ES2830749T3 - Compuestos de 1-fenilpropanona y uso de los mismos - Google Patents

Compuestos de 1-fenilpropanona y uso de los mismos Download PDF

Info

Publication number
ES2830749T3
ES2830749T3 ES17791160T ES17791160T ES2830749T3 ES 2830749 T3 ES2830749 T3 ES 2830749T3 ES 17791160 T ES17791160 T ES 17791160T ES 17791160 T ES17791160 T ES 17791160T ES 2830749 T3 ES2830749 T3 ES 2830749T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
phenyl
propan
methylpiperazin
piperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES17791160T
Other languages
English (en)
Inventor
Giuseppe Zagotto
Giovanni Ribaudo
Anna Maria Brunati
Mario Angelo Primo Pagano
Elena Tibaldi
Livio Trentin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Univ Degli Studi Padova
Universita degli Studi di Padova
Original Assignee
Univ Degli Studi Padova
Universita degli Studi di Padova
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Degli Studi Padova, Universita degli Studi di Padova filed Critical Univ Degli Studi Padova
Application granted granted Critical
Publication of ES2830749T3 publication Critical patent/ES2830749T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F11/00—Compounds containing elements of Groups 6 or 16 of the Periodic Table

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Un compuesto de 1-fenilpropanona de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde: X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se, n es un número entero desde 4 hasta 6, A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1-piperidinilo y 4-metil-1-piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3), con la condición de que cuando X es CH2, n es igual a 5, para su uso como agente antitumoral en el tratamiento de cáncer de mama, leucemia linfática crónica o neuroblastoma.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de 1-fenilpropanona y uso de los mismos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de 1 -fenilpropanona eficaces en la inducción de apoptosis en células B malignas de pacientes afectados por leucemia linfocítica crónica y otros modelos celulares de varios tipos de tumores in vitro.
Estado de la técnica
FTY720 (también conocido como fingolimod, y comercializado por Novartis como Gilenya™), es decir, clorhidrato de 2-amino-2[2-(4-octilfenil)etil]propano-1,3-diol, que tiene la fórmula indicada a continuación
Figure imgf000002_0001
es un análogo estructural de la esfingosina, sintetizado por modificación del compuesto natural, con acción inmunosupresora, conocido como miriocina, alias ISP-I, un metabolito del hongo entomopatógeno Isaria sinclairii, (Fujita T et al., J Antibiot., 1994, 47: 208-15). Este último, que tiene una potente actividad inmunosupresora, se ha utilizado como compuesto principal para desarrollar inmunosupresores más eficaces con menores efectos secundarios [Adachi et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995; 5:853-56; Adachi K., Chiba K., Perspect Medicin Chem 2008; 1:11 -23,2]. El FTY720 se probó inicialmente como fármaco potencial en la prevención del rechazo postrasplante, como tal o en combinación con inmunosupresores clásicos, tales como ciclosporina [Chiba K. et al., Transplant Proc. 1996, 28(2):1056-1059; Brinkmann et al., J Biol Chem. 2002, 277 (24):21453-21457], pero no mostró superioridad sobre la ciclosporina en este campo, apuntando el interés hacia el efecto de inhibición sobre la migración de linfocitos hacia órganos linfoides secundarios, abriendo así nuevas oportunidades potenciales en el tratamiento de trastornos inmunes, tales como la esclerosis múltiple [Mansoor M., Melendez A.J., Rev Recent Clin Trials. 2008, 3(1):62-69]. El FTY720 se aprobó para el tratamiento de este último, en particular la forma remitente-recurrente, en 2010 y 2011, por la FDA en EE.UU. y por la Agencia Europea de Medicamentos en Europa, respectivamente.
La actividad inmunosupresora de FTY720 está relacionada con su transformación a la forma fosforilada (FTY720-P) en los linfocitos mediante la enzima esfingosina quinasa 2 (SphK2), que reconoce al fármaco porque es estructuralmente similar al sustrato natural, la esfingosina. Posteriormente, FTY720-P se extruye de la célula e interactúa con los receptores de esfingosina-1 -fosfato (S1P) acoplados a proteína G (especialmente el llamado S1P1), provocando su internalización y degradación. En ausencia de estos receptores, el linfosfingocito, no pudiendo ya interactuar con el ligando natural S1P, se secuestra en órganos linfoides secundarios, dando como resultado linfopenia en la circulación general [Brinkmann et al. Nat Rev Drug Discov. Noviembre de 2010, 9(11) :883-9; y solicitud de patente WO 2007/143081 A2]. Durante estudios dirigidos a explorar la linfopenia inducida por FTY720, se observó que este agente inducía apoptosis en linfocitos periféricos [Nagahara et al., Immunopharmacology 2000, 48:75-85; Nagahara et al., J Immunol 2000, 165:3250-3259; Fufino M., Li X.K., Kitazawa Y. et al., J Pharmacol Exp Thar 2002, 300:939-45], y esto llevó a valorar su potencial como agente antitumoral [Pinschewer D.D., Brinkmann V., Mender D., Neurology 2011,76:515-9]. Así se demostró que FTY720 es capaz de inducir apoptosis en células derivadas tanto de neoplasia hematológica [Liu et al., Blood 2008, 111:275-84.; Neviani et al., J Cin Invest 2007, 117:2408-21] y como sólida, tal como próstata, vejiga, riñón, páncreas, hígado, mama, colon, estómago y pulmones [Permpongkosol et al. Int J Cancer 2002, 98: 167sfingo-72; Azuma et al., J Urol 2003, 169:2372-7; Ubel et al., Anticancer Res 2007, 27:75-88.; Shen et al., Cancer Lett 2007, 254:288-97.; Ho et al., Mol Cancer Thor 2005, 4:1430-8.; Azuma et al., Cancer Res 2002, 62:1410-9; Nagaoka et al., Bid Pharm 2008, 31:117741; Meng et al., J Cell Biochem 2010, 111:218-28; Salinas et al. Int Immunopharmacol 2009, 9:689-93]. Con respecto al mecanismo molecular que subyace a la muerte celular, se han cuestionado las rutas apoptóticas dependientes de caspasa, con la participación de las caspasas 9 y 3 [Zheng et al., sfingo J Cell Biochem 111:218-228, 2010], a veces asociadas con el aumento de la expresión de las proteínas proapoptóticas Bad, Bax, Bid y Btf [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007] e independientes de caspasa, en las que desempeñan un papel el estado de activación de proteínas quinasas, tales como Akt [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] y ERK1 /2 [Liu et al., Blood 111:275-284; 200824], la generación de especies reactivas de oxígeno [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], e inducción de autofagia [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010; Liu et al., Blood 111:275-284, 2008], así como la autofagia [Zhang N. et al., Autophagy 6:1157-1167, 2010; Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011; Liao et al., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012], dependiendo del tipo de celular. Cabe señalar que la capacidad de FTY720 para inducir la muerte celular en células tumorales es independiente de la fosforilación del fármaco y, por tanto, de los mecanismos de inmunosupresión [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011]. A pesar del hecho de que los mecanismos que median la muerte celular por FTY720 aún no se han aclarado por completo, se han propuesto dianas moleculares de la forma no fosforilada de FTY720 para explicar este efecto biológico. Mientras que por un lado, se cuestionó la generación de especies reactivas de oxígeno en la inducción de muerte celular por FTY720 en la leucemia linfoblástica aguda [Wallington-Beddoe et al., Autophagy 7:707-715, 2011], linfoma del manto [Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] y mieloma múltiple [Liao etal., Eur J Pharm Sci 45:600-605, 2012], por otro lado este compuesto puede regular adversamente la actividad de factores proteicos críticos de rutas de transducción de señales involucradas en la génesis y mantenimiento del fenotipo tumoral, dando como resultado en su activación, tal como la Proteína Fosfatasa 2A [Neviani et al., Cancer Cell 8:355-368, 2005; Neviani et al., J Clin Invest 117:2408-2421,2007], la ruta denominada MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) [Ubai et al., Anticancer Res 27:75-88, 2007; Estrada-Bernal et al., Neuro Oncol 14:405-415, 2012], la cascada PI3K/AKT [Zheng et al., J Cell Biochem 111:218-228, 2010; Liu et al., Clin Cancer Res 16:3182-3192, 2010] y la proteína adaptativa 14-3-3 [Woodcock et al., Cell Signal 22:1291-1299, 2010], por nombrar unos pocos.
Aunque estas observaciones indican un efecto antitumoral en modelos preclínicos, lo que les permite seguir investigando para evaluar su uso en terapia humana, sus contraindicaciones desde su aprobación en el mercado incluyen efectivamente neoplasias en fase activa, así como inmunodeficiencias, incluyendo las secundarias que podrían inducir agentes de quimioterapia.
Además, la inmunosupresión, aunque indicada, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades mediadas inmunológicamente o la prevención del rechazo, puede incrementar la susceptibilidad del huésped a infecciones o incluso tumores; por tanto, la inmunosupresión debe tenerse siempre en cuenta y, en la medida de lo posible, minimizarse. Ya se han descrito en la bibliografía moléculas con estructura análoga a FTY720.
En el artículo "Inhibitors of the interaction of thyroid hormone receptor and coactivators: preliminary structure-activity relationships", L.A. Arnold et al., J Med Chem. 1 de noviembre de 2007; 50(22):5269-5280, se describen derivados de 1-fenilpropanona que muestran actividad citotóxica, aunque principalmente frente a líneas celulares ARO (células cancerosas de tiroides anaplásicas).
Los artículos "Dyclonine and alverine citrate enhance the cytotoxic effects of proteasome inhibitor MG132 on breast cancer cells", D. Ju et al., Int J Mol Med. 2009 Feb, 23 (2):205-9 y "Dyclonine enhances the cytotoxic effect of proteasome inhibitor bortezomib in multiple myeloma cells", D. Ju et al., MOLECULAR MEDICINE Re Po RTS 10:2609-2612, 2014, presentan las propiedades de la molécula de diclonina, que tiene la fórmula siguiente, como adyuvante en el tratamiento del cáncer:
Figure imgf000003_0001
Diclonina
En concreto, en el primero de los dos artículos citados, se investiga la actividad de la diclonina en el cáncer de mama, mientras que en el segundo se investiga la actividad frente al mieloma múltiple. En ambos casos, los estudios in vitro concluyen que la diclonina es capaz de aumentar significativamente la eficacia citotóxica del inhibidor de la proteasa MG132 (conocido en el tratamiento del cáncer de mama) y del fármaco bortezomib (conocido para el tratamiento del mieloma múltiple) frente a células diana, pero por sí solo tiene efectos citotóxicos muy limitados.
Por tanto, un objeto de la invención es proporcionar soluciones alternativas mediante el diseño de moléculas que muestren una acción proapoptótica frente a células tumorales, con alta potencia y al mismo tiempo sin propiedades inmunosupresoras.
Sumario de la invención
El objeto anterior se logra mediante la síntesis y el estudio de compuestos de 1-fenilpropanona de fórmula general (I)
Figure imgf000003_0002
que se ha demostrado que inducen la muerte celular por apoptosis en modelos celulares de neoplasia in vitro, y en ausencia de una acción inmunosupresora, en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que cuando X es CH2, n es igual a 5,
para su uso como agente antitumoral en el tratamiento del cáncer de mama, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma.
Los inventores también han sintetizado nuevos compuestos derivados de 1-fenilpropanona que resultaron tener actividad apoptótica frente a células tumorales.
En otro aspecto, la invención se refiere por tanto a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1 -piperazinilo y n es igual a 6,
cuando X es S y n es 5, entonces A es 4-metil-1 -piperazinilo,
cuando X es Se y A es 1 -piperidinilo, entonces n es 6,
cuando X es CH2, n es igual a 5, y A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0002
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1 -piperazinilo y n es igual a 6,
cuando X es S y n es 5, entonces A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo,
cuando X es Se y A es 1 -piperidinilo, entonces n es 6,
cuando X es CH2, n es igual a 5, y A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo para su uso como medicamento.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como medicamento y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
En aún un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000005_0001
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1 -piperazinilo o 1 -piperidinilo, y n es igual a 6,
cuando X es CH2, n es 5 para su uso como agente antitumoral.
Preferiblemente, el tratamiento antitumoral es contra el cáncer de mama, hepatocarcinoma, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra los resultados de pruebas destinadas a valorar las características de inmunosupresión de compuestos de la invención y, por comparación, de un compuesto de la técnica anterior.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos de la invención, el sustituyente opcional alquilo C3 del sustituyente A puede ser n-propilo o isopropilo.
La invención se refiere a un compuesto de 1-fenilpropanona de fórmula (I)
Figure imgf000005_0002
en donde
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que cuando X es CH2, n es igual a 5,
para su uso como agente antitumoral en el tratamiento del cáncer de mama, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma.
En el tratamiento del cáncer de mama, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma, el compuesto de la invención es preferiblemente
- un compuesto en donde X es S, Se o CH2, más preferiblemente S;
- un compuesto en donde n es 5 o 6.
A está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3). Preferiblemente, en el tratamiento del cáncer de mama, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
Compuesto 1 (AF08), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Figure imgf000006_0001
Compuesto 2 (CC11) 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
Figure imgf000006_0002
Compuesto 3 (AF07), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Figure imgf000006_0003
Compuesto 4 (CC12), 1 -(4-(heptiloxi)fenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona,
Figure imgf000006_0004
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Figure imgf000007_0001
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Figure imgf000007_0002
Compuesto 8 (FT017), 1 -(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1 -ona,
Figure imgf000007_0003
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Figure imgf000007_0004
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Figure imgf000007_0005
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Figure imgf000008_0001
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Figure imgf000008_0002
Compuesto 14 (FT019), 1 -(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-1 -ona,
Figure imgf000008_0003
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Figure imgf000008_0004
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Figure imgf000008_0005
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona, Compuesto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Figure imgf000009_0001
Compuesto 19 (GR381), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Figure imgf000009_0002
Compuesto 20 (GR387), 1 -(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona,
Figure imgf000009_0003
Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Figure imgf000009_0004
Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Figure imgf000009_0005
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Figure imgf000010_0001
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, y
Figure imgf000010_0002
Compuesto 26 (GR392), 1 -(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1 -il)propan-1 -ona
Figure imgf000010_0003
Más preferiblemente, en el tratamiento de cáncer de mama, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
Compuesto 1 (AF08), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 3 (AF07), 1 -(4-(hexiloxi)fenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona,
Compuesto 4 (CC12), 1 -(4-(heptiloxi)fenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona,
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1 -(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona,
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 25 (GR391), 1 -(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1 -il)propan-1 -ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Incluso más preferiblemente, en el tratamiento de cáncer de mama, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma, el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en:
Compuesto 1 (AF08), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12) 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Los inventores también sintetizaron nuevos compuestos de 1 -fenilpropanona que resultaron tener actividad apoptótica frente a células tumorales.
En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de 1-fenilpropanona de fórmula (I)
Figure imgf000011_0001
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1 -piperazinilo y n es igual a 6,
cuando X es S y n es 5, entonces A es 4-metil-1 -piperazinilo,
cuando X es Se y A es 1 -piperidinilo, entonces n es 6,
cuando X es CH2, n es igual a 5 y A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo.
Preferiblemente, en el compuesto de 1-fenilpropanona de la invención, X se selecciona del grupo que consiste en S, Se o CH2, más preferiblemente es S.
A está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3). Ventajosamente, el compuesto de la invención es un compuesto en donde n es 5 o 6. El nuevo compuesto de fórmula (I) es preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Más preferiblemente, el nuevo compuesto de fórmula (I) es preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Incluso más preferiblemente, el nuevo compuesto de fórmula (I) es preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000013_0001
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1 -piperazinilo y n es igual a 6,
cuando X es S y n es 5, entonces A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo,
cuando X es Se y A es 1 -piperidinilo, entonces n es 6,
cuando X es CH2, n es igual a 5 y A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo para su uso como medicamento.
Preferiblemente, en el compuesto de 1-fenilpropanona como medicamento de la invención, X se selecciona del grupo que consiste en S, Se o CH2, más preferiblemente es S.
A está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3). Ventajosamente, el compuesto como medicamento de la invención es un compuesto en donde n es 5 o 6.
El compuesto de fórmula (I) como medicamento es preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Más preferiblemente, el nuevo compuesto de fórmula (I) como medicamento es preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Incluso más preferiblemente, el nuevo compuesto de fórmula (I) como medicamento es preferiblemente un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
En un aspecto adicional, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como medicamento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención, como tales o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden emplearse en medicina. Luego pueden combinarse con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente excipientes adecuados, para obtener composiciones farmacéuticas. Por el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se entiende que incluye disolventes, ayudas tecnológicas, diluyentes, y similares que se emplean en la administración de compuestos de la invención.
Dichas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía parenteral, oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica.
Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral estarán convenientemente en forma de unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, obleas, polvos o gránulos, o incluso como suspensiones en un líquido.
Los comprimidos también pueden contener excipientes farmacéuticos adecuados, tales como almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón de glicol sódico, talco, lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, ácido esteárico, manitol.
Las composiciones para administración parenteral comprenderán convenientemente preparaciones estériles.
Las composiciones para administración tópica estarán convenientemente en forma de cremas, pastas, aceites, pomadas, emulsiones, espumas, geles, gotas, disoluciones en aerosol y parches transdérmicos.
En aún un aspecto adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000015_0001
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1 -piperazinilo o 1 -piperidinilo, y n es igual a 6,
cuando X es C, n es 5 para su uso como agente antitumoral.
Preferiblemente, el tratamiento antitumoral es contra cáncer de mama, hepatocarcinoma, leucemia linfática crónica (LLC) o neuroblastoma.
Preferiblemente, en el compuesto de 1-fenilpropanona de la invención para su uso como agente antitumoral, X se selecciona del grupo que consiste en S, Se o CH2, más preferiblemente es S.
A está opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3).
Ventajosamente, el compuesto de la invención para su uso como agente antitumoral es un compuesto en donde n es 5 o 6.
Preferiblemente, el compuesto de 1-fenilpropanona de la invención para su uso como agente antitumoral es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 4 (CC12), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 19 (GR381), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Más preferiblemente, es un compuesto para uso antitumoral seleccionado del grupo que consiste en:
Compuesto 4 (CC12), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Incluso más preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) para su uso como agente antitumoral se selecciona del grupo que consiste en:
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
Según la invención, los compuestos novedosos o aquellos para su uso como medicamento o como agentes antitumorales, preferible y específicamente para cáncer de mama, leucemia linfática crónica o neuroblastoma, se obtienen mediante un procedimiento sencillo, de fácil escalabilidad industrial, y que evita la uso de etapas de preparación largas y costosas, obteniendo altos rendimientos de un compuesto estable de calidad farmacéutica. A continuación sigue la parte experimental para la preparación de compuestos de la invención, y la valoración de la eficacia de los mismos, a modo de ilustración y no limitativa de la invención.
Parte experimental
Ejemplo 1
Preparación de compuestos de fórmula (I)
Procedimiento general para la preparación de compuestos de 1-fenilpropanona de fórmula (I) en donde X es oxígeno El compuesto intermedio de fenil alquil éter se obtuvo a partir de la reacción entre fenol y el 1 -bromoalcano apropiado (por ejemplo, 1-bromopentano, 1-bromohexano o 1-bromoheptano, en una cantidad de 1 equivalente) en acetonitrilo en presencia de carbonato de potasio (2 equivalentes). La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, el sólido así formado se retiró luego por filtración, y el disolvente se evaporó por evaporación rotatoria. El compuesto intermedio de fenil alquil éter obtenido se hizo reaccionar con cloruro de 3-bromopropionilo (2 equivalentes) y tricloruro de aluminio (3 equivalentes) en 1,2-dicloroetano en un baño de hielo. La reacción se interrumpió vertiéndola en agua, y extrayendo el compuesto intermedio deseado con éter dietílico. Se separó la fase orgánica y se sometió a evaporación rotatoria para obtener el derivado de fenil alquil éter acilado en la posición para. El compuesto intermedio así sintetizado se trató luego con una amina cíclica apropiada (morfolina, piperidina o N-metilpiperazina, 2 equivalentes), yoduro de potasio (2 equivalentes) y carbonato de calcio (3 equivalentes) en tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar, se retiró el sólido por filtración, y se evaporó el disolvente mediante evaporación rotatoria. Después, el residuo se dispersó en diclorometano y la mezcla se lavó con una disolución de hidróxido de sodio al 10%. La fase orgánica se evaporó mediante evaporación rotatoria, proporcionando el compuesto deseado tal como se indica a continuación. Rendimientos: 68-78%.
Compuesto 1 (AF08), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 : 7,95 (d, 2H, PhH), 6,92 (d, 2H, PhH), 4,00 (t, 2H, OCH2), 3,71 (m, 4H, OCH2), 3,15 (t, 2H, COCH2), 2,85 (t, 2H, NCH2), 2,54 (m, 4H, NCH2), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,4-1,2 (m, 6H, CH2), 0,92 (t, 3H, CH3). 13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCl3) 5 : 196,5, 162,2, 129,3, 113,2, 76,2, 67,3, 65,9, 52,8, 52,7, 34,5, 30,5, 28,0, 24,6, 21,6, 13,0. m/z (ESI): 320,2.
Rendimiento: 72%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 2 (CC11), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5 : 7,95 (d, 2H, PhH), 6,94 (d, 2H, PhH), 4,04 (t, 2H, OCH2), 3,74 (m, 4H, OCH2), 3,16 (t, 2H, COCH2), 2,85 (t, 2H, NCH2), 2,54 (m, 4H, NCH2), 1,83 (m, 2H, CH2), 1,5-1,2 (m, 8H, CH2), 0,92 (t, 3H, CH3). 13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCl3) 5 : 197,5, 163,2, 130,3, 129,7, 114,2, 68,3, 67,0, 53,8, 53,7, 35,6, 31,7, 29,1, 29,0, 25,9, 22,6, 14,1. m/z (ESI): 334,2.
Rendimiento: 68%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 3 (AF07), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 : 7,80 (d, 2H, PhH), 6,94 (d, 2H, PhH), 4,04 (t, 2H, OCH2), 3,18 (m, 4H, NCH2), 3,11 (t, 2H, COCH2), 2,82 (t, 2H, CH2), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,63 (m, 4H, CH2), 1,49 (m, 4H, CH2), 1,37 (m, 4H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3). 13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCI3) 5 : 195,5, 161,8, 129,0, 128,5, 12,9, 75,9, 66,9, 53,3, 52,8, 30,3, 27,8, 24,6, 24.7, 21,3, 19,0, 12,8. m/z (ESI): 318,2.
Rendimiento: 75%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 4 (CC12), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5 : 7,81 (d, 2H, PhH), 6,92 (d, 2H, PhH), 4,01 (t, 2H, OCH2), 3,18 (m, 4H, NCH2), 3,10 (t, 2H, COCH2), 2,83 (t, 2H, CH2), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,62 (m, 6H, CH2), 1,50 (m, 4H, CH2), 1,32 (m, 4H, CH2), 0,99 (t, 3H, CH3). 13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCla) 5 : 198,0, 163,1, 130,3, 129,8, 114,2, 68,2, 54,6, 54,2, 36,1, 31,7, 29,1, 29,0, 26,0, 25,9, 24,3, 22,6, 14,1. m/z (ESI): 332,3.
Rendimiento: 76%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilipiperazin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 : 7,89 (d, 2H, PhH), 6,90 (d, 2H, PhH), 4,03 (t, 2H, OCH2), 3,12 (t, 2H, COCH2), 2,83 (t, 2H, NCH2), 2,62 (m, 4H, NCH2), 2,50 (m, 4H, NCH2), 2,33 (s, 3H, CHs), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,4-1,2 (m, 8H, CH2), 0,92 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCls) 5 : 196,2, 162,2, 129,1, 114,1, 76,9, 66,7, 65,1, 52,8, 51,1, 45,1, 32,5, 33,2, 29,4, 28.7, 24,6, 21,2, 13,1. m/z (ESI): 347,3.
Rendimiento: 70%. Pureza (HPLC): 97%.
Procedimiento general para la preparación de compuestos de 1-fenilpropanona de fórmula (I) en donde X es azufre Se obtuvo el compuesto intermedio de fenil alquil tioéter a partir de la reacción entre tiofenol y el 1-bromoalcano apropiado (por ejemplo, 1 -bromopentano, 1 -bromohexano o 1 -bromoheptano, 1 equivalente) en presencia de hidróxido de potasio (2 equivalentes) en etanol a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 h a temperatura ambiente, luego el sólido así formado se retiró por filtración y el disolvente se evaporó por evaporación rotatoria. El compuesto intermedio de fenil alquil tioéter obtenido se hizo reaccionar entonces con cloruro de 3-bromopropionilo (2 equivalentes) y tricloruro de aluminio (3 equivalentes) en 1,2-dicloroetano en un baño de hielo. La reacción se interrumpió vertiéndola en agua y extrayendo el intermedio deseado con éter dietílico. La fase orgánica se separó y se sometió a evaporación rotatoria para obtener el fenil alquil tioéter acilado en la posición para. El compuesto intermedio así sintetizado se trató con una amina cíclica apropiada (morfolina, piperidina o N-metilpiperazina, 2 equivalentes), yoduro de potasio (2 equivalentes) y carbonato de calcio (3 equivalentes) en tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar, se retiró el sólido por filtración, y el disolvente se evaporó mediante evaporación rotatoria. El residuo se dispersó en diclorometano, y la mezcla se lavó con disolución de hidróxido de sodio al 10%. La fase orgánica se evaporó mediante evaporación rotatoria para producir el compuesto deseado. Rendimientos: 65-75%.
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 : 7,83 (d, 2H, PhH), 7,28 (d, 2H, PhH), 3,69 (t, 4H, OCH2), 3,12 (t, 2H, COCH2), 2,97 (t, 2H, CH2), 2,81 (t, 2H, SCH2), 2,49 (m, 4H, NCH2), 1,69 (m, 4H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,90 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, C D C Ig) 5 : 197,9, 145,1, 133,5, 128,4, 126,3, 66,8, 53,7, 53,6, 35,8, 31,8, 31,0, 28,4, 22,1, 13,8. m/z (ESI): 322,2.
Rendimiento: 72%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, C D C Ig) 5 : 7,84 (d, 2H, PhH), 7,19 (d, 2H, PhH), 3,69 (t, 4H, OCH2), 3,10 (t, 2H, COCH2), 2,98 (t, 2H, CH2), 2,81 (t, 2H, SCH2), 2,44 (m, 4H, NCH2), 1,7-1,5 (m, 6H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,90 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, C D C Ig) 5 : 197,9, 145,2, 137,1, 133,4, 128,8, 68,9, 53,7, 35,7, 33,6, 31,9, 31,3, 30,5, 29,1, 28,5, 22,5. m/z (ESI): 336,2.
Rendimiento: 69%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 8 (FT17), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, C D C Ig) 5 : 7,82 (d, 2H, PhH), 7,22 (d, 2H, PhH), 3,66 (t, 4H, OCH2), 3,12 (t, 2H, COCH2), 2,92 (t, 2H, CH2), 2,79 (t, 2H, SCH2), 2,44 (m, 4H, NCH2), 1,6-1,5 (m, 8H, CH2), 1,34 (m, 2H, CH2), 0,98 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 5 : 197,7, 145,1, 136,1, 133,2, 128,9, 69,9, 54,7, 36,7, 35,4, 33,6, 31,9, 31,0, 30,1, 29,4, 28,4, 22,5. m/z (ESI): 350,2.
Rendimiento: 65%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCIg) 5 : 7,74 (d, 2H, PhH), 6,94 (d, 2H, PhH), 3,13 (m, 4H, NCH2), 3,11 (t, 2H, COCH2), 3,04 (t, 2H, SCH2), 2,72 (t, 2H, CH2), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,63 (m, 4H, CH2), 1,49 (m, 2H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3). 13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCla) 5 : 198,0, 163,1, 130,3, 129,8, 14,2, 68,2, 54,6, 54,2, 34,1, 31,7, 29,3, 26,7, 24.3, 22,6, 14,1 m/z (ESI): 320,2.
Rendimiento: 72%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5 : 7,70 (d, 2H, PhH), 6,94 (d, 2H, PhH), 3,12 (m, 4H, NCH2), 3,09 (t, 2H, COCH2), 3,04 (t, 2H, SCH2), 2,71 (t, 2H, CH2), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,6-1,5 (m, 4H, CH2), 1,49 (m, 4H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, CDCls) 5 : 198,2, 145,1, 133,4, 128,8, 126,3, 54,5, 53,9, 45,1,36,0, 33,6, 31,9, 31,3, 28,9, 28,5, 25.7, 22,5. m/z (ESI): 334,2.
Rendimiento: 71%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 11 (FT018). 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCls) 5 : 7,72 (d, 2H, PhH), 6,93 (d, 2H, PhH), 3,11 (m, 4H, NCH2), 3,08 (t, 2H, COCH2), 3,00 (t, 2H, SCH2), 2,72 (t, 2H, CH2), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,6-1,5 (m, 4H, CH2), 1,49 (m, 6H, CH2), 1,33 (m, 2H, CH2), 0,90 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, CDCIg) 5 : 197,9, 145,0, 136,0, 133,1, 128,8, 69,9, 62,3, 54,7, 36,2, 35,8, 33,5, 31,8, 31,1, 30,2, 29.7, 28,2, 22,4. m/z (ESI): 349,2.
Rendimiento: 68%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5 : 7,75 (d, 2H, PhH), 6,90 (d, 2H, PhH), 3,16 (t, 2H, COCH2), 3,03 (t, 2H, SCH2), 2,84 (t, 2H, NCH2), 2,60 (m, 4H, NCH2), 2,51 (m, 4H, NCH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,4-1,2 (m, 4H, CH2), 0,97 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCIg) 5 : 193,2, 161,2, 132,3, 111,6, 75,3, 67,9, 65,1, 52,7, 51,6, 45,2, 34,5, 31,6, 29,2, 22.2, 13,8. m/z (ESI): 335,2.
Rendimiento: 75%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 : 7,75 (d, 2H, PhH), 6,92 (d, 2H, PhH), 3,15 (t, 2H, COCH2), 3,03 (t, 2H, SCH2), 2,84 (t, 2H, NCH2), 2,64 (m, 4H, NCH2), 2,52 (m, 4H, NCH2), 2,27 (s, 3H, CHg), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,4-1,2 (m, 6H, CH2), 0,92 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCI3) 5 : 196,1, 164,1, 130,3, 112,1, 75,2, 68,9, 65,3, 52,1, 51,7, 45,5, 34,9, 31,2, 28,0, 23.2, 21,2, 14,6. m/z (ESI): 349,2.
Rendimiento: 72%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 14 (FT19), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) 5 : 7,78 (d, 2H, PhH), 6,90 (d, 2H, PhH), 3,11 (t, 2H, COCH2), 3,01 (t, 2H, SCH2), 2,87 (t, 2H, NCH2), 2,63 (m, 4H, NCH2), 2,52 (m, 4H, NCH2), 2,23 (s, 3H, CH3), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,4-1,2 (m, 8H, CH2), 0,99 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCIg) 5 : 190,3, 168,2, 130,1, 111,4, 75,4, 69,0, 65,4, 52,8, 51,2, 49,3, 34,8, 31,0, 29,9, 28.4, 23,7, 21,2, 13,9.
m/z (ESI): 363,2.
Rendimiento: 70%. Pureza (HPLC): 97%.
Procedimiento general para la preparación de compuestos de 1-fenilpropanona de fórmula (I) en donde X es selenio
Se disolvió una cantidad apropiada de diseleniuro de difenilo en etanol y la disolución obtenida se colocó en un baño de hielo. Se añadió con cuidado borohidruro de sodio (4 equivalentes), mientras se mantenía fría y con agitación. Después de 20 minutos, se añadió a la mezcla el 1-bromoalcano apropiado (por ejemplo, 1-bromopentano, 1-bromohexano o 1-bromoheptano, 1 equivalente). Después de 5 h, la reacción se interrumpió añadiendo agua, y el etanol se retiró mediante evaporación rotatoria. El residuo resultante se dispersó en éter dietílico, y la fase orgánica se lavó con agua. El dietiléter se retiró mediante evaporación rotatoria para obtener fenil alquil selenoéter. Dicho compuesto intermedio se hizo reaccionar con cloruro de 3-bromopropionilo (2 equivalentes) y tricloruro de aluminio (3 equivalentes) en 1,2-dicloroetano en un baño de hielo. La reacción se interrumpió vertiéndola en agua, y extrayendo el compuesto intermedio deseado con éter dietílico. La fase orgánica se separó y se sometió a evaporación rotatoria para obtener el fenil alquil selenoéter acilado en la posición para. El compuesto intermedio así sintetizado se trató con una amina cíclica apropiada (morfolina, piperidina o N-metilpiperazina, 2 equivalentes), yoduro de potasio (2 equivalentes) y carbonato de calcio (3 equivalentes) en tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar, el sólido se retiró por filtración, y el disolvente se evaporó mediante evaporación rotatoria. Después, el residuo se dispersó en diclorometano, y la mezcla se lavó con disolución de hidróxido de sodio al 10%. La fase orgánica se evaporó mediante evaporación rotatoria para obtener el compuesto deseado. Rendimientos: 72-80%.
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 7,76 (d, 2H, PhH), 7,28 (d, 2H, PhH), 3,69 (t, 4H, OCH2), 3,12 (t, 2H, COCH2), 3,01 (t, 2H, SeCH2), 2,92 (t, 2H, NCH2), 2,49 (m, 4H, NCH2), 1,69 (m, 4H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,90 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, CDCla) 5: 196,2, 145,4, 133,5, 128,2, 126,3, 66,7, 53,2, 53,1,35,2, 31,2, 31,1, 28,7, 22,2, 13,9. m/z (ESI): 370,2.
Rendimiento: 73%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,75 (d, 2H, PhH), 7,29 (d, 2H, PhH), 3,64 (t, 4H, OCH2), 3,12 (t, 2H, COCH2), 3,02 (t, 2H, SeCHa), 2,91 (t, 2H, NCH2), 2,49 (m, 4H, NCH2), 1,69 (m, 6H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,90 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, CDCh) 5: 196,2, 145,4, 132,5, 128,2, 125,2, 66,7, 53,6, 53,1,35,1, 31,2, 31,1, 28,7, 25,2, 22,2, 13.9. m/z (ESI): 384,1.
Rendimiento: 79%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCh ) 5: 7,73 (d, 2H, PhH), 7,29 (d, 2H, PhH), 3,62 (t, 4H, OCH2), 3,12 (t, 2H, COCH2), 3,03 (t, 2H, SeCH2), 2,91 (t, 2H, NCH2), 2,47 (m, 4H, NCH2), 1,7-1,5 (m, 8H, CH2), 1,38 (m, 2H, CH2), 0,91 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, CDCh) 5: 198,1, 145,2, 132,1, 128,6, 125,1, 66,8, 53,2, 49,5, 35,3, 31,0, 31,2, 28,9, 25,1, 22,0, 14,2. m/z (ESI): 398,2.
Rendimiento: 80%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCh ) 5: 7,74 (d, 2H, PhH), 6,94 (d, 2H, PhH), 3,15 (m, 4H, NCH2), 3,11 (t, 2H, COCH2), 3,01 (m, 2H, SeCH2), 2,82 (t, 2H, CH2), 1,80 (m, 2H, CH2), 1,63 (m, 2H, CH2), 1,46 (m, 4H, CH2), 1,37 (m, 2H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCh) 5: 198,0, 162,1, 131,2, 129,3, 140,1, 68,1, 53,2, 54,6, 34,2, 30,5, 29,2, 26,7, 24,2, 22,1, 14,0. m/z (ESI): 368,1.
Rendimiento: 72%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 19 (GR381), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,74 (d, 2H, PhH), 6,92 (d, 2H, PhH), 3,11 (m, 4H, NCH2) 3,08 (t, 2H, COCH2), 3,02 (m, 2H, SeCH2), 2,81 (t, 2H, CH2), 1,79 (m, 2H, CH2), 1,62 (m, 4H, CH2), 1,45 (m, 6H, CH2), 1,32 (m, 2H, CH2), 0,91 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCl3) 5: 195,2, 161,6, 132,1, 130,2, 141,1, 67,4, 53,1, 51,4, 38,2, 33,1, 30,5, 29,8, 26,1, 23.9, 19,8, 14,1. m/z (ESI): 382,2.
Rendimiento: 76%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 7,74 (d, 2H, PhH), 6,92 (d, 2H, PhH), 3,12 (m, 4H, NCH2), 3,09 (t, 2H, COCH2), 3,01 (t, 2H, SeCH2), 2,81 (t, 2H, CH2), 1,79 (m, 4H, CH2), 1,7-1,4 (m, 10H, CH2), 0,91 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCla) 5: 191,2, 162,2, 131,5, 132,1, 142,2, 68,2, 51,0, 50,4, 38,1, 35,2, 32,4, 31,5, 29,0, 26,2, 23,8, 19,7, 14,2. m/z (ESI): 396,2.
Rendimiento: 75%. Pureza (HPLC): 96%.
Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,75 (d, 2H, PhH), 6,90 (d, 2H, PhH), 3,16 (t, 2H, COCH2), 3,01 (t, 2H, SeCHa), 2,84 (t, 2H, NCH2), 2,60 (m, 4H, NCH2), 2,51 (m, 4H, NCH2), 2,21 (s, 3H, CH3), 1,82 (m, 2H, CH2), 1,4-1,2 (m, 4H, CH2), 0,97 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCh) 5: 195,8, 161,1, 132,2, 111,6, 75,2, 68,1, 64,2, 51,7, 51,5, 45,1, 33,2, 31,4, 29,1, 22,1, 14,8. m/z (ESI): 383,2.
Rendimiento: 72%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,74 (d, 2H, PhH), 6,91 (d, 2H, PhH), 3,13 (t, 2H, COCH2), 3,01 (t, 2H, SeCH2), 2,81 (t, 2H, NCH2), 2,60 (m, 4H, NCH2), 2,48 (m, 4H, NCH2), 2,22 (s, 3H, CH3), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,5-1,2 (m, 6H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCl3) 5: 193,2, 161,0, 132,0, 111,5, 75,1, 68,4, 64,9, 52,9, 51,0, 45,2, 37,1, 33,1, 31,7, 29,1,22,0, 13,8. m/z (ESI): 397,2.
Rendimiento: 79%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,74 (d, 2H, PhH), 6,91 (d, 2H, PhH), 3,13 (t, 2H, COCH2), 3,01 (t, 2H, SeCH2), 2,81 (t, 2H, NCH2), 2,60 (m, 4H, NCH2), 2,48 (m, 4H, NCH2), 2,22 (s, 3H, CH3), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,5-1,2 (m, 8H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCb) 5: 196,4, 160,2, 131,2, 111,2, 75,3, 68,2, 64,3, 52,1, 51,9, 45,1, 37,5, 33,3, 32,7, 31,4, 29,8, 22,2, 13,9. m/z (ESI): 411,2.
Rendimiento: 76%. Pureza (HPLC): 97%.
Procedimiento general para la preparación de compuestos de 1-fenilpropanona de fórmula (I) en donde X es metileno, CH2
Se hizo reaccionar el alquilbenceno apropiado (por ejemplo, pentilbenceno, hexilbenceno o heptilbenceno) con cloruro de 3-bromopropionilo (2 equivalentes) y tricloruro de aluminio (3 equivalentes) en 1,2-dicloroetano en un baño de hielo. La reacción se interrumpió vertiéndola en agua, y extrayendo el compuesto intermedio deseado con éter dietílico. La fase orgánica se separó y se sometió a evaporación rotatoria. El compuesto intermedio así sintetizado se trató luego con una amina cíclica apropiada (morfolina, piperidina o N-metilpiperazina, 2 equivalentes), yoduro de potasio (2 equivalentes) y carbonato de calcio (3 equivalentes) en tolueno. La mezcla se calentó a reflujo durante 12 h. Después de enfriar, el sólido se retiró por filtración y el disolvente se evaporó mediante evaporación rotatoria. El residuo se dispersó en diclorometano y la mezcla se lavó con disolución de hidróxido de sodio al 10%. La fase orgánica se evaporó mediante evaporación rotatoria para producir el compuesto deseado. Rendimientos: 61-75%.
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,75 (d, 2H, PhH), 7,08 (d, 2H, PhH), 3,69 (t, 4H, OCH2), 3,12 (t, 2H, COCH2), 2,87 (t, 2H, NCH2), 2,62 (t, 2H, PhCH2), 2,48 (m, 4H, NCH2), 1,74 (m, 6H, CH2), 1,30 (m, 4H, CH2), 0,90 (t, 3H, CH3).
13C-RMN (100 MHz, CDCh) 5: 191,5, 157,2, 143,1, 131,6, 124,3, 67,5, 53,2, 51,4, 34,3, 32,0, 31,3, 28,4, 25,6, 23,0, 22,8, 14,1. m/z (ESI): 318,2.
Rendimiento: 61%. Pureza (HPLC): 97%.
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 7,74 (d, 2H, PhH), 6,91 (d, 2H, PhH), 3,09 (t, 2H, COCH2), 2,99 (m, 4H, NCH2), 2,55 (t, 2H, PhCH2), 2,84 (t, 2H, CH2), 1,75 (m, 4H, CH2), 1,62 (m, 4H, CH2), 1,41 (m, 6H, CH2), 1,31 (m, 4H, CH2), 0,96 (t, 3H, CH3). 13C-RMN (100 MHz, CDCI3) 5: 190,4, 157,5, 142,2, 133,1, 125,2, 68,7, 54,1, 52,2, 37,0, 32,1, 31,5, 29,7, 28,4, 27,2, 25,0, 24,2, 13,5. m/z (ESI): 316,3.
Rendimiento: 72%. Pureza (HPLC): 98%.
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona
1H-RMN (400 MHz, CDCla) 5: 7,72 (d, 2H, PhH), 6,90 (d, 2H, PhH), 3,12 (t, 2H, COCH2), 2,82 (t, 2H, NCH2), 2,62 (m, 4H, NCH2), 2,49 (t, 2H, PhCH2), 2,43 (m, 4H, NCH2), 2,21 (s, 3H, CH3), 1,81 (m, 2H, CH2), 1,5-1,2 (m, 8H, CH2), 0,93 (t, 3H, CH3).
13C-RMN {1H} (100 MHz, CDCla) 5: 196,3, 161,4, 131,3, 111,6, 78,2, 67,1, 66,2, 54,2, 51,7, 45,2, 34,5, 33,3, 31,7, 31,5, 29,7, 21,2, 15,1. m/z (ESI): 331,3.
Rendimiento: 75%. Pureza (HPLC): 97%.
Ejemplo 2
Evaluación del efecto proapoptótico sobre células tumorales in vitro
Se utilizó citofluorometría de flujo para evaluar la capacidad de algunos compuestos de la invención para inducir la muerte celular, con especial referencia a la apoptosis. Este último fenómeno se caracteriza por la modificación morfológica de la membrana plasmática como resultado de la translocación del fosfolípido fosfatidilserina (PS) en la membrana plasmática desde el lado citoplásmico a la superficie externa de la célula. En presencia de iones de calcio, la proteína anexina V muestra alta afinidad por la PS, convirtiéndose en un marcador fiable para la detección de apoptosis. La anexina se detecta porque está conjugada con un fluorocromo específico, permitiendo así distinguir la apoptosis de fenómenos necróticos, que en cambio se miden mediante el colorante fluorescente yoduro de propidio, que penetra libremente en la célula que tiene una membrana plasmática dañada.
Se utilizaron tanto células tumorales linfocíticas primarias tomadas de pacientes con leucemia linfática crónica (LLC) como líneas celulares humanizadas de neuroblastoma (SK-N-BE), hepatocarcinoma (HepG2 y HUH7.5) y cáncer de mama (MDA-MB-231).
Se sembraron células HepG2 (2x105 células por pocillo), HUH7.5 y MDA-MB-231 (1,5x105 células por pocillo) en una placa de 6 pocillos en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM), FBS al 10% y se cultivaron a 37°C en una atmósfera de CO2 al 5%. Después de 24 horas, se retiró el medio y se reemplazó por DMEM que contenía los compuestos de prueba, previamente disueltos en dimetilsulfóxido al 100%, y se diluyó de tal manera que la concentración final de los mismos en las disoluciones de incubación celular fue del 0,5% (v/v). Después de 30 minutos de incubación, se añadió FBS al 10%, y las células se incubaron durante 24 horas, luego se separaron con tripsina, y se analizaron mediante citofluorímetro. Se sembraron células LLC (1x106 células por pocillo) y se cultivaron en placas de 12 pocillos en medio RPMI-1640, FBS al 10%, a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía CO2 al 5%. A este medio, se le añadieron los compuestos de prueba, y se llevó a cabo la incubación durante 24 horas, tras lo cual se analizaron las células mediante citofluorímetro.
Se aislaron linfocitos leucémicos, tras extracción venosa heparinizada de sangre periférica de pacientes con LLC, se diluyeron con solución salina en una proporción de 1:3, se estratificaron en un gradiente de densidad Ficoll/Hypaque (F/H), se centrifugaron a 900 rpm durante 20 minutos, a 20°C sin frenos. Se separaron células mononucleares y plaquetas, concentradas en la parte superior del gradiente F/H, después de 2 lavados adicionales, con centrifugación a 400 rpm a temperatura ambiente. Las células mononucleares así obtenidas se lavaron 3 veces con PBS, se centrifugaron durante 10 minutos a 400 rpm, a 20°C con frenos, y se resuspendieron en RPMI 1640.
En la mayoría de los casos de LLC, el porcentaje de células B leucémicas fue mayor del 85% con respecto a todas las células mononucleares de sangre periférica.
Se tabularon los resultados obtenidos por citofluorometría de tres experimentos por separado ejecutados por triplicado, estimando la concentración requerida para provocar el 50% de apoptosis (CI50), y la desviación estándar. Los resultados se muestran en la tabla 1 a continuación.
Tabla 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Tal como se muestra en la tabla 1, la exposición de las células a los compuestos revela que:
- la cadena de alquilo ideal está representada por 6 o 7 átomos de carbono, por lo que n es preferiblemente 5 o 6;
- para el compuesto con el heteroátomo representado por Se, se observa una mayor eficacia cuando la cadena de carbonos contiene 7 átomos de C, es decir con n igual a 6;
- el heteroátomo que confiere la mayor eficacia a las moléculas es S, igualmente capaz de inducir apoptosis independientemente de los grupos piperidina, morfolina y metilpiperazina;
- en compuestos en donde el heteroátomo no es S, el grupo morfolina es el que confiere una acción apoptótica más eficaz.
Además, tal como se discutió anteriormente, los dos artículos citados a nombre de D. Ju et al. comentan las propiedades de la diclonina, un compuesto análogo a algunos compuestos de la presente invención, pero con una cadena de alcoxilo de solo 4 átomos de carbono. Estos artículos destacan el papel de la diclonina únicamente como potenciador del efecto de los inhibidores del proteasoma en la inducción de apoptosis en células de cáncer de mama y de mieloma múltiple, y muestran eficacia en la inducción de apoptosis dependiente de caspasa (valores de CI50) sólo a una concentración en el intervalo de 15-30 pM, mucho mayor que las concentraciones a las que los compuestos de la presente invención son activos (valores de CI50 de desde 0,55 hasta un máximo de 14,23 pM, mostrando la mayoría de los compuestos valores de CI50 inferiores a 3).
Ejemplo 3
Evaluación del efecto inmunosupresor de los compuestos de la invención
Tal como se comentó en la introducción, el compuesto FTY720 ejerce una acción citotóxica sobre células tumorales, al mismo tiempo que mantiene el mecanismo molecular subyacente al efecto inmunosupresor que consiste en la degradación del receptor S1P. Con el fin de evaluar si este mecanismo, indeseable para un uso potencial en tratamientos antitumorales, persistía en presencia de compuestos de la presente invención, algunos de estos se sometieron a prueba comparándolos con FTY720 en las mismas condiciones. Con este fin, se sembraron células LLC (5x105 por pocillo) y se cultivaron en placas de 12 pocillos en medio RPMI-1640, FBS al 10%, a 37°C en una atmósfera humidificada que contenía CO2 al 5%, añadiendo al cultivo los diversos compuestos de prueba. La incubación se llevó a cabo durante tiempos discretos, al final de los cuales las células se lisaron para someter el contenido proteico a análisis de transferencia Western con anticuerpos que reconocen específicamente el receptor S1P1. Los resultados mostrados en la figura 1 muestran claramente que FTY720 induce una rápida disminución del receptor S1P1, ya se aclara a las 3 horas e incluso más significativo después de 12 horas de incubación (la disminución de la concentración de S1P1 es la causa de la inmunosupresión); a la inversa, los compuestos de la invención sometidos a prueba dejan inalterado el perfil de expresión del mismo receptor en todos los momentos de la prueba.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de 1 -fenilpropanona de fórmula (I)
Figure imgf000025_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que cuando X es CH2, n es igual a 5,
para su uso como agente antitumoral en el tratamiento de cáncer de mama, leucemia linfática crónica o neuroblastoma.
2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en donde X es S, Se o CH2, preferiblemente S.
3. Compuesto para uso según la reivindicación 1 o 2, en donde n es 5 o 6.
4. Compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:
Compuesto 1 (AF08), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 2 (CC11) 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona
Compuesto 3 (AF07), 1-(4-(hexiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 4 (CC12), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 19 (GR381), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
5. Un compuesto de 1 -fenilpropanona de fórmula (I)
Figure imgf000026_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1-piperazinilo, y n es igual a 6,
cuando X es S y n es 5, entonces A es 4-metil-1 -piperazinilo,
cuando X es Se y A es 1 -piperidinilo, entonces n es 6,
cuando X es CH2, n es igual a 5, y A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en donde X se selecciona del grupo que consiste en S, Se o CH2, preferiblemente S.
7. Compuesto según la reivindicación 5 o 6, en donde n es 5 o 6.
8. Compuesto según la reivindicación 6, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
9. Compuesto según la reivindicación 8, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona, y
Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
10. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000027_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1-C3) o acilo (C1-C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1-piperazinilo y n es igual a 6,
cuando X es S y n es 5, entonces A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo,
cuando X es Se y A es 1 -piperidinilo, entonces n es 6,
cuando X es CH2, n es igual a 5, y A es 4-metil-1 -piperazinilo o 4-morfolilo
para su uso como medicamento.
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula según la reivindicación 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso como medicamento.
12. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000028_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
en donde:
X es un grupo metileno (-CH2-) o un átomo seleccionado del grupo que consiste en O, S y Se,
n es un número entero desde 4 hasta 6,
A es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en 4-morfolilo, 1 -piperidinilo y 4-metil-1 -piperazinilo, y está opcionalmente sustituido con un radical alquilo (C1 -C3) o acilo (C1 -C3),
con la condición de que
cuando X es O, A es 4-metil-1-piperazinilo o 1 -piperidinilo, y n es igual a 6,
cuando X es CH2, n es 5
para su uso como agente antitumoral.
13. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en donde el tratamiento antitumoral es contra cáncer de mama, hepatocarcinoma, leucemia linfática crónica o neuroblastoma.
14. Compuesto para su uso según la reivindicación 12 o 13, en donde X se selecciona del grupo que consiste en S, Se o CH2, preferiblemente S.
15. Compuesto para su uso según la reivindicación 12, en donde el compuesto de 1-fenilpropanona se selecciona del grupo que consiste en:
Compuesto 4 (CC12), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 5 (AI01), 1-(4-(heptiloxi)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 6 (MD63), 3-morfolino-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 7 (VP158), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 8 (FT017), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 9 (MC12), 1-(4-(pentiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 10 (VP157), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 11 (FT018), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 12 (FT013), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentiltio)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 13 (FT016), 1-(4-(hexiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 14 (FT019), 1-(4-(heptiltio)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 15 (GR376), 3-morfolino-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona,
Compuesto 16 (GR377), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 17 (GR386), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 18 (GR378), 1-(4-(pentilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona,
Compuesto 19 (GR381), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 20 (GR387), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 21 (GR379), 3-(4-metilpiperazin-1-il)-1-(4-(pentilselenil)fenil)propan-1-ona, Compuesto 22 (GR383), 1-(4-(hexilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 23 (GR388), 1-(4-(heptilselenil)fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona, Compuesto 24 (GR390), 1-(4-heptilfenil)-3-morfolinopropan-1-ona,
Compuesto 25 (GR391), 1-(4-heptilfenil)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona, y Compuesto 26 (GR392), 1-(4-heptilfenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona.
ES17791160T 2016-09-30 2017-09-29 Compuestos de 1-fenilpropanona y uso de los mismos Active ES2830749T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT102016000098338A IT201600098338A1 (it) 2016-09-30 2016-09-30 Composti 1-fenilpropanone e loro impiego
PCT/IB2017/056010 WO2018060947A1 (en) 2016-09-30 2017-09-29 1-phenylpropanone compounds and use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2830749T3 true ES2830749T3 (es) 2021-06-04

Family

ID=57960639

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES17791160T Active ES2830749T3 (es) 2016-09-30 2017-09-29 Compuestos de 1-fenilpropanona y uso de los mismos

Country Status (19)

Country Link
US (1) US11345673B2 (es)
EP (1) EP3518927B9 (es)
JP (1) JP7016370B2 (es)
CN (1) CN110035753B (es)
AU (1) AU2017335421A1 (es)
BR (1) BR112019006565A2 (es)
CA (1) CA3038008A1 (es)
DK (1) DK3518927T3 (es)
ES (1) ES2830749T3 (es)
HR (1) HRP20201769T1 (es)
HU (1) HUE052039T2 (es)
IL (1) IL265617B (es)
IT (1) IT201600098338A1 (es)
LT (1) LT3518927T (es)
PT (1) PT3518927T (es)
RS (1) RS61109B1 (es)
RU (1) RU2765102C2 (es)
SI (1) SI3518927T1 (es)
WO (1) WO2018060947A1 (es)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54125630A (en) * 1978-02-22 1979-09-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co Novel propanone derivative*its manufacture and medical composition containing it as active component
DE2842091A1 (de) * 1978-09-27 1980-04-10 Dow Chemical Co Verfahren zur inaktivierung behuellter viren
JPS5549317A (en) * 1978-10-02 1980-04-09 Dow Chemical Co Control of virus surrounded with phenylketones
US4931473A (en) * 1989-02-15 1990-06-05 Richardson-Vicks Inc. Anesthetic oral compositions
WO2001028550A1 (en) 1999-10-15 2001-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Topical anesthetics useful for treating cancer, autoimmune diseases and ischemia
WO2007143081A2 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 The Ohio State University Research Foundation Therapeutic agents for the treatment of lymphoid malignancies
FR2902789A1 (fr) 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
WO2009045443A2 (en) * 2007-10-02 2009-04-09 The University Of Rochester Methods and compositions related to synergistic responses to oncogenic mutations
US8309768B2 (en) * 2010-11-29 2012-11-13 The Ohio State University Research Foundation FTY720-derived anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP2019529576A (ja) 2019-10-17
EP3518927A1 (en) 2019-08-07
CN110035753B (zh) 2022-08-05
RU2019113064A (ru) 2020-10-30
IL265617B (en) 2022-01-01
PT3518927T (pt) 2020-11-12
RU2019113064A3 (es) 2020-10-30
EP3518927B1 (en) 2020-08-12
BR112019006565A2 (pt) 2019-07-02
HRP20201769T1 (hr) 2021-03-19
JP7016370B2 (ja) 2022-02-21
CA3038008A1 (en) 2018-04-05
LT3518927T (lt) 2021-01-25
IL265617A (en) 2019-05-30
EP3518927B9 (en) 2021-04-07
IT201600098338A1 (it) 2018-03-30
HUE052039T2 (hu) 2021-04-28
RU2765102C2 (ru) 2022-01-25
RS61109B1 (sr) 2020-12-31
CN110035753A (zh) 2019-07-19
AU2017335421A1 (en) 2019-05-16
DK3518927T3 (da) 2020-11-09
US11345673B2 (en) 2022-05-31
WO2018060947A1 (en) 2018-04-05
SI3518927T1 (sl) 2021-01-29
US20200039946A1 (en) 2020-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10945971B2 (en) Sphingosine kinase type 1 inhibitors and uses thereof
BR112016017808B1 (pt) Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, uso de um composto e composição para a inibição de um efeito betaamilóide numa célula neuronal
EA028595B1 (ru) Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака
CN112638889A (zh) 用于治疗的尿石素a和其衍生物
US10494341B2 (en) Compound containing indoleacetic acid core structure and use thereof
WO2017156489A1 (en) Inhibitors of creb-cbp interaction for treatment of leukemia
ES2830749T3 (es) Compuestos de 1-fenilpropanona y uso de los mismos
WO2011129837A1 (en) Use of a 4-hydroxytoremifene prodrug for treatment of breast cancer
CA2868120C (en) Kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP3549930B1 (en) Novel ester compound and pin1 inhibitor, inflammatory disease therapeutic, and colon cancer therapeutic in which said ester compound is used
Chen et al. Design, synthesis and biological evaluation of novel 9-N-substituted-13-alkylberberine derivatives from Chinese medicine as anti-hepatocellular carcinoma agents
Bai et al. Chiral ruthenium (II) complex Δ-[Ru (bpy) 2 (o-FMPIP)](bpy= bipyridine, o-FMPIP= 2-(2′-trifluoromethyphenyl) imidazo [4, 5-f][1, 10] phenanthroline) as potential apoptosis inducer via DNA damage
WO2021222738A1 (en) Compounds for estrogen receptor positive cancers