EA028595B1 - Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака - Google Patents

Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака Download PDF

Info

Publication number
EA028595B1
EA028595B1 EA201491399A EA201491399A EA028595B1 EA 028595 B1 EA028595 B1 EA 028595B1 EA 201491399 A EA201491399 A EA 201491399A EA 201491399 A EA201491399 A EA 201491399A EA 028595 B1 EA028595 B1 EA 028595B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
molecular weight
low molecular
patient
cancer
weight compound
Prior art date
Application number
EA201491399A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491399A1 (ru
Inventor
Игорь Ронинсон
Дональд Си. Портер
Марк Пи. Уэнтланд
Original Assignee
Сенекс Биотекнолоджи Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сенекс Биотекнолоджи Инк. filed Critical Сенекс Биотекнолоджи Инк.
Publication of EA201491399A1 publication Critical patent/EA201491399A1/ru
Publication of EA028595B1 publication Critical patent/EA028595B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57415—Specifically defined cancers of breast
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/118—Prognosis of disease development
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4739—Cyclin; Prad 1
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G01N2333/91—Transferases (2.)
    • G01N2333/912—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • G01N2333/91205—Phosphotransferases in general

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям и способам ингибирования метаболического пути циклин-зависимой киназы (CDKI). В частности, изобретение относится к соединениям и способам ингибирования пути CDKI для исследования и лечения заболеваний, связанных со старением и другими CDKI-ассоциированными процессами. Настоящее изобретения предлагает новые соединения, обладающие повышенной растворимостью и/или эффективностью, и способы их применения. В различных аспектах изобретение относится к лечению рака. Настоящее изобретение предлагает способы химиопрофилактики и предотвращения рецидива опухолей или метастазов. Кроме того, изобретение предлагает средства диагностики для лечения определенных видов рака. Способы применения согласно изобретению предполагают введение специфических ингибиторов CDK8/19 и/или измерение уровней CDK8 у пациента.

Description

Изобретение относится к лечению и профилактике рака.
Краткое описание предшествующего уровня техники
СОК 8, наряду с тесно связанной с ней изоформой СОК 19, является онкогенной киназой, регулирующей транскрипцию (1-3). В противоположность более известным членам семейства СОК (таким как СИК1, СИК2 и СИК4/6), СОК 8 не играет роли в развитии клеточного цикла. Нокаут по гену СОК 8 в эмбриональных стволовых клетках предотвращает развитие эмбриона (5), благодаря своей важной роли в фенотипе плюрипотентных стволовых клеток (6), но истощение СОК 8 не подавляет рост нормальных клеток (5, 7). Роль СОК 8 при заболевании раком связана с его уникальной функцией в качестве регулятора нескольких транскрипционных программ, вовлеченных в канцерогенез (1). Было установлено, что СОК 8 играет роль при меланоме (8) и раке толстой кишки (7), при этом ген СОК 8 усиливает в ~50% в случае последних указанных видов рака. Повышенные уровни экспрессии СОК 8 связали с плохим прогнозом при раке толстой кишки (9). Известные уровни активности СОК 8, относящиеся к раку, включают положительное регулирование пути катенина \Уп1/|бета| (7, 11), транскрипцию, индуцированную фактором роста (12) и сигнальный путь ТСР-бета (13). Было также показано, что СОК 8 может поддерживать плюрипотентный фенотип эмбриональных стволовых клеток, и что он может ассоциироваться с фенотипом стволовых клеток рака (6). Химиотерапевтические препараты, вызывающие повреждения ДНК, индуцируют ФНО-а, активатор фактора транскрипции ИРКВ (14), в эндотелиальных клетках и в других стромальных элементах, связанных с раковыми заболеваниями. Стромальный ФНО-а действует на опухолевые клетки, где он индуцирует ИРкВ-опосредованное продуцирование цитокинов СХСЬ1 и СХСЬ2, способствующих образованию зависимых от этих цитокинов опухолей. СХСЬ1/2 привлекают миелоидные клетки к опухоли путем связывания с рецептором СХСК2 на поверхности миелоидных клеток. Миелоидные клетки затем секретируют небольшие кальций-связывающие белки 8100Л8 и А9, которые связаны с хроническим воспалением и раком. 8100Л8/9 действуют на опухолевые клетки, способствуя как их метастазу, так и выживаемости при химиотерапии (15).
В РСТ/И8 12/55064 раскрывается, что ингибиторы СОК 8/19 ингибируют индукцию фактора транскрипции ИРКВ, который опосредует продуцирование белков, способствующих развитию множественных опухолей, и воспалительных цитокинов, и что ингибиторы СОК 8/19, в частности, ингибируют ИРКВ-опосредованную индукцию СХСЬ1 и СХСЬ2. Публикация заявки на патент США 20120071477 указывает, что ингибиторы СОК 8/19 также предотвращают индукцию паракринной активности, способствующей развитию опухолей, во время повреждений ДНК в нормальных фибробластах, а также подавляют репликацию ВИЧ и [бета] - сигнального пути катенина.
Заявки на патент США 20040180844 и 20040180848 раскрывают Способ уничтожения раковой клетки, включающий контактирование раковой клетки с ингибитором гена, выбранного из группы, состоящей из СОК 8, 8ТК33, РККСМ, РККЛСЛ, ЛСУК1В, СОК5К1, СОС42ВРВ, МРР6 и СОС42ВРЛ, на основании открытия того, что трансфекция δίΚΝΆδ, нацеленных на СОК 8 и некоторые другие гены, вызывает токсичность в клеточной линии рака легких. Однако это не означает, что ингибирование тех же генов не будет токсичным для организма и не предлагает механистическое обоснование ингибирования СОК 8 в лечении рака.
Публикация заявки на патент США 20120071477 раскрывает селективные ингибиторы СОК 8 и его изоформу, СОК 19. Существует потребность в более растворимых и более сильнодействующих соединениях и способах селективного ингибирования СОК 8. Существует также необходимость в лучшем понимании роли СОК 8 при раке с целью разработки дополнительных видов применения ингибиторов СОК 8.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения, фармацевтические составы и способы лечения дегенеративных заболеваний центральной нервной системы (в том числе болезни Альцгеймера и других видов деменции), рака, вирусных заболеваний, атеросклероза, артрита и хронического заболевания почек. Кроме того, авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ингибиторы СОК 8/19 предотвращают возникновение онкологических заболеваний (хемопрофилактика), а также предотвращают рецидив и метастазирование рака путем введения этих агентов после циторедуктивного лечения опухоли при хирургическом вмешательства, химиотерапии или облучении.
В настоящем изобретении предложено удивительное открытие того, что лечение животного с помощью ингибитора СОК 8/19 до введения опухолевых клеток в животное снижает скорость роста опухолей, которые развиваются в дальнейшем при лечении ингибитором. Этот неожиданный эффект может быть вызван ингибированием экспрессии этих СОК 8-регулируемых генов в нормальных тканях, которые поддерживают рост опухолей. Важность экспрессии СОК 8 для исхода лечения рака в дальнейшем показана в настоящей заявке, путем высокой корреляции между высоким уровнем экспрессией СОК 8 и его партнером по связыванию, Циклином С (ССИС) с плохой выживаемостью у больных раком молочной железы, и у тех больных раком яичников, лечение которых включает введение соединений платины, которые вызывают повреждения ДНК. Эти данные показывают, что введение низкомолекулярного соединения, которое специфически подавляет СОК 8/19, должно благоприятно влиять на продление жизни
- 1 028595 больных раком, даже если такое соединение вводят, когда основная часть опухоли отсутствует у пациента, например, в контексте хемопрофилактики или в качестве адъювантной или противорецидивной/противометастазной терапии, следующей за циторедуктивным лечением опухоли.
Эти данные также указывают на то, что измерение экспрессии СЭК 8 при раковых заболеваниях могут рассматриваться как диагностическая процедура для выявления больных раком с общим высоким риском, а также с риском после лечения химиотерапией, вызывающей повреждения ДНК, а также тех пациентов, которым, скорее всего, лечение низкомолекулярным соединением, которое специфически ингибирует СЭК 8/19, пойдет на пользу. В некоторых вариантах реализации изобретения, больной раком имеет рак молочной железы или рак яичника.
В первом аспекте, данное изобретение предлагает новые соединения, обладающие повышенной растворимостью и/или способностью специфически ингибировать циклин-зависимых киназы 8 и 19 (СЭК 8/СЭК 19). Первоначально, авторы изобретения использовали систему скрининга с высокой пропускной способностью, которая была описана более подробно в заявке № РСТ/и§06/01046, для скрининга более 100 000 малых молекул, подобных лекарству, из коммерчески доступных разнообразных коллекций соединений, на способность предотвращать индукцию транскрипции СЭК-связывающего белка р21. С помощью этого скрининга, авторы настоящего изобретения определили набор активных соединений (См. Публикацию заявки на патент США 20080033000). Этот набор включал серию структурнородственных соединений, которые ингибируют индукцию транскрипции с помощью р21, показывая невысокую цитотоксичность или полное ее отсутствие в нормальных клетках, и которые не влияют на функции СЭКН ингибирующие клеточный цикл. Затем авторы настоящего изобретения обнаружили выборку соединений, которые селективно ингибируют СЭК 8/СЭК 19. Эти соединения представляли собой первые такие соединения, способные показать такую селективность.
На основании вышеописанных результатов авторы настоящего изобретения начали разработку новых соединений, которые сохраняют преимущества ранее идентифицированных соединений с такой активностью, обеспечивая еще большую растворимость и/или эффективность.
Во втором аспекте изобретение предлагает способы ингибирования продуцирования секретируемых факторов, способствующих возникновению опухолей, с помощью фибробластов, включающих контактирование фибробластов с низкомолекулярным соединением, которое специфически ингибирует СЭК 8/19.
В третьем аспекте соединения и способы согласно изобретению могут применяться для лечения СНК1-опосредованного заболевания, в том числе, но не ограничиваясь перечисленным, болезни Альцгеймера, атеросклероза, амилоидоза, артрита, хронического заболевания почек, вирусных заболеваний и рака. Таким образом, настоящее изобретение предлагает способ лечения или терапевтического лечения млекопитающего, имеющего СЭК1-опосредованное заболевание, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СЭК 8/19.
В четвертом аспекте изобретение предлагает соединения, которые ингибируют СЭК 8 в большей степени, чем они ингибируют некоторые другие типы СЭК.
В пятом аспекте настоящее изобретение предлагает способы лечения млекопитающих, имеющих опухоль, которая экспрессирует [бета]-катенин, при этом способ включает введение млекопитающему нового низкомолекулярного соединения согласно первому аспекту настоящего изобретения, которое специфически ингибирует СЭК 8/19.
В шестом аспекте настоящее изобретение предлагает химиопрофилактический способ для пациентов с риском развития рака, включающий введение пациенту низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СЭК 8/19.
