazione dei composti 1 -fenilepropanone di Formula (I) in cui X è carbonio
L’opportuno alchilbenzene (ad esempio pentilbenzene, esilbenzene o eptilbenzene) è stato fatto reagire con 3-bromo propionil cloruro (2 equivalenti) e tricloruro di alluminio (3 equivalenti) in 1 ,2-dicloroetano in bagno di ghiaccio. La reazione è stata spenta versandola in acqua ed estraendo l'intermedio desiderato con dietil etere. La fase organica è stata separata ed evaporata in rotavapor. L’intermedio così sintetizzato è stato trattato con una opportuna ammina ciclica (morfolina, piperidina o N-metil piperazina, 2 equivalenti), potassio ioduro (2 equivalenti) e calcio carbonato (3 equivalenti) in toluene. La miscela è stata scaldata a riflusso per 12 h. Dopo raffreddamento il solido è stato allontanato per filtrazione ed il solvente evaporato tramite rotavapor. il residuo è stato disperso in diclorometano e la miscela è stata lavata con una soluzione di idrossido di sodio al 10%. La fase organica è stata evaporata in rotavapor per ottenere il composto desiderato. Rese: 61-75%.
Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.75 (d, 2H, PhH), 7.08 (d, 2H, PhH), 3.69 (t, 4H, OCH2), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.87 (t, 2H, NCH2), 2.62 (t, 2H, PhCH2), 2.48 (m, 4H, NCH2), 1.74 (m, 6H, CH2), 1.30 (m, 4H, CH2), 0.90 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 191.5, 157.2, 143.1, 131.6, 124.3, 67.5, 53.2, 51.4, 34.3, 32.0, 31.3, 28.4, 25.6, 23.0, 22.8, 14.1. m/z (ESI): 318.2. Resa: 61%. Purezza (HPLC): 97%.
Composto 25 1 -1 i-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -one
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7.74 (d, 2H, PhH), 6.91 (d, 2H, PhH), 3.09 (t, 2H COCH2), 2.99 (m, 4H, NCH2), 2.55 (t, 2H, PhCH2), 2.84 (t, 2H, CH2), 1.75 (m, 4H CH2), 1.62 (m, 4H, CH2), 1.41 (m, 6H, CH2), 1.31 (m, 4H, CH2), 0.96 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR (100 MHz, CDCb) δ: 190.4, 157.5, 142.2, 133.1, 125.2, 68.7, 54.1, 52.2, 37.0, 32.1, 31.5, 29.7, 28.4, 27.2, 25.0, 24.2, 13.5. m/z (ESI): 316.3. Resa: 72%. Purezza (HPLC): 98%.
Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one<1>H-NMR (400 MHz, CDCb) δ: 7.72 (d, 2H, PhH), 6.90 (d, 2H, PhH), 3.12 (t, 2H, COCH2), 2.82 (t, 2H, NCH2), 2.62 (m, 4H, NCH2), 2.49 (t, 2H, PhCH2), 2.43 (m, 4H, NCH2), 2.21 (s, 3H, CH3), 1.81 (m, 2H, CH2), 1.5-1.2 (m, 8H, CH2), 0.93 (t, 3H, CH3).
<13>C-NMR {1 H} (100 MHz, CDCb) δ: 196.3, 161.4, 131.3, 111.6, 78.2, 67.1, 66.2, 54.2, 51.7, 45.2, 34.5, 33.3, 31.7, 31.5, 29.7, 21.2, 15.1. m/z (ESI): 331.3. Resa: 75%. Purezza (HPLC): 97%.
Esempio 2 Valutazione dell’effetto proapoptotico su cellule tumorali in vitro È stata valutata la capacità di alcuni composti preparati di indurre la morte cellulare mediante citofluorimetria a flusso, con particolare riferimento all’apoptosi. Quest’ultimo fenomeno si caratterizza come modificazione morfologica della membrana piasmatica a seguito di traslocazione del fosfolipide fosfatidilserina (PS) nella membrana piasmatica dal lato citoplasmatico alla superficie esterna della cellula. In presenza di ioni calcio, la proteina annessina V presenta un'elevata affinità per la PS, divenendo un marcatore affidabile per la rilevazione dell’apoptosi. L’annessina viene rilevata perché coniugata con apposito fluorocromo, potendo così distinguere l’apoptosi da fenomeni necrotici, i quali invece vengono misurati tramite il colorante fluorescente ioduro di propidio, che liberamente penetra nella cellula che possiede la membrana piasmatica danneggiata.
