CN104619686A - 用于治疗癌症的新的苯基-吡啶/吡嗪酰胺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新化合物，其中R1、R2、A和W如文中所述，包含该化合物的组合物以及使用该化合物的方法。

Description

用于治疗癌症的新的苯基-吡啶/吡嗪酰胺
本发明涉及用于在哺乳动物中治疗，特别是在CDK8或细胞周期蛋白C过表达的细胞中抑制细胞增殖和诱导细胞周期停滞和凋亡，用于治疗癌症的有机化合物。
发明领域
细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)复合物是高度保守的Ser/Thr激酶家族，已显示其通过结合调节伙伴蛋白(通常为细胞周期蛋白)来激活。基于序列和功能的相似性，存在总计20种CDK家族成员和5种CDK-样蛋白。CDK调节细胞周期的多种关键转换，并对转录、凋亡和神经功能的调节起了重要的作用。
CDK的失调与病理学事件以及增殖性和非增殖性疾病二者相关联，所述疾病包括癌症、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病、中风/局部缺血、疼痛、外伤性脑损伤、肾脏疾病、炎症病况、2型糖尿病、病毒感染(HSV、HCMV、HPV、HIV)。
CDK8是细胞周期蛋白C-依赖性CDK家族激酶，并且可作为转录调节子使用。已识别了一些CDK8的磷酸化靶标，包括RNA聚合酶II(RNAPII)C-末端域(CTD)、组蛋白H3、一般性转录因子(GTF)的亚基和某些反式作用子。已将CDK8描述为致癌性信号通路以及甲状腺激素-依赖性转录中的转录共活化物，所述通路包括β-连环蛋白通路、血清应答网、肿瘤生长因子TGFβ信号通路、p53通路。CDK8和细胞周期蛋白C的共区域化也报导在神经变性疾病例如AD中。在不同的人癌症例如结肠癌、胃癌和黑色素瘤中发现CDK8经常失调。CDK8通过短发夹结构RNA(shRNA)的抑制作用抑制了癌症细胞增殖，并诱导了体内和体外模型的细胞周期停滞和凋亡。尽管已经显示水飞蓟宾(从奶蓟(水飞蓟)中分离出来的水飞蓟素的主要活性成分)通过下调CDK8表达在结肠癌中具有强的细胞生长抑制作用，但是在临床研发中没有已知的直接CDK8抑制剂。因此，为癌症患者研发CDK8抑制剂存在巨大未满足的医疗需求。
发明概述
本发明的目的是新的式I化合物，它们的制备、基于本发明化合物的药物和它们的制备以及式I化合物在治疗癌症中的用途。
发明详述
定义
文中所用的术语“C1-6烷基”单独或组合表示含有1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和的直链-或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔-丁基等。具体的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔-丁基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。具体的“C1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，更具体为甲氧基。
术语“卤素”指的是氟、氯、溴或碘。卤素具体为氟或氯。
术语“羟基”单独或组合指的是基团-OH。
术语“羰基”单独或组合指的是基团-C(O)-。
术语“磺酰基”单独或组合指的是基团-S(O)2-。
本发明化合物可以它们药学上可接受的盐形式存在。术语“药学上可接受的盐”表示保留式I化合物生物效力和特征的并且是与合适的无毒有机酸或无机酸或无毒有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如从以下无机酸和有机酸衍生的盐，所述无机酸为如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸为如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸，乳酸、富马酸等等。碱加成盐包括从铵、钾、钠和季铵氢氧化物(例如，氢氧化四甲基铵)衍生的那些盐。将药用化合物化学修饰成为盐是药物化学家公知技术以获得化合物改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性以及溶解性。例如Bastin R.J.,等人,Organic Process Research&Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.,等人,In：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,6th ed.(1995),pp.196和1456-1457中所述。特别是式I化合物的钠盐。
含有一个或多个手性中心的通式I化合物可以外消旋物、非对映异构体混合物或旋光活性的单一异构体形式存在。可根据已知的方法将外消旋化合物分离成对映异构体。具体地，可通过结晶分离的非对映异构体的盐通过与旋光活性的酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应由外消旋混合物形成。
CDK8或细胞周期蛋白C的抑制剂
本发明提供了具有通式I的新的化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1为苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡啶酮基或吡咯基；其未被取代或被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素或三氟甲基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；
A为苯基、吡啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基或吡咯基；其未被取代或被下列基团取代一次或两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、羟基或三氟甲基；
W为-N-或-CH。
本发明的另一个实施方案为(ii)式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢或C1-6烷基磺酰基；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素或羟基；
W为-N-或-CH。
本发明的另外的实施方案为(iii)式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：甲氧基、甲基、氟或氯；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢或甲基磺酰基；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：乙氧基、甲氧基、甲基、氟、氯或羟基；
W为-N-或-CH。
本发明的另一个实施方案为(iv)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素或羟基；
W为-CH。
本发明的另外的实施方案为(v)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：甲氧基、甲基、氟或氯；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：乙氧基、甲氧基、甲基、氟、氯或羟基；
W为-CH。
本发明的另一个实施方案为(vi)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基；
R2为氢；
A为苯基，其被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、卤素或羟基；
W为-N-。
本发明的另外的实施方案为(vii)式I化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基；
R2为氢；
A为苯基，其被下列基团取代一次或两次：甲氧基、氟、氯或羟基；
W为-N-。
具体的式I化合物，包括它们的活性数据、NMR数据和MS数据归纳在下面的表1、2和3中。
表1：具体化合物的结构、名称和活性数据
表2：具体化合物的NMR和MS数据
表3：具体化合物对HCT116、DLD-1或AGS的IC50
更具体的式I化合物包括下列：
(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-3-基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；和
(R)-2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
合成
可以通过任何常规的方法制备本发明的化合物。合成这些化合物的合适方法以及它们的起始物提供在下面的方案和实施例中。除非特别指明，所有的取代基特别是R1、R2、A和W如上所定义。而且除非明确指明，所有的反应、反应条件、缩写和符号具有有机化学熟练技术人员熟知的含义。
中间体的一般合成路线(方案1)
方案1
中间体II-1、II-2和II可根据方案1制备。通过方法1)，在TEA存在下在DCM中，在室温下，使2,6-二氯-吡嗪和2-氨基-2-苯基-乙酰胺偶联3天，得到中间体II-1；或通过方法2)，使3,5-二溴-吡啶和氨基-苯基-乙酸偶联，得到中间体III。该反应可以在合适的铜催化剂、配体如二甲基氨基-乙酸或L-脯氨酸和合适的碱如K2CO3或Cs2CO3存在下，在合适的溶剂如DMSO或1,4-二烷中进行。然后在HATU作用下在DMF中，将该中间体III与氨/二烷溶液反应，得到酰胺II-2。通过方法3)可制备中间体II。在胺IV和醛之间进行Strecker反应，得到中间体V。在浓HCl溶液下使V进行水解，得到中间体II。
化合物Ia的一般合成路线(方案2)
方案2
化合物Ia可根据方案2制备。获得化合物Ia的一个方法是使化合物II与硼酸或硼酸酯进行偶联得到Ia。该反应可以在合适的Pd催化剂例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2和合适的碱如K3PO4、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3的存在下，在合适的溶剂如DME/H2O、1,4-二烷/H2O或DMF/H2O中进行。或者，化合物Ia也可如下制备：在合适的Pd催化剂存在下，通过化合物II与联硼酸频那醇酯(bis(pinacolato)diboron)的偶联，随后通过水解反应，得到硼酸VI。使硼酸VI与卤化物进行Suzuki偶联反应得到最终的化合物Ia。
化合物Ib的一般合成路线(方案3)
方案3
化合物Ib可根据方案3制备。使中间体III与硼酸或硼酸酯进行偶联得到VII。该反应可以在合适的Pd催化剂如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2，和合适的碱如K3PO4、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3存在下进行。在HATU/DIPEA条件下进行化合物VII和C1-6烷基磺酰胺的缩合，得到最终的化合物Ib。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，所述方法包括下列反应：
(a)在催化剂和碱存在下，式(A)化合物
与或反应；
(b)在催化剂和碱存在下，式(B)化合物
与反应；
(c)在HATU/DIPEA存在下，式(C)化合物
与C1-6烷基磺酰胺反应；
其中：除非另外指明，R1、R2、A和W如上所定义；X为氯、溴或碘。
在步骤(a)中，催化剂可为例如Pd(PPh3)4或PdCl2(PPh3)2，碱可为例如K3PO4、Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3；
在步骤(b)中，催化剂可为例如Pd(PPh3)4，碱可为例如K2CO3。
根据上述方法制备的式I化合物也是本发明的目的。
药物组合物和给药
本发明还涉及式I化合物，其用作治疗活性物质。
另一个具体实施方案提供了含有本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备所述组合物和药物的方法。在一个实例中，可通过以下方式配制式I化合物：在环境温度和在适宜的pH，并且在所需的纯度，将式I化合物与生理学上可接受的载体混合，所述生理学上可接受的载体即指在盖伦制剂(galenical)给药形式中所用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体。所述制剂的pH主要取决于具体用途和化合物的浓度，但特别是约3至约8内的任意范围。在一个实例中，式I化合物可在醋酸缓冲液(pH为5)中配制。在另一个实例中，式I化合物为无菌的。例如，所述化合物可按固体或无定形组合物形式、按冻干制剂或按水溶液形式贮存。
组合物以符合良好医学实践的方式调配、调剂并给药。在此情况的考虑因素包括所治疗的具体病症、所治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的原因、药剂的递送位点、给药方法、给药时间表和医师所知的其它因素。所要给药化合物的“有效量”将由所述考虑因素决定，且是抑制CDK8活性所需的最小量。例如，所述量可低于对正常细胞或对整个哺乳动物产生毒性的量。
在一个实例中，肠胃外给药一次剂量的本发明化合物的药学上有效量为每天约0.1至50mg/kg患者体重，所用化合物的典型的最初剂量范围为约0.3至约15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型例如片剂和胶囊，优选含有约5mg至约500mg的本发明化合物。
本发明化合物可以以任何合适的方式给药，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠内、阴道内、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、皮内、膜内、硬膜外和鼻内，且如果需要局部治疗，则损伤内给药。肠胃外输注包括肌内、静脉注射、动脉内、腹膜内或皮下给药。
本发明化合物可以以任何方便的给药形式给药，例如片剂、粉剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等。该组合物可以含有药物制剂中常规的成分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂、和其它活性剂。
常见的制剂是通过将本发明化合物与载体或赋形剂混合制备的。适宜的载体和赋形剂是本领域技术人员所熟知的并且详细描述在例如Ansel,Howard C.,等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,AlfonsoR.,等人,Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；and Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。所述制剂还可包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂和其它已知添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的精美形式或帮助药物产品(即药物)的生产。
合适的口服剂型的实例为含有下列成分的片剂：约5mg至500mg本发明化合物与约90mg至30mg无水乳糖、约5mg至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5mg至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1mg至10mg硬脂酸镁。首先将粉末成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。可将生成的组合物干燥、制粒、与硬脂酸镁混合，并使用常规的设备压制成片剂形式。气雾剂的实例可通过将例如5mg至400mg的本发明化合物溶于合适的缓冲溶液(例如磷酸缓冲液)中，如果需要加入渗透剂(例如氯化钠的盐)。可例如使用0.2微米过滤器过滤该溶液以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐。其它实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或者其立体异构体或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或者赋形剂。
另一实施方案包括用于治疗过度增殖性疾病的包含式I化合物的药物组合物。另一实施方案包括用于治疗癌症的包含式I化合物的药物组合物。
适应症和治疗方法
本发明化合物抑制蛋白的激酶活性。因此，本发明化合物用于在特定的癌细胞中抑制细胞增殖和诱导细胞周期停滞和凋亡。
本发明化合物用于在CDK8或细胞周期蛋白C过表达的细胞中抑制细胞增殖、诱导细胞周期停滞和凋亡。
或者，例如通过下调CDK8或细胞周期蛋白C，本发明化合物用于在细胞凋亡途径被阻断或增殖途径被过表达/或无限增殖化的细胞中抑制细胞增殖、诱导细胞周期停滞和凋亡。
本发明的一个实施方案包括化合物在治疗癌症特别是膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉头癌、淋巴系统癌、肝癌、皮肤癌、造血系统癌、生殖泌尿道、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌中的用途。本发明的另外的实施方案包括化合物在治疗胃癌或结肠直肠癌中的用途。
本发明另外的实施方案包括化合物在制备用于治疗癌症，特别是膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉头癌、淋巴系统癌、肝癌、皮肤癌、造血系统癌、生殖泌尿道、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌的药物中的用途。
本发明的另外的实施方案包括该化合物在制备用于治疗胃癌或结肠直肠癌的药物中的用途。
本发明的另一个实施方案涉及式I化合物，其用于治疗癌症，特别是膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉头癌、淋巴系统癌、肝癌、皮肤癌、造血系统癌、生殖泌尿道、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
本发明的另外的实施方案涉及用于治疗胃癌或结肠直肠癌的式I化合物。
另一个实施方案包括在需要该治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，立体异构体、互变异构体、前药或其药学上可接受的盐。治疗或预防的具体癌症包括膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉头癌、淋巴系统癌、肝癌、皮肤癌、造血系统癌、生殖泌尿道、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。更具体地，本发明涉及在需要该治疗的哺乳动物中治疗或预防胃癌或结肠直肠癌的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物、立体异构体、互变异构体、前药或其药学上可接受的盐。另外的实施方案包括在需要该治疗的哺乳动物中治疗或预防神经变性疾病的方法，其中所述方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物，立体异构体、互变异构体、前药或其药学上可接受的盐。用于治疗的具体神经变性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿氏舞蹈病和肌萎缩侧索硬化(ALS)。
组合治疗
本发明化合物可与小分子抑制剂如酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、脂质激酶抑制剂、蛋白-蛋白抑制剂等、细胞毒素剂、放射疗法、抗体和癌症疫苗组合使用用于治疗癌症。
实施例
通过参考下面的实施例将更充分地理解本发明。然而，它们不应该认为是对本发明范围的限制。
文中所用的缩写如下：
μL：  微升
μm：  微米
μM：  微摩尔/升
aq.：  水溶液
Ar：            氩
BSA：           牛血清白蛋白
CCK-8：         细胞计数Kit-8
conc.：         浓的
DCM：           二氯甲烷
DIPEA：         N,N-二异丙基乙胺
DME：           1,2-二甲氧基乙烷
DMF：           二甲基甲酰胺
DMSO-d6：       氘代二甲基亚砜
DTT：           二硫苏糖醇
EA或EtOAc：     乙酸乙酯
EGTA：          乙二醇四乙酸
g：             克
h或hr：         小时
hrs：           小时
IC50：          半数最大抑制浓度
HATU：          2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HCMV：          人细胞巨化病毒
HIV：           人免疫缺陷
HSV：           单纯疱疹病毒
HPV：           人乳头瘤病毒属
HPLC：          高效液相色谱法
LC/MS：         液相色谱法/质谱法
M：             摩尔浓度
MeOH：          甲醇
甲醇-d4：       全氘代甲醇
mg：            毫克
MHz：           兆赫兹
min：           分钟
mins：          分钟
mL：            毫升
mM：            毫摩尔/升
mm：            毫米
mmol：          毫摩尔
MS(ESI)：       质谱分析(电喷雾离子化)
nM：            纳摩尔/升
nm：            纳米
NMR：           核磁共振
obsd.：         观察的
OD：            光密度
RT：            室温
Pd(PPh3)4：     四(三苯基膦)合钯
Pd(PPh3)2Cl2：  双(三苯基膦)氯化钯(II)
PE：            石油醚
Prep HPLC：     制备型高效液相色谱
rac.            外消旋的
SFC：           超临界液相色谱法
TEA：           三乙胺
TLC：           薄层色谱法
TMSCN：         三甲基氰基硅烷
TR-FRET：       时间分辨的-荧光共振能量转移
δ：            化学位移
一般的实验条件
中间体和最终化合物通过使用下列设备之一的快速色谱法纯化：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25柱组件。ii)ISCO combi-快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4,粒径：47-60微米硅胶；iii)ZCX，得自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd,孔：200-300或300-400。
中间体和最终化合物通过在使用X BridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM 30×100mm)柱的反相柱上进行制备型HPLC来纯化。
LC/MS谱使用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance 2795-ZQ2000)获得。标准的LC/MS条件如下(运行时间6分钟)：酸性条件：A：0.1％甲酸的H2O溶液；B：0.1％甲酸的乙腈溶液；
碱性条件：A：0.01％NH3·H2O的H2O溶液；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：除非另外指明，通常只报道代表母核质量的离子，报道的质量离子是正的质量离子(M+H)+。
微波帮助反应在Biotage Initiator Sixty中进行。
使用Bruker Avance 400MHz获得NMR谱。
所有涉及空气-敏感性试剂的反应在氩气气氛下进行。除非另外指明，所用的试剂得自商业供应商不经进一步纯化。
通过上面方案所述的一般方法制备下面实施例。它们用于解释本发明的含义，并不代表对本发明含义的限制。
制备实施例
实施例1：(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
步骤1：5-溴-吡啶-3-基氨基-苯基-乙酸的制备
向3,5-二溴吡啶(19g,80mmol)在DMSO(150mL)中的溶液中加入2-苯基甘氨酸(18g,120mmol)、碘化亚铜(I)(1.52g,8mmol)、L-脯氨酸(1.84g,16mmol)和K2CO3(22g,160mmol)。在Ar气氛下，将生成的混合物除气，然后于90℃搅拌12小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水(500mL)稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过柱色谱(DCM/MeOH＝20：1)纯化，得到5-溴-吡啶-3-基氨基-苯基-乙酸(5.6g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺的制备
向5-溴-吡啶-3-基氨基-2-苯基-乙酸(2.8g,9.15mmol)在无水DMF(30mL)中的溶液中加入36.6mL NH3溶液(0.5M的1,4-二烷溶液)和三乙胺(1.85g,18.3mmol)。将生成的混合物搅拌30分钟，随后分批加入HATU(7.0g,18.3mmol)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(200mL)稀释，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过柱色谱(DCM/MeOH＝20：1)纯化，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(1.2g)。
步骤3：(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(150mg,0.5mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(115mg,0.1mmol)、K2CO3(138mg,1.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(105mg,0.6mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。冷却后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(25mg)。
通过手性SFC，由2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(25mg)分离两种对映异构体，得到手性(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(10mg)。
实施例2：2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
在Ar气氛下，将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(152mg,0.5mmol),3-氯-4-羟基苯基硼酸频那醇酯(152mg,0.6mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(35mg,0.05mmol)、2-(二环己基膦)联苯(35mg,0.1mmol)和Na2CO3(106mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,3mL)中的混合物于130℃暴露于微波辐射中30分钟，然后将反应混合物真空浓缩。将残余物在EtOAc和盐水之间分配。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(45mg)。
实施例3：(R)-2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
通过手性SFC，由2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(45mg)分离两种对映异构体，得到手性(R)-2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(10mg)。
实施例4：(S)-2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
通过手性SFC，由2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(45mg)分离两种对映异构体，得到手性(S)-2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(8mg)。
实施例5：2-(4'-甲基-[3,3']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺的制备
在Ar气氛下，将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(200mg,0.65mmol)、(4-甲基-3-吡啶基)-硼酸(90mg,0.65mmol)、四(三苯基膦)钯(40mg)和碳酸钾(180mg,1.3mmol)在DME-H2O(5：1,4.5mL)中的混合物在微波中于90℃加热40分钟。然后，将残余物在EtOAc和盐水之间分配。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-(4'-甲基-[3,3']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(30mg)。
实施例6：2-(2'-甲氧基-[3,4']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺的制备
在Ar气氛下，将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(60mg,0.197mmol)、2-甲氧基吡啶-4-硼酸(39mg,0.256mmol)、四(三苯基膦)钯(11mg,0.0098mmol)和K2CO3(81mg,0.59mmol)在DME-H2O(5：1,2mL)中的混合物于95℃暴露于微波辐射中1小时，然后真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将水层分离，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-(2'-甲氧基-[3,4']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(14mg)。
实施例7：2-[5-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(60mg,0.2mmol)、5-乙氧基-2-氟苯基硼酸(48mg,0.26mmol)、四(三苯基膦)-钯(11mg,0.01mmol)和碳酸钾(81mg,0.6mmol)加入到10mL含有磁力搅拌器的微波管形瓶中，随后加入DME(1mL)和H2O(0.2mL)。在氩气气氛下，将该管形瓶用盖密封，然后将生成的混合物在微波下于90℃加热40分钟。将混合物冷却至室温，并用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物。将粗产物通过C-18反相HPLC柱纯化，得到所需的2-[5-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(20mg)，为白色固体。
实施例8：2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(60mg,0.2mmol)、3-氯-4-氟苯基硼酸(45mg,0.26mmol)、四(三苯基膦)钯(11mg,0.01mmol)和碳酸钾(81mg,0.6mmol)加入到10mL含有磁力搅拌器的微波管形瓶中，随后加入DME(1mL)和H2O(0.2mL)。在氩气气氛下，将该管形瓶用盖密封，然后将生成的混合物在微波下于90℃加热40分钟。将混合物冷却至室温，并用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，通过C-18反相HPLC柱纯化后，得到所需的2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(25mg)，为白色固体。
实施例9：2-(5'-氟-2'-甲氧基-[3,4']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺的制备
在Ar气氛下，将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(200mg,0.656mmol)、(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(336mg,1.96mmol)、Pd(PPh3)4(76mg,0.066mmol)和K2CO3(542mg,3.93mmol)在DME-H2O(5：1,4mL)中的混合物于105℃暴露于微波辐射中2小时，然后将混合物真空浓缩。将残余物在EtOAc和盐水之间分配。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-(5'-氟-2'-甲氧基-[3,4']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(35mg)。
实施例10：2-(5'-氯-[3,3']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺的制备
在Ar气氛下，将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(100mg,0.328mmol)、(5-氯吡啶-3-基)硼酸(62mg,0.393mmol)、Pd(PPh3)4(19mg,0.016mmol)和K2CO3(136mg,0.98mmol)在DME-H2O(5：1,2mL)中的混合物于100℃暴露于微波辐射中50分钟，然后将混合物真空浓缩。将残余物在EtOAc和盐水之间分配。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-(5'-氯-[3,3']联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(45mg)。
实施例11：2-[5-(5-氟-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺的制备
步骤1：5-溴-吡啶-3-基氨基-邻甲苯基-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和2-甲基-苯甲醛(5.83g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到5-溴-吡啶-3-基氨基-邻甲苯基-乙腈(10.03g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-邻甲苯基-乙酰胺的制备
将5-溴-吡啶-3-基氨基-邻甲苯基-乙腈(2.00g,6.6mmol)和浓HCl水溶液(4mL)混合物于40℃搅拌1小时。将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(50mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-邻甲苯基-乙酰胺(1.52g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-邻甲苯基-乙酰胺(320mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下，于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺(65mg)。
实施例12：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2-氟-苯基)-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和2-氟-苯甲醛(6.03g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2-氟-苯基)-乙腈(8.35g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺的制备
将浓HCl(6mL)和(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2-氟-苯基)-乙腈(3g,10mmol)的混合物于40℃搅拌约1小时。通过TLC监测反应完成后，将混合物用水(200mL)稀释，并用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后用浓的氢氧化铵将水溶液碱化成pH＝7.0-8.0，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺(1.75g)，为黄色固体。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺(324mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺(75mg)。
实施例13：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-间甲苯基-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-间甲苯基-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和3-甲基-苯甲醛(5.83g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-间甲苯基-乙腈(8.52g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-间甲苯基-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-间甲苯基-乙腈(3g,10mmol)在浓HCl(6mL)中的混合物于40℃搅拌40分钟。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液用H2O/EA(1/1,500mL)稀释。将水层分离，并用氨水调节至pH＝9，用EtOAc(200mL)萃取。将有机层真空浓缩并重结晶，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-间甲苯基-乙酰胺(1.2g)，为黄色固体。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-间甲苯基-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-间甲苯基-乙酰胺(320mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到外消旋-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-间甲苯基-乙酰胺(80mg)。
实施例14：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2-氯-苯基)-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和2-氯-苯甲醛(6.83g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2-氯-苯基)-乙腈(8.12g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺的制备
向12N HCl(6mL)中加入(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2-氯-苯基)-乙腈(3g,9mmol)，并将该溶液于40℃搅拌约1小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液用H2O/EA(1/1,500mL)稀释。将水层分离，并用氨水调节至pH＝9，用EtOAc(200mL)萃取。将有机层真空浓缩并重结晶，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺(1.75g)，为黄色固体。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺(340mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺(60mg)。
实施例15：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2,5-二氟-苯基)-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2,5-二氟-苯基)-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和2,5-二氟-苯甲醛(6.91g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2,5-二氟-苯基)-乙腈(9.65g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2,5-二氟-苯基)-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(2,5-二氟-苯基)-乙腈(3.00g,9.3mmol)和浓HCl(6mL)的混合物于40℃搅拌1小时。将水(250mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后用浓的氢氧化铵将水溶液碱化成pH＝7.0-8.0，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2,5-二氟-苯基)-乙酰胺(1.15g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2,5-二氟-苯基)-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(2,5-二氟-苯基)-乙酰胺(342mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2,5-二氟-苯基)-乙酰胺(55mg)。
实施例16：2-[5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(60mg,0.2mmol)、5-甲氧基-2-氟苯基硼酸(45mg,0.26mmol)、四(三苯基膦)钯(11mg,0.01mmol)和碳酸钾(81mg,0.6mmol)加入到10mL含有磁力搅拌器的微波管形瓶中，随后加入DME(1mL)和H2O(0.2mL)。将该管形瓶用盖密封，然后在氩气气氛下，将生成的混合物在微波下于90℃加热40分钟。将混合物冷却至室温，并用水(5mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过C-18反相HPLC柱纯化，得到所需的2-[5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(15mg)，为白色固体。
实施例17：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-3-基-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-噻吩-3-基-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(3.00g,17.3mmol)和噻吩-3-甲醛(2.34g,20.9mmol)在DME(20mL)中的溶液中滴加TMSCN(2.58g,26.0mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-噻吩-3-基-乙腈(3.63g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-噻吩-3-基-乙腈(2.4g,8.2mmol)在浓HCl(5mL)中的混合物于40℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应完成后，将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺(1.3g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-3-基-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-噻吩-3-基-乙酰胺(312mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-3-基-乙酰胺(80mg)。
实施例18：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-对甲苯基-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和4-甲基-苯甲醛(5.83g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-对甲苯基-乙腈(9.02g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-对甲苯基-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-对甲苯基-乙腈(3.00g,9.9mmol)和浓HCl(6mL)的混合物于40℃搅拌1小时。将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-对甲苯基-乙酰胺(2.16g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-对甲苯基-乙酰胺(320mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺(36mg)。
实施例19：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(3-氯-苯基)-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和3-氯-苯甲醛(6.83g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(3-氯-苯基)-乙腈(10.2g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(3-氯-苯基)-乙腈(3.00g,9.3mmol)和浓HCl(6mL)的混合物于40℃搅拌1小时。将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺(1.55g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺(340mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺(18mg)。
实施例20：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-苯基)-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和4-氯-苯甲醛(6.83g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-苯基)-乙腈(8.10g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(4-氯-苯基)-乙腈(3.00g,9.3mmol)和浓HCl(6mL)的混合物于40℃搅拌1.5小时。将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺(1.21g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺(340mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(-氯-苯基)-乙酰胺(35mg)。
实施例21：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(3-甲氧基-苯基)-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和3-甲氧基-苯甲醛(6.62g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(3-甲氧基-苯基)-乙腈(9.41g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-(3-甲氧基-苯基)-乙腈(3.00g,9.4mmol)和浓HCl(6mL)的混合物于40℃搅拌1.5小时。将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(1.61g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(340mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺(75mg)。
实施例22：N-{2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰基}-甲磺酰胺的制备
步骤1：(R)-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-苯基-乙酸的制备
将(R)-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-苯基-乙酸(306mg,1mmol)、3-氯-2-氟苯基硼酸(365mg,2.1mmol)、四(三苯基膦)钯(58mg,0.05mmol)和磷酸钾(848mg,4mmol)加入到35mL含有磁力搅拌器的微波管形瓶中，随后加入DME(5mL)和H2O(1mL)。将该管形瓶用盖密封，然后在氩气气氛下将生成的混合物在微波下于90℃加热55分钟。将反应混合物冷却至室温。真空除去DME，然后将残余物通过2N NaOH水溶液碱化成PH＝12。然后将混合物用乙酸乙酯(20mL)萃取，将分离的水层用浓HCl酸化成PH＝2，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗的(R)-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-苯基-乙酸(397mg)，为黄色油状物，其不需进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤2：N-{2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰基}-甲磺酰胺的制备
向粗的(R)-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-苯基-乙酸(397mg,1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入HATU(760mg,2mmol)、随后加入N,N-二异丙基乙胺(516mg,4mmol)，将生成的混合物在室温下搅拌10分钟。然后加入甲磺酰胺(380mg,4mmol)的DMF(2mL)溶液，将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过C-18反相HPLC柱直接纯化，得到所需的N-{2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰基}-甲磺酰胺(30mg)，为白色固体。
实施例23：2-[5-(5-氯-2,4-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
将2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(60mg,0.2mmol)、5-氯-2,4-二氟苯基硼酸(50mg,0.26mmol)、四(三苯基膦)钯(11mg,0.01mmol)和碳酸钾(81mg,0.6mmol)加入到10mL含有磁力搅拌器的微波管形瓶中，随后加入DME(1mL)和H2O(0.2mL)。将该管形瓶用盖密封，然后在氩气气氛下将生成的混合物在微波下于90℃加热40分钟。将混合物冷却至室温，并用水(5mL)稀释，然后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物，将其通过C-18反相HPLC柱纯化，得到所需的2-[5-(5-氯-2,4-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(49mg)，为白色固体。
实施例24：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(7.00g,40.5mmol)和吡啶-2-甲醛(5.20g,48.6mmol)在DME(50mL)中的溶液中滴加TMSCN(6.03g,60.8mmol)。将反应混合物回流24小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-乙腈(5.25g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-吡啶-2-基-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基-乙腈(3.00g,10.4mmol)和浓HCl(6mL)的混合物于40℃搅拌1小时。将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-吡啶-2-基-乙酰胺(1.18g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-吡啶-2-基-乙酰胺(306mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺(45mg)。
实施例25：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺的制备
步骤1：(5-溴-吡啶-3-基氨基)-噻吩-3-基-乙腈的制备
在室温下，向5-溴-吡啶-3-基胺(3.00g,17.3mmol)和噻吩-3-甲醛(2.34g,20.9mmol)在DME(20mL)中的溶液中滴加TMSCN(2.58g,26.0mmol)。将反应混合物回流16小时。通过TLC监测反应完成后，将该反应溶液浓缩。将残余物通过Chemflash纯化，用0％至40％EtOAc的石油醚溶液梯度洗脱，得到(5-溴-吡啶-3-基氨基)-噻吩-3-基-乙腈(3.63g)。
步骤2：2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺的制备
将(5-溴-吡啶-3-基氨基)-噻吩-3-基-乙腈(2.4g,8.2mmol)在浓HCl(5mL)中的混合物于40℃搅拌30分钟。通过TLC监测反应完成后，将水(200mL)加入到反应混合物中。将混合物用EtOAc(100mL×2)洗涤。然后将水溶液用浓的氢氧化铵碱化成pH＝7.0-8.0，然后用EtOAc(100mL×3)萃取。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺(1.3g)。
步骤3：2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺的制备
向2-(5-溴-吡啶-3-基氨基)-2-噻吩-2-基-乙酰胺(327mg,1.0mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(231mg,0.2mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(210mg,1.2mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于80℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺(45mg)。
实施例26：2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
步骤1：2-(6-吡嗪-2-基氨基)-2-苯基-乙酰胺的制备
向2,6-二氯吡嗪(14.9g,0.1mol)的乙腈(100mL)溶液中加入D(-)苯基甘氨酰胺(18g,0.12mol)和三乙胺(20.2g,0.2mol)。将生成的混合物于75℃搅拌48小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将反应混合物冷却，然后除去溶剂，并将残余物在EtOAc和水之间分配。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机层通过水和盐水洗涤，干燥，浓缩。将残余物通过柱色谱(EtOAc/PE＝2：1)纯化，得到2-(6-吡嗪-2-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(6.5g)。
步骤2：2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
在Ar气氛下，将2-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(170mg,0.65mmol)、3-氯-4-羟基苯基硼酸频那醇酯(200mg,0.78mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(45mg,0.065mmol)、2-(二环己基膦)联苯(45mg,0.13mmol)和Na2CO3(140mg,1.3mmol)在DME-H2O(5：1,3mL)中的混合物于130℃暴露于微波辐射中30分钟，然后真空浓缩。将残余物在EtOAc和盐水之间分配。将水层分离，并用EtOAc萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(12mg)。
实施例27：(R)-2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
通过手性SFC，由2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(25mg)分离两种对映异构体，得到手性(R)-2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(4mg)。
实施例28：(S)-2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
通过手性SFC，由2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(25mg)分离两种对映异构体，得到手性(S)-2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(6mg)。
实施例29：2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
向2-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(170mg,0.65mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)、K2CO3(180mg,1.3mmol)和5-氯-2-氟苯基硼酸(170mg,0.975mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于85℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(50mg)。
实施例30：(R)-2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
通过手性SFC，由2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(10mg)分离两种对映异构体，得到手性(R)-2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(2mg)。
实施例31：(S)-2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
通过手性SFC，由2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(10mg)分离两种对映异构体，得到手性(S)-2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(1mg)。
实施例32：2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
向2-(6-氯-吡嗪-2-基氨基)-2-苯基-乙酰胺(170mg,0.65mmol)在DME-H2O(5：1,6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(150mg,0.13mmol)、K2CO3(180mg,1.3mmol)和3-甲氧基苯基硼酸(150mg,0.975mmol)。将生成的混合物除气，然后在Ar气氛下于85℃搅拌10小时。通过LC-MS监测该反应完成后，将混合物用水稀释，然后用EtOAc萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，然后干燥。将溶剂浓缩，并将残余物通过Prep-HPLC纯化，得到2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(45mg)。
实施例33：(R)-2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺的制备
通过手性SFC，由2-[6-(3-甲氧基苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(45mg)分离两种对映异构体，得到手性(R)-2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺(18mg)。
生物实施例
实施例34：CDK8/细胞周期蛋白C LANCE TR-FRET激酶试验：
本发明化合物的生物活性可使用下述试验确定。
CDK8/细胞周期蛋白C蛋白获自Invitrogen,目录号PV4402。具有序列PASVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)ED的ULight-糖原合成酶(Ulight-GS)肽和铕-抗-磷酸化糖原合成酶(Ser641)[Eu-anti-P-GS(Ser641)]获自Perkin Elmer,目录号TRF0131-M和目录号TRF0220。腺苷-5’-三磷酸(ATP)获自Invitrogen,目录号PV3227。
将(1)式I化合物，(2)底物[Ulight-GS肽(80nM)和ATP(24μM)]和(3)CDK8/细胞周期蛋白C(10nM)在反应缓冲液(50mM Hepes,pH7.0,10mMMgCl2,1mM EGTA,0.2mg/mL BSA,0.8mM DTT)中的混合物于37℃培养30分钟。然后加入[Eu-anti-P-GS(Ser641)](1.5nM)。在室温下培养30分钟后，TR-FRET信号使用得自Perkin Elmer的Envision读数器(Ex 340nm,Em615nm和665nm)检测。使用GraphPad Prism 5(GraphPad软件)分析抑制或剂量响应的百分比活性。
CDK8/细胞周期蛋白LANCE Ultra生物化学的TR-FRET激酶试验的结果在表1中给出。
实施例35：体外细胞增殖试验：
将细胞以5×103细胞/孔接种在96-孔板上，并预先培养24小时。将细胞用系列稀释的化合物处理，并培养72小时。然后弃去所有的培养基，之后将100μL 1：10(v/v)细胞计数Kit-8(CCK-8)-培养基溶液加入到孔中。将板在保温箱中生长2小时，用SpectraMAX190(MDS,Sunnyvale,CA)在450nm波长处测量吸收率。使用下式确定测试化合物的抑制率(IR)：IR(％)＝(ODDMSO-OD化合物)/ODDMSO×100％。使用SoftMax Pro，将IR对测试化合物浓度作图来确定相对于50％IR(IC50)的浓度。
体外细胞增殖试验的结果在表3中给出。
实施例A
式I化合物可以本身已知的方法用作下列组合物的片剂产品的活性成分：
每片
实施例B
式I化合物可以本身已知的方法用作下列组合物的胶囊产品的活性成分：
每一胶囊

Claims (20)

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中
R1为苯基、吡啶基、噻吩基、嘧啶基、吡唑基、吡啶酮基或吡咯基；其未被取代或被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素或三氟甲基；
R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基；
A为苯基、吡啶基、吡啶酮基、噻吩基、吡唑基或吡咯基；其未被取代或被下列基团取代一次或两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、氰基、卤素、羟基或三氟甲基；
W为-N-或-CH。
2.根据权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢或C1-6烷基磺酰基；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素或羟基；
W为-N-或-CH。
3.根据权利要求1或2的化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：甲氧基、甲基、氟或氯；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢或甲基磺酰基；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：乙氧基、甲氧基、甲基、氟、氯或羟基；
W为-N-或-CH。
4.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、C1-6烷基或卤素；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：C1-6烷氧基、C1-6烷基、卤素或羟基；
W为-CH。
5.根据权利要求1、2或4的化合物，其中
R1为苯基，其未被取代或被下列基团取代一次或两次：甲氧基、甲基、氟或氯；吡啶基；或噻吩基；
R2为氢；
A为苯基或吡啶基；其被下列基团取代一次或两次或三次：乙氧基、甲氧基、甲基、氟、氯或羟基；
W为-CH。
6.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中
R1为苯基；
R2为氢；
A为苯基，其被下列基团取代一次或两次：C1-6烷氧基、卤素或羟基；
W为-N-。
7.根据权利要求1、2或6中任一项的化合物，其中
R1为苯基；
R2为氢；
A为苯基，其被下列基团取代一次或两次：甲氧基、氟、氯或羟基；
W为-N-。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其选自：
(R)-2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-[5-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-(4′-甲基-[3，3′]联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺；
2-(2′-甲氧基-[3，4′]联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-乙氧基-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(3-氯-4-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-(5′-氟-2′-甲氧基-[3，4′]联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺；
2-(5′-氯-[3，3′]联吡啶-5-基氨基)-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-邻甲苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-间甲苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(2，5-二氟-苯基)-乙酰胺；
2-[5-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-3-基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-对甲苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(4-氯-苯基)-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-(3-甲氧基-苯基)-乙酰胺；
N-{2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰基}-甲磺酰胺；
2-[5-(5-氯-2，4-二氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-吡啶-2-基-乙酰胺；
2-[5-(5-氯-2-氟-苯基)-吡啶-3-基氨基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺；
2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-[6-(3-氯-4-羟基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(R)-2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
(S)-2-[6-(5-氯-2-氟-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；
2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺；和
(R)-2-[6-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基氨基]-2-苯基-乙酰胺。
9.制备权利要求1-8中任一项的化合物的方法，所述方法包括下列反应：(a)在催化剂和碱存在下，式(A)化合物
与反应；
(b)在催化剂和碱存在下，式(B)化合物
与反应；
(c)在HATU/DIPEA存在下，式(C)化合物
与C1-6烷基磺酰胺反应；
其中R1、R2、W和A如权利要求1-7中任一项所定义；X为氯、溴或碘。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
11.药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项的化合物和治疗惰性载体。
12.根据权利要求1-8中任一项的化合物在治疗癌症，特别是膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉头癌、淋巴系统癌、肝癌、皮肤癌、造血系统癌、生殖泌尿道、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌中的用途。
13.根据权利要求1-8中任一项的化合物在治疗胃癌或结肠直肠癌中的用途。
14.根据权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗癌症，特别是膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉头癌、淋巴系统癌、肝癌、皮肤癌、造血系统癌、生殖泌尿道、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌的药物中的用途。
15.根据权利要求1-8中任一项的化合物在制备用于治疗胃癌或结肠直肠癌的药物中的用途。
16.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗癌症，特别是膀胱癌、头颈癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、肺癌、脑癌、喉头癌、淋巴系统癌、肝癌、皮肤癌、造血系统癌、生殖泌尿道、胃肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胃癌、骨癌、小细胞肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌和胰腺癌。
17.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其用于治疗胃癌或结肠直肠癌。
18.根据权利要求1-8中任一项的化合物，其根据权利要求9的方法制备。
19.治疗癌症的方法，所述方法包括给药有效量的权利要求1-8中任一项的化合物。
20.如文中所述的本发明。
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