В седьмом аспекте настоящее изобретение предлагает способ предотвращения рецидива рака или метастазов у больного раком, которого подвергли циторедуктивному лечению опухоли, включающее введение пациенту низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СЭК 8/19, после циторедукции. В некоторых вариантах реализации больной имеет рак яичников или рак молочной железы.
В восьмом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения пациента от рака, включающий введение пациенту эффективного количества агента, вызывающего повреждения ДНК, в комбинации с низкомолекулярным соединением, которое специфически ингибирует СЭК 8/СЭК 19. В некоторых вариантах реализации пациент болен раком молочной железы или раком яичника.
В девятом аспекте настоящее изобретение предлагает способ повышения эффективности адъювантной терапии у пациента в комбинации с хирургическим вмешательством. Способ включает введение низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СЭК 8/19, в комбинации с адъювантной терапией.
В десятом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения рака молочной железы у пациентов, включающий введение пациенту низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СЭК 8/19.
В одиннадцатом аспекте данное изобретение предлагает способ определения того, подходит ли
- 2 028595 больной раком для проведения лечения агентами, вызывающими повреждение ДНК, причем способ включает стадии определения того, избыточно ли экспрессируется СГОК 8 у больного. В некоторых вариантах реализации пациент болен раком яичников или раком молочной железы.
В двенадцатом аспекте данное изобретение предлагает способ определения вероятности развития рецидива или метастазов опухоли у больного раком, включающий получение образца опухоли от пациента и определение того, избыточно ли экспрессируется СОК 8 в образце опухоли. В некоторых вариантах реализации пациент болен раком молочной железы или раком яичника.
В тринадцатом аспекте настоящее изобретение предлагает способ определения вероятности того, будет ли благоприятным проведение адъювантной терапии у больного раком, включающий определение того, избыточно ли экспрессируется СОК 8 в образце опухоли от пациента.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 показаны структуры соединений, перечисленные в табл. 1.
На фиг. 2 показана схема синтеза соединения 8ΝΧ2-1-165.
На фиг. 3 показан типовой признак в лабораторных условиях анализа ингибирования активности киназы СОК 8 для 8ΝΧ2-1-165 (§епехш В).
На фиг. 4 показан эффект §епех1п В на СОК 8 в клеточном анализе для ингибирования экспрессии СМУ-СРР в клетках НТ1080 р21-9 в присутствии ΙΡΤΟ, индуцированного Р21 (верхняя кривая). Нижняя кривая показывает измерения без добавления ΙΡΤΟ.
На фиг. 5 показано определение Кб для 8ΝΧ2-1-165 для СОК 8, СОК 19 и контрольный образец СОК (СОК 9), каждый анализ проводится в двух параллельных опытах.
На фиг. 6 показаны результаты анализа Кшоте8еап селективности ингибирования киназы соединением 8ΝΧ2-1-165 в виде эволюционной дендрограммы семейства киназы, где ингибирование киназы представлено красными кругами, размер которых представляет собой величину ингибирования.
На фиг. 7А показана фармакокинетика (ФК) профиля соединения §епехт В в плазме крыс после интраперитонеальной инъекции в дозе 40 мг/кг.
На фиг. 7В показан ФК профиль соединения §епехш В в плазме мыши, при введении мышам с помощью желудочного зонда в дозе 100 мг/кг.
На фиг. 8 показаны графики среднего и стандартного отклонения объемов опухоли с течением времени в СВ-17 §СГО у мышей, которым вводили 5 ежедневных интраперитонеальных инъекций соединения 8ΝΧ2-1-165 (40 мг/кг) или только носителя, затем вводили подкожно 1 х 106 клеток клеточной линии А549 рака легких человека.
На фиг. 9А показан эффект после 5-дневного предварительного лечения с введением 25 мг/кг суточной дозы соединения §епехш В (внутрибрюшинно) на приживление ΜΟΑ-ΜΒ-468 клеток рака молочной железы с тройным негативным фенотипом (ΤΝΒί'.'). которые вводили ортотопически в жировую ткань 6-8 недельной безтимусной мыши женского пола после окончания лечения §епехш В.
На фиг. 9В показаны результаты в случае, если мышей лечили (ежедневные инъекции внутрибрюшинно 40 мг/кг §епехш В) как до инъекций ΜΟΑ-ΜΒ-468 (в течение трех дней), так и после инъекций.
На фиг. 10 показано влияние различных концентраций §епехш В на экспрессию люциферазы от [бета]-катенин-зависимого промотора ТОРРЬА§Н в раковых клетках толстой кишки НСТ116.
На фиг. 11 показаны графики Каплана-Мейера (КМ) для корреляции между уровнем экспрессии СОК 8 и генов, ассоциированных с СОК 8, и безрецидивной выживаемостью (БРВ), полученные с использованием веб-программы для мета-анализа экспрессии генов.
На фиг. 12 показаны графики Каплана-Мейера, демонстрирующие, что высокий уровень экспрессии СОК 8, СОК 19 и ССЫС значимо коррелирует с плохой выживаемостью среди больных раком яичников, особенно у пациентов, получавших соединения платины, но не среди тех, кто получал таксол.
На фиг. 13А показаны примеры типичных признаков окрашивания участков инвазивной внутрипротоковой опухоли молочной железы, сфотографированных на 10х увеличении.
На фиг. 13В показано, что уровень СОК 8 повышен при инвазивном внутрипотоковом раке (ИВПР) по отношению к нормальным (НСТ) или гиперпластическим (Г) тканям молочной железы или инвазивному дольковому раку (ИДР).
На фиг. 14 показано, что определенные клеточные линии рака молочной железы, такие как ΜΟΑΜΒ-468 и ΜΟΑ-ΜΒ-157, показали дозозависимое ингибирование роста при введении 8ΝΧ2-1-165, в то время как другие клеточные линии этого не показали.
На фиг. 15 показан результат исследования на линиях ΤΝΒίλ ΜΟΑ-Μβ-231, при введении ортотопически мышам §СГО женского пола и у которых могли развиваться опухоли, а затем мышей лечили с интервалами в 7-10 дней в три цикла: носитель доксорубицин, §епехш В или доксорубицин + §епехш В.
На фиг. 15В показан результат исследования с использованием ксенотрансплантатной модели ΜΟΑ-ΜΒ-468 ΤΝΒί'.\ в которой безтимусным мышам женского пола инокулировали клетки ΜΟΑ-ΜΒ468 , что позволило сформировать пальпируемые опухоли, а затем им ежедневно внутрибрюшинно вводили только носитель, §епехш В или доксорубицин в комбинации с §епехш В.
На фиг. 16А показаны примеры окраски гематоксилином и эозином четырех опухолей, сфотогра- 3 028595 фированных с увеличением 10-х и 40-х, которые иллюстрируют два случая неинвазивного и два случая инвазивного роста.
На фиг. 16В показано распределение инвазивных и неинвазивных случаев роста в группах мышей, которым вводили только носитель, только Беиехш В, только доксорубицин или доксорубицин и Беиехш В, на основании исследования согласно фиг. 15В.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
Изобретение относится к ингибированию пути циклин-зависимых киназ (ί'.ΌΙ<Ι). Более конкретно, изобретение относится к способам ингибирования пути ί'.ΌΙ<Ι для исследований и вмешательства в заболевания, связанные со старением, и раковые заболевания.
Изобретение предлагает новые соединения, фармацевтические составы и способы лечения дегенеративных заболеваний центральной нервной системы, в том числе болезни Альцгеймера и других видов деменций, а также рака и вирусных заболеваний.
Изобретение предлагает соединения и способы ингибирования пути СОКЕ которые могут иметь различное применение в клинической практике и химиопрофиалктики и терапии различных возрастных заболеваний. Ингибиторы пути ί',ΌΚΙ согласно изобретению имеет невысокую цитотоксичность или полное ее отсутствие в нормальных клетках. Эти молекулы не влияют на функции СЭКК ингибирующие клеточный цикл. Они также ингибируют секрецию анти-апоптотических факторов в клетках, заблокированных СОКЛ. Эти соединения селективно ингибируют СОК 8 и СОК1 9 с большей растворимостью и/или активностью, чем описано ранее.
В различных аспектах настоящее изобретение относится к лечению рака. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что ингибиторы СОК 8/19 предотвращают появление рака (химиопрофилактика) и предотвращают рецидив рака или метастазов при введении этих агентов после циторедуктивного лечения опухоли при хирургическом вмешательстве, химиотерапии или облучении. Настоящее изобретение предлагает удивительное открытие того, что лечение животного при помощи ингибитора СОК 8/19 до инъекции опухолевых клеток животному снижает скорость роста опухолей, которые развиваются в дальнейшем при лечении ингибитором. Этот неожиданный эффект может быть связан с ингибированием экспрессии данных генов, регулируемых СОК 8/19, в нормальных тканях, которые поддерживают рост опухолей. Настоящее изобретение также описывает удивительное открытие того, что лечение животного, имеющего опухоль, ингибитором СОК 8/19 ингибирует инвазивный рост опухоли. Важность экспрессии СОК 8 для исхода лечения рака в дальнейшем показана в настоящей заявке путем высокой корреляции между высоким уровнем экспрессии СОК 8, ООК1 9 и их партнером по связыванию, Циклином С (ΟΟΝΟ), при отсутствии ответа на адъювантную терапию для предотвращения рецидивов опухолей у больных раком молочной железы, и у тех больных раком яичников, лечение которых включает соединения платины, повреждающие ДНК, а также с корреляцией между высоким уровнем экспрессии СОК 8 и плохой безрецидивной выживаемостью у больных раком молочной железы, независимо от ответа на адъювантную терапию. Эти данные показывают, что введение ингибиторов СОК 8/19 должно способствовать продлению жизни больных раком, даже в случае, если такие ингибиторы вводят, когда основная часть опухоли отсутствует у пациента, например при химиопрофилактике или в качестве адъювантной терапии или терапии, направленной против рецидива или развития метастазов опухоли, проводимых после циторедуктивного лечения опухоли.
Эти данные также указывают на то, что измерение уровня экспрессии СОК 8 при раковых заболеваниях обеспечивает диагностическую процедуру для идентификации раковых больных с общим высоким риском, а также с риском после лечения химиотерапевтическими препаратами, вызывающими повреждения ДНК, или облучения, а также тех пациентов, которые, скорее всего, получат пользу от лечения адъювантной терапией, а также больных, которые, скорее всего, получат пользу от лечения, включающего ингибиторы СОК 8. В некоторых вариантах реализации рак представляет собой рак молочной железы или рак яичников. В конечном итоге, эти данные предлагают способ определения вероятности рецидива или развития метастазов опухоли у больного раком, включающий получение образца опухоли от пациента и определения того, избыточно ли экспрессируется СОК 8 в образце опухоли.