Sono stati utilizzate sia cellule tumorali linfocitarie primarie prelevate da pazienti affetti da Leucemia Linfatica Cronica (LLC) e linee cellulari umane stabilizzate di neuroblastoma (SK-N-BE), epatocarcinoma (HepG2 e HUH7.5) e tumore mammario (MDA-MB-231).
Le cellule HepG2 (2x105 cellule), HUH7.5 e MDA-MB-231 (1.5x10<5>cellule) erano seminate su piastra da 6 pozzetti in terreno Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM), 10% FBS e coltivate a 37 °C in un'atmosfera di 5% C02. Dopo 24 ore il terreno veniva rimosso e sostituito con DMEM contenente i composti da studiare, precedentemente disciolti in 100% dimetilsolfossido e diluiti di modo che la concentrazione finale dello stesso fosse di 0.5% (v/v) nelle soluzioni di incubazione delle cellule. Dopo 30 minuti di incubazione era aggiunto FBS al 10% e le cellule venivano incubate per 24 ore, quindi staccate con tripsina ed analizzate al citofluorimetro. Le cellule LLC (2x10<6>cellule/ mi) erano seminate e coltivate su piastre da 12 pozzetti in terreno RPMI-1640, FBS 10%, a 37°C in ambiente umidificato contenente C02 5%. A tale terreno erano aggiunti i composti da studiare e l'incubazione procedeva per 24 ore, al termine delle quali le cellule venivano analizzate al citofluorimetro.
1 linfociti leucemici sono stati isolati, a seguito di prelievo venoso eparinato da sangue periferico di pazienti affetti da LLC, diluito con soluzione fisiologica in rapporto di 1:3, stratificato su un gradiente di densità Ficoll/Hypaque (F/H), centrifugato a 900g per 20 minuti, a 20 °C senza freno. Le cellule mononucleate e le piastrine, concentratesi in cima al gradiente di F/H, sono state separate dopo 2 ulteriori lavaggi, con centrifugazione a 400 g a temperatura ambiente. Le cellule mononucleate così ottenute sono state lavate 3 volte con PBS, centrifugandole per 10 minuti a 400g, a 20°C con freno e risospese in RPMI 1640.
Nella maggioranza di casi di LLC la percentuale di cellule B leucemiche era superiore all’85% di tutte le cellule mononucleate da sangue periferico.
I risultati ottenuti per citofluorimetria da tre esperimenti distinti condotti in triplicato sono stati tabulati, stimando quindi la concentrazione necessaria a provocare il 50% di apoptosi (IC50) e la deviazione standard. I risultati sono riportati nella tabella 1 seguente
(mettere tabella)
IC50±S.D. (μΜ)
Composto CLL SK-N-BE HepG2 HUH7.5 MDA-MB-231 Composto 1 (AF08) 1.61 ±0.10 1.85±0.09 1.67±0.15 1.58±0.07 1.61±0.08 Composto 2 (CC11) 1.62±0.15 1.64±0.09 1.55±0.13 1.58±0.10 1.61±0.07 Composto 3 (AF07) 2.53±0.15 3.00±0.17 3.07±0.09 2.75±0.09 2.60±0.10 Composto 4 (CC12) 3.03±0.07 2.93±0.08 3.00±0.15 2.78±0.13 3.01±0.15 Composto 5 (AI01) 1.45±0.06 1.55±0.10 1.60±0.05 1.61 ±0.08 1.48±0.09 Composto 6 (MD63) 8.50±0.08 8.20±0.10 8.00±0.10 8.25±0.12 8.00±0.07 Composto 7 (VP158) 0.50±0.20 0.53±0.09 0.49±0.11 0.56±0.20 0.50±0.20 Composto 8 (FT017) 0.55±0.09 0.60±0.05 0.57±0.08 0.63±0.08 0.66±0.12 Composto 9 (MC12) 1.75±0.04 1.85±0.14 1.66±0.10 1.73±0.09 1.80±0.06 Composto 10 (VP157) 1.87±0.07 1.67±0.05 1.70±0.05 1.80±0.11 1.80±0.09 Composto 11 (FT018) 0.50±0.04 0.54±0.09 0.59±0.01 0.49±0.07 0.56±0.06 Composto 12 (FT013) 12.20±0.11 13.17±0.12 12.95±0.05 14.54±0.12 11.85±0.07 Composto 13 (FT016) 0.65±0.01 0.67±0.09 0.59±0.06 0.60±0.12 0.65±0.01 Composto 14 (FT019) 0.44±0.06 0.45±0.07 0.50±0.09 0.52±0.10 0.47±0.10 Composto 15 (GR376) 14.22±0.17 15.71 ±0.13 11.11 ±0.07 12.20±0.08 13.86±0.14 Composto 16 (GR377) 2.53±0.09 2.47±0.06 2.62±0.08 2.60±0.10 2.58±0.09 Composto 17 (GR386) 0.55±0.04 0.50±0.06 0.60±0.07 0.50±0.10 0.55±0.07 Composto 18 (GR378) 8.50±0.15 8.00±0.10 7.50±0.15 8.30±0.08 7.90±0.10 Composto 19 (GR381) 10.10±0.08 11.65±0.06 12.48±0.12 11.98±0.11 13.01 ±0.12 Composto 20 (GR387) 1.70±0.05 1.68±0.13 1.74±0.05 1.73±0.09 1.75±0.10 Composto 21 (GR379) 14.16±0.09 13.88±0.13 15.57±0.03 13.60±0.09 14.23±0.14 Composto 22 (GR383) 8.15±0.07 8.20±0.07 8.10±0.10 8.00±0.06 8.10±0.07 Composto 23 (GR388) 1.77±0.05 1.75±0.09 1.70±0.05 1.69±0.08 1.70±0.09 Composto 24 (GR390) 0.50±0.15 0.50±0.17 0.50±0.08 0.50±0.065 0.55±0.08 Composto 25 (GR391) 1.50±0.08 1.60±0.10 1 ,55±0.09 1.50±0.10 1.65±0.75 Composto 26 (GR392) 0.85±0.06 0.75±0.13 0.80±0.07 0.95±0.06 0.90±0.05
Come riportato in tabella 1, l'esposizione delle cellule PCB rivela che:
la catena alchilica ideale è rappresentata da 6 o 7 atomi di carbonio, quindi n è preferibilmente 5 o 6; per i composti con eteroatomo rappresentato dal Se si notava una maggiore efficacia quando la catena carboniosa conteneva 7 atomi di C, ossia con n uguale a 6j
l’eteroatomo che conferiva maggiore efficienza alle molecole era lo S, ugualmente capace di indurre apoptosi prescindendo dai gruppi piperidinico, morfolinico e metilpiperazinico;
- nei composti in cui l’eteroatomo non è S, era il gruppo morfolinico che conferiva un’azione apoptotica più efficace.

Claims (24)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un composto 1-fenil-propanone di Formula (I) in cui X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se, n è un numero intero da 4 a 6, A è un sostituente scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1 -piperidile, 4-metil-1-piperazinile a condizione che quando X è C, n è uguale a 5, essendo A facoltativamente sostituito con un sostituente (Ci-C3)alchile o (Ci-C3)acile, per l’uso come agente antitumorale nel trattamento del tumore mammario, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma.
  2. 2. Il composto per l’uso della rivendicazione 1, in cui X è S, Se o C, preferibilmente S.
  3. 3. Il composto per l’uso della rivendicazione 1 o 2, in cui n è 5 o 6.
  4. 4. Il composto per l’uso della rivendicazione 1, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in Composto 1 (AF08), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 2 (CC11) 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one Composto 3 (AF07), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1 -(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1 -one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 19 (GR381), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one.
  5. 5. Il composto per l’uso della rivendicazione 4, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in Composto 1 (AF08), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 3 (AF07), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one.
  6. 6. Il composto per l’uso della rivendicazione 5, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in Composto 1 (AF08), 1-(4-(esilossi)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1 -(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 25 (GR391 ), 1 -(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one.
  7. 7. Un composto 1-fenil propanone di formula (I) in cui X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se, n è un numero intero da 4 a 6, A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1 -piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituito con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile, a condizione che quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile e n è uguale a 6, quando X è S ed n è 5, allora A è 4-metil-1-piperazinile, quando X è Se ed A è piperidile, allora n è 6. quando X è C, n é uguale a 5 ed A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile 8. Il composto della rivendicazione 7, in cui X è scelto dal gruppo consistente in
  8. S, Se o C, preferibilmente S.
  9. 9. Il composto della rivendicazione 7 o 8, in cui è 5 o 6.
  10. 10. Il composto della rivendicazione 8, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 8 (FT017), 1 -(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1 -one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
  11. 11. Il composto della rivendicazione 10, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
  12. 12. Il composto della rivendicazione 11, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
  13. 13. Un composto di formula (I) in cui X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se, n è un numero intero da 4 a 6, A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1 -piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituito con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile, a condizione che quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile, e n è uguale a 6, quando X è S ed n è 5, allora A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile, quando X è Se ed A è piperidile, allora n è 6. quando X è C, n é uguale a 5 ed A è 4-metil-1-piperazinile o 4-morfolile per l’uso come medicamento.
  14. 14. Il composto per l’uso come medicamento della rivendicazione 13, in cui detto composto come medicamento è scelto dal gruppo consistente in Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
  15. 15. Il composto per l’uso come medicamento della rivendicazione 14, in cui detto composto come medicamento è scelto dal gruppo consistente in Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
  16. 16. Il composto per l’uso come medicamento della rivendicazione 15, in cui detto composto come medicamento è scelto dal gruppo consistente in: Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one
  17. 17. Una composizione farmaceutica comprendente un composto di Formula (I) come medicamento di una qualsiasi delle rivendicazione 13-16 e un veicolo farmaceuticamente accettabile.
  18. 18. Un composto di formula (I) (CH2)n CH3 in cui X è un atomo scelto dal gruppo consistente in C, O, S e Se, n è un numero intero da 4 a 6, A è un gruppo scelto dal gruppo consistente in 4-morfolile, 1 -piperidile, 4-metil-1-piperazinile, essendo A facoltativamente sostituito con un sostituente (C-i-C3)alchile o (Ci-C3)acile, a condizione che quando X è O, A è 4-metil-1-piperazinile o 1 -piperidile, e n è uguale a 6, quando X è C, n è 5 per l’uso come agente antitumorale.
  19. 19. Il composto per l’uso della rivendicazione 18, in cui il trattamento antitumurale è nei confronti del tumore mammario, deN’epatocarcinoma, della Leucemia Linfatica Cronica o del neuroblastoma.
  20. 20. Il composto per l’uso della rivendicazione 18 o 19, in cui X è scelto dal gruppo consistente in S, Se o C, preferibilmente S.
  21. 21. Il composto per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni da 18 a 20, in cui n è 5 o 6.
  22. 22. Il composto per l’uso della rivendicazione 18, in cui il composto 1-fenilpropanone è scelto dal gruppo consistente in Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 15 (GR376), 3-morpholino-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 19 (GR381), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselanil)fenil)propan-1-one, Composto 22 (GR383), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one.
  23. 23. Il composto per l’uso della rivendicazione 22, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in Composto 4 (CC12), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 16 (GR377), 1-(4-(esilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one.
  24. 24. Il composto per l’uso della rivendicazione 23, in cui detto composto è scelto dal gruppo consistente in Composto 5 (AI01), 1-(4-(eptilossi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 7 (VP158),1-(4-(esiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 8 (FT017), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 10 (VP157), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 11 (FT018), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 13 (FT016), 1-(4-(esiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 14 (FT019), 1-(4-(eptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 17 (GR386), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 20 (GR387), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, Composto 23 (GR388), 1-(4-(eptilselanil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one, Composto 24 (GR390), 1-(4-eptilfenil)-3-morfolinopropan-1-one, Composto 25 (GR391), 1-(4-eptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-one, e Composto 26 (GR392), 1-(4-eptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-one.
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