JP2019529576A - 1−フェニルプロパノン化合物およびその使用 - Google Patents
1−フェニルプロパノン化合物およびその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[発明の分野]
本発明は、慢性リンパ球性白血病に罹患した患者の悪性B細胞およびいくつかの腫瘍型の他の細胞モデルにおいて、インビトロで、アポトーシスの誘導に関して、有効な1−フェニルプロパノン化合物に関する。
[技術水準]
FTY720(フィンゴリモドとしても知られ、そして、Gilenya(商標)としてNovartisによって市販されている)、すなわち、下記に報告される式を有する、2-アミノ-2[2-(4-オクチルフェニル)エチル]プロパン-1,3-ジオール塩酸塩
強力な免疫抑制活性を有する後者は、より副作用の少ない、より効果的な免疫抑制剤を開発するためのリード化合物として使用されてきた[Adachiら、Bioorg.Med.Chem.Lett.、1995年;5:853-56;Adachi K.、Chiba K.、Perspect Medicin.Chem.2008年;1:11-23.2]。
FTY720は、それ自体で、またはシクロスポリンなどの古典的な免疫抑制剤と組み合わせて、移植後拒絶反応の予防における潜在的な薬物として最初に試験された[Chiba K.ら、Transplant Proc.、1996年、28(2):1056-1059;Brinkmannら、J.Biol.Chem.、2002年、277(24):21453-21457]、しかし、この分野では、シクロスポリンを超える優位性は示されず、二次リンパ器官へのリンパ球遊走(lymphocytes migration into secondary lymphoid organs)に対する抑制効果に関心が向けられた。そのため、多発性硬化症(multiple sclerosis)のような、免疫障害の治療における新たな可能性を開いた[Mansoor M.、Melendez A.J.、Rev.Recent Clin.Trials、2008年、3(1):62〜69]。
続いて、FTY720−Pが細胞から押し出され、そして、それは、Gタンパク質共役型スフィンゴシン−1−リン酸(S1P)受容体(G−protein coupled sphingosine−1−phosphate (S1P) receptors)(特にS1P1と呼ばれるもの)と相互作用し、それらの内在化(internalization)および分解を引き起こす。
FTY720が誘発するリンパ球減少症を調査することを目的とした研究中に、この薬剤が、末梢リンパ球においてアポトーシスを誘発することが観察された[Nagaharaら、Immunopharmacology、2000年,48:75-85;Nagaharaら、J.Immunol.、2000年、165:3250-3259;Fufino M.、Li X.K.、Kitazawa Y.ら、J.Pharmacol.Exp.Thar.、2002年、300:939-45]、そして、これは、抗腫瘍剤としてのその可能性の評価をもたらした[Pinschewer D.D.、Brinkmann V.、Mender D.、Neurology 2011、76:515〜9]。
加えて、免疫抑制は、例えば、免疫学的に媒介される疾患の治療または拒絶反応の予防について示唆されているが、感染または腫瘍にも対する宿主の感受性を増大させる可能性がある。したがって、免疫抑制は常に考慮に入れられ、そして、可能な限り最小限に抑えられるべきである。
FTY720に類似の構造を有する分子は、すでに文献に記載されている。
どちらの場合も、インビトロでの研究により、ジクロニンは、標的細胞に対する、MG132プロテアーゼ阻害剤(乳癌の治療で知られている)および薬物ボルテゾミブ(多発性骨髄腫の治療で知られている)の細胞毒性効果を有意に高めることができるが、単独では、それは非常に限られた細胞毒性効果を有すると結論する。
それ故、本発明の目的は、高い効力を有し、同時に免疫抑制特性を伴わずに、腫瘍細胞に対してアポトーシス促進作用を示す分子の設計を通して代替的な解決法を提供することである。
上記目的は、一般式(I)の1-フェニルプロパノン化合物の合成および、乳癌、慢性リンパ性白血病(LLC)または神経芽細胞腫の治療における抗腫瘍薬としての使用のために、研究によって達成される。
ここで、
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しい。
したがって、別の態様において、本発明は一般式(I)の化合物に関する。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルであり、そして、nは6に等しく、
Xが、Sで、nが5のとき、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルであり、
Xが、Seであり、そして、Aが、1−ピペリジニルであるとき、nは、6であり、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しく、そして、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルである。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルであり、そして、nは6に等しく、
Xが、Sで、nが5のとき、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルであり、
Xが、Seであり、そして、Aが、1−ピペリジニルであるとき、nは、6であり、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しく、そして、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルである。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルまたは1−ピペリジニルであり、そして、nは6に等しい。
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しい。
本発明の化合物において、置換基Aの任意の置換基C3−アルキルは、n-プロピルまたはイソプロピルのいずれかであり得る。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しい。
− Xが、S、SeまたはCH2、より好ましくは、Sである化合物;
− nが、5または6である化合物である。
好ましくは、乳癌、慢性リンパ性白血病(LLC)または神経芽細胞腫の治療において、一般式(I)の化合物は、以下からなる群から選択される。
化合物1(AF08)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物3(AF07)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物4(CC12)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP157)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
化合物1(AF08)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP157)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルであり、そして、nは6に等しく、
Xが、Sで、nが5のとき、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルであり、
Xが、Seであり、そして、Aが、1−ピペリジニルであるとき、nは、6であり、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しく、そして、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルである。
Xは、S、SeまたはCH2からなる群より選択され、より好ましくはSである。
Aは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル置換基で置換されていてもよい。
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物12(FT013)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物15(GR376)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物21(GR379)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物22(GR383)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルであり、そして、nは6に等しく、
Xが、Sで、nが5のとき、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルであり、
Xが、Seであり、そして、Aが、1−ピペリジニルであるとき、nは、6であり、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しく、そして、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルである。
Xは、S、SeまたはCH2からなる群から選択され、より好ましくは、それは、Sであり、
Aは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル置換基で置換されていてもよい。
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物12(FT013)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物15(GR376)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物21(GR379)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物22(GR383)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
より好ましくは、医薬としての一般式(I)の新規な化合物は、好ましくは、以下からなる群から選択される化合物である:
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
次に、それらを、薬学的に許容されるビヒクル、および任意の適切な賦形剤と組み合わせて、薬学的組成物を得ることができる。
「薬学上許容されるビヒクル」という用語は、本発明の化合物を投与するのに使用される、溶媒、技術的助剤、希釈剤などを含むことを意味する。
経口投与に適した本発明の組成物は、便利には、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、粉末もしくは顆粒剤のような個別の単位の形態、または液体中の懸濁剤でさえの形態であろう。
錠剤は、また、アルファ化デンプン、微結晶セルロース、グリコールデンプンナトリウム、タルク、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、スクロース、ステアリン酸、マンニトールなどの適切な薬学賦形剤を含んでもよい。
非経口投与用の組成物は、好ましくは、無菌調製物を含むであろう。
局所投与用の組成物は、クリーム、ペースト、オイル、軟膏、エマルジョン、フォーム、ジェル、ドロップ、スプレー溶液、および経皮パッチの形態であるのが便利であろう。
なおさらなる態様において、本発明は、抗腫瘍剤としての使用のための、一般式(I)の化合物に関する。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルまたは1−ピペリジニルであり、そして、nは6に等しい。
Xが、Cである場合、nが5である。
Aは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル置換基で置換されていてもよい。
有利には、抗腫瘍剤として使用するための本発明の化合物は、nが5または6である化合物である。
好ましくは、抗腫瘍剤として使用するための、本発明の1−フェニルプロパノン化合物は、以下からなる群から選択される化合物である:
化合物4(CC12)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP157)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物12(FT013)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物15(GR376)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物18(GR378)、1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物19(GR381)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物21(GR379)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物22(GR383)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
化合物4(CC12)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP157)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP157)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。
実施例1
一般式(I)の化合物の調製
Xが酸素である、一般式(I)の1-フェニルプロパノン化合物の一般的製造方法
フェニルアルキルエーテル中間体は、フェノールと適切な1−ブロモアルカン(例えば、1当量の1−ブロモペンタン、1−ブロモヘキサン、または1−ブロモヘプタン)との、炭酸カリウム(2当量)存在下で、アセトニトリル中の反応から得られた。
混合物を、室温で、5時間撹拌し、このようにして形成した固体を、次に、濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーションにより、蒸発させた。
得られたフェニルアルキルエーテル中間体を、氷浴中で、1,2-ジクロロエタン中の3-ブロモプロピオニルクロリド(2当量)および三塩化アルミニウム(3当量)と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させ、そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルエーテル誘導体を得た。
このようにして合成した中間体を、次に、トルエン中で、適当な環状アミン(モルホリン、ピペリジンまたはN-メチルピペラジン、2当量)、ヨウ化カリウム(2当量)および炭酸カルシウム(3当量)で処理した。
混合物を、12時間還流した。冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
次いで、残留物を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をロータリーエバポレーターで蒸発させて、以下に示すように所望の化合物を得た。
収率:68〜78%。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,2H,PhH),6.92(d,2H,PhH),4.00(t,2H,OCH2),3.71(m,4H,OCH2),3.15(t,2H,COCH2),2.85(t,2H,NCH2),2.54(m,4H,NCH2),1.82(m,2H,CH2),1.4−1.2(m,6H,CH2),0.92(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:196.5,162.2,129.3,113.2,76.2,67.3,65.9,52.8,52.7,34.5,30.5,28.0,24.6,21.6,13.0.
m/z(ESI):320.2.
収率:72%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.95(d,2H,PhH),6.94(d,2H,PhH),4.04(t,2H,OCH2),3.74(m,4H,OCH2),3.16(t,2H,COCH2),2.85(t,2H,NCH2),2.54(m,4H,NCH2),1.83(m,2H,CH2),1.5−1.2(m,8H,CH2),0.92(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:197.5,163.2,130.3,129.7,114.2,68.3,67.0,53.8,53.7,35.6,31.7,29.1,29.0,25.9,22.6,14.1.
m/z(ESI):334.2.
収率:68%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(d,2H,PhH),6.94(d,2H,PhH),4.04(t,2H,OCH2),3.18(m,4H,NCH2),3.11(t,2H,COCH2),2.82(t,2H,CH2),1.82(m,2H,CH2),1.63(m,4H,CH2),1.49(m,4H,CH2),1.37(m,4H,CH2),0.93(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:195.5,161.8,129.0,128.5,12.9,75.9,66.9,53.3,52.8,30.3,27.8,24.6,24.7,21.3,19.0,12.8.
m/z(ESI):318.2.
収率:75%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.81(d,2H,PhH),6.92(d,2H,PhH),4.01(t,2H,OCH2),3.18(m,4H,NCH2),3.10(t,2H,COCH2),2.83(t,2H,CH2),1.82(m,2H,CH2),1.62(m,6H,CH2),1.50(m,4H,CH2),1.32(m,4H,CH2),0.99(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:198.0,163.1,130.3,129.8,114.2,68.2,54.6,54.2,36.1,31.7,29.1,29.0,26.0,25.9,24.3,22.6,14.1.
m/z(ESI):332.3.
収率:76%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(d,2H,PhH),6.90(d,2H,PhH),4.03(t,2H,OCH2),3.12(t,2H,COCH2),2.83(t,2H,NCH2),2.62(m,4H,NCH2),2.50(m,4H,NCH2),2.33(s,3H,CH3),1.81(m,2H,CH2),1.4−1.2(m,8H,CH2),0.92(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:196.2,162.2,129.1,114.1,76.9,66.7,65.1,52.8,51.1,45.1,32.5,33.2,29.4,28.7,24.6,21.2,13.1.
m/z(ESI):347.3.
収率:70%.
純度(HPLC):97%.
エタノール中で、水酸化カリウム(2当量)の存在下、室温で、チオフェノールと適切な1-ブロモアルカン(例えば、1-ブロモペンタン、1-ブロモヘキサン、または1-ブロモヘプタン、1当量)との反応から、フェニルアルキルチオエーテル中間体を得た。
混合物を、室温で、5時間撹拌し、このようにして形成した固体を、次に、濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
次いで、得られたフェニルアルキルチオエーテル中間体を、氷浴中で、1,2-ジクロロエタン中、3-ブロモプロピオニルクロリド(2当量)および三塩化アルミニウム(3当量)と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を分離し、そして、、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルチオエーテルを得た。
このようにして合成した中間体を、トルエン中、適当な環状アミン(モルホリン、ピペリジンまたはN-メチルピペラジン、2当量)、ヨウ化カリウム(2当量)および炭酸カルシウム(3当量)で処理した。
混合物を12時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。
有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて所望の化合物を得た。
収率:65−75%。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(d,2H,PhH),7.28(d,2H,PhH),3.69(t,4H,OCH2),3.12(t,2H,COCH2),2.97(t,2H,CH2),2.81(t,2H,SCH2),2.49(m,4H,NCH2),1.69(m,4H,CH2),1.37(m,2H,CH2),0.90(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:197.9,145.1,133.5,128.4,126.3,66.8,53.7,53.6,35.8,31.8,31.0,28.4,22.1,13.8.
m/z(ESI):322.2.
収率:72%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.84(d,2H,PhH),7.19(d,2H,PhH),3.69(t,4H,OCH2),3.10(t,2H,COCH2),2.98(t,2H,CH2),2.81(t,2H,SCH2),2.44(m,4H,NCH2),1.7−1.5(m,6H,CH2),1.37(m,2H,CH2),0.90(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:197.9,145.2,137.1,133.4,128.8,68.9,53.7,35.7,33.6,31.9,31.3,30.5,29.1,28.5,22.5.
m/z(ESI):336.2.
収率:69%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(d,2H,PhH),7.22(d,2H,PhH),3.66(t,4H,OCH2),3.12(t,2H,COCH2),2.92(t,2H,CH2),2.79(t,2H,SCH2),2.44(m,4H,NCH2),1.6−1.5(m,8H,CH2),1.34(m,2H,CH2),0.98(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:197.7,145.1,136.1,133.2,128.9,69.9,54.7,36.7,35.4,33.6,31.9,31.0,30.1,29.4,28.4,22.5.
m/z(ESI):350.2.
収率:65%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,2H,PhH),6.94(d,2H,PhH),3.13(m,4H,NCH2),3.11(t,2H,COCH2),3.04(t,2H,SCH2),2.72(t,2H,CH2),1.82(m,2H,CH2),1.63(m,4H,CH2),1.49(m,2H,CH2),1.37(m,2H,CH2),0.93(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:198.0,163.1,130.3,129.8,14.2,68.2,54.6,54.2,34.1,31.7,29.3,26.7,24.3,22.6,14.1
m/z(ESI):320.2.
収率:72%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(d,2H,PhH),6.94(d,2H,PhH),3.12(m,4H,NCH2),3.09(t,2H,COCH2),3.04(t,2H,SCH2),2.71(t,2H,CH2),1.81(m,2H,CH2),1.6−1.5(m,4H,CH2),1.49(m,4H,CH2),1.37(m,2H,CH2),0.93(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:198.2,145.1,133.4,128.8,126.3,54.5,53.9,45.1,36.0,33.6,31.9,31.3,28.9,28.5,25.7,22.5.
m/z(ESI):334.2.
収率:71%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,2H,PhH),6.93(d,2H,PhH),3.11(m,4H,NCH2),3.08(t,2H,COCH2),3.00(t,2H,SCH2),2.72(t,2H,CH2),1.81(m,2H,CH2),1.6−1.5(m,4H,CH2),1.49(m,6H,CH2),1.33(m,2H,CH2),0.90(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:197.9,145.0,136.0,133.1,128.8,69.9,62.3,54.7,36.2,35.8,33.5,31.8,31.1,30.2,29.7,28.2,22.4.
m/z(ESI):349.2.
収率:68%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,2H,PhH),6.90(d,2H,PhH),3.16(t,2H,COCH2),3.03(t,2H,SCH2),2.84(t,2H,NCH2),2.60(m,4H,NCH2),2.51(m,4H,NCH2),2.23(s,3H,CH3),1.82(m,2H,CH2),1.4−1.2(m,4H,CH2),0.97(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:193.2,161.2,132.3,111.6,75.3,67.9,65.1,52.7,51.6,45.2,34.5,31.6,29.2,22.2,13.8.
m/z(ESI):335.2.
収率:75%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,2H,PhH),6.92(d,2H,PhH),3.15(t,2H,COCH2),3.03(t,2H,SCH2),2.84(t,2H,NCH2),2.64(m,4H,NCH2),2.52(m,4H,NCH2),2.27(s,3H,CH3),1.82(m,2H,CH2),1.4−1.2(m,6H,CH2),0.92(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:196.1,164.1,130.3,112.1,75.2,68.9,65.3,52.1,51.7,45.5,34.9,31.2,28.0,23.2,21.2,14.6.
m/z(ESI):349.2.
収率:72%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(d,2H,PhH),6.90(d,2H,PhH),3.11(t,2H,COCH2),3.01(t,2H,SCH2),2.87(t,2H,NCH2),2.63(m,4H,NCH2),2.52(m,4H,NCH2),2.23(s,3H,CH3),1.82(m,2H,CH2),1.4−1.2(m,8H,CH2),0.99(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:190.3,168.2,130.1,111.4,75.4,69.0,65.4,52.8,51.2,49.3,34.8,31.0,29.9,28.4,23.7,21.2,13.9.
m/z(ESI):363.2.
収率:70%.
純度(HPLC):97%.
適量のジフェニルジセレニドを、エタノールに溶解し、そして、得られた溶液を氷浴に入れた。
水素化ホウ素ナトリウム(4当量)を、冷却しながら、撹拌下、慎重に加えた。20分後、適切な1-ブロモアルカン(例えば、1-ブロモペンタン、1-ブロモヘキサン、または1-ブロモヘプタン、1当量)を混合物に加えた。
5時間後、水を加えて反応を停止させ、そして、エタノールを、ロータリーエバポレーターで除去した。得られた残渣をジエチルエーテルに分散させ、そして、有機層を水洗した。ジエチルエーテルを、ロータリーエバポレーターにより除去して、フェニルアルキルセレノエーテルを得た。そのような中間体を、氷浴中で、1,2-ジクロロエタン中、3-ブロモプロピオニルクロリド(2当量)および三塩化アルミニウム(3当量)と反応させた。それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして所望の中間体をジエチルエーテルで抽出するした。
有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけて、パラ位がアシル化されたフェニルアルキルセレノエーテルを得た。
このようにして合成した中間体を、トルエン中、適当な環状アミン(モルホリン、ピペリジンまたはN-メチルピペラジン、2当量)、ヨウ化カリウム(2当量)および炭酸カルシウム(3当量)で処理した。
混合物を12時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒をロータリーエバポレーターにより蒸発させた。次いで、残留物をジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、所望の化合物を得た。
収量:72〜80%。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(d,2H,PhH),7.28(d,2H,PhH),3.69(t,4H,OCH2),3.12(t,2H,COCH2),3.01(t,2H,SeCH2),2.92(t,2H,NCH2),2.49(m,4H,NCH2),1.69(m,4H,CH2),1.37(m,2H,CH2),0.90(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:196.2,145.4,133.5,128.2,126.3,66.7,53.2,53.1,35.2,31.2,31.1,28.7,22.2,13.9.
m/z(ESI):370.2.
収率:73%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,2H,PhH),7.29(d,2H,PhH),3.64(t,4H,OCH2),3.12(t,2H,COCH2),3.02(t,2H,SeCH2),2.91(t,2H,NCH2),2.49(m,4H,NCH2),1.69(m,6H,CH2),1.37(m,2H,CH2),0.90(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:196.2,145.4,132.5,128.2,125.2,66.7,53.6,53.1,35.1,31.2,31.1,28.7,25.2,22.2,13.9.
m/z(ESI):384.1.
収率:79%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(d,2H,PhH),7.29(d,2H,PhH),3.62(t,4H,OCH2),3.12(t,2H,COCH2),3.03(t,2H,SeCH2),2.91(t,2H,NCH2),2.47(m,4H,NCH2),1.7−1.5(m,8H,CH2),1.38(m,2H,CH2),0.91(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:198.1,145.2,132.1,128.6,125.1,66.8,53.2,49.5,35.3,31.0,31.2,28.9,25.1,22.0,14.2.
m/z(ESI):398.2.
収率:80%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,2H,PhH),6.94(d,2H,PhH),3.15(m,4H,NCH2),3.11(t,2H,COCH2),3.01(m,2H,SeCH2),2.82(t,2H,CH2),1.80(m,2H,CH2),1.63(m,2H,CH2),1.46(m,4H,CH2),1.37(m,2H,CH2),0.93(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:198.0,162.1,131.2,129.3,140.1,68.1,53.2,54.6,34.2,30.5,29.2,26.7,24.2,22.1,14.0.
m/z(ESI):368.1.
収率:72%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,2H,PhH),6.92(d,2H,PhH),3.11(m,4H,NCH2)3.08(t,2H,COCH2),3.02(m,2H,SeCH2),2.81(t,2H,CH2),1.79(m,2H,CH2),1.62(m,4H,CH2),1.45(m,6H,CH2),1.32(m,2H,CH2),0.91(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:195.2,161.6,132.1,130.2,141.1,67.4,53.1,51.4,38.2,33.1,30.5,29.8,26.1,23.9,19.8,14.1.
m/z(ESI):382.2.
収率:76%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,2H,PhH),6.92(d,2H,PhH),3.12(m,4H,NCH2),3.09(t,2H,COCH2),3.01(t,2H,SeCH2),2.81(t,2H,CH2),1.79(m,4H,CH2),1.7−1.4(m,10H,CH2),0.91(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:191.2,162.2,131.5,132.1,142.2,68.2,51.0,50.4,38.1,35.2,32.4,31.5,29.0,26.2,23.8,19.7,14.2.
m/z(ESI):396.2.
収率:75%.
純度(HPLC):96%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,2H,PhH),6.90(d,2H,PhH),3.16(t,2H,COCH2),3.01(t,2H,SeCH2),2.84(t,2H,NCH2),2.60(m,4H,NCH2),2.51(m,4H,NCH2),2.21(s,3H,CH3),1.82(m,2H,CH2),1.4−1.2(m,4H,CH2),0.97(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:195.8,161.1,132.2,111.6,75.2,68.1,64.2,51.7,51.5,45.1,33.2,31.4,29.1,22.1,14.8.
m/z(ESI):383.2.
収率:72%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,2H,PhH),6.91(d,2H,PhH),3.13(t,2H,COCH2),3.01(t,2H,SeCH2),2.81(t,2H,NCH2),2.60(m,4H,NCH2),2.48(m,4H,NCH2),2.22(s,3H,CH3),1.81(m,2H,CH2),1.5−1.2(m,6H,CH2),0.93(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:193.2,161.0,132.0,111.5,75.1,68.4,64.9,52.9,51.0,45.2,37.1,33.1,31.7,29.1,22.0,13.8.
m/z(ESI):397.2.
収率:79%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,2H,PhH),6.91(d,2H,PhH),3.13(t,2H,COCH2),3.01(t,2H,SeCH2),2.81(t,2H,NCH2),2.60(m,4H,NCH2),2.48(m,4H,NCH2),2.22(s,3H,CH3),1.81(m,2H,CH2),1.5−1.2(m,8H,CH2),0.93(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:196.4,160.2,131.2,111.2,75.3,68.2,64.3,52.1,51.9,45.1,37.5,33.3,32.7,31.4,29.8,22.2,13.9.
m/z(ESI):411.2.
収率:76%.
純度(HPLC):97%.
適切なアルキルベンゼン(例えば、ペンチルベンゼン、ヘキシルベンゼン、またはヘプチルベンゼン)を、氷浴中で、1,2-ジクロロエタン中の3-ブロモプロピオニルクロリド(2当量)および三塩化アルミニウム(3当量)と反応させた。
それを水中に注ぎ、反応を停止させた。そして、所望の中間体を、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分離し、そして、ロータリーエバポレーターにかけた。このようにして合成した中間体を、次に、トルエン中、適当な環状アミン(モルホリン、ピペリジンまたはN-メチルピペラジン、2当量)、ヨウ化カリウム(2当量)および炭酸カルシウム(3当量)で処理した。
混合物を、12時間還流した。
冷却後、固体を濾過により除去し、そして、溶媒を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させた。
残渣を、ジクロロメタン中に分散させ、そして、混合物を、10%水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を、ロータリーエバポレーターにより蒸発させて、所望の化合物を得た。
収率:61〜75%。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.75(d,2H,PhH),7.08(d,2H,PhH),3.69(t,4H,OCH2),3.12(t,2H,COCH2),2.87(t,2H,NCH2),2.62(t,2H,PhCH2),2.48(m,4H,NCH2),1.74(m,6H,CH2),1.30(m,4H,CH2),0.90(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:191.5,157.2,143.1,131.6,124.3,67.5,53.2,51.4,34.3,32.0,31.3,28.4,25.6,23.0,22.8,14.1.
m/z(ESI):318.2.
収率:61%.
純度(HPLC):97%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(d,2H,PhH),6.91(d,2H,PhH),3.09(t,2H,COCH2),2.99(m,4H,NCH2),2.55(t,2H,PhCH2),2.84(t,2H,CH2),1.75(m,4H,CH2),1.62(m,4H,CH2),1.41(m,6H,CH2),1.31(m,4H,CH2),0.96(t,3H,CH3).
13C−NMR(100MHz,CDCl3)δ:190.4,157.5,142.2,133.1,125.2,68.7,54.1,52.2,37.0,32.1,31.5,29.7,28.4,27.2,25.0,24.2,13.5.
m/z(ESI):316.3.
収率:72%.
純度(HPLC):98%.
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.72(d,2H,PhH),6.90(d,2H,PhH),3.12(t,2H,COCH2),2.82(t,2H,NCH2),2.62(m,4H,NCH2),2.49(t,2H,PhCH2),2.43(m,4H,NCH2),2.21(s,3H,CH3),1.81(m,2H,CH2),1.5−1.2(m,8H,CH2),0.93(t,3H,CH3).
13C−NMR{1H}(100MHz,CDCl3)δ:196.3,161.4,131.3,111.6,78.2,67.1,66.2,54.2,51.7,45.2,34.5,33.3,31.7,31.5,29.7,21.2,15.1.
m/z(ESI):331.3.
収率:75%.
純度(HPLC):97%。
in vitroでの腫瘍細胞に対するアポトーシス促進作用の評価
フローサイトフルオロメトリーを使用して、特にアポトーシスに関して、細胞死を誘導する本発明のいくつかの化合物の能力を評価した。
この後者の現象は、細胞質側から細胞の外側表面への原形質膜(plasmatic membrane)中における、リン脂質のホスファチジルセリン(PS)の転座の結果としての原形質膜(plasmatic membrane)の形態学的修飾を特徴とする。
30分のインキュベーション後、10%FBSを添加し、そして、細胞を24時間インキュベートし、次いで、トリプシンで剥離し、そして細胞蛍光光度計(cytofluorimeter)により分析した。
この培地に、試験化合物を添加し、そして、インキュベーションを24時間実施し、その後、細胞を細胞蛍光光度計により分析した。
F/H勾配の最上部に集中している、単核細胞および血小板を、室温で、400rpmで遠心分離しながら、さらに2回洗浄した後に分離した。
3回行った3つの別々の実験から、細胞蛍光光度計によって得られた結果を表にして、50%アポトーシスを引き起こすのに必要な濃度(IC50)、および標準偏差を推定した。
結果を下記表1に示す。
−理想的なアルキル鎖は、6または7個の炭素原子で表され、したがって、nは5または6が好ましい。
−Seで表されるヘテロ原子を有する化合物については、炭素鎖が7個のC原子を含むとき、すなわちnが6に等しいとき、より高い効力が観察される。
−分子に最も高い有効性を付与するヘテロ原子は、Sであり、ピペリジン、モルホリン、およびメチルピペラジン基とは無関係に、アポトーシスを同様に誘導することができる。
−ヘテロ原子がSではない化合物では、モルホリン基がより効果的なアポトーシス作用を与えるものである。
これらの論文は、乳癌および多発性骨髄腫細胞における、アポトーシスの誘導におけるプロテアソームインヒビター効果の増強剤としてのジクロニンの役割のみを強調し、そして、15〜30μMの範囲の濃度(本発明の化合物が活性である濃度よりもはるかに高い(0.55から最大14.23μMまでのIC50値、ほとんどの化合物は3未満のIC50値を示す))でのみ、カスパーゼ依存性アポトーシスの誘導における有効性(IC50値)を示す。
本発明の化合物の免疫抑制効果の評価
序論で論じたように、化合物FTY720は、S1P受容体の分解に存する免疫抑制効果の根底にある分子機構を維持しながら、腫瘍細胞に対して細胞傷害作用を発揮する。
抗腫瘍治療における潜在的使用にとって望ましくない、このメカニズムが、本発明の化合物の存在下で存続するかどうかを評価するために、これらのいくつかを、それらを同じ条件下で、FTY720と比較することにより試験した。
この目的のために、LLC細胞(5×105/ウェル)をRPMI−1640培地、10%FBS中、5%CO2を含む加湿雰囲気中、37℃で、12−ウェルプレートに播種し、培養し、培養液に、様々な試験化合物を加えた。
インキュベーションを、別々の時間で行った。
その最後に、細胞を溶解して、S1P1受容体を特異的に認識する抗体を用いた、ウエスタンブロット分析に、タンパク質内容物をかけた。
Claims (24)
- 乳癌、慢性リンパ性白血病または神経芽細胞腫の治療において、抗腫瘍薬として使用するための、一般式(I)の1-フェニルプロパノン化合物:
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
XがCH2のとき、nは5に等しい。 - Xが、S、SeまたはCH2、好ましくは、Sである、請求項1に記載の使用のための化合物。
- nが、5または6である、請求項1または2に記載の使用のための化合物。
- 前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項1に記載の使用のための化合物:
化合物1(AF08)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物2(CC11)1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン
化合物3(AF07)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物4(CC12)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP1571)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物12(FT013)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物15(GR376)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物18(GR378)、1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物19(GR381)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物21(GR379)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物22(GR383)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、 - 前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項4に記載の使用のための化合物:
化合物1(AF08)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物3(AF07)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物4(CC12)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP1571)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、 - 前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項5に記載の使用のための化合物:
化合物1(AF08)、1-(4-(ヘキシルオキシ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP1571)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 一般式(I)の1-フェニルプロパノン化合物。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルであり、そして、nは6に等しく、
Xが、Sで、nが5のとき、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルであり、
Xが、Seであり、そして、Aが、1−ピペリジニルであるとき、nは、6であり、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しく、そして、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルである。 - Xが、S、SeまたはCH2からなる群から選択され、好ましくはSである、請求項7に記載の化合物。
- nが5または6である、請求項7または8に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項8に記載の化合物。
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物12(FT013)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物15(GR376)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物21(GR379)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物22(GR383)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項10に記載の化合物。
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 医薬として使用するための、一般式(I)の化合物。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよい、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルであり、そして、nは6に等しい。
Xが、Sで、nが5のとき、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルであり、
Xが、Seであり、そして、Aが、1−ピペリジニルであるとき、nは、6であり、
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しく、そして、Aは、4-メチル-1-ピペラジニルまたは4-モルホリルである。 - 前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項13に記載の医薬として、使用のための化合物:
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物12(FT013)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物15(GR376)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物21(GR379)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物22(GR383)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項14に記載の医薬として、使用のための化合物:
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 前記化合物が、下記からなる群から選択される、請求項15に記載の医薬として、使用のための化合物:
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 請求項13〜16のいずれか一項に記載の医薬としての、一般式(I)の化合物、および薬学上許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- 抗腫瘍剤として使用するための一般式(I)の化合物。
Xは、メチレン基(-CH2−)または、O、SおよびSeからなる群から選択される原子であり、
nは、4〜6の整数であり、
Aは、4-モルホリル、1-ピペリジニルおよび4-メチル-1-ピペラジニルからなる群から選択される置換基であり、そして、それは、(C1-C3)アルキルまたは(C1-C3)アシル基で置換されていてもよく、
ただし、
Xが、Oである場合、Aは、4−メチル−1−ピペラジニルまたは1−ピペリジニルであり、そして、nは6に等しい。
Xが、CH2であるとき、nは、5に等しい。 - 抗腫瘍治療が、乳癌、肝癌、慢性リンパ性白血病または神経芽細胞腫に対するものである、請求項18に記載の使用のための化合物。
- Xが、S、SeまたはCH2、好ましくは,Sからなる群から選択される、請求項18または19に記載の使用のための化合物。
- nが5または6である、請求項18〜20のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 1-フェニルプロパノン化合物が、以下からなる群から選択される、請求項18に記載の使用のための化合物。
化合物4(CC12)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物6(MD63)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP1571)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物12(FT013)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物15(GR376)、3-モルホリノ-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物18(GR378)、1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物19(GR381)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物21(GR379)、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1-(4-(ペンチルセレニル)フェニル)プロパン-1-オン、
化合物22(GR383)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、および
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項22に記載の使用のための化合物:
化合物4(CC12)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP1571)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物16(GR377)、1-(4-(ヘキシルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物17(GR386)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物20(GR387)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物23(GR388)、1-(4-(ヘプチルセレニル)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物24(GR390)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物25(GR391)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、および
化合物26(GR392)、1-(4-ヘプチルフェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン。 - 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項23に記載の使用のための化合物。
化合物5(AlO1)、1-(4-(ヘプチルオキシ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物7(VP158)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物8(FT017)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-モルホリノプロパン-1-オン、
化合物9(MC12)、1-(4-(ペンチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物10(VP1571)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物11(FT018)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物13(FT016)、1-(4-(ヘキシルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
化合物14(FT019)、1-(4-(ヘプチルチオ)フェニル)-3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン、
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