Для целей настоящего изобретения, низкомолекулярное соединение, которое специфически ингибирует СОК 8/19 представляет собой низкомолекулярное соединение, которое ингибирует один или более из СОК 8 и СОК 19 в большей степени, чем он ингибирует некоторые другие СОК. В некоторых вариантах реализации такие соединения также ингибируют СОК 8/19 в большей степени, чем СОК 9. В предпочтительных вариантах реализации, ингибирование в больше степени представляет собой ингибирование по меньшей мере в 2 раза больше, чем СОК 9. Низкомолекулярное соединение представляет собой молекулу, имеющую молекулярный вес примерно 800 Дальтон или менее. В список соединений, которые могут быть использованы согласно настоящему изобретению, кроме случаев, когда явно не указано иное, включены соединения, описанные в заявке на патент США 20120071477 в настоящей заявке, которые находятся одновременно на рассмотрении патентного ведомства США. Термины 8ΝΧ-2-165 и Беиехш В описывают одну и ту же молекулу и используются здесь взаимозаменяемо. Термин определение того, избыточно ли экспрессируется СОК 8 в образце и подобные термины означают измерение уровня экспрессии СОК 8 в ткани (например, в образце опухоли) или биологической жидкости, полу- 4 028595 ченной от пациента, и сравнения его с стандартом, представляющим собой средний уровень СИК 8 тК А или белок из нормальных и/или опухолевых образцов ткани от нескольких других человеческих индивидов и/или не-больного (например неракового) образца от пациента. Адьювантная терапия представляет собой лучевую терапию и/или системную терапию (химиотерапию, иммунотерапию, модификаторы биологической реакции, гормональную терапию и тому подобное, и их комбинации) в комбинации с хирургическим вмешательством. (См., например, в качестве неограничительного примера рака молочной железы, ешеб1С1пе.шеб§саре.сош/аг11с1е/194б040-обзора.)
В первом аспекте настоящее изобретение предлагает новые низкомолекулярные соединения, которые специфически ингибируют СОК 8/СИК 19 и имеют повышенную растворимость и/или эффективность. В некоторых вариантах реализации низкомолекулярное соединение имеет структурную формулу I или II
где каждый В представляет собой независимый водород или
при условии, что по меньшей мере один В представляет собой водород и не более чем один В представляет собой водород;
О выбран из ΝΗ, Ν-низший алкил или О и η является 0-2.
В некоторых вариантах реализации, низший алкил представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления η = 0 или 1. В некоторых вариантах осуществления η = 1.
Низший алкил означает алкильный радикал с 1-б атомами углерода, который может быть линейным или разветвленным. Некоторые предпочтительные низшие алкильные радикалы имеют 1-3 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации, низкомолекулярное соединение, которое специфически ингибирует СОК 8 и СОК 19, выбирают из группы, включающей 8ΝΧ2-1-162, 8ΝΧ2-1-163, 8ΝΧ2-1-164, 8ΝΧ2-1-165, 8ΝΧ2-1-166 и 8ΝΧ2-1-167. В некоторых вариантах реализации низкомолекулярное соединение, которое специфически ингибирует СОК 8 и СИК1 9, представляет собой 8ΝΧ2-1-165. В некоторых вариантах реализации низкомолекулярное соединение, которое специфически ингибирует СОК 8 и С1Ж1 9, выбирается из группы, включающей структуры, показанные на фиг. 1.
Во втором аспекте изобретение относится к способам ингибирования продуцирования факторов, способствующих образованию опухоли, секретируемых фибробластами, включающих контактирование фибробластов с небольшой молекулой соединения, которое специфически ингибирует СОК 8/19.
В некоторых вариантах реализации, фибробласт присутствует в организме млекопитающего, включая человека. Ранее было показано, что соединения, которые специфически ингибируют СОК 8, ингибируют продуцирование факторов, способствующих образованию опухоли, секретируемых фибробластами (См публикацию заявки на патент США 20120071477).
В третьем аспекте, настоящее изобретение предлагает способ лечения или терапевтического лечения млекопитающего с СИК1-опосредованным заболеванием, включающий введение млекопитающему эффективного или терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СОК 8/19.
Предпочтительно СИК1-опосредованные заболевания включают, без ограничения, болезнь Альцгеймера, другие деменции, амилоидоз, атеросклероз, заболевания почек, вирусные заболевания, а также раковые заболевания. В некоторых вариантах реализации вирусное заболевание представляет собою инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Ранее было показано, что соединения, которые специфически ингибируют СИК 8, ингибируют репликацию ВИЧ-1 (см. публикацию заявки на патент США 20120071477). Предпочтительно млекопитающие включают человека.
В четвертом аспекте настоящее изобретение предлагает низкомолекулярные соединения, которые ингибируют СОК 8 и СИК1 9 в большей степени, чем они ингибируют некоторые другие виды СОК. В некоторых вариантах реализации такие соединения также ингибируют СОК 8 и СОК1 9 в большей степени, чем СОК 9. В предпочтительных вариантах реализации, ингибирование в больше степени представляет собой ингибирование по меньшей мере в 2 раза больше, чем СОК 9. Степень ингибирования измеряют при помощи анализов, указанных в примерах в данном описании, включая условия анализа, используемые поставщиками услуг, используемых в настоящем описании. Результаты данных анализов,
- 5 028595 как правило, указаны в процентах по отношению к контрольному образцу (РОС), с указанием контрольного соединения, которое не указано в описании, но используется в анализе. Кроме того, результаты могут быть выражены в виде 1С50.
В пятом аспекте настоящее изобретение предлагает способы лечения или терапевтического лечения млекопитающего, имеющего опухоль, которая экспрессирует [бета]-катенин, причем способ включает введение млекопитающему эффективного количества или терапевтически эффективного количества нового низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует С1Ж 8/19. В некоторых вариантах реализации новое низкомолекулярное соединение имеет структурную формулу I или II
где каждый В представляет собой независимый водород или
при условии, что по меньшей мере один В представляет собой водород и не более чем один В представляет собой водород;
Ό выбран из -ΝΗ, -Ν-низший алкил или О и η является 0-2.
В некоторых вариантах реализации низший алкил представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации η = 0 или 1. В некоторых вариантах реализации η = 1.
В некоторых вариантах реализации, новое низкомолекулярное соединение выбирается из группы, включащей 8ΝΧ2-1-162, 8ΝΧ2-1-163, 8ΝΧ2-1-164, 8ΝΧ2-1-165, 3ΝΧ2-1-166 и 8ΝΧ2-1-167. В некоторых вариантах реализации, низкомолекулярное соединение является 8ΝΧ2-1-165. В некоторых вариантах реализации, низкомолекулярное соединение выбирается из группы, включающей структуры, показанные на фиг. 1.
Ранее было показано, что соединения, которые специфически ингибируют С1Ж 8/19, ингибируют рост опухолевых клеток, которые экспрессируют [бета]-катенин (см. публикацию заявки на патент США 20120071477). Предпочтительно млекопитающие включают человека.
В шестом аспекте настоящее изобретение предлагает химиопрофилактический способ для пациентов с риском развития рака, включающий введение пациенту низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует С1Ж 8/19. К пациентам с риском развития рака относятся лица, которые имеют семейный генетический профиль, который предполагает вероятное развитие рака. Он также включает в себя лиц, которые были подвержены воздействию канцерогенных агентов, таких как канцерогенные химические вещества или вирусов или радиации.
В седьмом аспекте настоящее изобретение предлагает способ предотвращения развития метастазов рака или рецидивов у больного раком, который прошел циторедуктивное лечение опухоли, включающее введение пациенту низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СОК 8/19, после циторедуктивного лечения. В некоторых вариантах реализации пациент имеет рак молочной железы или рак яичника.
Циторедукция включает в себя любую из процедур, применяемых для лечения первичной опухоли, таких как хирургия, химиотерапия и облучение. Несмотря на циторедукцию всегда есть риск развития метастазов или неполного удаления первичной опухоли, что приводит к рецидиву рака.
Введение низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СОК 8/19, таким образом, представляет собой благоприятную адъювантную терапию любого типа циторедукции рака.
В восьмом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения больного раком с помощью агента, вызывающего повреждение ДНК, в комбинации с низкомолекулярным соединением, которое специфически ингибирует СОК 8/19. Пациент имеет рак молочной железы или рак яичника. Для целей настоящего изобретения агент, вызывающий повреждение ДНК, включает в себя облучение и любой химиотерапевтический агент, который индуцирует повреждение ДНК, например доксорубицин или препараты платины. В комбинации с означает, как правило, введение конкретного ингибитора СОК 8/19 согласно изобретению и агента, вызывающего повреждение ДНК, в процессе лечения пациента. Такое введение может быть сделано в любом порядке, в том числе одновременное введение, или с промежутками времени от нескольких секунд до нескольких дней друг за другом. Такое комбинированное лечение может также включать более чем однократное введение соединения согласно изобретению и/или независимо агента, вызывающего повреждение ДНК. Введение соединения согласно изобретению и другого агента может быть выполнено одними и теми же или различными путями.
- 6 028595
В девятом аспекте настоящее изобретение предлагает способы повышения эффективности адыовантной терапии у пациента в комбинации с хирургическим вмешательством. Способ включает введение низкомолекулярного соединения, которое специфически ингибирует СБК 8/19 в комбинации с адьювантной терапией. В комбинации с означает, как правило, введение конкретного ингибитора СБК 8 / 19 согласно изобретению и агента, повреждающего ДНК, в процессе лечения пациента. Такое введение может быть сделано в любом порядке, в том числе одновременно, а также с временным промежутком от нескольких секунд до нескольких дней друг за другом. Такое комбинированное лечение может также включать более чем однократное введение соединения согласно изобретению и/или независимо агента, вызывающего повреждение ДНК. Введение соединения согласно изобретению и другого агента может быть выполнено одними и теми же или различными путями.
В десятом аспекте настоящее изобретение предлагает способ лечения рака молочной железы у пациента, включающий введение пациенту специфического ингибитора СОК 8/19.
В некоторых вариантах реализации каждого из способов согласно аспектам со второго по десятый, низкомолекулярное соединение имеет структурную формулу I или II
где каждый В представляет собой независимый водород или
при условии, что по меньшей мере один В представляет собой водород, и не более чем один В представляет собой водород;
Ό выбран из ΝΗ, Ν-низший алкил или О; и η является 0-2.
В некоторых вариантах реализации, низший алкил представляет собой метил. В некоторых вариантах реализации, η = 0 или 1 В некоторых вариантах реализации, η = 1.
Низший алкил означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, который может быть линейным или разветвленным. Некоторые предпочтительные низшие алкильные радикалы имеют 1-3 атомов углерода. В некоторых вариантах реализации низкомолекулярное соединение, которое специфически ингибирует СБК 8 и СБК 19, выбирают из группы, включающей 8ΝΧ2-1-162, 8ΝΧ2-1-163, 8ΝΧ2-1-164, 8ΝΧ2-1-165, 8ΝΧ2-1-166 и 8ΝΧ2-1-167. В некоторых вариантах реализации низкомолекулярное соединение, которое специфически ингибирует СБК 8 и СТЖ1 9, является 8ΝΧ2-1-165. В некоторых вариантах реализации низкомолекулярное соединение, которое специфически ингибирует СОК 8 и СТЖ1 9, выбирают из группы, включающей структуры, показанные на фиг. 1
В некоторых вариантах реализации каждого из способов лечения или профилактики согласно изобретению, низкомолекулярное соединение вводят перорально.
В одиннадцатом аспекте данное изобретение предлагает способ определения того, подходит ли больной раком для терапии агентами, вызывающими повреждение ДНК, причем способ включает стадии определения того, избыточно ли экспрессируется СОК 8 в образце опухоли от пациента. Определение уровней СОК 8 до лечения должно предоставить важную информацию о том, подходит ли это лечение с помощью любого из данных агентов больному или следует использовать альтернативные терапевтические подходы. Если пациент оказывается неподходящим для лечения агентами, вызывающими повреждение ДНК, то пациент может пройти лечение с помощью агентов, вызывающих повреждение ДНК, в комбинации с низкомолекулярным соединением, которое специфически ингибирует СОК 8/19.
В двенадцатом аспекте данное изобретение предлагает способ определения вероятности развития рецидива или метастазов опухоли у больного раком, включающий определение того, избыточно ли экспрессируется СБК 8 в образце опухоли. В некоторых вариантах реализации пациент имеет рак молочной железы или рак яичника. Когда обнаруживается, что образец опухоли, которая была удалена хирургическим путем, имеет повышенный уровень экспрессии СОК 8, то для пациента может быть необходимым проведение более частых исследований на рецидив рака и/или на то, что пациенту требуется дальнейшее лечение согласно седьмому аспекту настоящего изобретения.
В тринадцатом аспекте настоящее изобретение предлагает способ определения вероятности того, получит ли больной раком какую-либо пользу от адъювантной терапии, включающий определение того, избыточно ли экспрессируется СБК 8 в образце опухоли от пациента. Если при этом обнаружено, что пациент маловероятно получит пользу от стандартной адъювантной терапии, то данный пациент может получить адъювантную терапию в комбинации с низкомолекулярным соединением, которое специфически ингибирует СБК 8/19.
В альтернативных вариантах реализации вышеприведенных одиннадцатого, двенадцатого и трина- 7 028595 дцатого аспектов изобретения, вместо или в дополнение к определению того, избыточно ли экспрессируется СПК 8 в образце опухоли, можно определить то, избыточно ли экспрессируется один или более из ССЫС, СПК 19, СХСЬ1 и СХСЬ2 в опухоли.
Фармацевтический состав и введение
В способах согласно изобретению, соединения, описанные выше, могут быть включены в фармацевтический состав. Такие составы включают соединение, которое может быть в форме свободной кислоты, соли или пролекарства, в фармацевтически приемлемом растворителе (включая, без ограничения, воде), носителе или разбавителе. Такие составы хорошо известны в данной области и описаны, например, в издании Фармацевтическая наука Ремингтона, 18-е издание, изд. А. Дженнаро, Маек РиЫМипд Со, Еа§1ои, РА., 1990. Характеристики носителя будут зависеть от пути введения. Как указано в данном описании, термин фармацевтически приемлемый означает нетоксичное вещество, которое совместимо с биологической системой, такой как клетки, культуры клеток, ткани или организм, и которое не влияет на эффективность биологической активности активного ингредиента (ингредиентов). Таким образом, составы согласно изобретению могут содержать, в дополнение к ингибитору, разбавители, наполнители, соли, буферы, стабилизаторы, солюбилизаторы и другие материалы, хорошо известные в данной области техники. Как указано в данном описании, термин фармацевтически приемлемые соли относится к солям, которые сохраняют желаемую биологическую активность указанных выше соединений и обладают минимальными или вообще не нежелательными токсикологическими эффектами. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются ими, соли, образованные с неорганическими кислотами (например, хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой, и т.п.), и соли, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмовая кислота, альгиновая кислота, полиглютаминова кислота, нафталинсульфокислоты, нафталиндисульфоновая кислота, метан-сульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота. Соединения также могут быть введены в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые включают в себя, в частности, четвертичную аммониевую соль с формулой -ΝΚ + Ζ-, в котором К означает водород, алкил или бензил, а Ζ представляет собой противоион, в том числе хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (например, бензоат, сукцинат, ацетат, гликолат, малеат, малат, цитрат, тартрат, аскорбат, бензоат, циннамоат, манделоат, бензилоат и дифенилацетат). Активное соединение включено в фармацевтически приемлемый носитель или растворитель в количестве, достаточном для доставки пациенту терапевтически эффективного количества, не вызывая серьезных токсических эффектов у пациента при лечении. Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное, чтобы облегчить или устранить признаки или симптомы заболевания. Диапазон эффективных доз фармацевтически приемлемых производных может быть рассчитан на основе массы исходного соединения, которое должно быть введено. Если производные проявляют активность как таковые, то эффективная доза может быть рассчитана, как описано выше, используя массу производного или с помощью других средств, известных специалистам в данной области. В определенных случая применения, в том числе, без ограничений, в случае старческого слабоумия, такого как болезнь Альцгеймера, эффективный диапазон доз для пациента весом 70 кг составляет от примерно 50 мг на пациента в день до примерно 10 граммов на одного пациента в день, или максимально переносимые дозы. В определенных предпочтительных вариантах диапазон доз составляет от примерно 200 мг на одного пациента в день до примерно 10 г на пациента в день. В некоторых предпочтительных вариантах диапазон доз составляет от примерно 200 мг на одного пациента в день до примерно 5 г на пациента в день. Доза для каждого пациента может быть скорректирована в зависимости от клинического ответа на введение конкретного препарата. Введение фармацевтических составов по способам согласно изобретению, может проводиться любым способом, приемлемым с медицинской точки зрения, в том числе, без ограничения, парентерально, перорально, сублингвально, трансдермально, местно, интраназально, внутритрахиально или ректально. В некоторых предпочтительных вариантах реализации составы согласно изобретению вводят парентерально, например, внутривенно в больничных условиях. В некоторых других предпочтительных вариантах реализации введение предпочтительно осуществляется перорально.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации некоторых предпочтительных вариантов реализации настоящего изобретения и не предназначены для ограничения сферы применения изобретения.
Пример 1. Синтез ингибиторов СО 8/СЭ 19
8ΝΧ-2-1-165 синтезируют по схеме, показанной на фиг. 2. Все другие соединения синтезировали с использованием аналогичных методик.
Пример 2. Тестирование пути ингибирования СПК1
Соединения, описанные ниже, приведены в табл. 1, а структуры некоторых новых соединений согласно изобретению, показаны на фиг. 1. Соединения 8ΝΧ2-1-102, 8ΝΧ2- 1-108 и 8ΝΧ2-1-145 были раскрыты в заявке на патент США 12/956420, а также вновь были синтезированы другие соединения. Все соединения были исследованы на их способность ингибировать путь СПК! в клеточном анализе, описан- 8 028595 ном в предыдущей заявке на патент РСТ/И806/01046. Данный анализ основан на индукции экспрессии зеленого флуоресцентного белка (ЗФБ) из промотора цитомегаловируса (ЦМВ) в человеческих клетках фибросаркомы НТ1080, которые экспрессируют р21 СБК1 из промотора, индуцируемого изопропил-Ртиогалактозидом (ΙΡΤΘ). Активность соединения в качестве ингибитора пути СБК1 измеряется его способности предотвращать стимуляцию промотора ЦМВ при добавлении ΙΡΤΘ, индуцируемого р21. Активность промотора ЦМВ измеряется с помощью отношения флуоресценции ЗФБ к относительному количеству клеток, как определено с помощью окрашивания клеточной ДНК с Иоеейз! 33342. Только соединения, показывающие 1С50 <10 мкМ, представлены в этом анализе в табл. 1 и на фиг. 1.
Пример 3. Тестирование растворимости и активности
Соединения были также следующим образом испытаны на растворимость в 20% пропиленгликоле и в воде. Соединения (сухой порошок) растворяли в 20% > пропиленгликоля в концентрации 1 мМ при температуре 40° С с нерегулярным перемешиванием на вортексе. Через 30 мин раствор центрифугировали при 10.000 х г в течение 5 мин. Были получены серийные разведения очищенного супернатанта и использованы для измерения концентрации соединения в результате считывания оптической плотности, относящейся к 1 мкМ стандартного раствора того же соединения. Результаты измерения были выражены как % растворимости соединения при 1 мм в 20% пропиленгликоля. Чтобы определить растворимость в воде, соединения (сухой порошок) сначала растворяли в воде при концентрации 100 мМ при температуре 40°С с нерегулярным перемешиванием на вортексе. Через 30 мин раствор центрифугировали при 10000 х г в течение 5 мин и контролировали образование нерастворимого осадка. На последующих стадиях соединение пробовали растворить при более низких концентрациях, пока более не наблюдался осадок после центрифугирования, что указывает на полное растворение соединения. Результаты измерений растворимости в 20% пропиленгликоля и в воде для различных соединений приведены в табл. 1.
Таблица 1. Активность , и растворимость соединений £ЛХ2-класса
на основе клеток % растворимости
Соединение Анализ в 1 м.М в 20% Вода
8ΝΧ2-Ι- ЕС50 (мкМ) пропиленгликоль растворимость
Ранее сообщалось 102 0.66 23.1 нерастворим в 1 мМ
Ранее сообщалось 108 1.14 38.3 нерастворим в 1 мМ
Ранее сообщалось 145 2.50 81 нерастворим в 1 мМ
8ΝΧ2-1-145 производное 150 2.2 100 Растворим в 10 мМ
8ΝΧ2-1 · 145 производное 151 3.42 100 Растворим в 10 мМ
8ΝΧ2-1-145 производное 152 3.825 100 Не определено
8ΝΧ2-1 -145 производное 153 5.21 100 Растворим в 10 мМ
8ΝΧ2-1-145 производное 154 9.72 100 Растворим в 10 мМ
8ΝΧ2-1 · 145 155 4.57 100 Растворим в 10
производное мМ
3ΝΧ2-1-145 производное 157 2.35 100 Не определено
3ΝΧ2-1 -145 производное 158 2.39 100 Растворим в 10 мМ
8ΝΧ2-1-102 производное 162 0.92 100 Растворим в < 50 мМ
3ΝΧ2-1-102 производное 163 1.52 100 Растворим в 50 мМ
8ΝΧ2-1-108 производное 164 0.93 100 Растворим в < 50 мМ
8ΝΧ2-1-108 производное 165 0.53 100 Растворим в 50 мМ
8ΝΧ2-1-108 производное 166 1.48 100 Не определено
3ΝΧ2-1-108 производное 167 1.05 100 Не определено
Первый ряд новых соединений получили на основе 8ΝΧ2-1-145. Исследование активности не выявило значительного увеличения эффективности по отношению к 8ΝΧ2-1-145 для любого из этих соединений, однако тест на растворимость показал, что некоторые новые соединения гораздо лучше растворялись в воде, чем 8ΝΧ2-1-145, при сохранении аналогичной активности, что указывает на то, что боковые цепи этих соединений могут делать соединения класса ^Х2более растворимыми.
На следующем этапе, был синтезирован ряд производных двух наиболее эффективных из исходных соединений, 8ΝΧ2-1-102 и 8ΝΧ2-1-108, при сочетании их фармакофорных групп с боковыми группами двух новых растворимых производных, 8ΝΧ2-1-151 и 8ΝΧ2-1-153. После проверки данных новых производных, было выбрано несколько (с 8ΝΧ2-1-162 по 8ΝΧ2-1-167), которые проявили как высокую ак- 9 028595 тивность, так и высокую растворимость (табл. 1). Наиболее перспективное из этих соединений, 8ΝΧ2-1165, было более активно, чем любое из ранее разработанных соединений 8ΝΧ2 класса.
Пример 4. Анализ активности для 8ΝΧ2-1-165
Фиг. 3 показывает данные по ингибированию киназной активности СИК 8 посредством 8ΝΧ2-1-165 (Зепехш В), как указано, с использованием набора для анализа РгоОитс. обеспечивая значения 1С50 в пределах от 24-50 нМ в различных тестах. 8ΝΧ2-1-165 полностью растворялось в 20% пропиленгликоля в концентрации 1 мМ, и оно полностью растворимо в воде при концентрации 50 мМ. Кроме того, эффект §епех1п В на СОК 8 был исследован в клеточном анализе (ингибирование индукции экспрессии СМУСРР с помощью ΙΡΤΟ-индуцируемого р21 в клетках НТ1080). Результаты показаны на фиг. 4. 8епехш В значительно ингибировал активность СОК 8 в обоих анализах.
Пример 5. Селективность 8ΝΧ2-1-165 для СО 8/СИ 19
Фиг. 5 показывает определение Кб для 8ΝΧ2-1-165 для СОК 8, СОК 19 и контроль СОК (СОК 9), каждый тест проводился в двух параллельных опытах. Значения Кб составили 140 нМ для СОК 8 и 80 нМ для СОК 19, в то время как активность СОК 9 ингибировалась незначительно. Селективность 8ΝΧ21-165 для СОК 8 и СОК 19 была исследована с помощью сервиса КшотеЗсаи, подразделения ЛтЬП Βίο8С1епсе8, Сан-Диего, при котором измерили активность одной концентрации соединения (2.000 нМ, на порядок выше, чем Кб) для ингибирования АТФ-связывающего кармана > 450 киназы. (16)
Результаты этого анализа представлены на фиг. 6 в виде эволюционной дендрограммы семейства киназы, где ингибирование киназы представлено красными кругами, размер которых представляет собой величину ингибирования. Наиболее эффективное ингибирование активности наблюдалось в случае СОК 19 (98,6% ингибирования) и СОК 8 (97,8% ингибирования); единственная другая ингибированная киназа, показанная на фиг. 6, является МАР4К2 (69% ингибирование). Помимо У8К4 (59% ингибирования), никакие другие виды киназ во всей панели не поддавались ингибированию > 50% в концентрации 2000 нМ 8ΝΧ2-1-165. Таким образом, 8ΝΧ2-1-165 является как сильнодействующим, так и очень селективным ингибитором СОК 8/19.
Пример 6. §епехш В нетоксичен и биологически доступней для мышей и крыс.
Фиг. 7А показывает фармакокинетику (ФК) профиля §епехт В в плазме крыс после инъекций интраперитонеально в дозе 40 мг/кг; площадь под кривой (АИС) 14,1 мг х ч/мл была сходна со значениями для других противоопухолевых препаратов, таких, как недавно одобренный УеишгаГешЬ. При введении мышам через желудочный зонд в дозе 100 мг/кг, содержание §епехш В достигало пиковых значений в плазме до -50 мкМ, что указывает на то, что данное соединение можно принимать перорально (фиг. 7В).
Исследования токсичности на животных с 8ΝΧ2-1-165 проводились с помощью сервиса Тасотс Рагтз, 1пс (Гудзон, Нью-Йорк). В 12-дневном исследовании две группы по 8 мышей ВАЬВ / С получали инъекции интраперитонеально в 5 суточных доз либо 8ΝΧ2-1-165 при 40 мг/кг в водном носителе (10 мМ лимонной кислоты, рН 6, 150 мМ №С1) или носителя, после чего делали 2-дневный перерыв и вводили еще 5 суточных доз.
Прирост веса тела у мышей, получавших лечение §епехт В, в конце исследования был таким же, как и у мышей, получавших лечение носителем. Среди органов (головной мозг, почки, тимус, селезенка, легкие и печень), только на селезенку было выявлен эффект в виде снижения веса на -20%. Анализы крови выявили только -25% снижение лимфоцитов и никаких других изменений в любых других типах клеток по сравнению с контрольными мышами. На основе профиля переносимости данной сверхтерапевтической дозы можно предположить, что §епехт В имеет гораздо более широкий терапевтический индекс, чем обычные противораковые препараты.
Пример 7. Лечение животных 8ΝΧ2-1-165 ингибирует последующий рост опухоли.
В этом исследовании, СВ-17 8СГО мышам (8 недель) вводили интраперитонеально 5 суточных инъекций 8ΝΧ2-1- 165 (40 мг/кг) или только носитель, 10 мышей на группу. Мышам затем вводили подкожно 1 х 106 клетки человеческой клеточной линии А549 рака легких; опухолевые клетки вводили во второй половине того же дня, если последнюю дозу лечения вводили утром. Начиная с 7-ого дня после инъекции опухоли, мышей наблюдали в течение периода образования опухоли два раза в неделю, с 3-4 дневным интервалом, до 24-ого дня после инъекции опухоли; Объемы опухолей рассчитывали с помощью измерений каверномером.
К концу исследования, у всех мышей в обеих группах проявились измеримые опухоли. Графики на фиг. 8 показывают среднее и стандартное отклонения объемов опухоли в обеих группах в течение долгого времени; таблица, приведенная на фиг. 8, показывает р-значения для разницы в объемах опухоли между двумя группами (1-критерий Стьюдента). На фиг. 8 показан эффект предварительного лечения с ингибитором СИК 8/19 8ΝΧ2-1-165 на последующий рост у мышей ксенотрансплантатных опухолей легких человека А549. Каждая точка представляет собою среднее и стандартное отклонение объема опухоли в пределах группы из 10 мышей. Примечательно, что мыши, которых предварительно лечили с 8ΝΧ2-1165, показали значительно более медленный рост опухоли, чем в контрольной группе, достигая р <0,007 на 21 и 24 дни. Следовательно, предварительное лечение животного без опухолей с помощью ингибитора СП К 8/19 подавляет последующий рост опухолей.
- 10 028595
Далее был исследован эффект 5-дневного предварительного лечения с использованием 25 мг/кг ежедневных доз §еиех1и В (интраперитонеально) при приживлении клеток рака молочной железы с тройным негативным фенотипом ΜΌΑ-ΜΒ-468 (ΤΝΒΟ), которые вводили ортотопически в жировую ткань 6 -8 недельных безтимусных мышей женского пола (4 в группе), после последнего лечения §еиехш В. Появление пальпируемых опухолей фиксировалось каждый день. Как показано на фиг. 9А, мыши, которых предварительно лечили с §еиехш В, показали значительно более медленное появление пальпируемых опухолей в месте инъекции по отношению к контрольной группе.
В эксперименте, показанном на фиг. 9В, мышей лечили (ежедневные инъекции интраперитонеально 40 мг/кг §епехш В) как до ΜΌΑ-ΜΒ-468 инъекций (в течение трех дней), так и после инъекций. Измерение каверномером объема опухоли показало, что ежедневное введение §епехш В производило сильное и устойчивое ингибирование роста опухоли (фиг. 9В).
Пример 8. Влияние §епехш В на онкогенную активность [бета]-катенина.
Влияние различных концентраций §епехш В на экспрессию люциферазы из [бета]-катенинзависимого промотора ТОРРЬАЗН в раковых клетках толстой кишки НСТ116 было измерено, как описано в публикации заявки на патент США 20120071477 для §епехш Α (8ΝΧ2-1-53). §епехш В показывает зависимое от концентрации ингибирование активности онкогенного [бета]-катенина (фиг. 10).
Пример 9. Влияние уровня экспрессии СИ 8 на безрецидивное выживание рака молочной железы
Чтобы проверить влияние экспрессии СИК 8 при раке молочной железы, использовали онлайн инструмент анализа выживания (НПр://ктр1о1.сот/апа1у818/). который оценивает влияние гена на прогноз с использованием данных микрочипов по экспрессии генов многочисленных исследований касательно рака молочной железы (10). На фиг. 11 показаны графики Каплана-Мейера (КМ) для корреляции между уровнем экспрессией СИК 8 и генами, ассоциированными с СИК 8, и безрецидивной выживаемостью (БРВ), полученные с использованием веб-программы (10) для мета-анализа экспрессии генов.
Микрочипы данных АГГуше1п.\ от 2896 больных раком молочной железы; Ле15е1 Без! ргоЬезе! был выбран для каждого из тестируемых генов. В группе этих больных, было известно, что 995 пациентов не получали адъювантную системную терапию после сбора образцов (без лечения), а 1465 - получали системную терапию (с лечением). Высокий уровень экспрессии СИК 8 (как это определено средним значением между 2896 пациентами) показал поразительную корреляцию с плохой безрецидивной выживаемостью у всех больных раком молочной железы (р = 2.6 х10-15). Эта корреляция была гораздо слабее среди пациентов, не получавших лечение (р = 0,0055), но гораздо сильнее среди пациентов, получавших лечение (р = 0), указывая на то, что неблагоприятное прогностическое воздействие экспрессии СИК 8 было связано с ответом на лечение в большей степени, чем на прогрессирование лечебно-независимой опухоли.
Аналогично, вышеуказанные средние уровни экспрессии ССNС (Циклин С, партнёр по связыванию СИК 8), СИК 19 (также называемый СИС2Б6. изоформа СИК 8) и ΜΕΌ 13 (протеин, который взаимодействует с СИК 8/ССNС в модуле СИК посредника комплекса (2)) также выявили, что существует сильная корреляция между всеми пациентами, полное отсутствие корреляции между больными, не получавшими лечение, и очень сильная корреляция между больными, получавшими лечение (фиг. 11), указывая на то, что отрицательное прогностическое воздействие экспрессии этих генов было связано с ответом на лечение, а не на прогрессирование опухоли. В отличие от этого ΜΕΌ 12, другая субъединица модуля СИК Посредника, показал противоположную корреляцию, с нижеуказанной средней экспрессией ΜΕΌ 12, которая прочно ассоциируется с более короткой БРВ. Кроме того, в отличие от СИК 8 и других генов в данном анализе, МЕД 12 показал аналогичные корреляции между больными, получавшими лечение и не получавшими его (рис. 1 1), указывая на то, что положительное прогностическое воздействие экспрессии ΜΕΌ 12 было связано с прогрессированием опухоли, а не с ответом на лечение.
Это положительное влияние экспрессии ΜΕΌ 12 может быть объяснено в свете недавнего исследования (17), в котором сообщалось о том, что ΜΕΌ 12 действует как негативный регулятор сигнализации ТОР, как активность, не зависимая от его роли в Посреднике.
Данные корреляции показывают, что высокая экспрессия СИК 8, ΟΟΝΟ, СИК18 и ΜΕΌ 13 связана с отсутствием ответа на адъювантную терапию при раке молочной железы, и что пациентам, у которых опухоли проявляли низкую экспрессию данных генов, скорее всего, адъювантная терапия принесет пользу. Кроме того, высокий уровень экспрессии СИК 8 и низкий уровень экспрессии ΜΕΌ 12 связаны с независящим от лечения неблагоприятным прогнозом при раке молочной железы. На основе наблюдаемых поразительных клинических корреляций для уровней экспрессии СИК 8 также можно предположить, что фармакологическое ингибирование СИК 8 в комбинации со стандартной терапией может привести к резкому увеличению срока жизни пациента без болезни.
Пример 10. Высокие уровни экспресии СИ-8, СИ-19 и ССNС связаны с резистентностью опухоли к химиотерапевтическим препаратам, вызывающим повреждения ДНК.
Как описано в заявке на патент США 20080033000, противораковые агенты, вызывающие повреждения ДНК, (например, доксорубицин или ионизирующие излучение) индуцируют выработку паракринной активности, способствующей образованию опухолей. Данный негативный ответ на повреждение ингибируется селективными ингибиторами СИК 8/19. Эти результаты свидетельствуют о том, что опу- 11 028595 холи, экспрессирующие высокие уровни СИК 8, могут быть устойчивы к агентам, вызывающим повреждения ДНК, за счет СОК 8-опосредованной индукции такой паракринной активности.
Вышеупомянутый онлайн инструмент анализа выживаемости (Ьйр://ктр1о1.сош/апа1у818/) содержит данные микрочипов по экспрессии генов не только по раку молочной железы, но и по 1107 случаям рака яичников, а в последнем случае, образцы опухолей были разделены по типу лечения, которое получали пациенты (соединения платины или таксаны).
Высокая экспрессия СОК 8, СОК 19 и ССЫС достоверно коррелировала с плохой выживаемостью среди больных раком яичников, и данная корреляция стала еще сильнее среди 1 000 пациентов, получавших лечение соединениями платины, вызывающими повреждения ДНК. Примечательно, что корреляция экспрессии генов с плохой выживаемостью не была найдена среди 529 пациентов, получавших лечение антимикротубулиновым таксолом (фиг. 12).
Следовательно, уровни экспрессия СОК 8, СОК 19 и ССЫС тесно связаны с отсутствием ответа на химиотерапию, вызывающей повреждения ДНК, в клинической картине рака. Пациентам, опухоли которых экспрессируют высокие уровни СОК 8, СОК 19 или ССЫС, скорее всего, не принесет пользы лечение химиотерапевтическими препаратами, вызывающими повреждения ДНК. Низкий уровень экспрессии СОК 8 связан с увеличением примерно на 10 лет безрецидивного выживания среди всех пациентов, получавших системное лечение. Таким образом, роль СОК 8 в паракринной активности, вызывающей повреждения ДНК, показывает, что ингибиторы СОК 8 могут преимущественно сочетаться с препаратами, вызывающими повреждения ДНК.
Пример 11. Иммуногистохимическое окрашивание образцов рака молочной железы.
Экспрессия белка СИК 8 также была проанализирована в клинических образцах рака молочной железы, с использованием коммерчески доступных тканевых монослоев рака молочной железы от И8 Βίοтах, включающие зафиксированные в формалине, залитые парафином серийные срезы биопсии молочной железы на микроскопических слайдах. После мытья, эпитопного открытия и этапов блокирования пероксидазы, стекла инкубировали в течение ночи при 4°С с антителами против СИК 8 (козьи поликлональные, разбавление 1: 250; Санта-Крус 8С1521), используя усилитель антитела (АпНЬобу АтрНйег) (ΡτοΗίδΐο, ООО).
Области связывающего антитела были обнаружены путем инкубации в полимере на основе вторичных козлиных антител (8С-2020, §ап!а Сги/). разбавление 1:2000, в течение 1,5 ч. Хромогенное обнаружение проводили с использованием ΌΆΒ и контрастного окрашивания с метиловым зеленым. На фиг. 13А показаны примеры типичного признака окрашивания срезов инвазивного внутрипротокового рака молочной железы (И8 Вютах ΒΚ1003), которые были сфотографированы с помощью 10 х увеличения.
Данный анализ показывает, что самое сильное окрашивание СИК 8 связано с опухолью, а не со стромальными клетками. Иммуногистохимический (1НС) анализ экспрессии белка СИК 8 на разных стадиях канцерогенеза молочной железы показывает, что уровень СИК 8 повышается при инвазивном протоковом раке по сравнению с нормальными или гиперпластическими тканями молочной железы или внутридольковой карциномой (фиг. 13В).
Пример 12. Влияние ингибиторов СИ 8 только на клетки рака молочной железы
Чтобы выяснить клинические корреляции, указывающие на критическую роль СИК 8 при раке молочной железы, на культуре клеток было проведено исследование ингибирующего влияния ингибитора СИК 8/19 8ΝΧ2-1-165 на рост клеточных линий различных типов рака молочной железы. Клетки помещали в 96-луночные планшеты, 1500 клеток/лунка, и подвергали обработке носителем или возрастающими концентрациями 8ΝΧ2-1-165 (в четырех одинаковых экземплярах) в течение пяти дней; выживание клеток измеряли с помощью анализа МТТ.
Как показано на фиг. 14, на некоторых клеточных линиях рака молочной железы, такие как МИАМВ-468 и МИА-МВ-157, наблюдали дозозависимое ингибирование роста при 8ΝΧ2-1-165, в то время как рост некоторых других, таких как 4Т1, не ингибировался за исключением случааев самых высоких концентраций ингибитора СИК 8/19. Данные результаты, наряду с корреляций экспрессии СИК 8, СИК 19 и ССNС с плохой выживаемостью при раке молочной железы, указывают на возможность применения ингибиторов СИК 8 / 19 для терапии рака молочной железы.
Пример 13.
§епех1п В ингибирует рост ксенотрансплантатной опухоли при раке молочной железы с тройным негативным фенотипом (ΤΝΒΟ) и повышает чувствительность ксенотрансплантата ΤΝΒί' к доксорубицину
На фиг. 15 показан результат исследования на линии ΤΝΒΟ МИА-МВ-231, которую вводили ортотопически мышам §С1И женского пола. После того, как опухоли были сформированы, мыши были разделены на 4 группы (п=10) и получали лечение с 7-10 дневными интервалами в три круга: носитель (5 суточных доз), 1 мг/кг доксорубицин (разовая доза), 40 мг/кг §епех1п В (5 суточных доз) или доксорубицин (разовая доза) + §епехш В (5 суточных доз).
Хотя §епехт В вводили в данном исследовании только 15 из 36 дней периода лечения, группа, которая получала только §епехт В, показала такое же снижение роста опухоли, как и группа, которая получала только доксорубицин, о чем свидетельствует распределение веса опухоли в конце эксперимента
- 12 028595 (фиг. 15). Следует отметить, что у мышей, которые получали доксорубицин, наблюдалась примерно 15% снижения массы тела, чем у мышей в контрольной группе, в то время как у мышей, которые получали §епех1п В, не наблюдалось значительной разницы массы с мышами из контрольной группы, что указывает на отсутствие токсичности, несмотря на сходные ингибирующие рост опухоли эффекты обоих препаратов. Комбинированное лечение с §епехш В и доксорубицином показало аддитивный эффект (фиг. 15А).
На фиг. 15В показан результат исследования с использованием модели ксенотрансплантата ΜΟΑΜΒ-468 ΤΝΒΟ
Безтимусных мышей женского пола инокулировали клетками ΜΟΑ-ΜΒ-468, и как только были сформированы пальпируемые опухоли, мыши были разделены на 4 группы, которым внутрибрюшинно вводили ежедневно только носитель (п=12), 40 мг/кг §епехш В, две инъекции с 4 мг/кг доксорубицина с разницей в две недели друг от друга, или доксорубицин в комбинациии с §епехш В (п=8 в каждой из последних групп).
На фиг. 15В показано распределение объемов опухолей (измерение каверномером) в каждой группе после 30 дней лечения. И §епехш В, и доксорубицин значительно замедляли рост опухоли, а комбинация двух видов лечения привело к значительному улучшению лечения по сравнению с каждой отдельной схеме приема лекарств (фиг. 15В).
Пример 14. Лечение §епехш В ингибирует инвазию опухоли ΜΟΑ-ΜΒ-468 ΤΝΒί'.’
В конце эксперимента, данные которого показаны на фиг. 15В, мышей умерщвляли, удаляли опухоли, фиксировали в формалине, делали срезы и обрабатывали для гистологического анализа после окрашивания гематоксилином и эозином. Данное исследование показало, что у некоторых из опухолей наблюдался инвазивный рост в мышечном слое, а у других нет, оставляя четкое разделение между опухолевыми областями и областями нормальных тканей.
На фиг. 16А показаны примеры окрашивания гематоксилином и эозином четырех опухолей, сфотографированных с помощью 10 х и 40 х увеличения, которые иллюстрируют два случая неинвазивного роста и два случая инвазивного роста. На фиг. 16В показано распределение инвазивных и неинвазивных случаев роста в группах мышей, получавших только носитель, только §епехш В, только доксорубицин, или доксорубицин и §епехт Β.
Подавляющее большинство опухолей, которые лечили только носителем или только доксорубицином, показали инвазивный рост, но почти все опухоли, которые лечили §епехш В, отдельно или в комбинации с доксорубицином, были неинвазивными. Этот эффект §епехш В был весьма значительным, что указывает на то, что ингибитор СОК 8 обладает антиинвазивной и, следовательно, противометастатическими свойствами.
- 13 028595
Использованная литература
Хи, АУ. & Л, I. Υ. (2011) Оузге§и1аРоп о Г СИК8 апб СусРп С ΐη !итоп§епез15.1. Оепе1. Оепоппсз 38, 439-452.
ОаШгакЬ, М. Э., Иоппег, А. I., & Езртоза, 1. М. (2010) СПК8: а ροδΐίΐνε ге§и1а!ог оГ !гапзспрРоп. ТгапзспрНоп. 1, 4-12.
р1гез!ет, Я. & НаНп, АУ. С. (2009) Κεννίη§ Ше ТНгоШе оп ап опсо§епе: СИК8 1акез Ше бпуег зеа!. Сапсег Кез 69, 7899-7901.
АУез!ег1т§, Т., КиШиуатеп, Е., & Маке1а, Τ. Р. (2007) С<4к8 13 еззепРа1 Гог рге1тр1ап!аРоп тоизе беуе1ортеп!. Мо1. Се11 Βΐοΐ. 27, 6177-6182.
Аб1ег, А. 8., МсСЫапб, Μ. Е., Тгиоп§, Т., Еаи, 8., Мобгизап, Ζ., Зоикир, Τ. М., Коозе-Онта, М., В1аск\уооб, Ε. М., & Риез!ет, К. (2012) СИК8 тат!атз !итог бе- бШГегепРаРоп апб етЪгуошс з1ет се11 р1ипро!епсу. Сапсег Кез. 72, 2129-2139.
Р1гез1ет, К., Вазз, А. I., Κίιτι, 8. Υ., Ώυηη, I. Р., 8Руег, δ. I., Оипеу, I., Егееб, Ε., Εΐβοη, А. Н., Уепа, Ν., Ο§ΐηο, 8. е! ак (2008) СИК8 ΐδ а со1огес!а1 сапсег опсо§епе Ша! ге§и1а!ез Ье!а-са!ешп асруру. ИаШге 455, 547-551.
Кароог, А., Оо1бЬег§, М. 8., СитЬеНапб, Е. К., Ка!пакитаг, К., Зе§ига, Μ. Р., Етапие1, Р. О., Мепепбег, 8., УагбаЬаззо, С, Еегоу, О., АЛба1, С. I. е! ак (2010) ТНе Ыз!опе уапап! тасгоН2А зирргеззез те1апота рго§геззюп Шгои§Н ге§и1а!юп оГСОК8. Ыа!иге 468, 1105-1109.
р1гез!ет, К., ЗЫта, К., ИозНо, К., ЛаЬага, Ν., ВаЬа, Υ., Во)агзЫ, Е., Оюуапписск Е. Ь., НаНп, АУ. С, РисНз, С. 8., & Ο§ΐηο, 8. (2010) СИК8 ехргеззюп ΐη 470 со1огес!а1 сапсегз ΐη ге1аРоп ίο Ъе!а-са!епт асРуаРоп, оШег то1еси1аг акегаРопз апб раРеп! зипчуак Ιηί. 1. Сапсег 126, 2863-2873.
ОуогПу, В., Иапсгку, А., ЕкЫпб, А. С, ИепкеП, С, Вибс21ез, I., Εΐ, ()., & ЗгаПаз!, Ζ. (2010) Ап опНпе зигУ1Уа1 апа1уз1з ίοοί !о гар1б1у аззезз Ше еГГес! оГ 22,277 §епез оп Ьгеаз! сапсег рго§поз13 изт§ ппсгоаггау ба!а оГ 1,809 раРеп!з. Вгеаз! Сапсег Кез. ТгеаР 123, 725-731.
Мотз, Ε. I., Л, I. Υ., Уап§, Ρ., ϋΐ 3!еГапо, Ь., Негг, А., Мооп, N. 8., Каоп, Ε. I., На1§1з, К. М., Иааг, А. М., & Иузоп, N. I. (2008) Е2Р1 гергеззез Ье!а-са!епт ПапзспрРоп апб Ϊ5 ап!а§ошгеб Ьу ЬоШ рКВ апб СОК8. Иа!иге 455, 552-556. Иоппег, А. I., ЕЬте1ег, С. С, Таа^ез, ϋ. Л, & Езртоза, I. М. (2010) СЭК8 Ϊ5 а ροδΐίΐνε ге§и1а!ог оГ !гапзспр!юпа1 е1оп§аРоп ννΐίΗΐη Ше зегит гезропзе пе!\уогк. Иа!. 3!гис!. Мок Βΐοΐ. 17, 194-201.
А1агсоп, С, гаготуРбои, А. I., Χΐ, (1)., Оао, 8., Уи, I., Еирзахуа, 8., Ваг1аз, А., МШег, Α. Ν., Мапоуа-Тобогоуа, К., Мас1аз, Μ. I. е! ак (2009) Ыис1еаг ΟΌΚδ бпуе Зтаб !гапзспр!юпа1 асРуаРоп апб !итоуег ΐη ВМР апб ТОР-Ье!а раШхуауз. Се11 139, 757- 769.
ЭЮопа!о, I. А., Мегсипо, Р., & Капп, М. (2012) ΝΡ-карраВ апб Ше 1тк Ъеруееп тПаттаРоп апб сапсег. 1ттипо1. Кеу. 246, 379-400.
АсЬагууа, 8., Озкагззоп, Т., УапНагап!а, 8., Ма11аб1, 8., Кт, I., Мотз, Р. О., Мапоуа- Тобогоуа, К., ЕеуегзНа, Μ., Ηοβ§, Ν., ЗезНап, V. Е. е! ак (2012) А СХСЕ1 рагасппе пе!хуогк Нпкз сапсег сНетогез1з!апсе апб те!аз!аз13. Се11 150, 165-178.
ЕаЫап е! а1, Иа!. Вю!есЬпо1. 23, 329-336, 2005.
Ниапр е! ак {Се11 151, 937-950, 2012)
- 14 028595
1. Низкомолекулярное соединение, имеющее структурную формулу I или II

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где каждый В независимо представляет собой водород, или при условии, что по меньшей мере один В представляет собой водород и не более чем один В представляет собой водород;
    □ выбран из ΝΗ, Ν-низший алкил или О и η является 0-2.
  2. 2. Низкомолекулярное соединение по п.1, в котором низший алкил представляет собой метил.
  3. 3. Низкомолекулярное соединение по п.1, в котором η является 0 или 1.
  4. 4. Низкомолекулярное соединение по п.1, в котором η является 1.
  5. 5. Низкомолекулярное соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
    б.
  6. Низкомолекулярное соединение следующей формулы
  7. 7. Низкомолекулярное соединение по п.1, выбранное из группы, включающей следующие структуры:
  8. 8. Фармацевтический состав для лечения СПК1-опосредованного заболевания, содержащий соединение по любому из пп.1-7, и физиологически приемлемый носитель или растворитель.
  9. 9. Способ терапевтического лечения млекопитающего, имеющего СПК1-опосредованное заболевание, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтического состава по п.8.
  10. 10. Способ по п.9, в котором СПК1-опосредованное заболевание выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, другие деменции, амилоидоз, атеросклероз, заболевание почек, вирусные заболевания и рак.
  11. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что заболевание представляет собой рак или ВИЧинфекцию.
  12. 12. Способ лечения СПК1-опосредованного рака у пациента, при этом рак представляет собой опухоль, которая экспрессирует β-катенин, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7.
  13. 13. Способ хемопротекции пациента с риском развития СЭК1-опосредованного рака, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтического состава по п.8.
  14. 14. Способ профилактики рецидива или метастазов СЭК1-опосредованного рака у больного раком, которого подвергли циторедуктивному лечению опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтического состава по п.8 после циторедукции.
  15. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что пациент имеет рак яичников или рак молочной железы.
    - 15 028595
  16. - 16 028595
    16. Способ профилактики инвазии СЭК1-опосредованной опухоли, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтического состава по п.8.
  17. 17. Способ лечения больных СЭКИопосредованных раком, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7 в сочетании с агентом, вызывающим повреждение ДНК, выбранным из химиотерапевтического агента и облучения.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что пациент имеет рак яичников или рак молочной железы.
  19. 19. Способ ингибирования у пациента секреции фибробластами или стромальными клетками фактора, способствующего развитию СЭК1-опосредованной опухоли, секреция которого индуцируется агентом, вызывающим повреждение ДНК, выбранным из химиотерапевтического агента и облучения, и ингибируется ингибиторами СЭК 8/19, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтического состава по п.8.
  20. 20. Способ повышения эффективности адъювантной терапии СЭК1-опосредованного заболевания, проводимой пациенту в комбинации с хирургическим вмешательством, включающий введение пациенту низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтического состава по п.8 в комбинации с адъювантной терапией.
  21. 21. Способ лечения рака молочной железы у пациентов, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества низкомолекулярного соединения по любому из пп.1-7 или фармацевтического состава по п.8.
  22. 22. Способ по п.21, отличающийся тем, что низший алкил в формуле I или II представляет собой метил.
  23. 23. Способ по п.21, отличающийся тем, что η в формуле I или II является 0 или 1.
  24. 24. Способ по п.21, отличающийся тем, что низкомолекулярное соединение выбирается из группы, включающей следующие соединения:
  25. 25. Способ по п.21, отличающийся тем, что низкомолекулярное соединение представляет собой
  26. 26. Способ по любому из пп.9-20, отличающийся тем, что низкомолекулярное соединение выбирается из следующих соединений:
  27. 27. Способ по п.21, отличающийся тем, что низкомолекулярное соединение вводят перорально.
  28. 28. Способ по п.26, отличающийся тем, что низкомолекулярное соединение вводят перорально.
EA201491399A 2012-02-02 2013-02-01 Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака EA028595B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261594023P 2012-02-02 2012-02-02
US61/594,023 2012-02-02
US201261673419P 2012-07-19 2012-07-19
US61/673,419 2012-07-19
PCT/US2013/024515 WO2013116786A1 (en) 2012-02-02 2013-02-01 Cdk8/cdk19 selective inhibitors and their use in anti-metastatic and chemopreventative methods for cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491399A1 EA201491399A1 (ru) 2015-04-30
EA028595B1 true EA028595B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=47716178

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491399A EA028595B1 (ru) 2012-02-02 2013-02-01 Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака
EA201791284A EA032429B1 (ru) 2012-02-02 2013-02-01 Селективные низкомолекулярные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве агентов для лечения рака

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201791284A EA032429B1 (ru) 2012-02-02 2013-02-01 Селективные низкомолекулярные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве агентов для лечения рака

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9321737B2 (ru)
EP (2) EP3431087A1 (ru)
JP (1) JP6193268B2 (ru)
KR (1) KR20150023223A (ru)
CN (1) CN104363913B (ru)
AU (1) AU2013214783B2 (ru)
BR (1) BR112014019052A8 (ru)
CL (1) CL2014002062A1 (ru)
CO (1) CO7151516A2 (ru)
EA (2) EA028595B1 (ru)
GE (1) GEP201706688B (ru)
MY (1) MY165446A (ru)
PH (1) PH12014501862A1 (ru)
SG (1) SG11201404596UA (ru)
UA (1) UA117342C2 (ru)
WO (1) WO2013116786A1 (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015001613B1 (pt) * 2012-07-27 2021-02-23 Biogen Ma Inc compostos que são agentes de modulação de s1p e/ou agentes de modulação de atx, seus usos e composição farmacêutica
CN104619686A (zh) * 2012-08-23 2015-05-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗癌症的新的苯基-吡啶/吡嗪酰胺
CA2890108C (en) 2012-11-01 2021-03-02 University Of South Carolina Method for treating prostate cancer
US20160000787A1 (en) * 2013-02-26 2016-01-07 Senex Biotechnology, Inc. Inhibitors of cdk8/19 for use in treating estrogen receptor positive breast cancer
EP3505521A1 (en) 2013-12-24 2019-07-03 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
WO2015159938A1 (ja) 2014-04-18 2015-10-22 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
AU2015296968A1 (en) * 2014-06-10 2017-02-02 University Of South Carolina Methods and compositions for treatment of HER-positive cancers
CA2972771C (en) 2014-12-18 2024-06-11 University Of South Carolina Suppression of neointimal formation following vascular surgery using cdk8 inhibitors
EP3294298A4 (en) 2015-05-08 2018-10-17 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues, syntheses, and uses thereof
JP2018516884A (ja) * 2015-05-08 2018-06-28 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ コルチスタチン誘導体による治療に対する患者の標的化選択
EP3316889A4 (en) 2015-07-01 2018-11-14 President and Fellows of Harvard College Cortistatin analogues and syntheses and uses thereof
US11471446B2 (en) 2015-11-03 2022-10-18 Lu License Ab Compounds for treatment of hypoproliferative disorders
WO2017091836A1 (en) * 2015-11-25 2017-06-01 University Of South Carolina Enhancement of cytarabine activity by inhibiting cdk8/19
WO2017164230A1 (ja) * 2016-03-23 2017-09-28 国立大学法人 岡山大学 リン酸化ｓａｒｍ１、抗体、ｓａｒｍ１リン酸化阻害剤、神経変性疾患の予防又は治療薬、スクリーニング方法、ｓａｒｍ１改変体及び使用
US11285144B2 (en) 2016-08-03 2022-03-29 The Broad Institute, Inc. Use of CDK8 inhibitors to treat diseases of inflammation and autoimmunity
US11578067B2 (en) * 2017-01-30 2023-02-14 Kyoto University Compound, and method for producing regulatory T cells
WO2018151633A1 (ru) * 2017-02-20 2018-08-23 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Способы получения производных 4-(((нафталин-2-ил)алкил)амино)хинозалин-6-карбонитрилов
WO2018156858A1 (en) * 2017-02-23 2018-08-30 University Of South Carolina Use of cdk8/19 inhibitors for treatment of established colon cancer hepatic metastasis
US20190390169A1 (en) * 2017-03-03 2019-12-26 Kyoto University Pancreatic progenitor cell production method
RU2641001C1 (ru) * 2017-04-03 2018-01-15 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Соли 4-((2-(6-(4-метилпиперазин-1-карбонил)нафталин-2-ил)этил)амино)хиназолин-6-карбонитрила и фармацевтическая композиция
CA3058880A1 (en) * 2017-04-03 2018-10-11 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel cyclin-dependent kinase 8 and/or 19 inhibitor
US11471477B2 (en) 2017-09-18 2022-10-18 Chan Zuckerberg Biohub, Inc. Methods for treating triple-negative breast cancer
EP3691642B1 (en) 2017-10-02 2024-03-06 Boehringer Ingelheim International GmbH [1,6]naphthyridine compounds and derivatives as cdk8/cdk19 inhibitors
RU2763347C2 (ru) * 2018-03-01 2021-12-28 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Новые ингибиторы cdk8/19
US11014906B2 (en) 2018-08-21 2021-05-25 University Of South Carolina Quinoline-based compounds and methods of inhibiting CDK8/19
CA3128377A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 University Of South Carolina Bicyclic pyridine compositions and methods of using the same for cancer therapy
TW202237818A (zh) 2020-11-20 2022-10-01 日商千紙鶴治療公司 成熟化劑
WO2022172960A1 (ja) 2021-02-09 2022-08-18 オリヅルセラピューティクス株式会社 成熟化剤
CA3214794A1 (en) * 2021-03-25 2022-09-29 University Of South Carolina Cdk8/19 inhibitors for the treatment of cytokine storm
AR127141A1 (es) 2021-09-27 2023-12-20 Univ Kyoto Método para producir células t
CN118591619A (zh) 2021-11-24 2024-09-03 雷格细胞股份有限公司 人诱导性调节性t细胞及其制作方法
TW202334397A (zh) 2021-11-24 2023-09-01 日商雷格細胞股份有限公司 用於治療或預防t細胞相關疾病之醫藥組合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US20040204409A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Kazuo Ando Bicyclic compounds as NR2B receptor antagonists
US20080033000A1 (en) * 2006-05-15 2008-02-07 Senex Biotechnology, Inc. Identification of CDKI pathway inhibitors
US20120071477A1 (en) * 2009-11-30 2012-03-22 Senex Biotechnology, Inc. Cdki pathway inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20010082501A (ko) * 1997-10-27 2001-08-30 개리 이. 프라이드만 4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성키나아제의 억제제로서의 이용방법
US6440959B1 (en) * 1999-04-21 2002-08-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrazolobenzodiazepines
US20040180844A1 (en) 2003-03-10 2004-09-16 Fesik Stephen W. Method of killing cancer cells
US20040180848A1 (en) 2003-03-10 2004-09-16 Fesik Stephen W. Method of killing cancer cells

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US20040204409A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Kazuo Ando Bicyclic compounds as NR2B receptor antagonists
US20080033000A1 (en) * 2006-05-15 2008-02-07 Senex Biotechnology, Inc. Identification of CDKI pathway inhibitors
US20120071477A1 (en) * 2009-11-30 2012-03-22 Senex Biotechnology, Inc. Cdki pathway inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. C. PORTER, E. FARMAKI, S. ALTILIA, G. P. SCHOOLS, D. K. WEST, M. CHEN, B.-D. CHANG, A. T. PUZYREV, C.-U. LIM, R. ROKOW-KITTELL,: "Cyclin-dependent kinase 8 mediates chemotherapy-induced tumor-promoting paracrine activities", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 109, no. 34, 21 August 2012 (2012-08-21), pages 13799 - 13804, XP055056523, ISSN: 00278424, DOI: 10.1073/pnas.1206906109 *
VICTOR&#XFFFD;&#XFFFD;&#XFFFD;J. CEE, DAVID&#XFFFD;&#XFFFD;&#XFFFD;Y.-K. CHEN, MATTHEW&#XFFFD;&#XFFFD;&#XFFFD;R. LEE, K.&#XFFFD;&#: "Cortistatin���A is a High-Affinity Ligand of Protein Kinases ROCK, CDK8, and CDK11", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, ¬VERLAG CHEMIE| :, vol. 48, no. 47, 9 November 2009 (2009-11-09), pages 8952 - 8957, XP055056483, ISSN: 14337851, DOI: 10.1002/anie.200904778 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104363913B (zh) 2018-08-21
UA117342C2 (uk) 2018-07-25
EA201791284A1 (ru) 2017-10-31
AU2013214783B2 (en) 2017-07-06
JP2015506376A (ja) 2015-03-02
KR20150023223A (ko) 2015-03-05
US20140038958A1 (en) 2014-02-06
SG11201404596UA (en) 2014-10-30
US10993945B2 (en) 2021-05-04
US9321737B2 (en) 2016-04-26
PH12014501862A1 (en) 2014-11-24
EA032429B1 (ru) 2019-05-31
US20170071942A1 (en) 2017-03-16
CL2014002062A1 (es) 2015-03-20
WO2013116786A1 (en) 2013-08-08
MY165446A (en) 2018-03-22
EA201491399A1 (ru) 2015-04-30
AU2013214783A1 (en) 2014-08-28
EP2809324A1 (en) 2014-12-10
EP3431087A1 (en) 2019-01-23
EP2809324B1 (en) 2018-08-01
JP6193268B2 (ja) 2017-09-06
GEP201706688B (en) 2017-06-26
CN104363913A (zh) 2015-02-18
CO7151516A2 (es) 2014-12-29
BR112014019052A2 (ru) 2017-06-20
BR112014019052A8 (pt) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028595B1 (ru) Селективные ингибиторы cdk8/cdk19 и их применение в качестве противометастатических и химиопрофилактических агентов для лечения рака
US11452725B2 (en) Chiral diaryl macrocycles and uses thereof
CN109843302B (zh) 用于治疗疾病的化合物、组合物和方法
US20230065463A1 (en) Compounds and uses thereof
ES2915833T3 (es) Composiciones de isoindolina y métodos para tratar una enfermedad neurodegenerativa y una degeneración macular
KR20070115879A (ko) 의학 장애의 치료용 ｃｘｃｒ4 길항제
CN111303070B (zh) 噻唑啉酮杂环化合物、其制备方法以及药用组合物
KR20170001962A (ko) 항 악성 종양제 조성물
KR20170070140A (ko) 암을 치료하기 위한 방법
CN112638889A (zh) 用于治疗的尿石素a和其衍生物
US20210261516A1 (en) Myc g-quadruplex stabilizing small molecules and their use
KR20210003780A (ko) Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
EP2687216B1 (en) Pharmaceutical composition for treating aging-associated diseases, containing progerin expression inhibitor as active ingredient, and screening method of said progerin expression inhibitor
WO2019089988A1 (en) Isoindoline compositions and methods for treating neurodegenerative disease
US20230365539A1 (en) Novel chalcone-based chemotherapeutic compound for triple negative breast cancer
US20240150348A1 (en) Brd9 degraders and uses thereof
CA3213359A1 (en) Alk-5 inhibitors and uses thereof
US11420977B2 (en) Late SV40 (LSF) inhibitors
US11427543B2 (en) Compounds for targeting cancer stem cells
EP4026562A1 (en) Chronic kidney disease treatment or prevention method
JP6782710B2 (ja) Ｒａｃ−ＧＴＰアーゼ媒介性障害を処置するための化合物
US11351144B2 (en) Compounds for inhibiting secretory leukocyte protease inhibitor (SLPI)
WO2021157613A1 (ja) ピラゾール誘導体及び医薬組成物
US20230293539A1 (en) Mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof
US20220193056A1 (en) Compositions and methods of treating pik3ca helical domain mutant cancers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU