RU2765102C2 - 1-фенилпропаноновые соединения и их применение - Google Patents
1-фенилпропаноновые соединения и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2765102C2 RU2765102C2 RU2019113064A RU2019113064A RU2765102C2 RU 2765102 C2 RU2765102 C2 RU 2765102C2 RU 2019113064 A RU2019113064 A RU 2019113064A RU 2019113064 A RU2019113064 A RU 2019113064A RU 2765102 C2 RU2765102 C2 RU 2765102C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- propan
- methylpiperazin
- piperidin
- Prior art date
Links
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 151
- -1 1-phenyl propanone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 18
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 16
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 19
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 19
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 19
- OJBZYLXALQSOCF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)C1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCN(CC1)C)=O OJBZYLXALQSOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NZVIPIOEHZCUPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylphenyl)-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)C1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCOCC1)=O NZVIPIOEHZCUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- OXJWQNHWZFNERF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylselanylphenyl)-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)[Se]C1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCOCC1)=O OXJWQNHWZFNERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SHNQCTQKJYTOTL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylsulfanylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)SC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCN(CC1)C)=O SHNQCTQKJYTOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- NIFWAIYELZWMOM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylsulfanylphenyl)-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)SC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCOCC1)=O NIFWAIYELZWMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- IKVQHWQLXZLIDS-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylsulfanylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)SC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCCCC1)=O IKVQHWQLXZLIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JWTFTGVGPNLKIM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexylsulfanylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C(CCCCC)SC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCN(CC1)C)=O JWTFTGVGPNLKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 19
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims description 19
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 19
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 claims description 19
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 19
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 claims description 19
- NLIRCCPCCRFQQB-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptoxyphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)OC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCN(CC1)C)=O NLIRCCPCCRFQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- DYKACALDGQXIQC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylselanylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)[Se]C1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCN(CC1)C)=O DYKACALDGQXIQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PJQKKHOHAOAJKV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylselanylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCCC)[Se]C1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCCCC1)=O PJQKKHOHAOAJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- RYSHHRGWRYZJMC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentylsulfanylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCC)SC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCCCC1)=O RYSHHRGWRYZJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 claims description 16
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 16
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 claims description 16
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 16
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 16
- GLKNBGOKXZJIAF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexylsulfanylphenyl)-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCC)SC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCOCC1)=O GLKNBGOKXZJIAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- TYZVDSJPWONVCP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(CCCCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 TYZVDSJPWONVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YWTBLUBXRRJDEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexylselanylphenyl)-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCC)[Se]C1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCOCC1)=O YWTBLUBXRRJDEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SPPTXAJILJYJLY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexylsulfanylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C(CCCCC)SC1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCCCC1)=O SPPTXAJILJYJLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 10
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 claims description 10
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 10
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 claims description 10
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 10
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 7
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 7
- MGBSEAVFZLXRPF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptoxyphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 MGBSEAVFZLXRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VJZCZCUEZMGVCL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexoxyphenyl)-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCOCC1 VJZCZCUEZMGVCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- LILYNRBMVRCYOX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexylselanylphenyl)-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound C(CCCCC)[Se]C1=CC=C(C=C1)C(CCN1CCN(CC1)C)=O LILYNRBMVRCYOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GXXQFLLZTNUSLD-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(4-pentylselanylphenyl)propan-1-one Chemical compound CN1CCN(CC1)CCC(=O)C1=CC=C(C=C1)[Se]CCCCC GXXQFLLZTNUSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YFNJVZDFFGTZIR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(4-pentylsulfanylphenyl)propan-1-one Chemical compound CN1CCN(CC1)CCC(=O)C1=CC=C(C=C1)SCCCCC YFNJVZDFFGTZIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FECOIOFQIQOMNN-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-(4-pentylselanylphenyl)propan-1-one Chemical compound O1CCN(CC1)CCC(=O)C1=CC=C(C=C1)[Se]CCCCC FECOIOFQIQOMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KAYLAACFSGZSCT-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-4-yl-1-(4-pentylsulfanylphenyl)propan-1-one Chemical compound O1CCN(CC1)CCC(=O)C1=CC=C(C=C1)SCCCCC KAYLAACFSGZSCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 7
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 7
- WXYWMSOSIIBMMM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexoxyphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 WXYWMSOSIIBMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 4
- ZGFOUPARLAVRJX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hexylselanylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC([Se]CCCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 ZGFOUPARLAVRJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLICCFGCIMONFN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-pentylselanylphenyl)-3-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC([Se]CCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 DLICCFGCIMONFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 4
- FQBHGHZOLYJZGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-heptoxyphenyl)-3-morpholin-4-ylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(OCCCCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCOCC1 FQBHGHZOLYJZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 3
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 16
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 16
- SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N fingolimod hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 SWZTYAVBMYWFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 9
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 5
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCBr IHBVNSPHKMCPST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 3
- LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 1-bromoheptane Chemical compound CCCCCCCBr LSXKDWGTSHCFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 102000011011 Sphingosine 1-phosphate receptors Human genes 0.000 description 3
- 108050001083 Sphingosine 1-phosphate receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 3
- DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N sphingosine 1-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O DUYSYHSSBDVJSM-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N (-)-D-erythro-Sphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCC=CC(O)C(N)CO WWUZIQQURGPMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N Hexylbenzene Chemical compound CCCCCCC1=CC=CC=C1 LTEQMZWBSYACLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N Pentylbenzene Chemical compound CCCCCC1=CC=CC=C1 PWATWSYOIIXYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025750 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710155454 Sphingosine 1-phosphate receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100027662 Sphingosine kinase 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710156532 Sphingosine kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N dyclonine Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1C(=O)CCN1CCCCC1 BZEWSEKUUPWQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000385 dyclonine Drugs 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N myriocin Chemical compound CCCCCCC(=O)CCCCCC\C=C\C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@](N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-GNTQXERDSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005212 secondary lymphoid organ Anatomy 0.000 description 2
- WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N sphingosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](N)CO WWUZIQQURGPMPG-KRWOKUGFSA-N 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- LBNXAWYDQUGHGX-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylheptane Chemical compound CCCCCCCC1=CC=CC=C1 LBNXAWYDQUGHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 1
- 101710112812 14-3-3 protein Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000001446 Anaplastic Thyroid Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002240 Anaplastic thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 240000002989 Euphorbia neriifolia Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 241000639368 Isaria sinclairii Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N Myriocin Natural products CCCCCCC(=O)CCCCCCC=CCC(O)C(O)C(N)(CO)C(O)=O ZZIKIHCNFWXKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000006478 Protein Phosphatase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010058956 Protein Phosphatase 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical group [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004996 alkyl benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001306 alverine citrate Drugs 0.000 description 1
- RYHCACJBKCOBTJ-UHFFFAOYSA-N alverine citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1CCCN(CC)CCCC1=CC=CC=C1 RYHCACJBKCOBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N diphenyl diselenide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Se][Se]C1=CC=CC=C1 YWWZCHLUQSHMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000000967 entomopathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N meglumine amidotrizoate Chemical compound C[NH2+]C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CC(=O)NC1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C([O-])=O)=C1I MIKKOBKEXMRYFQ-WZTVWXICSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000006225 natural substrate Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019179 thyroid gland undifferentiated (anaplastic) carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F11/00—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic Table
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению соединения 1-фенилпропанона, имеющего формулу (I), или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы
где X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se, n представляет собой целое число от 4 до 6, A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкилом, при условии, что, когда X представляет собой CH2, n равен 5. Изобретение также относится к соединению 1-фенилпропанона, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается 1-фенилпропаноновых соединений, эффективно вызывающих апоптоз в злокачественных B-клетках у пациентов, страдающих хроническим лимфолейкозом, и в других клеточных моделях нескольких типов опухолей in vitro.
Уровень техники
FTY720 (известный также как финголимод и производимый фирмой Novartis под торговым названием GilenyaTM), т.е. 2-амино-2[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол гидрохлорид, имеющий изображенную ниже формулу
представляет собой структурный аналог сфингозина, синтезируемый путем модификации природного соединения, обладающего иммуноподавляющим действием, известного как мириоцин или ISP-I, метаболита энтомопатогенного грибка Isaria sinclairii, (Fujita T et al, J Antibiot., 1994, 47:208-15). Последний, обладающий мощным иммуноподавляющим действием, был использован в качестве соединения-прототипа для разработки более эффективных иммуносупрессантов с менее выраженными побочными эффектами [Adachi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995; 5:853–56; Adachi K., Chiba K., Perspect Medicin Chem 2008; 1:11-23.2]. FTY720 изначально тестировался как потенциальное лекарственное средство для профилактики отторжения трансплантата, в отдельности или в комбинации с классическими иммуносупрессантами, такими как циклоспорин [Chiba K. et al., Transplant Proc. 1996, 28(2):1056-1059; Brinkmann et al, J Biol Chem. 2002, 277(24):21453–21457], но не показал превосходства над циклоспорином в этой области, сместив интерес к эффекту подавления миграции лимфоцитов во вторичные лимфоидные органы, тем самым открыв новые потенциальные возможности в лечении иммунологических нарушений, таких как рассеянный склероз [Mansoor M., Melendez A.J., Rev Recent Clin Trials. 2008, 3(1):62–69]. FTY720 был одобрен для лечения рассеянного склероза, в частности возвратно-ремиттирующей формы, в 2010 и 2011 годах, соответственно Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами в США и Европейским агентством по лекарственным средствам в Европе.
Иммуносупрессивная активность FTY720 обусловлена его трансформацией в фосфорилированную форму (FTY720-P) в лимфоцитах под действием фермента сфингозинкиназа 2 (SphK2), который распознает данное лекарственное средство благодаря его структурному сходству с природным субстратом, сфингозином. Затем FTY720-P выталкивается из клетки и взаимодействует с G-белок связанными сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами (в особенности, с рецептором, именуемым S1P1), вызывая их интернализацию и разрушение. В отсутствие этих рецепторов, лимфосфингоциты, более не способные взаимодействовать с природным лигандом S1P, секвестрируются во вторичных лимфоидных органах, вызывая лимфопению в кровотоке [Brinkmann et al. Nat Rev Drug Discov. 2010 Nov, 9(11):883-9; и заявка на патент WO 2007/143081 A2]. Во время исследований по изучению FTY720-индуцированной лимфопении было замечено, что данное средство индуцирует апоптоз в периферических лимфоцитах [Nagahara et al., Immunopharmacology 2000, 48:75-85; Nagahara et al., J Immunol 2000,165:3250-3259; Fufino M., Li X.K., Kitazawa Y. et al., J Pharmacol Exp Thar 2002, 300:939-45], и это послужило основанием для оценки его потенциала как противоопухолевого средства [Pinschewer D.D., Brinkmann V., Mender D., Neurology 2011, 76:515-9]. Таким образом, было показано, что FTY720 может вызывать апоптоз в клетках, являющихся производными как гематологических [Liu et al., Blood 2008, 111:275-84; Neviani et al., J Cin Invest 2007, 117: 2408-21], так и солидных новообразований, таких как опухоли простаты, мочевого пузыря, почек, поджелудочной железы, печени, груди, толстого кишечника, желудка и легких [Permpongkosol et al. Int J Cancer 2002, 98:167sfingo-72; Azuma et al., J Urol 2003, 169:2372-7; Ubel et al., Anticancer Res 2007, 27:75-88; Shen et al., Cancer Lett 2007, 254:288-97; Ho et al., Mol Cancer Thor 2005, 4:1430-8; Azuma et al., Cancer Res 2002, 62:1410-9; Nagaoka et al., Bid Pharm 2008, 31:117741; Meng et al., J Cell Biochem 2010, 111:218-28; Salinas et al. Int Immunopharmacol 2009, 9:689-93]. В качестве молекулярного механизма, обуславливающего гибель клеток, рассматривался каспаза-зависимый апоптоз с участием каспазы 9 и 3 [Zheng et al., J Cell Biochem 111:218-228, 2010], иногда ассоциированный с ростом экспрессирования проапоптотических белков Bad, Bax, Bid и Btf [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007], и каспаза-независимый путь, в котором играет роль активированное состояние протеинкиназ, таких как Akt [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] и ERK1/2 [Liu et al., Blood 111:275-284; 200824], генерирование реакционноспособных кислородсодержащих соединений [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], и индуцирование аутофагии [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010; Liu et al., Blood 111:275-284, 2008], а также аутофагия [Zhang N. et al., Autophagy 6:1157-1167, 2010; Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011; Liao et al., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012], в зависимости от типа клеток. Следует отметить, что способность FTY720 индуцировать гибель опухолевых клеток не зависит от фосфорилирования лекарственного средства и, таким образом, от иммуносупрессорных механизмов [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011]. Несмотря на то, что механизмы, опосредующие гибель клеток от FTY720, еще до конца не выяснены, были предложены молекулярные мишени для нефосфорилированной формы FTY720 для объяснения такого биологического эффекта. Хотя, с одной стороны, генерирование реакционноспособных кислородсодержащих веществ при индуцировании гибели клеток под действием FTY720 при остром лимфобластном лейкозе [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], лимфоме из клеток мантии [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] и множественной миеломе [Liao et al., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012] подвергалось сомнению, с другой стороны данное соединение может отрицательным образом регулировать активность критических белковых факторов путей передачи сигнала, участвующих в генезе и развитии фенотипа опухоли и приводящих к ее активации, таких как протеинфосфатаза 2A [Neviani et al., Cancer Cell 8:355-368, 2005; Neviani et al., J Clin Invest 117:2408-2421, 2007], так называемые MAPK (митоген-активируемые протеинкиназы) [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007; Estrada-Bernal et al., Neuro Oncol 14:405-415, 2012], PI3K/AKT каскад [Zheng et al., J Cell Biochem 111:218-228, 2010; Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] и семейство 14-3-3 белков [Woodcock et al., Cell Signal 22:1291-1299, 2010], среди прочих.
Хотя описанные наблюдения показывают противоопухолевый эффект в доклинических моделях, обуславливая их дальнейшее исследование для оценки применимости в терапии человека, противопоказания с момента одобрения их допуска на рынок включают новообразования в активной фазе, а также иммунодефицит, включая вторичный иммунодефицит, который может вызываться химиотерапией.
Кроме того, подавление иммунитета, хотя оно и прописывается, например, при лечении иммунологически опосредованных заболеваний или для предотвращения отторжения трансплантата, может усиливать восприимчивость хозяина к инфекциям или даже к опухолям; поэтому подавление иммунитета всегда следует принимать в расчет и минимизировать насколько возможно.
Молекулы, структурно аналогичные FTY720, были ранее описаны в литературе.
В статье “Inhibitors of the interaction of thyroid hormone receptor and coactivators: preliminary structure–activity relationships”, L.A. Arnold et al., J Med Chem. 2007 Nov 1; 50(22): 5269–5280, раскрыты производные 1-фенилпропанона, демонстрирующие цитотоксическую активность, главным образом против линий клеток ARO (анапластический рак щитовидной железы).
В статьях “Dyclonine and alverine citrate enhance the cytotoxic effects of proteasome inhibitor MG132 on breast cancer cells”, D. Ju et al., Int J Mol Med. 2009 Feb, 23(2):205-9, и “Dyclonine enhances the cytotoxic effect of proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma cells”, D. Ju et al., MOLECULAR MEDICINE REPORTS 10: 2609-2612, 2014, описаны свойства молекулы диклонина, имеющей изображенную ниже формулу, как адъюванта в лечении рака:
Диклонин
В частности, в первой из двух процитированных статей исследована активность диклонина против рака груди, а во второй исследована активность против множественной миеломы. В обоих случаях исследования in vitro показали, что диклонин может значительно повышать цитотоксическую эффективность ингибитора протеазы MG132 (известен в лечении рака груди) и лекарственного средства бортезомиба (известен для лечения множественной миеломы) против целевых клеток, но в отдельности он оказывает очень ограниченное цитотоксическое действие.
Таким образом, целью настоящего изобретения является разработка альтернативных решений посредством дизайна молекул, обладающих проапоптозным действием против опухолевых клеток, имеющих высокую активность, но без иммуносупрессорного действия.
Краткое описание изобретения
Указанная выше цель была достигнута посредством синтеза и исследования 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих общую формулу (I)
(I)
которые продемонстрировали индуцирование гибели клеток вследствие апоптоза в клеточных моделях новообразований in vitro, при отсутствии иммуносупрессорного действия, где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что когда X представляет собой CH2, n равен 5,
для применения в качестве противоопухолевого средства в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы.
Авторы настоящего изобретения также синтезировали новые производные 1-фенилпропанона, которые оказывают апоптозное действие на опухолевые клетки.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что
когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,
когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил,
когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,
когда X представляет собой CH2, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил.
В другом аспекте настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что
когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,
когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил,
когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,
когда X представляет собой CH2, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил, для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства и фармацевтически приемлемый носитель.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что
когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 1-пиперидинил, и n равен 6,
когда X представляет собой CH2, n равен 5, для применения в качестве противоопухолевого средства.
Предпочтительно, противоопухолевое лечение направлено против рака груди, гепатокарциномы, хронического лимфолейкоза (LLC) или нейробластомы.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 показаны результаты тестов по оценке иммуносупрессорных характеристик соединений по настоящему изобретению и, для сравнения, соединения из предшествующего уровня техники.
Подробное описание изобретения
В соединениях по настоящему изобретению необязательный заместитель C3-алкил в заместителе A может представлять собой н-пропил или изопропил.
Настоящее изобретение касается 1-фенилпропанонового соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что когда X представляет собой CH2, n равен 5,
для применения в качестве противоопухолевого средства в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы.
В лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой
- соединение, где X представляет собой S, Se или CH2, более предпочтительно S;
- соединение, где n равен 5 или 6.
A необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным заместителем.
Предпочтительно, в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение, имеющее формулу (I), выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 2 (CC11) 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он
Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 18 (GR378), 1-(4-(пентилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 19 (GR381), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
Более предпочтительно, в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение, имеющее формулу (I), выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Еще более предпочтительно, в лечении рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, соединение, имеющее формулу (I), выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12) 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Авторы настоящего изобретения синтезировали также новые 1-фенилпропаноновые соединения, оказывающие апоптозное действие на опухолевые клетки.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается 1-фенилпропанонового соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что
когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,
когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил,
когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,
когда X представляет собой CH2, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил.
Предпочтительно, в 1-фенилпропаноновом соединении по настоящему изобретению, X выбран из группы, состоящей из S, Se или CH2, более предпочтительно представляет собой S.
A необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным заместителем.
Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению представляет собой соединение, где n равен 5 или 6.
Новое соединение, имеющее формулу (I), предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Еще более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что
когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил, и n равен 6,
когда X представляет собой S, и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил,
когда X представляет собой Se, и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,
когда X представляет собой CH2, n равен 5, и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил для применения в качестве лекарственного средства.
Предпочтительно, в 1-фенилпропаноновом соединении как лекарственном средстве по настоящему изобретению, X выбран из группы, состоящей из S, Se или CH2, более предпочтительно представляет собой S.
A необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным заместитетелем.
Предпочтительно, соединение в качестве лекарственного средства по настоящему изобретению представляет собой соединение, где n равен 5 или 6.
Соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Еще более предпочтительно, новое соединение, имеющее формулу (I), в качестве лекарственного средства предпочтительно представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), в качестве лекарственного средства, и фармацевтически приемлемый носитель.
Соединения по настоящему изобретению, как таковые или в форме фармацевтически приемлемых солей, можно применять в медицине. Их можно комбинировать с фармацевтически приемлемым носителем и, опционально, с подходящими вспомогательными веществами, получая фармацевтические композиции. Термин “фармацевтически приемлемый носитель” включает растворители, технологические добавки, разбавители и т.п., которые применяются для введения соединений по настоящему изобретению.
Такие фармацевтические композиции можно вводить парентерально, перорально, буккально, сублингвально, назально, ректально, наружно или чрезкожно.
Композиции по настоящему изобретению для перорального введения удобно вводить в форме дозированных единиц, таких как таблетки, капсулы, саше, порошки или гранулы, или в виде суспензий в случае жидкой формы.
Таблетки могут также содержать подходящие фармацевтические вспомогательные вещества, такие как прежелатинизированный крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, натрия гликоль-крахмал, тальк, лактоза, стеарат магния, сахароза, стеариновая кислота, маннит.
Композиции для парентерального введения обычно представляют собой стерильные препараты.
Композиции для наружного применения удобно применять в форме крема, пасты, масла, мази, эмульсии, пены, геля, капель, растворов для опрыскивания и чрезкожных пластырей.
В другом аспекте, настоящее изобретение касается соединения, имеющего формулу (I)
(I),
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным радикалом,
при условии, что
когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 1-пиперидинил, и n равен 6,
когда X представляет собой C, n равен 5, для применения в качестве противоопухолевого средства.
Предпочтительно, противоопухолевое лечение направлено против рака груди, гепатокарциномы, хронического лимфолейкоза (LLC) или нейробластомы.
Предпочтительно, в 1-фенилпропаноновом соединении по настоящему изобретению для применения в качестве противоопухолевого средства, X выбран из группы, состоящей из S, Se или CH2, более предпочтительно представляет собой S.
A необязательно замещен (C1-C3)алкильным или (C1-C3)ацильным заместителем.
Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению для применения в качестве противоопухолевого средства представляет собой соединение, где n равен 5 или 6.
Предпочтительно, 1-фенилпропаноновое соединение по настоящему изобретению для применения в качестве противоопухолевого средства представляет собой соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 18 (GR378), 1-(4-(пентилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 19 (GR381), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Более предпочтительно, оно представляет собой соединение для противоопухолевого применения, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Еще более предпочтительно, соединение, имеющее формулу (I), для применения в качестве противоопухолевого средства выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он, и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
По настоящему изобретению, новые соединения или соединения для применения в качестве лекарственного средства или противоопухолевого средства, предпочтительно и в частности против рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы, получают простым способом, легко масштабируемым в промышленных условиях и без применения длительных и дорогостоящих стадий получения, с высокими выходами устойчивого соединения, имеющего приемлемую для фармацевтики степень чистоты.
Далее следует экспериментальная часть с описанием получения соединений по настоящему изобретению, и оценки их эффективности, которая приведена в иллюстративных целях и не ограничивает объем настоящего изобретения.
Экспериментальная часть
Пример 1
Получение соединений, имеющих формулу (I)
Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой атом кислорода
Фенилалкиловый эфирный интермедиат получали реакцией между фенолом и соответствующим 1-бром-алканом (например, 1-бромпентаном, 1-бромгексаном или 1-бромгептаном, в количестве 1 эквивалента) в ацетонитриле в присутствии карбоната калия (2 эквивалента). Смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре, выпавший осадок отделяли фильтрованием, и растворитель упаривали на роторном испарителе. Полученный фенилалкиловый эфирный интермедиат вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили посредством выливания в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторе, получая фенилалкиловый эфирный интермедиат, ацилированный в параположении. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая указанное ниже целевое соединение. Выход: 68-78%.
Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.95 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 4.00 (т, 2H, OCH2), 3.71 (м, 4H, OCH2), 3.15 (т, 2H, COCH2), 2.85 (т, 2H, NCH2), 2.54 (м, 4H, NCH2), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.4-1.2 (м, 6H, CH2), 0.92 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 196.5, 162.2, 129.3, 113.2, 76.2, 67.3, 65.9, 52.8, 52.7, 34.5, 30.5, 28.0, 24.6, 21.6, 13.0. m/z (ESI): 320.2.
Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 2 (CC11), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.95 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 4.04 (т, 2H, OCH2), 3.74 (м, 4H, OCH2), 3.16 (т, 2H, COCH2), 2.85 (т, 2H, NCH2), 2.54 (м, 4H, NCH2), 1.83 (м, 2H, CH2), 1.5-1.2 (м, 8H, CH2), 0.92 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 197.5, 163.2, 130.3, 129.7, 114.2, 68.3, 67.0, 53.8, 53.7, 35.6, 31.7, 29.1, 29.0, 25.9, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 334.2.
Выход: 68%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.80 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 4.04 (т, 2H, OCH2), 3.18 (м, 4H, NCH2), 3.11 (т, 2H, COCH2), 2.82 (т, 2H, CH2), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.63 (м, 4H, CH2), 1.49 (м, 4H, CH2), 1.37 (м, 4H, CH2), 0.93 (т, 3H, CH3). 13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 195.5, 161.8, 129.0, 128.5, 12.9, 75.9, 66.9, 53.3, 52.8, 30.3, 27.8, 24.6, 24.7, 21.3, 19.0, 12.8. m/z (ESI): 318.2.
Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.81 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 4.01 (т, 2H, OCH2), 3.18 (м, 4H, NCH2), 3.10 (т, 2H, COCH2), 2.83 (т, 2H, CH2), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.62 (м, 6H, CH2), 1.50 (м, 4H, CH2), 1.32 (м, 4H, CH2), 0.99 (т, 3H, CH3). 13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 114.2, 68.2, 54.6, 54.2, 36.1, 31.7, 29.1, 29.0, 26.0, 25.9, 24.3, 22.6, 14.1. m/z (ESI): 332.3.
Выход: 76%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.89 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 4.03 (т, 2H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH2), 2.83 (т, 2H, NCH2), 2.62 (м, 4H, NCH2), 2.50 (м, 4H, NCH2), 2.33 (с, 3H, CH3), 1.81 (м, 2H, CH2), 1.4-1.2 (м, 8H, CH2), 0.92 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 196.2, 162.2, 129.1, 114.1, 76.9, 66.7, 65.1, 52.8, 51.1, 45.1, 32.5, 33.2, 29.4, 28.7, 24.6, 21.2, 13.1. m/z (ESI): 347.3.
Выход: 70%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой атом серы
Фенилалкиловый тиоэфирный интермедиат получали реакцией между тиофенолом и соответствующим 1-бром-алканом (например, 1-бромпентаном, 1-бромгексаном или 1-бромгептаном, в количестве 1 эквивалента) в присутствии карбоната калия (2 эквивалента) в этаноле при комнатной температуре. Смесь перемешивали 5 часов при комнатной температуре, выпавший осадок отделяли фильтрованием, и растворитель упаривали на роторном испарителе. Полученный фенилалкиловый тиоэфирный интермедиат вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили посредством выливания в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторе, получая фенилалкиловый тиоэфирный интермедиат, ацилированный в параположении. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая целевое соединение. Выход: 65-75%.
Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.83 (д, 2H, PhH), 7.28 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH2), 2.97 (т, 2H, CH2), 2.81 (т, 2H, SCH2), 2.49 (м, 4H, NCH2), 1.69 (м, 4H, CH2), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.90 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 197.9, 145.1, 133.5, 128.4, 126.3, 66.8, 53.7, 53.6, 35.8, 31.8, 31.0, 28.4, 22.1, 13.8. m/z (ESI): 322.2.
Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.84 (д, 2H, PhH), 7.19 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH2), 3.10 (т, 2H, COCH2), 2.98 (т, 2H, CH2), 2.81 (т, 2H, SCH2), 2.44 (м, 4H, NCH2), 1.7-1.5 (м, 6H, CH2), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.90 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 197.9, 145.2, 137.1, 133.4, 128.8, 68.9, 53.7, 35.7, 33.6, 31.9, 31.3, 30.5, 29.1, 28.5, 22.5. m/z (ESI): 336.2.
Выход: 69%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 8 (FT17), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.82 (д, 2H, PhH), 7.22 (д, 2H, PhH), 3.66 (т, 4H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH2), 2.92 (т, 2H, CH2), 2.79 (т, 2H, SCH2), 2.44 (м, 4H, NCH2), 1.6-1.5 (м, 8H, CH2), 1.34 (м, 2H, CH2), 0.98 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 197.7, 145.1, 136.1, 133.2, 128.9, 69.9, 54.7, 36.7, 35.4, 33.6, 31.9, 31.0,30.1, 29.4, 28.4, 22.5. m/z (ESI): 350.2.
Выход: 65%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 3.13 (м, 4H, NCH2), 3.11 (т, 2H, COCH2), 3.04 (т, 2H, SCH2), 2.72 (т, 2H, CH2), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.63 (м, 4H, CH2), 1.49 (м, 2H, CH2), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.93 (т, 3H, CH3). 13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 198.0, 163.1, 130.3, 129.8, 14.2, 68.2, 54.6, 54.2, 34.1, 31.7, 29.3, 26.7, 24.3, 22.6, 14.1 m/z (ESI): 320.2.
Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.70 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 3.12 (м, 4H, NCH2), 3.09 (т, 2H, COCH2), 3.04 (т, 2H, SCH2), 2.71 (т, 2H, CH2), 1.81 (м, 2H, CH2), 1.6-1.5 (м, 4H, CH2), 1.49 (м, 4H, CH2), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.93 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 198.2, 145.1, 133.4, 128.8, 126.3, 54.5, 53.9, 45.1, 36.0, 33.6, 31.9, 31.3, 28.9, 28.5, 25.7, 22.5. m/z (ESI): 334.2.
Выход: 71%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.72 (д, 2H, PhH), 6.93 (д, 2H, PhH), 3.11 (м, 4H, NCH2), 3.08 (т, 2H, COCH2), 3.00 (т, 2H, SCH2), 2.72 (т, 2H, CH2), 1.81 (м, 2H, CH2), 1.6-1.5 (м, 4H, CH2), 1.49 (м, 6H, CH2), 1.33 (м, 2H, CH2), 0.90 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 197.9, 145.0, 136.0, 133.1, 128.8, 69.9, 62.3, 54.7, 36.2, 35.8, 33.5, 31.8, 31.1, 30.2, 29.7, 28.2, 22.4. m/z (ESI): 349.2.
Выход: 68%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.16 (т, 2H, COCH2), 3.03 (т, 2H, SCH2), 2.84 (т, 2H, NCH2), 2.60 (м, 4H, NCH2), 2.51 (м, 4H, NCH2), 2.23 (с, 3H, CH3), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.4-1.2 (м, 4H, CH2), 0.97 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 193.2, 161.2, 132.3, 111.6, 75.3, 67.9, 65.1, 52.7, 51.6, 45.2, 34.5, 31.6, 29.2, 22.2, 13.8. m/z (ESI): 335.2.
Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 3.15 (т, 2H, COCH2), 3.03 (т, 2H, SCH2), 2.84 (т, 2H, NCH2), 2.64 (м, 4H, NCH2), 2.52 (м, 4H, NCH2), 2.27 (с, 3H, CH3), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.4-1.2 (м, 6H, CH2), 0.92 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 196.1, 164.1, 130.3, 112.1, 75.2, 68.9, 65.3, 52.1, 51.7, 45.5, 34.9, 31.2, 28.0, 23.2, 21.2, 14.6. m/z (ESI): 349.2.
Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 14 (FT19), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.78 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.11 (т, 2H, COCH2), 3.01 (т, 2H, SCH2), 2.87 (т, 2H, NCH2), 2.63 (м, 4H, NCH2), 2.52 (м, 4H, NCH2), 2.23 (с, 3H, CH3), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.4-1.2 (м, 8H, CH2), 0.99 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 190.3, 168.2, 130.1, 111.4, 75.4, 69.0, 65.4, 52.8, 51.2, 49.3, 34.8, 31.0, 29.9, 28.4, 23.7, 21.2, 13.9.
m/z (ESI): 363.2.
Выход: 70%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой атом селена
Соответствующее количество дифенилдиселенида растворяли в этаноле, и полученный раствор помещали в ледяную баню. Осторожно добавляли боргидрид натрия (4 эквивалента) при охлаждении и перемешивании. Через 20 минут добавляли в смесь соответствующий 1-бром-алкан (например, 1-бромпентан, 1-бромгексан или 1-бромгептан, в количестве 1 эквивалента). Через 5 часов реакцию гасили добавлением воды и удаляли этанол на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в диэтиловом эфире, органический слой промывали водой. Диэтиловый эфир удаляли на роторном испарителе, получая фенилалкиловый селеноэфир. Полученный интермедиат вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили посредством выливания в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторе, получая фенилалкиловый селеноэфирный интермедиат, ацилированный в параположении. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая целевое соединение. Выход: 72-80%.
Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.76 (д, 2H, PhH), 7.28 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH2), 3.01 (т, 2H, SeCH2), 2.92 (т, 2H, NCH2), 2.49 (м, 4H, NCH2), 1.69 (м, 4H, CH2), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.90 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 196.2, 145.4, 133.5, 128.2, 126.3, 66.7, 53.2, 53.1, 35.2, 31.2, 31.1, 28.7, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 370.2.
Выход: 73%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 7.29 (д, 2H, PhH), 3.64 (т, 4H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH2), 3.02 (т, 2H, SeCH2), 2.91 (т, 2H, NCH2), 2.49 (м, 4H, NCH2), 1.69 (м, 6H, CH2), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.90 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 196.2, 145.4, 132.5, 128.2, 125.2, 66.7, 53.6, 53.1, 35.1, 31.2, 31.1, 28.7, 25.2, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 384.1.
Выход: 79%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.73 (д, 2H, PhH), 7.29 (д, 2H, PhH), 3.62 (т, 4H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH2), 3.03 (т, 2H, SeCH2), 2.91 (т, 2H, NCH2), 2.47 (м, 4H, NCH2), 1.7-1.5 (м, 8H, CH2), 1.38 (м, 2H, CH2), 0.91 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 198.1, 145.2, 132.1, 128.6, 125.1, 66.8, 53.2, 49.5, 35.3, 31.0, 31.2, 28.9, 25.1, 22.0, 14.2. m/z (ESI): 398.2.
Выход: 80%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 18 (GR378), 1-(4-(пентилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.94 (д, 2H, PhH), 3.15 (м, 4H, NCH2), 3.11 (т, 2H, COCH2), 3.01 (м, 2H, SeCH2), 2.82 (т, 2H, CH2), 1.80 (м, 2H, CH2), 1.63 (м, 2H, CH2), 1.46 (м, 4H, CH2), 1.37 (м, 2H, CH2), 0.93 (т, 3H, CH3). 13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 198.0, 162.1, 131.2, 129.3, 140.1, 68.1, 53.2, 54.6, 34.2, 30.5, 29.2, 26.7, 24.2, 22.1, 14.0. m/z (ESI): 368.1.
Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 19 (GR381), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 3.11 (м, 4H, NCH2) 3.08 (т, 2H, COCH2), 3.02 (м, 2H, SeCH2), 2.81 (т, 2H, CH2), 1.79 (м, 2H, CH2), 1.62 (м, 4H, CH2), 1.45 (м, 6H, CH2), 1.32 (м, 2H, CH2), 0.91 (т, 3H, CH3). 13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 195.2, 161.6, 132.1, 130.2, 141.1, 67.4, 53.1, 51.4, 38.2, 33.1, 30.5, 29.8, 26.1, 23.9, 19.8, 14.1. m/z (ESI): 382.2.
Выход: 76%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.92 (д, 2H, PhH), 3.12 (м, 4H, NCH2), 3.09 (т, 2H, COCH2), 3.01 (т, 2H, SeCH2), 2.81 (т, 2H, CH2), 1.79 (м, 4H, CH2), 1.7-1.4 (м, 10H, CH2), 0.91 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 191.2, 162.2, 131.5, 132.1, 142.2, 68.2, 51.0, 50.4, 38.1, 35.2, 32.4, 31.5, 29.0, 26.2, 23.8, 19.7, 14.2. m/z (ESI): 396.2.
Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 96%.
Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.16 (т, 2H, COCH2), 3.01 (т, 2H, SeCH2), 2.84 (т, 2H, NCH2), 2.60 (м, 4H, NCH2), 2.51 (м, 4H, NCH2), 2.21 (с, 3H, CH3), 1.82 (м, 2H, CH2), 1.4-1.2 (м, 4H, CH2), 0.97 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 195.8, 161.1, 132.2, 111.6, 75.2, 68.1, 64.2, 51.7, 51.5, 45.1, 33.2, 31.4, 29.1, 22.1, 14.8. m/z (ESI): 383.2.
Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.91 (д, 2H, PhH), 3.13 (т, 2H, COCH2), 3.01 (т, 2H, SeCH2), 2.81 (т, 2H, NCH2), 2.60 (м, 4H, NCH2), 2.48 (м, 4H, NCH2), 2.22 (с, 3H, CH3), 1.81 (м, 2H, CH2), 1.5-1.2 (м, 6H, CH2), 0.93 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 193.2, 161.0, 132.0, 111.5, 75.1, 68.4, 64.9, 52.9, 51.0, 45.2, 37.1, 33.1, 31.7, 29.1, 22.0, 13.8. m/z (ESI): 397.2.
Выход: 79%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.91 (д, 2H, PhH), 3.13 (т, 2H, COCH2), 3.01 (т, 2H, SeCH2), 2.81 (т, 2H, NCH2), 2.60 (м, 4H, NCH2), 2.48 (м, 4H, NCH2), 2.22 (с, 3H, CH3), 1.81 (м, 2H, CH2), 1.5-1.2 (м, 8H, CH2), 0.93 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 196.4, 160.2, 131.2, 111.2, 75.3, 68.2, 64.3, 52.1, 51.9, 45.1, 37.5, 33.3, 32.7, 31.4, 29.8, 22.2, 13.9. m/z (ESI): 411.2.
Выход: 76%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Общая методика получения 1-фенилпропаноновых соединений, имеющих формулу (I), где X представляет собой метилен, CH2
Подходящий алкилбензол (например, пентилбензол, гексилбензол или гептилбензол) вводили в реакцию с 3-бромпропионилхлоридом (2 эквивалента) и трихлоридом алюминия (3 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане на ледяной бане. Реакцию гасили выливанием в воду и экстрагировали целевой интермедиат диэтиловым эфиром. Органический слой отделяли и упаривали на роторном испарителе. Синтезированный таким образом интермедиат затем вводили в реакцию с соответствующим циклическим амином (морфолин, пиперидин или N-метил пиперазин, 2 эквивалента), иодидом калия (2 эквивалента) и карбонатом кальция (3 эквивалента) в толуоле. Смесь кипятили 12 часов. После охлаждения отделяли осадок фильтрованием и упаривали растворитель на роторном испарителе. Полученный остаток диспергировали в дихлорметане, смесь промывали 10%-ным раствором гидроксида натрия. Органический слой упаривали на роторном испарителе, получая целевое соединение. Выход: 61-75%.
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.75 (д, 2H, PhH), 7.08 (д, 2H, PhH), 3.69 (т, 4H, OCH2), 3.12 (т, 2H, COCH2), 2.87 (т, 2H, NCH2), 2.62 (т, 2H, PhCH2), 2.48 (м, 4H, NCH2), 1.74 (м, 6H, CH2), 1.30 (м, 4H, CH2), 0.90 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 191.5, 157.2, 143.1, 131.6, 124.3, 67.5, 53.2, 51.4, 34.3, 32.0, 31.3, 28.4, 25.6, 23.0, 22.8, 14.1. m/z (ESI): 318.2.
Выход: 61%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.74 (д, 2H, PhH), 6.91 (д, 2H, PhH), 3.09 (т, 2H, COCH2), 2.99 (м, 4H, NCH2), 2.55 (т, 2H, PhCH2), 2.84 (т, 2H, CH2), 1.75 (м, 4H, CH2), 1.62 (м, 4H, CH2), 1.41 (м, 6H, CH2), 1.31 (м, 4H, CH2), 0.96 (т, 3H, CH3). 13C-ЯМР (100 МГц, CDCl3) δ: 190.4, 157.5, 142.2, 133.1, 125.2, 68.7, 54.1, 52.2, 37.0, 32.1, 31.5, 29.7, 28.4, 27.2, 25.0, 24.2, 13.5. m/z (ESI): 316.3.
Выход: 72%. Чистота (ВЭЖХ): 98%.
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он
1H-ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.72 (д, 2H, PhH), 6.90 (д, 2H, PhH), 3.12 (т, 2H, COCH2), 2.82 (т, 2H, NCH2), 2.62 (м, 4H, NCH2), 2.49 (т, 2H, PhCH2), 2.43 (м, 4H, NCH2), 2.21 (с, 3H, CH3), 1.81 (м, 2H, CH2), 1.5-1.2 (м, 8H, CH2), 0.93 (т, 3H, CH3).
13C-ЯМР {1H} (100 МГц, CDCl3) δ: 196.3, 161.4, 131.3, 111.6, 78.2, 67.1, 66.2, 54.2, 51.7, 45.2, 34.5, 33.3, 31.7, 31.5, 29.7, 21.2, 15.1. m/z (ESI): 331.3.
Выход: 75%. Чистота (ВЭЖХ): 97%.
Пример 2
Оценка проапоптозного действия на опухолевые клетки in vitro
Применяли поточную цитофлуорометрию для оценки способности некоторых соединений по настоящему изобретению индуцировать гибель клеток, особенно вследствие апоптоза. Данный феномен характеризуется морфологической модификацией плазматической мембраны как результат транслокации фосфолипида фосфатидилсерина (PS) в плазматической мембране с цитоплазматической стороны на противоположную поверхность клетки. В присутствии ионов кальция, белок аннексин V демонстрирует высокое сродство к PS, становясь надежным маркером для детектирования апоптоза. Аннексин детектируется потому, что он конъюгирован со специфичным флуорохромом, что позволяет отличить апоптоз от омертвения, которое в свою очередь определяют с помощью флуоресцентного красителя пропидий иодида, который свободно проникает в клетку, имеющую поврежденную плазматическую мембрану.
Использовали первичные лимфоцитарные опухолевые клетки от пациентов с хроническим лимфолейкозом (LLC) и гуманизированные линии клеток нейробластомы (SK-N-BE), гепатокарциномы (HepG2 и HUH7.5) и рака груди (MDA-MB- 231).
Клетки HepG2 (2x105 клеток на лунку), HUH7.5 и MDA-MB-231 (1.5x105 клеток на лунку) высевали в 6-луночный планшет в среде Игла, модифицированной по способу Дульбекко (DMEM), 10% фетальной бычьей сыворотки, и выращивали при 37°C в атмосфере с 5% CO2. Через 24 часа среду удаляли и заменяли на среду DMEM, содержащую испытуемые соединения, предварительно растворенные в 100%-ном диметилсульфоксиде и разбавленные так, что финальная концентрация в растворе для инкубирования клеток составляла 0.5% (об/об). После 30 минут инкубирования добавляли 10% фетальной бычьей сыворотки, и клетки инкубировали 24 часа, затем снимали трипсином и анализировали на цитофлуориметре. Клетки LLC (1x106 клеток на лунку) высевали и выращивали в 12-луночном планшете в среде RPMI-1640, 10% фетальной бычьей сыворотки, при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO2. В эту среду добавляли испытуемые соединения и инкубировали 24 часа, после чего анализировали клетки на цитофлуориметре.
Лейкозные лимфоциты выделяли после гепаринизированного извлечения из венозной периферической крови пациентов с LLC, разбавляли физиологическим раствором в соотношении 1:3 и центрифугировали в градиенте плотности на центрифуге Ficoll/Hypaque (F/H) при 900 об/мин в течение 20 минут, при 20°C без торможения. Мононуклеары и тромбоциты, концентрирующиеся на F/H градиенте, разделяли после 2 дополнительных промывок, с центрифугированием при 400 об/мин при комнатной температуре. Полученные таким образом мононуклеары промывали 3 раза фосфатно-солевым буферным раствором, центрифугировали 10 минут при 400 об/мин при 20°C с торможением, и заново суспендировали в RPMI 1640.
В большинстве случаев LLC, процент лейкозных В-клеток был выше 85% относительно всех мононуклеаров из периферической крови.
Результаты, полученные цитофлуорометрией в трех независимых экспериментах, выполненных в трех повторах, занесены в таблицу в виде концентрации, требующейся для 50%-ного апоптоза (IC50), и стандартного отклонения. Результаты приведены ниже в Таблице 1.
Таблица 1
| Соединения | IC50±S.D. (мкМ) | ||||
| LLC | SK-N-BE | HepG2 | HUH7.5 | MDA-MB-231 | |
| 1 (AF08) | 1.61±0.10 | 1.85±0.09 | 1.67±0.15 | 1.58±0.07 | 1.61±0.08 |
| 2 (CC11) | 1.62±0.15 | 1.64±0.09 | 1.55±0.13 | 1.58±0.10 | 1.61±0.07 |
| 3 (AF07) | 2.53±0.15 | 3.00±0.17 | 3.07±0.09 | 2.75±0.09 | 2.60±0.10 |
| 4 (CC12) | 3.03±0.07 | 2.93±0.08 | 3.00±0.15 | 2.78±0.13 | 3.01±0.15 |
| 5 (AI01) | 1.45±0.06 | 1.55±0.10 | 1.60±0.05 | 1.61±0.08 | 1.48±0.09 |
| 6 (MD63) | 8.50±0.08 | 8.20±0.10 | 8.00±0.10 | 8.25±0.12 | 8.00±0.07 |
| 7 (VP158) | 0.50±0.20 | 0.53±0.09 | 0.49±0.11 | 0.56±0.20 | 0.50±0.20 |
| 8 (FT017) | 0.55±0.09 | 0.60±0.05 | 0.57±0.08 | 0.63±0.08 | 0.66±0.12 |
| 9 (MC12) | 1.75±0.04 | 1.85±0.14 | 1.66±0.10 | 1.73±0.09 | 1.80±0.06 |
| 10 (VP157) | 1.87±0.07 | 1.67±0.05 | 1.70±0.05 | 1.80±0.11 | 1.80±0.09 |
| 11 (FT018) | 0.50±0.04 | 0.54±0.09 | 0.59±0.01 | 0.49±0.07 | 0.56±0.06 |
| 12 (FT013) | 12.20±0.11 | 13.17±0.12 | 12.95±0.05 | 14.54±0.12 | 11.85±0.07 |
| 13 (FT016) | 0.65±0.01 | 0.67±0.09 | 0.59±0.06 | 0.60±0.12 | 0.65±0.01 |
| 14 (FT019) | 0.44±0.06 | 0.45±0.07 | 0.50±0.09 | 0.52±0.10 | 0.47±0.10 |
| 15 (GR376) | 14.22±0.17 | 15.71±0.13 | 11.11±0.07 | 12.20±0.08 | 13.86±0.14 |
| 16 (GR377) | 2.53±0.09 | 2.47±0.06 | 2.62±0.08 | 2.60±0.10 | 2.58±0.09 |
| 17 (GR386) | 0.55±0.04 | 0.50±0.06 | 0.60±0.07 | 0.50±0.10 | 0.55±0.07 |
| 18 (GR378) | 8.50±0.15 | 8.00±0.10 | 7.50±0.15 | 8.30±0.08 | 7.90±0.10 |
| 19 (GR381) | 10.10±0.08 | 11.65±0.06 | 12.48±0.12 | 11.98±0.11 | 13.01±0.12 |
| 20 (GR387) | 1.70±0.05 | 1.68±0.13 | 1.74±0.05 | 1.73±0.09 | 1.75±0.10 |
| 21 (GR379) | 14.16±0.09 | 13.88±0.13 | 15.57±0.03 | 13.60±0.09 | 14.23±0.14 |
| 22 (GR383) | 8.15±0.07 | 8.20±0.07 | 8.10±0.10 | 8.00±0.06 | 8.10±0.07 |
| 23 (GR388) | 1.77±0.05 | 1.75±0.09 | 1.70±0.05 | 1.69±0.08 | 1.70±0.09 |
| 24 (GR390) | 0.50±0.15 | 0.50±0.17 | 0.50±0.08 | 0.50±0.065 | 0.55±0.08 |
| 25 (GR391) | 1.50±0.08 | 1.60±0.10 | 1.55±0.09 | 1.50±0.10 | 1.65±0.75 |
| 26 (GR392) | 0.85±0.06 | 0.75±0.13 | 0.80±0.07 | 0.95±0.06 | 0.90±0.05 |
Как показано в Таблице 1, при воздействии клеток и соединений было выявлено следующее:
- идеальная алкильная цепочка представлена 6 или 7 атомами углерода, то есть n предпочтительно равен 5 или 6;
- для соединения с гетероатомом Se наблюдается более высокая эффективность, когда углеродная цепочка содержит 7 атомов C, т.е. когда n = 6;
- гетероатом, придающий молекуле наивысшую эффективность – это S, при этом апоптоз индуцируется одинаково вне зависимости от пиперидиновой, морфолиновой и метилпиперазиновой групп;
- в соединениях, где гетероатом не является атомом S, морфолиновая группа обеспечивает более эффективное апоптозное действие.
Кроме того, как описано выше, в двух процитированных выше статьях за авторством D. Ju et al. обсуждаются свойства диклонина – соединения, аналогичного некоторым соединениям по настоящему изобретению, но с алкоксильной цепочкой, состоящей только из 4 атомов углерода. В указанных статьях обсуждается роль диклонина только в качестве усилителя действия ингибиторов протеасом в индуцировании апоптоза клеток рака груди и множественной миеломы, и он демонстрирует эффективность в индуцировании каспазозависимого апоптоза (значения IC50) только в концентрации от 15 до 30 мкМ, что намного выше концентраций, в которых активны соединения по настоящем изобретению (значения IC50 от 0.55 до максимального 14.23 мкМ, причем большинство соединений имеет значения IC50 меньше 3).
Пример 3
Оценка иммуносупрессорного эффекта соединений по настоящему изобретению
Как описано во введении, соединение FTY720 оказывает цитотоксическое действие на опухолевые клетки, в то же время сохраняя молекулярный механизм, лежащий в основе иммуносупрессивного эффекта, состоящего в разрушении S1P рецептора. Чтобы определить, сохраняется ли этот механизм, нежелательный для потенциального применения в лечении опухолей, в присутствии соединений по настоящему изобретению, некоторые из соединений были протестированы в сравнении с FTY720 в тех же условиях. Для этого клетки LLC (5x105 клеток на лунку) высевали и выращивали в 12-луночных планшетах в среде RPMI-1640, 10% фетальной бычьей сыворотки, при 37°C в увлажненной атмосфере с 5% CO2, добавляя к культуре различные испытуемые соединения. Инкубировали в течение дискретных отрезков времени, по окончании которых клетки лизировали, и белковое содержимое анализировали методом вестерн-блоттинга с антителами, которые специфично распознают S1P1 рецептор. Результаты, приведенные на фиг. 1, ясно показывают, что FTY720 вызывает быстрое уменьшение количества S1P1 рецептора, отчетливо видное уже через 3 часа и еще более заметное после 12 часов инкубирования (снижение концентрации S1P1 является причиной подавления иммунитета); напротив, протестированные соединения по настоящему изобретению оставляют неизменным профиль экспрессирования этого рецептора на всем протяжении теста.
Claims (127)
1. Применение соединения 1-фенилпропанона, имеющего формулу (I)
(I)
или его фармацевтически приемлемой соли,
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкилом,
при условии, что, когда X представляет собой CH2, n равен 5,
для изготовления лекарственного средства для лечения рака груди, хронического лимфолейкоза или нейробластомы.
2. Применение по п. 1, где X представляет собой S, Se или CH2, предпочтительно S.
3. Применение по п. 1 или 2, где n равен 5 или 6.
4. Применение по п. 1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 2 (CC11), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 18 (GR378), 1-(4-(пентилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 19 (GR381), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил) пропан-1-он,
Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
5. Применение по п. 4, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 3 (AF07), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 4 (CC12), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
6. Применение по п. 5, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 1 (AF08), 1-(4-(гексилокси)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 7 (VP158), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 10 (VP157), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 25 (GR391), 1-(4-гептилфенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
7. Соединение 1-фенилпропанона, имеющее формулу (I)
(I)
или его фармацевтически приемлемая соль,
где:
X представляет собой метиленовую группу (-CH2-) или атом, выбранный из группы, состоящей из O, S и Se,
n представляет собой целое число от 4 до 6,
A представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из 4-морфолила, 1-пиперидинила и 4-метил-1-пиперазинила, и он необязательно замещен (C1-C3)алкилом,
при условии, что,
когда X представляет собой O, A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил и n равен 6,
когда X представляет собой S и n равен 5, тогда A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил,
когда X представляет собой Se и A представляет собой 1-пиперидинил, тогда n равен 6,
когда X представляет собой CH2, n равен 5 и A представляет собой 4-метил-1-пиперазинил или 4-морфолил.
8. Соединение по п. 7, где X выбран из группы, состоящей из S, Se или CH2, предпочтительно S.
9. Соединение по п. 7 или 8, где n равен 5 или 6.
10. Соединение по п. 8, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 6 (MD63), 3-морфолино-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 12 (FT013), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилтио)фенил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 15 (GR376), 3-морфолино-1-(4-(пентилселенил)фенил)пропан-1-он,
Соединение 16 (GR377), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 21 (GR379), 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-(4-(пентилселенил)фенил) пропан-1-он,
Соединение 22 (GR383), 1-(4-(гексилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
11. Соединение по п. 10, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 5 (AI01), 1-(4-(гептилокси)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 9 (MC12), 1-(4-(пентилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 20 (GR387), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 23 (GR388), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил) пропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
12. Соединение по п. 11, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
Соединение 8 (FT017), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 11 (FT018), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 13 (FT016), 1-(4-(гексилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 14 (FT019), 1-(4-(гептилтио)фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он,
Соединение 17 (GR386), 1-(4-(гептилселенил)фенил)-3-морфолинопропан-1-он,
Соединение 24 (GR390), 1-(4-гептилфенил)-3-морфолинопропан-1-он и
Соединение 26 (GR392), 1-(4-гептилфенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-он.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102016000098338A IT201600098338A1 (it) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | Composti 1-fenilpropanone e loro impiego |
| IT102016000098338 | 2016-09-30 | ||
| PCT/IB2017/056010 WO2018060947A1 (en) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | 1-phenylpropanone compounds and use thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019113064A3 RU2019113064A3 (ru) | 2020-10-30 |
| RU2019113064A RU2019113064A (ru) | 2020-10-30 |
| RU2765102C2 true RU2765102C2 (ru) | 2022-01-25 |
Family
ID=57960639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019113064A RU2765102C2 (ru) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | 1-фенилпропаноновые соединения и их применение |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11345673B2 (ru) |
| EP (1) | EP3518927B9 (ru) |
| JP (1) | JP7016370B2 (ru) |
| CN (1) | CN110035753B (ru) |
| AU (1) | AU2017335421A1 (ru) |
| BR (1) | BR112019006565A2 (ru) |
| CA (1) | CA3038008A1 (ru) |
| DK (1) | DK3518927T3 (ru) |
| ES (1) | ES2830749T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20201769T1 (ru) |
| HU (1) | HUE052039T2 (ru) |
| IL (1) | IL265617B (ru) |
| IT (1) | IT201600098338A1 (ru) |
| LT (1) | LT3518927T (ru) |
| PT (1) | PT3518927T (ru) |
| RS (1) | RS61109B1 (ru) |
| RU (1) | RU2765102C2 (ru) |
| SI (1) | SI3518927T1 (ru) |
| WO (1) | WO2018060947A1 (ru) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2842091A1 (de) * | 1978-09-27 | 1980-04-10 | Dow Chemical Co | Verfahren zur inaktivierung behuellter viren |
| FR2902789A1 (fr) * | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS54125630A (en) * | 1978-02-22 | 1979-09-29 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component |
| JPS5549317A (en) * | 1978-10-02 | 1980-04-09 | Dow Chemical Co | Control of virus surrounded with phenylketones |
| US4931473A (en) * | 1989-02-15 | 1990-06-05 | Richardson-Vicks Inc. | Anesthetic oral compositions |
| AU7847800A (en) | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Topical anesthetics useful for treating cancer, autoimmune diseases and ischemia |
| ES2414205T3 (es) * | 2006-06-02 | 2013-07-18 | The Ohio State University Research Foundation | Agentes terapéuticos para el tratamiento de linfoma de células del manto |
| US20100285001A1 (en) * | 2007-10-02 | 2010-11-11 | University Of Rochester | Method and Compositions Related to Synergistic Responses to Oncogenic Mutations |
| US8309768B2 (en) * | 2010-11-29 | 2012-11-13 | The Ohio State University Research Foundation | FTY720-derived anticancer agents |
-
2016
- 2016-09-30 IT IT102016000098338A patent/IT201600098338A1/it unknown
-
2017
- 2017-09-29 HU HUE17791160A patent/HUE052039T2/hu unknown
- 2017-09-29 EP EP17791160.9A patent/EP3518927B9/en active Active
- 2017-09-29 PT PT177911609T patent/PT3518927T/pt unknown
- 2017-09-29 DK DK17791160.9T patent/DK3518927T3/da active
- 2017-09-29 LT LTEP17791160.9T patent/LT3518927T/lt unknown
- 2017-09-29 RS RS20201322A patent/RS61109B1/sr unknown
- 2017-09-29 AU AU2017335421A patent/AU2017335421A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-29 US US16/338,607 patent/US11345673B2/en active Active
- 2017-09-29 SI SI201730491T patent/SI3518927T1/sl unknown
- 2017-09-29 CA CA3038008A patent/CA3038008A1/en active Pending
- 2017-09-29 JP JP2019538741A patent/JP7016370B2/ja active Active
- 2017-09-29 RU RU2019113064A patent/RU2765102C2/ru active
- 2017-09-29 ES ES17791160T patent/ES2830749T3/es active Active
- 2017-09-29 BR BR112019006565A patent/BR112019006565A2/pt active Search and Examination
- 2017-09-29 CN CN201780075159.1A patent/CN110035753B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-09-29 WO PCT/IB2017/056010 patent/WO2018060947A1/en unknown
-
2019
- 2019-03-26 IL IL265617A patent/IL265617B/en unknown
-
2020
- 2020-11-02 HR HRP20201769TT patent/HRP20201769T1/hr unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2842091A1 (de) * | 1978-09-27 | 1980-04-10 | Dow Chemical Co | Verfahren zur inaktivierung behuellter viren |
| FR2902789A1 (fr) * | 2006-06-21 | 2007-12-28 | Genfit Sa | Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| Arnold, L. A. et al. Inhibitors of the Interaction of a Thyroid Hormone Receptor and Coactivators: Preliminary Structure-Activity Relationships. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(22), 5269-5280. * |
| Arnold, L. A. et al. Inhibitors of the Interaction of a Thyroid Hormone Receptor and Coactivators: Preliminary Structure-Activity Relationships. Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(22), 5269-5280. JU, D. et al. Dyclonine enhances the cytotoxic effect of proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma cells. Molecular Medicine Reports, 2014, 10(5), 2609-2612. Takada, A. Researches on Chemotherapeutic Drugs against Viruses. XXXIII. Syntheses and Antiviral Activity of 1-Phenyl-3-amino-1-propanol Derivatives. CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 1961, 9(11), 908-914. * |
| JU, D. et al. Dyclonine enhances the cytotoxic effect of proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma cells. Molecular Medicine Reports, 2014, 10(5), 2609-2612. * |
| Takada, A. Researches on Chemotherapeutic Drugs against Viruses. XXXIII. Syntheses and Antiviral Activity of 1-Phenyl-3-amino-1-propanol Derivatives. CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 1961, 9(11), 908-914. * |
| В.Г.Беликов. Фармацевтическая химия. Учебное пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2007, с.27-29. * |
| В.Г.Беликов. Фармацевтическая химия. Учебное пособие. М.: МЕДпресс-информ, 2007, с.27-29. Л.А. Дурнов, Г.В. Голдобенко. Детская онкология. М.: Медицина, 2002, с.139. Малая медицинская энциклопедия. М.: Медицина, т.5, 1996, с. 90-96. * |
| Л.А. Дурнов, Г.В. Голдобенко. Детская онкология. М.: Медицина, 2002, с.139. * |
| Малая медицинская энциклопедия. М.: Медицина, т.5, 1996, с. 90-96. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP7016370B2 (ja) | 2022-02-21 |
| RU2019113064A3 (ru) | 2020-10-30 |
| WO2018060947A1 (en) | 2018-04-05 |
| EP3518927A1 (en) | 2019-08-07 |
| IL265617B (en) | 2022-01-01 |
| EP3518927B1 (en) | 2020-08-12 |
| EP3518927B9 (en) | 2021-04-07 |
| JP2019529576A (ja) | 2019-10-17 |
| DK3518927T3 (da) | 2020-11-09 |
| PT3518927T (pt) | 2020-11-12 |
| CN110035753B (zh) | 2022-08-05 |
| RS61109B1 (sr) | 2020-12-31 |
| AU2017335421A1 (en) | 2019-05-16 |
| CN110035753A (zh) | 2019-07-19 |
| IL265617A (en) | 2019-05-30 |
| US20200039946A1 (en) | 2020-02-06 |
| LT3518927T (lt) | 2021-01-25 |
| ES2830749T3 (es) | 2021-06-04 |
| HUE052039T2 (hu) | 2021-04-28 |
| US11345673B2 (en) | 2022-05-31 |
| RU2019113064A (ru) | 2020-10-30 |
| SI3518927T1 (sl) | 2021-01-29 |
| CA3038008A1 (en) | 2018-04-05 |
| HRP20201769T1 (hr) | 2021-03-19 |
| IT201600098338A1 (it) | 2018-03-30 |
| BR112019006565A2 (pt) | 2019-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11737992B2 (en) | Sphingosine kinase Type 1 inhibitors and uses thereof | |
| US8691870B2 (en) | Use of isothiocyanates for treating cancer | |
| Liu et al. | Combination of DNA damage, autophagy, and ERK inhibition: novel evodiamine-inspired multi-action Pt (IV) prodrugs with high-efficiency and low-toxicity antitumor activity | |
| US8063249B1 (en) | Substituted triphenyl butenes | |
| Li et al. | Antitumor effects and preliminary systemic toxicity of ANISpm in vivo and in vitro | |
| Song et al. | In vitro and in vivo evaluation of N, N, N-trimethylphytosphingosine-iodide (TMP) in liposomes for the treatment of angiogenesis and metastasis | |
| RU2765102C2 (ru) | 1-фенилпропаноновые соединения и их применение | |
| WO2011129837A1 (en) | Use of a 4-hydroxytoremifene prodrug for treatment of breast cancer | |
| US10450295B2 (en) | Method of using an indolinone molecule and derivatives for inhibiting liver fibrosis and hepatitis | |
| CN116425735A (zh) | 2,4-二苯胺嘧啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| 송충길 | Evaluation of N, N, N-trimethylphytosphingosine-iodide and its liposomal delivery system for the treatment of angiogenesis and metastasis | |
| Tan et al. | Identification of β-escin as pathway that suppresses proliferation and induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells |