CN102083835A - 吡唑并[1，5-a]嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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CN102083835A CN2009801153285A CN200980115328A CN102083835A CN 102083835 A CN102083835 A CN 102083835A CN 2009801153285 A CN2009801153285 A CN 2009801153285A CN 200980115328 A CN200980115328 A CN 200980115328A CN 102083835 A CN102083835 A CN 102083835A
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Abstract

本发明描述了式A的化合物和其药学可接受的盐，其可选择性的抑制Raf激酶活性，并且可有效用于治疗Raf激酶介导的病症。

Description

吡唑并[1，5-A]嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、其制备方法和用途
发明领域
本发明涉及用于抑制某些细胞类型的异常生长的新的吡唑并[1，5-a]嘧啶组合物。本发明涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶的某些桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、它们相应的药学可接受的盐和制备它们的方法和用途。吡唑并[1，5-a]嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物抑制肿瘤细胞的生长，这种肿瘤细胞包含受体酪氨酸激酶、K-Ras和Raf激酶的致癌形式。
发明背景
Raf是表达癌蛋白激酶A-Raf、B-Raf和C-Raf(亦称Raf-1)的多基因家族，如下列出版物中所描述：McCubrey等人，Leukemia，12(12)，1903-1929(1998)；Ikawa等人，Mol.and Cell.Biol.8(6)，2651-2654(1988)；Sithanandarn等人，Oncogene 5，1775-1780(1990)；Konishi等人，Biochem.and Biophys.Res.Comm.216(2)，526-534(1995)。所有三种Raf激酶功能上存在于某些人类造血细胞中，并且它们的异常表达能够导致细胞因子依赖性的消除。它们的调节机制在C-Raf和A-Raf方面不同，似乎全部活性需要在激酶区域的N区内的额外丝氨酸和酪氨酸磷酸化，如Mason等人在EMBO J.18，2137-2148(1999)中所描述。另外，B-Raf激酶似乎比A-Raf激酶或C-Raf激酶具有更高的基础激酶活性。三种Raf激酶在促有丝分裂和抗凋亡信号的传输过程中起到关键性作用。B-Raf激酶常常在各种人类癌症中发生突变，如Wan等人在Cell116，855-867(2004)中所描述，表明特异性Raf激酶与癌症有关。胞质的丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf激酶和血小板生长因子受体(PDGFR)家族的受体酪氨酸激酶常常通过等量氨基酸的突变而在癌症中活化。为什么这些非常不同的激酶都有类似的致癌热点，和为什么PDGFR近膜区域也经常是致癌靶向，结构研究已经提供了重要的见解，如Dibb在Nature Reviews，Cancer 4(9)，718-27(2004)中的描述。
B-Raf编码Ras-调节的激酶，这种激酶介导细胞生长和控制细胞生长与存活的恶变途径的活化。Ras/Raf/MEK途径的活化导致从细胞表面至细胞核的活动的级联反应，最终影响细胞增殖、细胞调亡、分化和转化。在66％的恶性黑色素瘤和在其它癌症(包括结肠直肠癌)的更小片段中已经发现了活化B-Raf突变，如下列所报道：Davies H.，等人(2002)Nature 417：906和Rajagopalan H.，等人(2002)Nature 418，934。最近，已经证明，B-Raf常常在各种人类癌症中发生突变，如Wan等人在(2004)Cell 116，855-867中的描述。B-Raf突变也说明了在非小细胞肺癌(NSCLC)中常见的MAP激酶途径的活化。据报道，在NSCLC中注明日期的某些B-Raf突变是非-V600(89％；P＜10-7)，强烈地说明在NSCLC中B-Raf突变性质上不同于黑素瘤中的那些突变。由此，在对Raf激酶抑制剂的响应过程中，可能在肺癌和黑素瘤之间有治疗差别，如Karasarides等人在Oncogene 23(37)，6292-6298(2004)中和Bollag等人在Current Opinion in Invest.Drugs，4(12)，1436-1441(2003)中所描述。尽管不常见，人类肺癌中的B-Raf突变可以确定对靶向治疗敏感的肿瘤亚型，如Brose等人在Cancer Research 62(23)：6997-7000(2002)中和在美国专利申请公开号2005/267060中所描述。
Raf激酶也是信号转导途径的关键组份，通过这种途径，特异性胞外刺激可以在哺乳动物细胞中引起确切的细胞反应。活化的细胞表面受体在质膜的内部将Ras/Rap蛋白活化，这也可以补充和活化Raf蛋白。活化的Raf蛋白将胞内的蛋白激酶MEK1和MEK2磷酸化和活化。随后，活化的MEKs催化p42/p44促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的磷酸化和活化。活化MAPK的各种胞质和核底物直接或间接地与细胞对于细胞环境变化的响应有关。事实上，通过小分子抑制剂来限制B-Raf突变体异种移植物中的肿瘤生长，已经表明B-Raf突变预示了对于药理MEK抑制的敏感性，如Solit等人在Nature(给编者的信，2005年11月6日)中所描述。在哺乳动物中已经确定了编码Raf蛋白的三种不同的基因；A-Raf、B-Raf和C-Raf(亦称Raf-1)，而源于mRNA的差别剪接的同种变体是已知的。因此，合乎需要的是，确定和鉴定可抑制肿瘤细胞生长的化合物，包括受体酪氨酸激酶、K-Ras激酶、A-Raf激酶、B-Raf突变体激酶、B-Raf激酶和C-Raf激酶的致癌形式。
国际专利公开WO 2004/052315描述了某些酪氨酸激酶抑制剂，包括某些双环取代的吡唑并[1，5-a]嘧啶。然而，没有公开桥联双环吡唑并[1，5-a]嘧啶，并且对于其它环系(包括稠合到吡唑并[5，1-a]嘧啶环骨架的桥联双环部分)如何影响桥联双环吡唑并[1，5-a]嘧啶的结构活性关系(SAR)也了解的很少。还需要选择性抑制Raf激酶活性并且用于治疗任何Raf激酶所介导病症的新的化合物。本发明的桥联双环吡唑并[1，5-a]嘧啶组合物实现了这种未满足的需要，并且在哺乳动物中用于治疗与Raf激酶有关的疾病，包括癌症和炎症。
本发明概述
相应地，本发明提供了式A的化合物：
和其药学可接受的盐；
其中
R1是5-7元杂环或杂芳基环，所述环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10；
R2选自芳基环，9-14元双环芳基环，5-7元杂芳基环和9-14元双环杂芳基环，所述杂芳基环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-OPO(OR7)2，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10；
R3、R4和R5各自独立地选自：碳-连接的R6，-X-W-R6，H，J，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-NR7C(O)R7，-CN，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3-10个碳的环烷基环，芳基环，5-7元杂环，和5-10元杂芳基环，所述杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，所述1-6个碳原子的烷基、1-8个碳原子的支链烷基、芳基环、5-7元杂环和5-10元杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7和YR10，其中R3、R4和R5中的至少一个包括R6；
R6是6-14元桥联的双环杂环或6-14元双环螺杂环，所述环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；
R7是H，或独立地选自任选被一个至四个选自下列的取代基取代的1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，芳基环和5-10元杂芳基环：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R，-OR，-S(O)mR，-NRR，-NRS(O)mR，-OR9OR，-OR9NRR，-N(R)R9OR，-N(R)R9NRR，-NRC(O)R，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR，-OC(O)R，-OC(O)OR，-OC(O)NRR，NRC(O)R，-NRC(O)OR，-NRC(O)NRR，-R8OR，-R8NRR，-R8S(O)mR，-R8C(O)R，-R8C(O)OR，-R8C(O)NRR，-R8OC(O)R，-R8OC(O)OR，-R8OC(O)NRR，-R8NRC(O)R，-R8NRC(O)OR，-R8NRC(O)NRR和ZR10，其中R选自1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-10个碳原子的环烷基，6-10个碳原子的芳基和6-10个原子的杂芳基，杂芳基包含1-3个选自N、O和S的杂原子；
R8是二价基团，独立地选自1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，芳基，杂芳基，环烷基和环杂烷基；
R9独立地是2-6个碳原子的二价烷基；
R10独立地选自3-10个碳的环烷基环，3-10个碳的二环烷基环，芳基环，杂环，杂芳基环和与一个至三个芳基或杂芳基环稠合的杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，每个任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-H，-芳基，-CH2-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)m-芳基，-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7和-R8NR7C(O)NR7R7；
J是氟、氯、溴或碘；
m是0-2的整数；
Y是二价基团，独立地选自键，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，O和-NR7；
X选自1-6个碳原子的二价烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-10个碳的环烷基环，3-10个碳的二环烷基环，芳基环，杂环和杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子；任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-H，-芳基，-CH2-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)m-芳基，-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-ORR9R7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7和-R8NR7C(O)NR7R7；
W选自键，Z，-OZ-，-ZO-，-S(O)mZ-，-S(O)2NR7Z-，-NR7S(O)mZ-，-NR7Z-，-ZNR7-，-C(O)Z-；-C(O)OZ-，-C(O)NR7Z-，-NR7C(O)Z-，-NR7C(O)NR7Z-，-OC(O)Z-，-NR7C(O)OZ-和-OC(O)NR7Z-；和
Z是键或1-6个碳原子的二价烷基。
本发明还提供了式A的化合物和其药学可接受的盐；其中桥联双环杂环选自：
Figure BPA00001251305100061
在氮上任选被R20取代，在一个或多个碳上任选被R21取代，其中
R20选自H，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-C(O)R7，-S(O)mR7，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3-10个碳的环烷基环，芳基环，5-7元杂环和5-10元杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，每个1-6个碳原子的烷基、1-8个碳原子的支链烷基、芳基环、杂环和杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；和
R21选自H，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；其中J、Y、m和R7-10如上定义。
本发明还提供了包含式A化合物或其药学可接受的盐和药学可接受的载体的药物组合物。本发明还提供了包含式A化合物或其药学可接受的盐与其它激酶抑制药学化合物或化学治疗剂和药学可接受的载体的组合的药物组合物。
本发明提供了制备式A化合物
Figure BPA00001251305100071
和其药学可接受的盐的方法；包括下列步骤：
(a)式1的取代的酮
Figure BPA00001251305100072
与N，N-二烷基甲酰胺的乙缩醛或N，N-二烷基乙酰胺的乙缩醛进行反应，提供式2的烯氨酮化合物
和
(b)式2的化合物与式8的取代的3-氨基吡唑反应，
Figure BPA00001251305100074
提供式A的化合物，其中R1-10、J、m、W、X、Y和Z如以上所定义。
本发明还提供了制备式A化合物
Figure BPA00001251305100075
和其药学可接受的盐的方法；包括下列步骤：(a)式2的烯氨酮化合物
Figure BPA00001251305100076
与式8a的氨基吡唑反应
Figure BPA00001251305100081
提供式3c和3d的化合物
Figure BPA00001251305100082
(b)将式3c和3d化合物中的一个或两个化合物卤化，提供式3e和3f化合物中的一个或两个化合物
和
(c)使用芳基或杂芳基硼酸或相应的硼酸酯，使式3e和3f化合物中的一个或两个化合物进行钯催化的Suzuki偶合，提供本发明化合物中的一个或两个化合物。
本发明分别提供了另外的独立的步骤：在卤化步骤之前分离式3c和3d的化合物，在钯催化的Suzuki偶合步骤之前分离式3e和3f的化合物，和钯催化的Suzuki偶合步骤之后分离式A的化合物。
本发明还提供了抑制细胞中Raf激酶活性的方法，该方法包括：使细胞与式A的化合物接触，由此化合物抑制Raf激酶的活性，Raf激酶选自A-Raf激酶、B-Raf激酶、突变体B-Raf激酶和C-Raf激酶。
本发明还提供了治疗A-Raf激酶、B-Raf激酶、突变体B-Raf激酶或C-Raf激酶依赖性病症的方法，所述病症包括癌症或炎症，该方法给予患者药学有效量的式A的化合物。
本发明还提供了治疗与Raf激酶有关的哺乳动物疾病的方法，其中Raf激酶选自A-Raf激酶、B-Raf激酶、突变体B-Raf激酶或C-Raf激酶，该方法给予患者式A的化合物。
本发明提供治疗与Raf激酶有关的癌症的方法，其中癌症选自：乳腺癌，肾癌，膀胱癌，甲状腺癌，口腔癌，喉癌，食道癌，胃癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，皮肤癌，肝癌，前列腺癌和脑癌。
本发明的详细说明
定义
关于本发明的吡唑并[1，5-a]嘧啶，使用下列定义。术语“烷基”是指1至8个碳原子的饱和脂肪基，包括直链烷基和支链烷基。在一个实施方案中，直链或支链烷基在它的骨架中具有6个或更少的碳原子。可以单独使用术语“烷基”，或作为化学名称的一部分使用，例如“烷基胺”。术语“烯基”和“炔基”指的是与上述烷基长度类似和能够取代的不饱和脂肪基，但其分别包含至少一个碳-碳双键或碳-碳三键。术语“环烷基”是指3至10个碳原子的饱和或部分不饱和的环脂族环，包括非支链链环烷基环和支链环烷基环。除非另外定义，否则本文使用的术语“芳基”是指芳香碳环部分，例如，具有6-20个碳原子，包括6-10个碳原子，其可以是单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多环，其中至少一个环是芳香环。芳基部分的任何合适的环位置可以与所定义的化学结构共价连接。芳基的例子包括苯基和萘基。芳基可以是任选取代的。除了其它任选的取代基之外，芳基可以被氧代取代基取代，意味着一个环碳原子是羰基的一部分。
除非另外定义，否则本文使用的术语“杂芳基”是指芳香杂环系统，例如，具有5-20个环原子，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环，其中至少一个环是芳香环。环可以包含一个或多个杂原子，例如1至3个杂原子，其选自氮、氧或硫，其中氮或硫原子任选被氧化，或氮原子任选被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置可以与所定义的化学结构共价连接。合适的杂芳基的例子包括3-吡啶基，4-吡啶基，1-H-吲唑-4-基或吲哚-1-基。杂芳基可以任选被取代。除了其它任选的取代基之外，杂芳基可以被氧代取代基取代，意味着一个环碳原子是羰基的一部分。
本文使用的术语“杂环(heterocyclic、heterocycle或heterocyclyl可以互换使用)”，指的是稳定的饱和或部分不饱和的单环或多环杂环系统，包括螺环和桥联的杂环系统，例如，具有5至7个环成员。杂环成员是碳原子和一个或多个杂原子，例如1至3个选自氮、氧和硫原子的杂原子，其中氮或硫原子任选被氧化，或氮原子任选被季铵化。杂环可以任选被取代。除了其它任选的取代基之外，杂环可以被氧代取代基取代，意味着一个环碳原子是羰基的一部分。杂环可以包含多个稠环中的一个。
术语“螺杂环”是指至少一个杂环系统在相同原子处于另一个环系键合。
术语“桥联双环”是指在非相邻的原子上与另一个环系稠合的杂环系统，其中至少一个环系是杂环。“桥联双环”环系的合适例子提供于说明书的实施例部分，包括但不局限于：
Figure BPA00001251305100101
在氮上任选被R20取代，在一个或多个碳上任选被R21取代，其中
R20选自H，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-C(O)R7，-S(O)mR7，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3-10个碳的环烷基环，芳基环，5-7元杂环和5-10元杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，每个1-6个碳原子的烷基、1-8个碳原子的支链烷基、芳基环、杂环和杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；和
R21选自H，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；其中R7-10如上定义。
术语“双环芳基环或杂芳基环”是指下式的环骨架
Figure BPA00001251305100102
或
Figure BPA00001251305100111
符号
Figure BPA00001251305100112
是指包含1-3个杂原子的5-7元杂芳基环，所述杂原子选自N、O或S。术语“Het”是指包含1-2个氮原子的6元杂芳基环。每个双环芳基环或双环杂芳基环任选被选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10。
本文使用的术语“药学可接受的载体”包括药学可接受的稀释剂和赋形剂。
本文使用的术语“个体”、“受试者”或“患者”可互换地使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠，大鼠，其它啮齿类，兔子，狗，猫，猪，牛，羊，马或灵长类，最优选人。
按照示例性的实施方案，本发明提供了式A的化合物：
Figure BPA00001251305100113
和其药学可接受的盐；
其中R1-R10、J、m、W、X、Y和Z如以上所定义
R1的合适例子包括但不局限于：噻吩基(thienyl)，呋喃基，吲哚基，吡咯基，噻吩基(thiophenyl)，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，噻唑基，
Figure BPA00001251305100114
唑基，吡啶基，吡咯烷基，氧杂环戊烷基(oxolanyl)，硫杂环戊烷基，哌啶基，哌嗪基，噻唑基，三唑基，吡唑基，吡嗪基，哒嗪基，嘧啶基和吗啉基。可以在任何可接受的位置对吡唑并[1，5-a]嘧啶环骨架进行杂环或杂芳基环的取代。按照一个实施方案，R1是4-吡啶基或4-吗啉基，任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-OPO(OR7)2，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10。
R2的合适例子包括但不局限于：卤素取代的苯基，C1-C6烷基磺酰氨基取代的苯基，氨基甲酸酯基取代的苯基，C1-C6烷氧基取代的苯基氨基甲酸酯基，苄腈，羟基取代的苄腈，C1-C6烷氧基取代的苄腈，羟基苯基(苯酚)，C1-C6烷基取代的羟基苯基(苯酚)，卤素取代的羟基苯基(苯酚)，C1-C6烷氧基苯基，卤素取代的C1-C6烷氧基苯基，羟基吡啶基，C1-C6烷氧基吡啶基，氨基苯基(苯胺)，卤素取代的氨基苯基(苯胺)，羟基取代的氨基苯基(苯胺)，甲酰胺取代的苯基，羟基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的氨基苯基(苯胺)，脲取代的苯基，苯甲酰氨基，C1-C6烷基取代的苯甲酰氨基，卤素取代的苯甲酰氨基，吲唑基，C1-C6烷基取代的吲唑基，卤素取代的吲唑基，卤代C1-C6烷基取代的吲唑基，全氟代C1-C6烷基取代的吲唑基，苯并咪唑基(benzamidazolyl)，卤素取代的苯并咪唑基(benzamidazolyl)，氧代-二氢-苯并咪唑基(benzamidazolyl)，二氢-吡咯烷基(pyrrolodinyl)，取代的二氢-吡咯烷基(pyrrolodinyl)，二氢-吲哚基，取代的二氢-吲哚基和
Figure BPA00001251305100121
二唑基取代的苯基。R2的其它合适例子包括但不局限于：吲哚基，苯并三唑基，羟吲哚基(oxindolyl)，苯并噻唑酮基和苯并
Figure BPA00001251305100122
唑酮基。可以在任何可接受的位置对吡唑并[1，5-a]嘧啶环骨架进行单环芳基环和双环杂芳基环的取代。
按照一个实施方案，R2是下式的芳基环或双环芳基环
Figure BPA00001251305100123
其中
Figure BPA00001251305100131
是指5-7元杂芳基环，所述环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10。
按照单独的实施方案，R2是苯基环或吲唑基环，任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10。
按照单独的实施方案，R2选自：卤素取代的苯基，C1-C6烷基磺酰氨基取代的苯基，氨基甲酸酯基取代的苯基，C1-C6烷氧基取代的苯基氨基甲酸酯基，苄腈，羟基取代的苄腈，C1-C6烷氧基取代的苄腈，羟基苯基，C1-C6烷基取代的羟基苯基，卤素取代的羟基苯基，C1-C6烷氧基苯基，卤素取代的C1-C6烷氧基苯基，羟基吡啶基，C1-C6烷氧基吡啶基，氨基苯基，卤素取代的氨基苯基，羟基取代的氨基苯基，甲酰胺取代的苯基，羟基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的氨基苯基，脲取代的苯基，苯甲酰氨基，C1-C6烷基取代的苯甲酰氨基，卤素取代的苯甲酰氨基，吲唑基，C1-C6烷基取代的吲唑基，卤素取代的吲唑基，卤代C1-C6烷基取代的吲唑基，全氟代C1-C6烷基取代的吲唑基，苯并咪唑基(benzamidazolyl)，卤素取代的苯并咪唑基(benzamidazolyl)，二氢-吡咯烷基(pyrrolodinyl)，取代的二氢-吡咯烷基(pyrrolodinyl)，二氢-吲哚基，取代的二氢-吲哚基和
Figure BPA00001251305100141
二唑基取代的苯基。
R6的合适例子包括但不局限于选自下列的桥联双环杂环：
Figure BPA00001251305100142
在氮上任选被R20取代，在一个或多个碳上任选被R21取代，其中
R20选自H，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-C(O)R7，-C(O)R10，-S(O)mR7，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3-10个碳的环烷基环，芳基环，5-7元杂环和5-10元杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，每个1-6个碳原子的烷基、1-8个碳原子的支链烷基、芳基环、杂环和杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；和
R21选自H，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；其中R7-10如上定义。
R6可以在许多可接受的位置通过碳(称为碳连接的)直接与吡唑并[1，5-a]嘧啶环骨架键合。R6也可以在许多可接受的位置间接地与吡唑并[1，5-a]嘧啶环骨架键合，使用X-W-R6定义的间隔基团连接在一起。按照一个实施方案，R3、R4和R5中的至少一个各自独立地选自碳连接的R6。按照单独的实施方案，R3、R4和R5中的至少一个各自独立地选自X-W-R6。
按照一个实施方案，R5是碳-连接的R6，并且包括选自下列的桥联双环杂环：
Figure BPA00001251305100151
在氮上任选被R20取代，在一个或多个碳上任选被R21取代。
按照单独的实施方案，R5是X-W-R6，其中R6包括被选自下列的桥联双环杂环取代的芳基环或杂芳基环：
Figure BPA00001251305100152
在氮上任选被R20取代，在一个或多个碳上任选被R21取代，X是芳基或杂芳基，各自进一步任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10，W是键。
按照单独的实施方案，R5是X-W-R6，其中R6包括选自下列的桥联双环杂环：
Figure BPA00001251305100153
在氮上任选被R20取代，在一个或多个碳上任选被R21取代，X是芳基或杂芳基，各自进一步任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10，W是ZN R7或NR7Z。
按照单独的实施方案，R6是包含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环螺杂环，并且任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10。
本发明的化合物可以用下列制备：(a)可商购的起始原料，(b)可以按照文献中描述的方法制备的已知的起始原料，或(c)在本文反应路线和试验方法中描述的新中间体。反应是在适合于所使用的试剂和原料并且适合于实现转化的溶剂中进行的。有机合成领域技术人员可以理解，分子上存在的各种官能团必须与所建议的化学变化一致。这需要判断合成步骤的顺序。
本发明的化合物可以按照实施例和反应路线1至5中说明的方法来制备：
Figure BPA00001251305100161
反应路线1
参照反应路线1，式1的酮(任选被R3、R4和R5取代)与N，N-二烷基甲酰胺的乙缩醛或N，N-二烷基乙酰胺的乙缩醛的反应在惰性溶剂中进行，或在没有溶剂的情况下进行，提供烯氨酮，即式2的3-二烷基氨基-2-丙烯-1-酮。在弱酸例如冰醋酸中，或在惰性溶剂例如甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷中，式8的取代的3-氨基吡唑(其中R1和R2如上面所定义，或是氢)与适当取代的3-二烷基氨基-2-丙烯-1-酮进行反应几个小时(在回流温度下)，或在没有溶剂的情况下，在50-150℃进行反应，提供目标式3a和3b化合物。在某些情况下，按照有机合成领域技术人员已知的方法，本领域技术人员可以对式3a和3b的化合物进行化学修饰，提供另外的本发明的化合物。例如，当式3a和3b化合物中的任何R3、R4或R5是卤素或卤代芳基等时，那么钯催化的Suzuki或Buchwald偶合反应提供另外的本发明的化合物。此外，当式3a和3b化合物中的任何R3、R4或R5是2-溴吡啶基部分时，在从50-150℃的高温下，在DMSO或其它极性非质子溶剂中，在叔胺碱例如Hunig′s碱或氢化钠等的存在下，这种化合物与胺、醇或硫醇进行反应，提供本发明的化合物。
本发明的化合物还可以按照反应路线2所示途径来合成。由此，在弱酸例如冰醋酸中，或在惰性溶剂例如甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷中，式2的烯氨酮可以与式8a的氨基吡唑化合物反应几个小时(在回流温度下)，或在没有溶剂的情况下，在50-150℃进行反应，提供式3c和3d化合物中的一个或两个化合物。可以色谱分离式3c和3d的化合物，或通过重结晶分离，并且卤化得到相应的卤代吡唑衍生物，使用N-卤代琥珀酰亚胺，在室温至50℃，在氯化烃溶剂中，得到式3e或3f化合物中的一个或两个化合物。或者，可以在此条件下，将式3c和3d化合物的混合物卤化，随后分离式3e或3f的化合物。然后式3e或3f的卤代吡唑化合物可以进行与芳基或杂芳基硼酸或相应的硼酸酯的钯催化的Suzuki偶合反应，提供本发明的化合物。
Figure BPA00001251305100171
反应路线2
取代的3-二甲基氨基-1-(3-杂芳基)-2-丙烯-1-酮描述在美国专利US4,281,000和US 4,521,422中，3-二烷基氨基-1-苯基-2-丙烯-1-酮公开在美国专利US 4,178,449和US 4,236,005中。各种3-氨基-4-吡唑公开在美国专利US 4,236,005；US 4,281,000；US 4,521,422；US 4,626,538；US 4,654347；和US 4,900,836中。通过3-氨基吡唑和取代的3-氨基吡唑与1，3-二羰基化合物的缩合，制备吡唑并[1，5-a]嘧啶，如下列中所描述：J.Med.Chem.，18，645(1974)；J.Med.Chem.18，460(1975)；J.Med.Chem.，20，386(1977)；Synthesis，673(1982)，和其中包含的参考文献。
式8的其它氨基吡唑中间体化合物可以按照反应路线3所示途径制备。参照反应路线3，式5的取代的乙腈化合物(其中R2如以上所定义，或是氢)与式4的取代的酯化合物的缩合反应，可以在碱例如但不局限于乙醇钠的存在下、在合适溶剂例如乙醇中进行，提供式6的中间体化合物。随后，可以在合适溶剂例如乙醇中，使式6的中间体化合物与水合肼反应，提供式8的氨基吡唑化合物，其中R1和R2如上定义。对于某些取代的式6的中间体化合物，首先必须在高温下(典型地在回流条件下)与三氯氧磷反应，提供式7的中间体化合物。通过随后在合适溶剂例如乙醇中与水合肼的反应，式7的中间体化合物可以转变为取代的式8的氨基吡唑化合物。式4的取代的酯化合物和式5的取代的乙腈化合物可以从商业渠道获得，或本领域技术人员利用许多文献方法而容易地制备。式8的氨基吡唑化合物还可以用另一个途径制备，由式15的醛化合物起始，如反应路线3所示。在这种另一个途径的第一个步骤中，醛化合物15(可商购或可以利用已知的方法制备)典型地在室温下与式16的膦酸酯化合物(可以按照Tet.Lett.，1988，39，1717-1720的方法制备)反应，该反应在合适溶剂例如四氢呋喃中进行，使用合适的碱例如但不局限于碳酸铯，提供式17的中间体化合物。随后典型地在80℃，在氯仿、三氯氧磷等和二甲基甲酰胺的混合物中加热式17的中间体化合物，得到相应的取代的3-氯丙烯醛。在合适溶剂例如二甲基甲酰胺中，典型地在室温下，用羟胺处理粗品3-氯丙烯醛，提供相应的3-氯丙烯醛肟，然后典型地在室温下用合适的脱水剂(例如但不局限于三氯氧磷)对其进行处理，得到相应的3-氯丙烯腈。通过随后在合适溶剂例如乙醇中与水合肼的反应，中间体3-氯丙烯腈可以转变为式8的目标取代的氨基吡唑化合物。
Figure BPA00001251305100191
反应路线3
参照反应路线4，本发明的化合物还可通过式8的目标氨基吡唑化合物与烷氧基亚甲基丙二酸酯的缩合来获得，该缩合在弱酸例如乙酸中、在高温(典型地在回流条件下)下进行，提供式9的二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物化合物。式9化合物的酯官能团的水解(通过碱水溶液例如氢氧化钠水溶液介导)，提供式10的嘧啶酮化合物，然后将其在高温下脱羧基，形成式11的化合物。式11的嘧啶酮化合物转化为相应的式12的卤代嘧啶化合物，是用三氯氧磷或类似的卤化剂、在高温下、在胺碱例如N，N-二乙基苯胺的存在下进行的。在过渡金属催化剂的存在下，式12的卤代嘧啶化合物与M-X-W-R6(其中M是氢、硼酸、硼酸酯、锡烷或硅烷)进行反应，然后得到本发明的式13的化合物，可以按照本领域技术人员已知的方法进一步将其官能化。通过与M-X-W-R6(其中M是金属，包括但不局限于锌、锂和镁)的反应，式12的卤代嘧啶化合物可以类似地转变为本发明的式13的化合物。在其中R2是甲氧基苯基部分的化合物的情况下，通过在高温下与盐酸吡啶的反应，或与三溴化硼反应，提供相应的苯酚(式14的化合物，R2＝PhOH)。
Figure BPA00001251305100201
反应路线4
参照反应路线5，一些本发明的化合物(其中R6是螺双环部分)可由式16的酮-缩酮化合物(由商购的式15的甲酯化合物一步制备)起始来获得[D.Tanner，P.Somfai，Syn.Commun.，16(12)，1517-1522(1986)]。式16的甲基酮化合物转化为式17的烯氨酮化合物，是在惰性溶剂中或在没有溶剂的情况下、在50-100℃的温度下，通过与N，N-二烷基甲酰胺的乙缩醛或N，N-二烷基乙酰胺的乙缩醛的反应来进行的。在弱酸例如冰醋酸中，或在惰性溶剂例如甲苯、乙腈或二甲氧基乙烷中，在回流温度下(几个小时)，或在没有溶剂的情况下(在50-150℃)，式8的取代的3-氨基吡唑化合物(其中R1和R2如上定义，或是氢)与式17的烯氨酮化合物进行反应，产生目标式18的缩酮化合物。在酸性条件下，例如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸或樟脑磺酸水溶液，在室温至100℃，式18的缩酮化合物水解，而后得到的二醇在酸性条件下与碳环和杂环酮反应，提供本发明的式19化合物。
Figure BPA00001251305100202
反应路线5
利用本发明方法制备的式A的示例性化合物包括下列化合物：3-(7-{6-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{6-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，(3R)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}奎宁环-3-胺，(3R)-N-{5-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}奎宁环-3-胺，3-{7-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，3-[3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(3-羟基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，3-[7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，3-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(4-氯-3-羟基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，5-[7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯酚，5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯酚，2-氯-5-{7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯基乙酸酯，7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氯-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]吡啶-2-酚，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯胺，1-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯基}脲，3-(3-甲氧基苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氯-5-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(3-甲氧基苯基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5-(7-{4-[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，5-(7-{4-[(1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-氟-2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{2-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-5-氟苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-氟-2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氟-5-(7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-氟-5-(7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氯-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氯-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，7-{2-氯-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氯-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氟苯酚，3-[3-(2，3-二氟苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(3-{3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-羟基苄腈，{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁酯，4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯胺，2-氨基-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，N-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-羟基苯基}甲酰胺，N-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}甲酰胺，3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并-[1，5-a]嘧啶，3-[3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(7-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(1H-吲哚-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，7-(8-乙基-8-氮杂双环-[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，2-氯-5-[7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(3-(3-(1，3，4-
Figure BPA00001251305100241
二唑-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并-[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-[2-氯-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐，7-[2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-基)-2，6-二氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐，(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，6-二氟苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，2-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}乙醇，3-(1H-吲唑-4-基)-7-(8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺，2-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，N-二甲基-2-氧代乙胺，{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}乙腈，N-乙基-3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺，7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺，(1S，4S)-5-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]甲基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯基}-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(1S，4S)-5-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(2S)-2-({3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，3-(1H-吲唑-4-基)-7-(8-L-脯氨酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，1-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}丙-2-酮，3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，3-(7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，{3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}乙腈，3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-5-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.2]辛-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4，6-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，5-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N-二甲苯胺，7-{2，4-二氟-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，2-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基-5-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯胺，7-{顺式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-8-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{顺式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{反式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-萘基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-萘基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3，5-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，3-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，5-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{3，5-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2，3-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2，5-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]-2，6-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-5-环丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，6-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-7-{2，3，5，6-四氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{顺式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{顺式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{反式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氯-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟甲基)苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-溴-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{3-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-溴-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{5-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]呋喃-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-({4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]呋喃-2-基}甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，7-{5-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]呋喃-3-基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-({5-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]噻吩-2-基}甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{5-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]噻吩-2-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{5-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]噻吩-2-基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(3-内)-3-[3-(1H-吲唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，3-(1H-吲唑-4-基)-7-[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，(1S，4S)-5-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苄基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，(1S，4S)-5-{4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苄基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯，3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-基甲基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{2-氟-4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，9-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苄基}-3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷和它们的药学可接受的盐。
可以使用本领域技术人员已知的方法，以无机或有机盐形式获得式A的化合物，例如Richard C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publishers，411-415，1989。本领域技术人员很清楚，可以基于物理和化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解性来选择合适的盐形式。
带有酸性部分的式A化合物的药学可接受的盐可以由有机和无机碱形成。例如，与碱金属或碱土金属例如钠、钾、锂、钙或镁形成盐，或与有机碱形成盐，例如N-四烷基铵盐，例如N-四丁基铵盐。类似地，当本发明的化合物包含碱性部分时，盐可以由有机和无机酸形成。例如，盐可以由下列酸形成：乙酸，丙酸，乳酸，柠檬酸，酒石酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，丙二酸，扁桃酸，苹果酸，苯二甲酸，盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲磺酸，萘磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸，樟脑磺酸，和类似已知的可接受的酸。药学可接受的盐的合适例子包括但不限于：硫酸盐；柠檬酸盐，乙酸盐；草酸盐；盐酸盐；溴化物；碘化物；硝酸盐；硫酸氢盐；磷酸盐；酸式磷酸盐；异烟酸盐；乳酸盐；水杨酸盐；酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；油酸盐；鞣酸盐；泛酸盐；酒石酸氢盐；抗坏血酸盐；琥珀酸盐；马来酸盐；龙胆酸盐；富马酸盐；葡糖酸盐；葡萄糖二酸盐；糖二酸盐；甲酸盐；苯甲酸盐；谷氨酸盐；甲磺酸盐；乙磺酸盐；苯磺酸盐；对甲苯磺酸盐；双羟萘酸盐(即，1，1′-亚甲基双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))；和脂肪酸盐，例如己酸盐，月桂酸盐，豆蔻酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，油酸盐，亚油酸盐和亚麻酸盐。化合物还可以以酯、氨基甲酸酯及其它常规前体药物形式使用，当以这种形式给药时，其可以在体内转变成活性部分。
本发明相应地提供了药物组合物，其包含有效量式A化合物与药学可接受的载体的组合或结合物。可以按照可接受的药学方法制备药物组合物，例如，在Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，ed.Alfonoso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)中描述的方法。药学可接受的载体是与制剂中其它组份可相容并且是生物学可接受的那些载体。本文使用的术语“有效量”是指活性化合物或药学试剂的量，该量可以引起例如研究人员、兽医、医生或其它临床医师所探求的组织、系统、动物、个体或人的生物或医学响应，包括下列中的一或多种：(1)预防疾病；例如，预防倾向于感染疾病、病症或失调但还没有感受或显示疾病的病变或症状的个体出现疾病、病症或失调；(2)抑制疾病；例如，抑制已经感受到或显示疾病、病症或失调的病变或症状的个体的疾病、病症或失调(即，抑制或减缓病变和/或症状的进一步发展)；和(3)改善疾病；例如，改善已经感受到或显示疾病、病症或失调的病变或症状的个体的疾病、病症或失调(即，逆转病变和/或症状)。
可以配制纯粹的本发明的化合物，或可以与一种或多种药学可接受的载体组合给药。合适载体包括但不局限于例如溶剂，稀释剂等等，并且可以以例如片剂、胶囊剂、可分散性散剂、颗粒剂或混悬液形式口服给药，混悬液包含例如大约0.05至5％的助悬剂，糖浆剂包含例如大约10至50％的糖，酏剂包含例如大约20至50％的乙醇，等等，或以无菌注射液或包含大约0.05至5％助悬剂(在等渗介质中)的混悬液的形式胃肠外给药。这种药物制剂可以包含例如大约0.05至大约90％的活性组分(与载体组合)，更通常在大约5％和60％重量之间。
在一些实施方案中，透皮给予制剂，包括通过身体表面和身体内里给药的所有方法，包括上皮细胞和粘膜组织。这种给药可以用洗剂、乳膏剂、胶体、泡沫体、贴剂、混悬液或溶液剂形式。
所使用活性组分的有效剂量可以根据所使用的具体化合物、给药模式和所治疗病症的严重程度来变化。然而，通常，当以大约0.5至大约1000mg/kg动物体重的日剂量给予本发明的化合物时，任选以分开剂量给药(一天两至四次)，或以持续释放形式给药，可以获得满意效果。对于大多数哺乳动物来说，总日剂量是大约1至1000mg，优选大约2至500mg。适合于内部使用的剂型包含大约0.5至1000mg活性化合物(在与固体或液体药学可接受的载体的密切混合物中)。可以调节这种给药方案，以提供最佳治疗响应。例如，按照治疗状况的急迫需要所显示的状态，可以每天给予几个分开剂量，或可以相应地降低剂量。
本发明的化合物可以口服给予，以及通过静脉内、肌注或皮下途径给予。固体载体包括淀粉，乳糖，磷酸氢钙，微晶纤维素，蔗糖和高岭土，而液体载体包括无菌水，聚乙二醇，非离子型表面活性剂和食用油，例如玉米、花生和芝麻油，它们适合于活性组分的性质和目标给药的具体形式。在药物组合物的制备中通常使用的佐剂可以优选包括：例如调味剂，着色剂，防腐剂和抗氧化剂，例如维生素E、抗环血酸、BHT和BHA。
从容易制备和给药的观点来说，优选的药物组合物是固体组合物，尤其是片剂和填紧的或充液胶囊。口服化合物有时是合乎需要的。在某些情况下，合乎需要的是，直接给予气道气雾剂形式的化合物。
本发明的化合物还可以胃肠外或腹膜内给予。这些活性化合物(游离碱或药理学可接受的盐形式)的溶液或混悬液可以在水中制备，适当地与表面活性剂例如羟丙基纤维素混合。分散体还可以在甘油、液体聚乙二醇和其在油中的混合物中制备。在普通储存条件下并且使用时，这些制剂含有防腐剂，以防止微生物的生长。
适合于注射使用的药学形式包括无菌水溶液或分散体，和用于临时制备无菌注射溶液或分散体的无菌粉末。就一切情况而论，该形式必须是无菌的，并且必须是容易注射的流体。它在制备和贮存条件下必须是稳定的，并且必须抗微生物例如细菌和真菌的污染作用来保存。载体可以是溶剂或含有下列的分散介质：例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，其合适混合物，和植物油。
为了治疗癌症，本发明的化合物可以与其它抗癌剂或与放射治疗组合给予。这些其它物质或辐射治疗可以与本发明的化合物同时或不同时给予。这些组合治疗可以引起协同作用，并且导致效果提高。例如，本发明的化合物可以与有丝分裂抑制剂(例如紫杉醇或长春花碱)、烷基化剂(例如顺铂或环磷酰胺)、代谢拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶或羟基脲)、DNA嵌入剂(例如多柔比星或博来霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷或喜树碱)、抗血管形成剂(例如血管抑素)和抗雌激素剂(例如它莫西芬)组合使用。按照本发明使用的术语化合物的“有效量”是指直接给予这种化合物或给予其前体药物、衍生物或类似物，其可以在身体内形成有效量的化合物。
按照本发明使用的术语化合物的“有效量”是指直接给予这种化合物或给予其前体药物、衍生物或类似物，其可以在身体内形成有效量的化合物。
对本发明的药物组合物的给药方法没有特别限制，并且可以根据患者的年龄、性别和症状，在各种制剂中给予。可以口服给予例如片剂、丸剂、液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂和胶囊剂。可以单独给予注射制剂，或与注射输液例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液混合，通过静脉内给予。如果需要的话，注射制剂可以通过肌肉内、皮内、皮下或腹膜内单独给予。栓剂可以给予到直肠中。
对包含在按照的药物组合物中的式A化合物的量没有特别限制，然而，剂量应该足够治疗、改善或降低靶向症状。按照本发明的药物组合物的剂量取决于使用方法、患者的年龄、性别和病症。
本发明还提供了抑制和治疗的方法，进一步包括给予Ras/Raf/MEK途径的癌基因蛋白激酶的其它抑制剂。
本发明的药物组合物可以包含单独的本发明化合物，或与其它癌基因蛋白激酶抑制化合物或化学治疗剂组合。化学治疗剂包括但不局限于：依西美坦，福美坦，阿那曲唑，来曲唑，法屈唑，紫杉烷和衍生物例如紫杉醇或多西紫杉醇，封囊紫杉烷，CPT-11，喜树碱衍生物，蒽环霉素糖苷，例如多柔比星，伊达比星，表柔比星，依托泊苷，诺维本，长春花碱，卡铂，顺铂，雌莫司汀，塞来考昔，它莫西芬，雷洛昔芬，Sugen SU-5416，Sugen SU-6668和贺赛汀。
上面已经描述了本发明，通过下列非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1：3-(7-{6-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
Figure BPA00001251305100341
步骤1：将5-乙酰基-2-溴吡啶(5g，0.025mol)的45mL二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的浆液加热至110℃，保持2.5小时。将反应混合物冷却至室温，沉淀黄色固体，将其过滤，用乙醚冲洗，在40℃真空干燥过夜，提供5.20g(82％产率)(2E)-1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮，其不用进一步纯化即使用。
步骤2：向5mL无水乙醇中加入0.73g(31.84mmol)金属钠(用己烷除去矿物油之后)，在45℃搅拌混合物1小时，直到溶液变澄清为止。然后加入3g(20.38mmol)3-(甲氧基苯基)乙腈和3.9g(28.66mmol)异烟酸甲酯在26mL无水乙醇中的混合物，并将得到的褐色溶液回流加热3小时。冷却后，蒸发残余物，用硅胶色谱纯化，用9∶1至4∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱，提供1.75g(34％产率)2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈。
将1.7g(6.74mmol)2-(3-甲氧基苯基)-3-氧代-3-吡啶-4-基-丙腈和17mLPOCl3的混合物在80℃加热18小时。冷却后，蒸发出POCl3。向得到的残余物中加入甲苯，然后蒸干混合物。重复该步骤，充分除去POCl3。将冰和饱和碳酸氢钠加入到残余物中，沉淀出固体，提供1g(57％产率)3-氯-2-(3-甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈白色固体。MS：271.1[M+H]。
将1g(3.69mmol)3-氯-2-(3-甲氧基苯基)-3-吡啶-4-基-丙烯腈和0.9mL(18.6mmol)水合肼的混合物在30mL乙醇中回流加热6.5小时。将混合物冷却至室温，蒸发除去溶剂。将碳酸氢钠水溶液搅拌到残余物中，并过滤收集得到的固体。用水洗涤固体，然后真空干燥，提供0.92g(94％产率)4-[3-甲氧基-苯基]-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-胺。MS：267.2[M+H]。
将4-(3-甲氧基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-胺(3.0g，11.27mmol)和盐酸吡啶(6.0g，51.92mmol)的混合物在202℃加热一小时。然后将反应冷却至室温，用10mL氢氧化铵稀释，搅拌30分钟，然后真空除去溶剂。用15％甲醇/二氯甲烷洗涤得到的残余物，用硫酸钠干燥收集的洗液，过滤，蒸发，得到残余物，将其通过二氧化硅快速色谱纯化，用5％-12％甲醇/二氯甲烷洗脱，提供2.21g(78％产率)3-(3-氨基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)苯酚米色固体。
步骤3：将1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮(258mg，1.0mmol)、3-(3-氨基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)苯酚(254mg，1.0mmol)和3mL冰醋酸混合，并在微波中、在120℃加热3000秒。一旦冷却，获得黄色沉淀，将其过滤，用10％乙酸乙酯/乙醚冲洗，然后用乙醚冲洗，在40℃减压干燥，得到575mg(94％产率)3-[7-(6-溴吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚的乙酸盐橙黄色固体。MS：444.1[M+H]。
步骤4：向3-[7-(6-溴吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚(117mg，0.25mmol)的1.2mL DMSO搅拌混悬液中加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，而后加入1-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲胺(74mg，0.5mmol)。在125℃加热混合物16小时，冷却至室温，用RP-HPLC纯化(在GeminiTM C18柱上)，用5-95％乙腈/水(0.02％TFA)洗脱，得到18mg3-(7-{6-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚橙黄色固体，11％产率。MS：504.4[M+H]。
实施例2：3-(7-{6-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
Figure BPA00001251305100351
向3-[7-(6-溴吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚(117mg，0.25mmol)的1.0mL DMSO的搅拌混悬液中加入二异丙基乙胺(0.23mL，1.35mmol)和3-(S)-氨基奎宁环二盐酸盐(60mg，0.3mmol)，并将得到的混合物在150℃微波加热1小时，然后用RP-HPLC纯化(在GeminiTM C18柱上)，用5-95％乙腈/水(0.02％TFA)洗脱，得到21mg(14％产率)3-(7-{6-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚橙黄色固体。MS：490.4[M+H]。
实施例3：3-(7-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
Figure BPA00001251305100361
按照实施例2的方法，3-[7-(6-溴吡啶-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚和3-(R)-氨基奎宁环二盐酸盐进行反应，得到29mg(14％产率)3-(7-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚黄色固体。MS：490.4[M+H]。
实施例4：(3R)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}奎宁环-3-胺
步骤1：向乙酰吡啶(2.2mL，20mmol)的22mL二氯甲烷溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(3.45g，20mmol)，并将得到的混合物回流加热16小时。然后蒸发溶剂，并在硅胶上将粗品残余物色谱分离，用0-40％甲醇/乙酸乙酯洗脱，提供1g(38％产率)1-(1-氧基-吡啶-4-基)-乙酮白色固体，其直接在下一步中使用。
步骤2：在5mL史密斯反应瓶中，将1-(1-氧基-吡啶-4-基)-乙酮(231mg，1.7mmol)的2.2mL二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛溶液是在110℃微波加热一小时。将得到的混合物冷却至室温，过滤收集沉淀，然后用2％乙酸乙酯/乙醚冲洗，而后用乙醚冲洗。在40℃减压干燥固体，得到222mg(68％产率)3-二甲基氨基-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-丙烯酮米色固体，其在下一步中直接使用。
步骤3：将3-二甲基氨基-1-(1-氧基-吡啶-4-基)-丙烯酮(222mg，1.15mmol)和4-(3-甲氧基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-胺(308mg，1.15mmol)的混合物在2mL冰醋酸中、在120℃微波加热一小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤收集得到的黄色沉淀，用10％乙酸乙酯/乙醚冲洗，然后用乙醚冲洗。在40℃减压干燥固体，得到330mg(65％产率)3-(3-甲氧基苯基)-7-(1-氧化吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体，其在下一步中直接使用。MS：396.1[M+H]。
步骤4：将3-(3-甲氧基苯基)-7-(1-氧化吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(264mg，0.67mmol)在POCl3中回流一小时，然后冷却至室温。然后与甲苯一起蒸发混合物，用冷的饱和NaHCO3淬灭，并萃取到醚中。干燥有机相，真空蒸发，得到272mg(99％产率)7-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体，其在下一步中直接使用。MS：414.1[M+H]。
步骤5：将7-(2-氯吡啶-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(272mg，0.66mmol)、3-(S)-氨基奎宁环二盐酸盐(654mg，3.29mmol)和DIPEA(1.28g，9.9mmol)的混合物在2.0mL无水DMSO中、在170℃微波加热一小时。用HPLC纯化得到的粗品反应混合物，得到43mg(13％产率)(3R)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}奎宁环-3-胺黄色固体。MS：504.5[M+H]。
实施例5：5-(7-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1：将(2E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(125mg，0.5mmol)、(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-胺(150mg，0.5mmol；按照实施例1步骤2的方法制备，起始于(4-氯-3-甲氧基苯基)乙腈)和1.5mL冰醋酸的混合物在120℃微波加热1小时。然后减压除去乙酸，加入饱和NaHCO3，用二氯甲烷(含有3％MeOH)萃取得到的混合物。干燥有机相，真空蒸发，将回收的粗品在硅胶上色谱分离，得到98mg(40％产率)7-(6-溴吡啶-3-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS：494.1[M+H]。
步骤2：将7-(6-溴吡啶-3-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(90mg，0.18mmol)，3-(R)-氨基奎宁环二盐酸盐(35mg，0.22mmol)、DIPEA(47mg，0.36mmol)和1.0mL无水DMSO的混合物在150℃微波加热3900秒。然后用HPLC纯化粗品反应混合物，得到48mg(44％产率)5-(7-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS：538.3[M+H]。
实施例6：3-{7-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚
Figure BPA00001251305100382
步骤1：将4-[3-(甲氧基)苯基]-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-胺(1.5g，5.63mmol)和乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(1.4mL，6.9mmol)的混合物在冰醋酸(15mL)中回流加热2.5小时。将混合物冷却，用乙醚研磨。过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥。用硅胶快速色谱纯化粗品(甲醇/二氯甲烷)，得到1.28g(58％产率)3-(3-甲氧基苯基)-7-氧代-2-吡啶-4-基-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯褐色固体。MS：391.2[M+H]。
步骤2：将3-(3-甲氧基苯基)-7-氧代-2-吡啶-4-基-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸乙酯(1.2g，3.07mmol)和2.5N氢氧化钠溶液(5.5mL)的混合物回流加热4小时。将混合物冷却，用2N HCl酸化，过滤收集固体，然后用水洗涤，干燥，得到1.03g(92％)3-(3-甲氧基苯基)-7-氧代-2-吡啶-4-基-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸米色固体，220-225℃。MS：363.2[M+H]。
步骤3：向回流的DowthermTM(30mL)中加入一份3-(3-甲氧基苯基)-7-氧代-2-吡啶-4-基-4，7-二氢吡唑并[1，5-a]嘧啶-6-羧酸(1.0g，2.76mmol)，并将得到的混合物在250℃加热45分钟。冷却至室温后，过滤收集固体，用乙醚洗涤，干燥，提供0.86g(98％产率)3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮黄色固体，110-115℃。MS：319.2[M+H]。
步骤4：将3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7(4H)-酮(0.85g，2.6mmol)、N，N-二乙苯胺(0.9mL)和三氯氧磷(9.0mL)的混合物在110℃加热2小时。将混合物冷却，蒸干过量的三氯氧磷，而后用甲苯再蒸发两次。将残余物在冰浴中冷却，用饱和碳酸氢钠溶液中和，用10％甲醇/二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发滤液，得到油状物。用硅胶快速色谱纯化粗品，用1％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到1.28g(58％产率)7-氯-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体，135-140℃。MS：337.2[M+H]。
步骤5：在5分钟期间内，向冷却的(0-5℃)1-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲胺(0.13g，0.9mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.76mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入几份7-氯-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.15g，0.44mmol)，并将得到的混合物在5℃搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。过滤收集固体，用水洗涤，干燥。用制备反相HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化得到的粗品固体，得到0.12g(49％产率)(1-氮杂双环[2，2，2]辛-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺黄色固体。MS：441.3[M+H]。
步骤6：将(1-氮杂双环[2，2，2]辛-4-基甲基)-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-胺(0.092g，0.21mmol)和盐酸吡啶(1.2g，10.4mmol)的混合物在205℃加热1小时。冷却后，用氢氧化铵溶液碱化混合物，蒸干溶剂，得到粗品残余物。用10％甲醇/二氯甲烷洗涤残余物，用无水硫酸钠干燥滤液，过滤，蒸发滤液，得到油状物。用制备反相HPLC纯化粗品油状物(乙腈/水/三氟乙酸)，提供0.025g(28％产率)3-{7-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚黄色固体。MS：427.3[M+H]。
实施例7：3-(3-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100401
步骤1：在-10℃，将对甲苯磺酰基甲基异氰化物(5g，25.6mmol)和3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(3.8g，19.7mmol)的混合物在DME(60mL)和乙醇(1.85mL)中搅拌，同时用1小时的时间分批加入叔丁醇钾，温度保持在＜5℃。一旦加入完成，在-10℃搅拌反应1小时，然后在室温下额外搅拌2小时。然后减压除去溶剂，得到橙褐色固体。向该固体中加入水(200mL)，用乙醚(4x，150mL)萃取。用无水硫酸镁干燥有机萃取物，过滤，蒸发滤液，得到棕色油。在二氧化硅柱上纯化粗品混合物，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.43g 3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(60％产率)。MS：209.2[M+H]。
步骤2：在室温，将1.4M甲基溴化镁(35.4mL)的THF/甲苯溶液加入到3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(2.4g，11.5mmol)的THF(50mL)溶液中。搅拌反应3小时，并用氯化铵(100mL)淬灭。然后用乙醚(4x，100mL)萃取混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机萃取物，然后过滤，蒸发滤液，得到3-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯油状物。MS：226.2[M+H]。
步骤3：将3-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(1.7g，7.68mmol)在25mL二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中的混合物加热至110℃，保持48小时。然后将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂，提供橙色油。用硅胶快速色谱纯化粗品，用50％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到0.86g(50％产率)(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，其不用进一步纯化即使用。MS：281.2[M+H]。
步骤4：将(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(0.37g，1.3mmol)和4-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(0.35g，1.3mmol)的混合物在乙酸(5mL)中、在80℃搅拌2小时。将反应冷却至室温，并蒸发溶剂。在二氧化硅上纯化粗品混合物，用50％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到3-(3-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯黄色固体。MS：484.4[M+H]。
实施例8：3-(3-(3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100411
将3-(3-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(0.3g，0.6mmol)的二氯甲烷溶液冷却至0℃。然后加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.7mL)，同时保持温度在0℃。在0℃搅拌反应3小时，而后升温至室温。接下来用冰水淬灭反应，将pH值调节至大约7，而后使用二氯甲烷(3x，100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，蒸发滤液。在二氧化硅上纯化粗品混合物，用20％丙酮/二氯甲烷洗脱，得到3-(3-(3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，8.41(d，J＝4.8Hz，2H)，7.64(d，J＝6Hz，2H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(m，2H)，6.74(d，J＝4.4Hz，1H)，4.19(m，3H)，2.18-1.97(m，8H)，1.60(brs，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).MS：470.3[M+H]。
实施例9：3-(7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
Figure BPA00001251305100421
将3-(3-(3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(0.1g，0.21mmol)和碘代三甲基硅烷(0.64g，3.2mmol)的氯仿溶液回流搅拌5小时。将反应冷却至室温，并蒸发溶剂。使用制备HPLC纯化粗品混合物，得到3-(7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚的三氟乙酸盐(TFA)黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.49(s，1H)，8.75(s，1H)，8.67(d，J＝4.8Hz，2H)，8.62(d，J＝4Hz，1H)，7.68(d，J＝4.8Hz，2H)，7.22(t，J＝8Hz，1H)，7.08(d，J＝4Hz，1H)，6.89(d，J＝4Hz，1H)，6.83(d，J＝6Hz，1H)，6.77(d，J＝6.8Hz，1H)，4.10(dt，J＝4.8Hz，7.6Hz，1H)，2.48(m，2H)，2.30(m，2H)，2.15(m，6H).MS：398.3[M+H]。
实施例10：3-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
按照实施例7步骤4的方法合成3-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，由(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-3-胺起始。MS：518.3[M+H]。
实施例11：3-(3-(4-氯-3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100431
按照实施例8的方法，由3-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(实施例10的产物)起始，通过与三溴化硼反应，合成3-(3-(4-氯-3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。MS：504.3[M+H]。
实施例12：5-(7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氯苯酚
Figure BPA00001251305100432
按照实施例9的方法，3-(3-(4-氯-3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(实施例11的产物)与碘代三甲基硅烷反应，提供5-(7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氯苯酚。1H NMR(400MHz，DMSO)10.28(s，1H)8.80(s，1H)，8.73(d，J＝8Hz，2H)，8.65(d，J＝4Hz，1Hz)，7.76(d，J＝4Hz，2H)，7.39(d，J＝8Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.87(d，J＝8Hz，1H)，4.10(dt，J＝5.2Hz，7.2Hz，1H)，2.48(m，2H)，2.30(m，2H)，2.15(m，6H).MS：432.3[M+H]。
实施例13：5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯酚
将5-(7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氯苯酚(0.15g，0.35mmol)(实施例12的产物)和三乙胺(140μL，1.05mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液冷却至0℃。然后加入乙酰氯(23μL，0.33mmol)，并在0℃搅拌反应1小时。将反应加热至室温，用水和二氯甲烷稀释，而后用饱和碳酸氢钠(2x 50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，蒸发滤液。用反相HPLC纯化粗品混合物(乙腈/水/三氟乙酸)，提供0.015g(7％产率)5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯酚。MS：474.3[M+H]。
实施例14：2-氯-5-{7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚
Figure BPA00001251305100442
将5-(7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氯苯酚(0.15g，0.35mmol)(实施例12的产物)和三乙胺(140μL，1.05mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液冷却至0℃。然后加入甲磺酰氯(25μL，0.33mmol)，并在0℃搅拌反应1小时。将反应加热至室温，用水和二氯甲烷稀释，而后用饱和碳酸氢钠(2x 50mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，蒸发滤液。用反相HPLC(乙腈/水/三氟乙酸)纯化粗品混合物，提供0.017g(9％产率)2-氯-5-{7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚。MS：510.3[M+H]。
实施例15：5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯基乙酸酯
Figure BPA00001251305100451
向5-(7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氯苯酚(0.10g，0.23mmol)(实施例12的产物)的二氯甲烷溶液中加入三乙胺(200μL，1.4mmol)。然后加入乙酰氯(36μL，0.51mmol)，并搅拌反应1小时。用饱和氯化铵(2x 50mL)萃取反应。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，蒸发滤液。用制备TLC纯化粗品混合物，使用5％甲醇/二氯甲烷，提供0.058g(48％产率)5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯基乙酸酯。MS：516.4[M+H]。
实施例16：7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100452
按照实施例9的方法，使用碘代三甲基硅烷，由3-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环-[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(实施例10的产物)制备7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS 446：[M+H]。
实施例17：3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100461
向7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.258g，0.58mmol)(实施例16的产物)和碳酸钾(321mg，2.3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入碘乙烷(92μL，1.16mmol)，并搅拌反应3小时。然后将反应物加入到水(25mL)中，并将得到的粗品固体过滤，干燥。用硅胶色谱纯化粗品固体，用5％-10％-15％-20％梯度的甲醇/二氯甲烷洗脱，提供0.172g(63％产率)3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：474.3[M+H]。
实施例18：2-氯-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚
将3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.09g，0.19mmol)(实施例17的产物)的二氯甲烷溶液冷却至0℃。然后加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.12mL)，同时保持温度在0℃。在0℃搅拌反应3小时，而后升温至室温。接下来用冰水淬灭反应，将pH值调节至大约7，而后用二氯甲烷(3x 100mL)萃取。用10％HCl水溶液(2x 15mL)萃取合并的有机萃取物。用碳酸钠将合并的含水萃取物的pH值调节至大约pH10。将得到的固体过滤，干燥，得到粗品。将剩余的含水萃取物浓缩，用10％甲醇/二氯甲烷洗涤得到的固体。真空浓缩有机物，得到额外的粗品。将粗品合并，在硅胶上纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到56mg(64％产率)2-氯-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚。MS：460.4[M+H]。
实施例19：7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100471
将3-(3-(3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(0.4g，0.8mmol)(实施例7的产物)在氯仿中加热至回流。加入两份碘代三甲基硅烷(0.8g+0.4g，总计6.0mmol)，监控反应在5小时内完成。过滤收集得到的橙黄色固体，溶于二氯甲烷/甲醇(9∶1)中，吸附到二氧化硅上，在5-15％甲醇/二氯甲烷中色谱分离，提供0.11g(33％产率)7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS：412.4[M+H]。
实施例20：7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100481
步骤1：按照实施例7步骤4的方法，由(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺起始，合成3-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。MS：378.4[M+H]。
步骤2：按照实施例9的方法，由3-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯起始，合成7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：306.3[M+H]。
步骤3：将7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(3.1g，10.2mmol)、三氟乙酸酐(1.48mL，10.7mmol)和三乙胺(4.26mL，30.6mmol)的混合物在二氯甲烷(100mL)中搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠(200mL)和饱和氯化铵(200mL)萃取反应一次。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发滤液，得到固体。用硅胶快速色谱纯化粗品，用5-20％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到2.1g(51％产率)2，2，2-三氟-1-(3-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙酮。MS：402.3[M+H]。
步骤4：用3小时向2，2，2-三氟-1-(3-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙酮(2.1g，5.2mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中加入三份N-碘代琥珀酰胺(17g，52.3mmol)，然后额外搅拌反应16小时。用饱和硫代硫酸钠(2x 200mL)萃取反应。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发滤液，得到3.0g 2，2，2-三氟-1-(3-(3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙酮黄色固体。该产物没有进一步纯化就可以用于下一步。MS：528.1[M+H]。
步骤5：将2，2，2-三氟-1-(3-(3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)乙酮(3.0g，5.7mmol)、碳酸钾(3.5g，25mmol)、甲醇(50ml)和水(10mL)的混合物搅拌4天。然后除去溶剂，并在10％甲醇/二氯甲烷中搅拌剩余的粗品固体。过滤除去剩余固体，用二氯甲烷洗涤。真空浓缩滤液，得到7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体，其在下一步中直接使用。
步骤6：按照实施例17的方法，在二甲基甲酰胺中，7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.9g，5.7mmol)与碳酸钾和碘乙烷反应，提供2.3g(86％产率)7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS：460.3[M+H]。
步骤7：将7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(150mg，0.32mmol)和2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(100mg，0.65mmol)溶于乙二醇二甲醚(3mL)中，并向得到的溶液中加入(1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(53mg)。然后将碳酸钾(90mg，2.24mmol)水溶液(0.5mL)加入到反应混合物中，并将反应加热至80，保持3小时。然后冷却反应，加入饱和碳酸氢钠(20mL)。然后用二氯甲烷(2x 50mL)萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发滤液，得到固体。用硅胶快速色谱纯化粗品固体，用15％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.07g(50％产率)7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：441.3[M+H]。
实施例21：4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-酚
Figure BPA00001251305100491
将7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.68g，0.15mmol)和盐酸吡啶(0.68g)的混合物在180℃搅拌30分钟。然后冷却反应，并用饱和碳酸氢钠稀释。除去溶剂，并用10％甲醇/二氯甲烷洗涤剩下的粗品固体。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发滤液，得到.049g(75％产率)4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-酚黄色固体。MS：427.3[M+H]。
实施例22：4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯胺
Figure BPA00001251305100501
按照实施例20步骤7的方法，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺反应，提供81mg(60％产率)4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯胺黄色固体。MS：425.3[M+H]。
实施例23：1-(4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯基)脲
Figure BPA00001251305100502
将4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯胺(23mg，0.05mmol)(实施例22的产物)和三乙胺(22μL，0.16mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的混合物加入到三光气(8mg，0.025mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，并搅拌10分钟。向该混合物中加入2M氨/二
Figure BPA00001251305100503
烷溶液(2mL)，并将得到的混合物额外搅拌30分钟。用二氯甲烷(5mL)稀释反应，用饱和碳酸氢钠(2x 5mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发滤液，得到固体。用硅胶快速色谱纯化粗品固体，用15％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到5.1mg(20％产率)1-(4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯基)脲黄色固体。MS：468.3[M+H]。
实施例24：3-(3-甲氧基-苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100511
步骤1：按照实施例1步骤1的方法，1-(4-溴-苯基)-乙酮与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛反应，提供1-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮。MS：254.2[M+H]。
步骤2：按照实施例7步骤4的方法，1-(4-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙烯酮与4-(3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺反应，提供7-(4-溴-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：457.3[M+H]。
步骤3：在氮气氛围中，向密封管中装入7-(4-溴-苯基)-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(65mg，0.14mmol)、8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷二盐酸盐(25mg，0.13mmol)、叔丁醇钠(37mg，0.39mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg，0.027mmol)、BINAP(66mg，0.1mmol)和THF(3mL)。将管加热至100℃过夜。然后将溶液冷却至室温，浓缩，溶于DMSO中，过滤，用HPLC纯化，得到3-(3-甲氧基-苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-]嘧啶TFA盐黄色固体。MS：503.5[M+H]。
实施例25：3-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚
按照实施例8的方法，3-(3-甲氧基-苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-]嘧啶与三溴化硼反应，然后使用HPLC纯化，提供3-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚。MS：489.5[M+H]。
实施例26：3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100522
按照实施例24的方法，由4-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺起始，获得3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶的TFA盐形式的黄色固体。MS：537.5[M+H]。
实施例27：2-氯-5-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚
Figure BPA00001251305100531
按照实施例8的方法，3-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶与三溴化硼反应，然后使用HPLC纯化，提供2-氯-5-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚。MS：523.5[M+H]。
实施例28：7-[4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100532
按照实施例24的方法，由4-(3-甲氧基-苯基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺和(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐起始，获得7-[4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶三氟乙酸盐黄色固体。MS：475.5[M+H]。
实施例29：3-{7-[4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚
Figure BPA00001251305100541
按照实施例8的方法，7-[4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶与三溴化硼反应，然后使用HPLC纯化，提供3-{7-[4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚三氟乙酸盐。MS：461.4[M+H]。
实施例30：3-{7-[4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚
Figure BPA00001251305100542
将三滴甲醛(37％，在水中)加入到3-{7-[4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚(18mg)(实施例25的产物)和过量的三乙酰氧基硼氢化钠的2mL DMF溶液中。3小时之后，过滤反应混合物，用HPLC纯化粗品，提供3-{7-[4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}-苯酚三氟乙酸盐。MS：475.5[M+H]。
实施例31：7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100551
按照实施例24步骤1-3的方法，由4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺和(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐得到7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶三氟乙酸盐。MS：509.3[M+H]。
实施例32：7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100552
按照实施例1步骤2的方法，由4-氟-3-甲氧基-苯乙腈起始，制备化合物4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺。按照实施例24步骤1-3的方法，使用步骤3中的(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐，4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺，得到7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶三氟乙酸盐。MS：493.5[M+H]。
实施例33：5-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚
Figure BPA00001251305100561
按照实施例8的方法，7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与三溴化硼反应，并将得到的产物用HPLC纯化，提供5-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚三氟乙酸盐。MS：479.5[M+H]。
实施例34：3-(1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100562
步骤1：按照实施例1步骤3的方法，1-(6-溴-吡啶-3-基)-3-二甲基氨基-丙烯酮与3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺反应，得到7-(6-溴吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。
步骤2：按照实施例1步骤4的方法，7-(6-溴吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐反应，并用硅胶色谱纯化，得到7-(6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：370.4[M+H]。
步骤3：将7-(6-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(100mg，0.27mmol)溶于5mL DMF中，然后加入37％甲醛(0.10mL，1.35mmol)和一滴乙酸。搅拌溶液5分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(286mg，1.35mmol)。一个小时之后，用2mL氨的甲醇溶液淬灭反应。然后浓缩混合物，用硅胶色谱纯化，得到7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：384.4[M+H]。
步骤4：将7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(200mg，0.52mmol)溶于10mL二氯甲烷和1mL乙酸中，然后加入N-碘代琥珀酰亚胺(175mg，0.78mmol)。一个小时之后，用氨的甲醇溶液淬灭得到的反应，浓缩，用硅胶色谱纯化，得到3-碘-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：510.4[M+H]。
步骤5：向3-碘-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(110mg，0.22mmol)的3mL二甲氧基乙烷混悬液中加入2M碳酸钠(0.22mL，0.44mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(100mg[79％纯度]，0.32mmol)和催化量的四(三苯基膦)钯(0)。将混合物在微波反应器中加热至130℃，保持50分钟。用HPLC纯化粗品，然后用硅胶色谱纯化，得到目标产物游离碱。将游离碱溶于甲醇中，然后加入1mL 1.25M的HCl的甲醇溶液。真空浓缩溶液，干燥，得到3-(1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。MS：500.3[M+H]。
实施例35：3-(1H-吲唑-4-基)-7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100581
步骤1：按照实施例1步骤3的方法，(E)-1-(4-溴苯基)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮与3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺反应，得到7-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。
步骤2：按照实施例24步骤3的方法，7-(4-溴苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷二氢溴酸盐偶合，得到7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：369.4[M+H]。
步骤3-5：按照实施例34步骤3-5的方法，7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶转变为3-(1H-吲唑-4-基)-7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐，获得深红色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73-8.70(m，2H)，8.57(d，J＝4.4Hz，1H)，8.41-8.36(m，2H)，8.26-8.21(m，2H)，7.73-7.67(m，2H)，7.58(dd，J＝7.0，8.2HZ，1H)，7.38(d，J＝4.8Hz，1H)，7.35-7.31(m，1H)，6.99-6.93(m，2H)，4.51-4.47(m，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.60(d，J＝11.2Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.55-2.49(m，1H)，2.41-2.34(m，1H).MS：499.5[M+H]。
实施例36：3-(3-甲氧基苯基)-7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100591
按照实施例30的方法，将7-[4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(3-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶转变为3-(3-甲氧基苯基)-7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，获得三氟乙酸盐。MS：489.5[M+H]。
实施例37：3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100592
按照实施例30的方法，将7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶转变为3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，获得三氟乙酸盐。MS：507.5[M+H]。
实施例38：5-(7-(4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚
Figure BPA00001251305100601
按照实施例30的方法，由乙醛和5-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚提供5-(7-(4-((1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚三氟乙酸盐。MS：507.3[M+H]。
实施例39：1-((1S，4S)-5-(4-(3-(4-氟-3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酮
Figure BPA00001251305100602
将化合物5-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚乙酰化，得到1-((1S，4S)-5-(4-(3-(4-氟-3-羟基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)乙酮。MS：521.5[M+H]。
实施例40：3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1：在90℃，将硝基-间二甲苯(3.02g，20.0mmol)、碘(2.04g，8.0mmol)、高碘酸(4.1g，18.0mmol)和浓硫酸(1.2mL)的混合物在乙酸(2.4mL)中加热3天。然后冷却反应，倾倒在水中，用二氯甲烷萃取。将合并的有机物冷却，用2N氢氧化钠冷溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。用己烷研磨残余物，过滤收集固体，用己烷洗涤，干燥，得到2.3g(42％)1-碘-2，4-二甲基-3-硝基苯白色固体。MS：278.1[M+H]+
步骤2：在10分钟期间内，向铁粉(2.3g，8.3mmol)、氯化铵(2.16g，38.7mmol)和水(18mL)的乙醇(50mL)热混悬液中分份加入1-碘-2，4-二甲基-3-硝基苯。将得到的混合物回流加热1小时，趁热通过CeliteTM垫过滤。用乙醇和乙酸乙酯洗涤硅藻土，真空浓缩滤液。用二氯甲烷萃取残余物，用无水硫酸钠干燥有机物，过滤，蒸发滤液，得到2.0g(98％)3-碘-2，6-二甲基-苯胺白色固体。MS：248.1[M+H]+
步骤3：向冷却(0-5℃)的3-碘-2，6-二甲基-苯胺(2.0g，8.09mmol)的氯仿(20mL)溶液中滴加乙酸酐(1.8mL，18.63mmol)，并将得到的混合物搅拌5分钟。使反应升温至室温，搅拌1小时，然后加入乙酸钾(0.24g，2.45mmol)和亚硝酸异戊酯(2.3mL，17.4mmol)。然后将反应回流加热20小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，得到褐色固体，然后将其用水稀释。蒸发水之后，将得到的褐色固体残余物用浓盐酸处理，并将混合物在50℃加热2小时，然后在冰浴中冷却，用50％氢氧化钾溶液碱化至pH14。过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到1.96g两种异构体的1∶1混合物固体。分离异构体，用RP-HPLC纯化，得到0.35g(17％)目标异构体4-碘-7-甲基-1H-吲唑白色固体。MS：259.0[M+H]+
步骤4：向4-碘-7-甲基-1H-吲唑(0.113mg，0.44mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入乙酸钾(0.17g，1.73mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(11mg，0.013mmol)和联硼酸频那醇酯(0.14g，0.55mmol)。将混合物脱气，并在微波反应器中、在120℃加热1.5小时。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，用水稀释滤液，然后用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，提供7-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑白色固体，79％产率。MS：259.2[M+H]+
步骤5：按照实施例34步骤5的方法，由3-碘-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和7-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑提供3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。MS：514.7[M+H]。
实施例41：3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100621
步骤1：在-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(811mg，5.8mmol)的THF(10mL)溶液中加入2.5M丁基锂的己烷(2.31mL，5.8mmol)溶液和4-溴-1-氯-2-氟-苯(1.0g，4.8mmol)。将混合物加热至-20℃，保持2小时，然后加入DMF(0.54mL，6.9mmol)，然后在室温下搅拌反应2小时。用水(100mL)淬灭反应，用1M HCl中和混合物，然后用乙醚(3x 30mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，提供6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛，85％产率。MS：270.0[M+H]。
步骤2：向6-溴-3-氯-2-氟苯甲醛(1.0g，4.24mmol)的DME(5mL)溶液中加入水合肼(5mL)。将混合物回流3小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取有机产物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化得到的残余物，提供4-溴-7-氯-1H-吲唑，51％产率。MS：230.9[M+H]。
步骤3：向4-溴-7-氯-1H-吲唑(500mg，2.16mmol)的二甲亚砜(DMSO)溶液(2mL)中加入乙酸钾(697mg，7.12mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(77mg，0.10mmol)和联硼酸频那醇酯(1.1g，4.32mmol)。将混合物脱气，并在微波反应器中、在120℃加热2小时。然后通过硅藻土垫过滤溶剂，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取产物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，真空浓缩，得到的7-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑不用进一步纯化就在下一步中使用。
步骤4：按照实施例34步骤5的方法，由3-碘-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和7-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，提供3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。MS：534.3[M+H]。
实施例42：3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100631
步骤1：在-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(3.12mL，18.4mmol)的THF(35mL)溶液中加入1.6M丁基锂的己烷(11.5mL，18.4mmol)溶液和1-溴-3，4-二氟苯(3.38g，17.5mmol)。将混合物加热至-20℃，保持2小时，然后加入DMF(1.42mL，18.4mmol)，将反应加热至室温，搅拌2小时。用水(5mL)淬灭反应，用1M HCl中和，用乙醚(3x 30mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。粗品6-溴-2，3-二氟苯甲醛在下一步中原态使用。
步骤2：向6-溴-2，3-二氟苯甲醛(5.0g，22.6mmol)的DME(20mL)溶液中加入水合肼(20mL)。将混合物回流3小时，然后冷却至室温。蒸发溶剂，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3x 40mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。用热二氯甲烷将残余物重结晶，提供4-溴-7-氟-1H-吲唑白色固体，21％产率。MS：215.0[M+H]。
步骤3：按照实施例40步骤4的方法，由4-溴-7-氟-1H-吲唑，提供7-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑白色固体，74％产率。MS：263.1[M+H]。
步骤4：按照实施例34步骤5的方法，由3-碘-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和7-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，提供3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(d，J＝2Hz，1H)，8.81-8.75(m，3H)，8.69(d，J＝4Hz，1H)，8.30-8.25(m，2H)，7.75(d，J＝3.2Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.34-7.24(m，3H)，5.34(s，1H)，4.64(s，1H)，4.10-3.95(m，3H)，3.10(s，3H)，2.64(d，J＝11.6，1H)，2.45(d，J＝11.6，1H).MS：518.7[M+H]。
实施例43：3-(7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺
按照实施例34步骤5的方法，由3-碘-7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和3-氨基甲酰基苯基硼酸，提供3-(7-(6-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺盐酸盐。MS：503.3[M+H]。
实施例44：7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100651
步骤1：向(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(200mg，1.3mmol)的2mL 1-甲基吡咯烷-2-酮溶液中加入1-(4-氟-2-甲基苯基)乙酮(387mg，1.95mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.45mL，2.6mmol)。在微波反应器中，在240℃将此溶液加热1小时。然后将混合物冷却至室温，而后加入0.54g焦碳酸二叔丁酯和0.2mL三乙胺。搅拌30分钟之后，用80mL二氯甲烷稀释该混合物，用水洗涤有机物两次。干燥有机层，浓缩，用硅胶色谱纯化残余物，得到(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。MS：331.2[M+H]。
步骤2：在微波反应器中，在190℃，将(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(95mg，0.29mmol)和2mL 1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺的混合物在190℃加热1小时。然后用80mL二氯甲烷稀释反应混合物，并用水洗涤有机物两次。干燥有机层，浓缩，用硅胶色谱纯化残余物，得到(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。MS：386.2[M+H]。
步骤3：在5分钟期间内，向冷却的(0-5℃)氢化钠(0.6g，15.0mmol)的DMF(20mL)混悬液中分份加入1H-吲唑-4-羧酸甲酯(2.4g，13.62mmol)[D.Batt等人J.Med.Chem.，2000，43，41-58]，并将得到的混合物在5℃搅拌15分钟。然后逐滴加入苯磺酰氯溶液(1.9mL，15.0mmol)，并将得到的混合物在5℃搅拌30分钟，而后在室温下搅拌3小时。将混合物倾倒在冰上，过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到3.91g(91％)1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯米色固体。MS：317.1[M+H]+
步骤4：向1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(3.11g，9.83mmol)在THF(30mL)和甲苯(15mL)混合物中的混悬液中加入硼氢化锂(2.0M溶液，在THF(2.7mL，5.5mmol)中)，并将得到的混合物搅拌，在70℃加热30分钟。在2.5小时期间内，分份加入额外的2.0M硼氢化锂溶液(2.0mL，4.0mmol)，直到所有起始的酯耗尽为止。然后冷却混合物，并倾倒在冰水中，将得到的两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化粗品油状物，得到2.0g(71％)[1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基]甲醇白色固体。MS：289.1[M+H]。
步骤5：在室温下，将[1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基]甲醇(13.0g，45.08mmol)和Dess-Martin高碘烷(22.9g，54.0mmol)的混合物在二氯甲烷(420mL)中搅拌1小时。通过与饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(75mL)一起搅拌20分钟来将反应淬灭。分离两个层，用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化得到的粗品固体，得到12.65g(98％)1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-甲醛白色固体。MS：287.1[M+H]。
步骤6：在室温下，将1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-甲醛(6.4g，22.4mmol)和8.5g(20.3mmol)二苯基(苯基氨基)(吡啶-4-基)甲基膦酸酯(按照Tet.Lett.，1988，39，1717-1720的方法制备)的混合物在THF(50mL)和异丙醇(10mL)中搅拌，并分份加入碳酸铯(8.6g，26.4mmol)。搅拌反应15小时之后，加入3N HCl(20mL)，并额外搅拌混合物4小时。然后用乙醚(150mL)稀释反应，并用10％HCl(3x 150mL)萃取。使用NaOH将水层中和至pH7-8。然后用乙酸乙酯(3X，150mL)萃取水层，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到4.6g(55％产率)2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-1-(吡啶-4-基)乙酮白色固体。MS：378.1[M+H]。
步骤7：在0℃，将三氯氧磷(1.4mL，14.9mmol)加入到DMF(1.84mL)中，并搅拌混合物15分钟。向此溶液中加入2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(1.13g，3.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，然后将反应加热到80℃，保持15小时。然后将反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠(300mL)淬灭，用2％甲醇/二氯甲烷(4x250mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，而后真空浓缩。将得到的残余物溶于二甲基甲酰胺DMF(3mL)中，加入盐酸羟胺(0.15mL，3.6mmol)，并搅拌反应12小时。然后将反应冷却至0℃，加入三氯氧磷(0.64mL，6.0mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用饱和碳酸氢钠淬灭反应，用3％甲醇/二氯甲烷(4x 200mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，而后真空浓缩，得到粗品(E)-3-氯-2-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯腈。将粗品(E)-3-氯-2-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯腈溶于乙醇(16mL)中，并加入肼一水合物(0.44mL，9.0mmol)，将得到的反应在80℃搅拌6小时。将反应冷却至室温，蒸发除去溶剂。用硅胶快速色谱纯化粗品，用2-12％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到0.58g(71％产率)4-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺。MS：277.2[M+H]。
步骤8：按照实施例7步骤4的方法，由(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(41mg，0.11mmol)和4-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(34mg，0.12mmol)，提供(1S，4S)-5-(4-(3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，其在下一步中以粗品形式使用。MS：599.8[M+H]。
步骤9：将粗品5-(4-(3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯溶于3mL 4N HCl(用甲醇稀释浓HCl)中，并在室温下搅拌1小时。然后浓缩混合物，用氨的甲醇溶液碱化，用HPLC纯化。将游离碱溶于甲醇中，然后加入1mL 1.25M的HCl的甲醇溶液。真空浓缩溶液，而后干燥，得到7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-盐酸盐。MS：499.4[M+H]。
实施例45：3-(1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100681
按照实施例30的方法，由7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶提供3-(1H-吲唑-4-基)-7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。MS：513.4[M+H]。
实施例46：7-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照实施例44的方法，由1-(2，4-二氟苯基)乙酮提供7-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73-8.68(m，3H)，8.19-8.14(m，2H)，7.75-7.66(m，3H)，7.59(dd，J＝7.4，8.2Hz，1H)，7.38-7.28(m，2H)，7.00(dd，J＝2.2，11.8Hz，1H)，6.85(dt，J＝2.0，8.0Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.22(s，1H)，3.57-3.5(m，1H)，2.20-2.08(m，1H)，2.02-1.94(m，1H).MS：503.7[M+H]。
实施例47：7-(4-氟-2-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100691
按照实施例30的方法，由7-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶提供7-(4-氟-2-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。MS：517.7[M+H]。
实施例48：(1S，4S)-5-(2-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-5-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305100692
按照实施例44步骤1-2的方法，由1-(2，4-二氟苯基)乙酮起始，而后按照实施例7步骤4的方法，使用4-(4-氯-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，提供(1S，4S)-5-(2-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-5-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯三氟乙酸盐。MS：627.3[M+H]。
实施例49：7-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100701
按照实施例44步骤9的方法，由(1S，4S)-5-(2-(3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-5-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯得到7-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶三氟乙酸盐。MS：527.1[M+H]。
实施例50：3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟-2-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100702
按照实施例30的方法，7-(2-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-4-氟苯基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的还原烷基化，提供3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-(4-氟-2-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶三氟乙酸盐。MS：541.1[M+H]。
实施例51：7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100711
按照实施例44的方法，由1-(4-氟苯基)乙酮起始，获得7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。MS：485.7[M+H]。
实施例52：7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照实施例44的方法，由1-(2，4-二氟苯基)乙酮起始，获得7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐。MS：503.1[M+H]。
实施例53：7-(2-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100721
按照实施例30的方法，7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的还原烷基化，提供7-(2-氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，以盐酸盐形式分离。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.72-8.68(m，2H)，8.62(d，J＝4.4Hz，1H)，8.2-8.16(m，2H)，8.05-7.96(m，1H)，7.79(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.61(dd，J＝6.8，8.4Hz，1H)，7.35(dd，J＝0.8，7.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝1.2，4.0Hz，1H)，6.82-6.70(m，2H)，4.50(s，1H)，3.92-3.80(m，2H)，3.63(d，J＝11.2Hz，1H)，3.04(s，3H)，2.55-2.48(m，1H)，2.40-2.33(m，1H).MS：517.1[M+H]。
实施例54：5-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚
Figure BPA00001251305100722
按照实施例8的方法，由3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和三溴化硼，得到2-氟-5-(7-(4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，以盐酸盐形式分离。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.84-8.79(m，2H)，8.58(d，J＝4.8Hz，1H)，8.38-8.32(m，4H)，7.35(d，J＝4.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.0，10.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，6.98-6.90(m，3H)，4.49(s，1H)，3.91-3.78(m，3H)，3.63(d，J＝11.2Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.54-2.44(m，1H)，2.39-2.28(m，1H).MS：493.2[M+H]。
实施例55：3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100731
步骤1：按照实施例7步骤4的方法，由(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(41mg，0.11mmol)和4-(4-氟-3-甲氧基苯基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，得到7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：507.2[M+H]。
步骤5：按照实施例30的方法，7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的还原烷基化，得到3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，以三氟乙酸盐形式分离。MS：521.3[M+H]。
实施例56：2-氟-5-(7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
按照实施例8的方法，由3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶和三溴化硼，得到2-氟-5-(7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，以三氟乙酸盐形式分离。MS：507.3[M+H]。
实施例57：3-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
Figure BPA00001251305100742
按照实施例7步骤4的方法，由3-(3-氨基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)苯酚和(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-甲基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，得到3-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，以三氟乙酸盐形式分离。MS：475.3[M+H]。
实施例58：3-(7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
Figure BPA00001251305100751
按照实施例30的方法，3-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-甲基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚的还原烷基化，得到3-(7-(2-甲基-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，以三氟乙酸盐形式分离。MS：489.3[M+H]。
实施例59：3-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
Figure BPA00001251305100752
步骤1：按照实施例44步骤1-2的方法，由1-(2-氯-4-氟苯基)乙酮起始，制备(1S，4S)-5-(3-氯-4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。
步骤2：按照实施例7步骤4的方法，由(1S，4S)-5-(3-氯-4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和3-(3-氨基-5-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)苯酚，得到3-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚三氟乙酸盐。MS：495.3[M+H]。
实施例60：3-(7-(2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
按照实施例30的方法，3-(7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氯苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚的还原烷基化，得到3-(7-(2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，以三氟乙酸盐形式分离。MS：509.3[M+H]。
实施例61：7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氯苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照实施例44步骤8的方法，由(1S，4S)-5-(3-氯-4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯和4-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(34mg，0.12mmol)，提供7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氯苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶三氟乙酸盐(用三氟乙酸脱保护之后)。MS：519.2[M+H]。
实施例62：7-(2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100771
按照实施例30的方法，7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2-氯苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶的还原烷基化，得到7-(2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，以三氟乙酸盐形式分离。MS：533.3[M+H]。
实施例63：3-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯三氟乙酸盐
Figure BPA00001251305100772
步骤1：按照实施例7步骤4的方法，由(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(0.37g，1.3mmol)和3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，提供3-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯。
步骤2：用3小时向3-(2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(0.8g，2.1mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中分四份加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.7g，25mmol)，然后额外搅拌反应16小时。用饱和硫代硫酸钠(2x 200mL)洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，而后真空浓缩，得到0.8g 3-(3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯黄色固体。该产物不用进一步纯化就用于下一步。MS：504.3[M+H]。
步骤3：向3-(3-碘-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(100mg，0.20mmol)的1.5mL二甲氧基乙烷混悬液中加入2M碳酸钠(0.5mL)、3-甲氧基-4-甲基硼酸(40mg，0.24mmol)和催化量的(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(16mg，0.02mmol)。将混合物在微波反应器中加热至100℃，保持60分钟。加入额外部分的3-甲氧基-4-甲基硼酸(20mg，0.12mmol)和(1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(10mg，0.012mmol)，并使混合物在微波反应器中、在100℃额外反应40分钟。用硅胶色谱纯化粗品，用梯度的99∶1至97∶3二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱，提供67mg(68％产率)3-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯橙色油状物。MS：498.4[M+H]。
步骤4：按照实施例8的方法，在二氯甲烷中，3-[3-(3-甲氧基-4-甲基-苯基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯与三溴化硼反应，提供3-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯三氟乙酸盐白色固体(15％产率)(用制备HPLC纯化(水/乙腈/三氟乙酸)之后)。MS：484.0[M+H]。
实施例64：5-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚
Figure BPA00001251305100781
步骤1：按照实施例20步骤7的方法，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(150mg，0.326mmol)与4-氟-3-甲氧基苯基硼酸(167mg，0.983mmol)反应，得到7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS458.1[M+H]。
步骤2：按照实施例8的方法，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与三溴化硼反应，而后使用制备TLC纯化，使用5-10％甲醇/二氯甲烷梯度，提供4.8mg(3.3％产率)5-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚黄色固体。MS 444.3[M+H]。
实施例65：3-(3-(2，3-二氟苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100791
按照实施例20步骤7的方法，3-(3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(100mg，0.199mmol)与2，3-二氟苯基硼酸(141mg，0.89mmol)反应，得到47.1mg(48.5％)3-(3-(2，3-二氟苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯黄色固体(利用制备TLC、用4％甲醇/二氯甲烷洗脱之后)。MS 490.3[M+H]。
实施例66：3-(3-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100801
按照实施例20步骤7的方法，3-(3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(100mg，0.199mmol)与3-(甲基磺酰氨基)苯基硼酸(192mg，0.89mmol)反应，得到76.3mg(70.3％)3-(3-(3-(甲基磺酰氨基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯黄色固体(制备TLC、用4％甲醇/二氯甲烷洗脱之后)。MS547.3[M+H]。
实施例67：4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯基氨基甲酸甲酯
Figure BPA00001251305100802
将4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯胺(65mg，0.15mmol)和三乙胺(62μL，0.45mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混合物加入到三光气(23mg，0.075mmol)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中，并将得到的混合物搅拌10分钟。然后将甲醇(2mL)加入到反应中，并将得到的混合物额外搅拌30分钟。用二氯甲烷(5mL)稀释反应，用饱和碳酸氢钠(2x 5mL)洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩，得到固体。用硅胶快速色谱纯化粗品固体，用15％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到48mg(66％产率)4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯基氨基甲酸甲酯黄色固体。MS 483.3[M+H]。
实施例68：4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-羟基苄腈
Figure BPA00001251305100811
步骤1：向4-溴-2-氟苄腈(5g，25mmol)的四氢呋喃溶液中加入甲醇钠(125mmol)的甲醇(20mL)溶液，并在40℃搅拌反应3小时。然后将反应冷却至室温，加入AmberlystTM 15，并搅拌混合物2小时。过滤反应，真空浓缩有机物，得到4-溴-2-甲氧基苄腈白色固体，其可以在下一个反应中直接使用。MS 212.1[M+H]。
步骤2：按照实施例40步骤4的方法，将4-溴-2-甲氧基苄腈转变为2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈，其在下一反应中直接使用。
步骤3：按照实施例20步骤7的方法，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈进行反应，提供4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苄腈褐色固体，其在下一反应中直接使用。
步骤4：按照实施例8的方法，4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苄腈(0.066g，0.14mmol)与1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.6mL)反应，提供0.019g(30％产率)4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-羟基苄腈黄色固体。MS 451.3[M+H]。
实施例69：4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯
Figure BPA00001251305100821
按照实施例20步骤7的方法，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基氨基甲酸叔丁酯进行反应，提供0.28g(39％产率)4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯黄色固体。MS 555.5[M+H]。
实施例70：4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯胺
Figure BPA00001251305100822
向4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基氨基甲酸叔丁酯(281mg，0.51mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。搅拌反应5小时，而后真空浓缩。将粗品固体混悬在饱和碳酸氢钠(100mL)中，用5％甲醇/二氯甲烷萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到0.22g(94％产率)4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯胺黄色固体。MS 455.4[M+H]。
实施例71：2-氨基-5-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚
按照实施例8的方法，4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯胺(0.21g，0.46mmol)与1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4.6mL)反应，提供0.068g(34％产率)2-氨基-5-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚黄色固体。MS 441.3[M+H]。
实施例72a和72b：N-(4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-羟基苯基)甲酰胺(WYE-126925)，N-(4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲酰胺
Figure BPA00001251305100832
将甲酸(19mg，0.42mmol)和乙酸酐(34.5mg，0.34mmol)的混合物在60℃搅拌2小时，而后冷却至室温，并在0℃加入到2-氨基-5-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚和4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯胺(1∶1，58mg，0.13mmol)混合物的1mL THF溶液中。搅拌反应2小时，而后用饱和碳酸钾淬灭。用5％甲醇/二氯甲烷萃取混合物，用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，而后真空浓缩。用制备TLC纯化粗品，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱，得到4.1mg实施例72a N-(4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-羟基苯基)甲酰胺橙黄色固体(MS 469.4[M+H])和6.4mg实施例72b N-(4-(7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-甲氧基苯基)甲酰胺橙黄色固体(MS 483.3[M+H])。
实施例73：3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100841
按照实施例63步骤3的方法，由6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，提供3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，40％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS 494.3[M+H]。
实施例74：7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100842
按照实施例9的方法，在回流氯仿中，3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯与碘代三甲基硅烷反应，提供7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体，90％产率(硅胶色谱之后，用95∶5至4∶1二氯甲烷/甲醇、而后80∶20∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵水溶液的梯度洗脱)。MS：422.2[M+H]。
实施例75：3-[3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100851
按照实施例63步骤3的方法，由3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和7-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，得到3-[3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(42％产率，用RP-HPLC纯化之后)。MS 528.0[M+H]。
实施例76：3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
步骤1：在-78℃，向2，2，6，6-四甲基哌啶(725mg，5.18mmol)的THF(10mL)溶液中加入2.5M丁基锂的己烷(2.07mL，5.18mmol)和4-溴-2-氟-1-三氟甲基-苯(1.2g，4.9mmol)溶液。将混合物加热至-20℃，保持2小时，而后用水(100mL)淬灭反应，用1M HCl中和，用乙醚(3x 30mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，提供6-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛，82％产率。MS：270.0[M+H]。
步骤2：向6-溴-2-氟-3-三氟甲基-苯甲醛(1.0g，3.7mmol)的二甲氧基乙烷DME(5mL)溶液中加入水合肼(5mL)。将混合物回流3小时，而后冷却至室温。蒸发溶剂，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取反应混合物。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑，42％产率。MS 264.9[M+H]。
步骤3：向4-溴-7-(三氟甲基)-1H-吲唑(500mg，1.89mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入乙酸钾(610g，6.23mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(77mg，0.09mmol)和联硼酸频那醇酯(576g，2.27mmol)。将混合物脱气，并在100℃、在油浴中加热过夜。然后通过CeliteTM垫过滤反应，将水(60mL)加入到滤液中，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，而后真空浓缩，提供4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-三氟甲基-1H-吲唑，其没有进一步纯化就在下一步中使用。
步骤4：按照实施例63步骤3的方法，由3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-三氟甲基-1H-吲唑，得到3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(32mg，37％产率)(用RP-HPLC纯化之后)。MS：562.3[M+H]。
实施例77：7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，三氟乙酸盐
Figure BPA00001251305100861
按照实施例63步骤3的方法，由7-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，提供7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶三氟乙酸盐黄色固体，18％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：464.3[M+H]。
实施例78：3-[3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，三氟乙酸盐
Figure BPA00001251305100871
按照实施例63步骤3的方法，由7-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，提供3-[3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，三氟乙酸盐黄色固体，8％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：508.3[M+H]。
实施例79：3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，三氟乙酸盐
Figure BPA00001251305100872
按照实施例63步骤3的方法，由7-氯-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，提供3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，三氟乙酸盐黄色固体，35％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：484.1[M+H]。
实施例80：7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，三氟乙酸盐
Figure BPA00001251305100881
按照实施例63步骤3的方法，由4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-7-三氟甲基-1H-吲唑和7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，提供7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，三氟乙酸盐黄色固体，8％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：518.3[M+H]。
实施例81：3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，三氟乙酸盐
Figure BPA00001251305100882
按照实施例63步骤3的方法，由7-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，得到3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，三氟乙酸盐黄色固体，19％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：512.3[M+H]。
实施例82：3-(7-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，三氟乙酸盐
Figure BPA00001251305100891
步骤1：按照实施例41步骤1-3的方法，由5-溴-2-氯-1，3-二氟苯，得到7-氯-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑白色固体。MS：297.1[M+H]。
步骤2：按照实施例63步骤3的方法，由7-氯-6-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑和7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，提供3-(7-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，三氟乙酸盐黄色固体，7％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：502.1[M+H]。
实施例83：3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100892
步骤1：向4-溴-苯并[1，2，5]噻二唑(1.15g，5.35mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入硼氢化钠(203mg，5.35mmol)和氯化钴(II)六水合物(120mg，0.533mmol)。将混合物回流3小时，而后冷却至室温，过滤，除去黑色固体。蒸发溶剂，加入水(100mL)，并用乙醚(3x 30mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，而后真空浓缩，提供3-溴-苯-1，2-二胺(810mg，81％产率)。MS：187.0[M+H]。
步骤2：向3-溴-苯-1，2-二胺(810mg，4.33mmol)的THF(10mL)溶液中加入三光气(2.57g，8.66mmol)和三乙胺(1.15mL，13mmol)，并将得到的反应在50℃加热过夜。然后蒸发溶剂，加入水(60mL)，并用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，而后真空浓缩。用硅胶色谱纯化残余物，得到4-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(701mg)，76％产率。MS：211.0[M-H]。
步骤3：向4-溴-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(701mg，3.29mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入乙酸钾(803g，10.9mmol)、1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(134mg，0.16mmol)和联硼酸频那醇酯(1.67g，6.58mmol)，并将反应脱气，在微波反应器中、在150℃加热30分钟。然后通过CeliteTM垫过滤反应混合物，加入水(60mL)，用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取混合物。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，而后真空浓缩，得到4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，其没有进一步纯化就在下一步中使用。
步骤4：按照实施例63步骤3的方法，由3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，得到3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(47mg，45％)(用RP-HPLC纯化之后)。MS：510.4[M+H]。
实施例84：3-[3-(1H-吲哚-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100901
按照实施例63步骤3的方法，由3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，得到3-[3-(1H-吲哚-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，51％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：493.4[M+H]。
实施例85：3-[3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100911
按照实施例63步骤3的方法，由3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，提供3-[3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，47％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：493.3[M+H]。
实施例86：3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100912
步骤1：按照实施例40步骤4的方法，由4-溴羟吲哚提供4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，其没有纯化就在下一步中使用。
步骤2：按照实施例63步骤3的方法，由3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，提供3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，41％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：511.2[M+H]。
实施例87：7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305100921
按照实施例63步骤3的方法，由7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶和6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲哚，得到7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，31％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：449.3[M+H]。
实施例88：3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
步骤1：按照实施例40步骤4的方法，由6-溴羟吲哚提供6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，其不用纯化就可以用于下一步。
步骤2：按照实施例63步骤3的方法，由3-(3-碘-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯和6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，得到3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，42％产率(用RP-HPLC纯化之后)。MS：509.3[M+H]。
实施例89：2-氯-5-[7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚
Figure BPA00001251305100931
步骤1：将4g(27.74mmol)1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]乙酮(按照Synthetic Communications，16(12)，1517-22，1986的方法制备)的DMF-DMA(40mL)溶液加热至100℃，保持19小时。然后减压除去溶剂，得到褐色粘性油状物。用BiotageTM色谱(柱40s)纯化粗品油，用乙酸乙酯/己烷(1∶2)和100％乙酸乙酯的梯度进行洗脱，得到(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-酮浅棕色油状物(1.4g，25.3％)。MS：200.2[M+H]。
步骤2：将(2E)-3-(二甲基氨基)-1-[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]丙-2-烯-1-酮(0.100g，0.5mmol)和3-(5-氨基-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯酚(0.173g，0.606mmol)的乙酸(5mL)溶液在100℃加热19小时。然后真空除去溶剂。将得到的粗品油状物(0.194g)用二氯甲烷(20mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x5mL)和盐水(5mL)洗涤有机物。用硫酸镁干燥有机物，过滤，真空浓缩。用BiotageTM色谱(柱40s)纯化残余物，用乙酸乙酯洗脱，得到2-氯-5-{7-[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚黄色结晶固体(0.048g，4.7％)。MS：423[M+H]。
实施例90：7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1：使用实施例76步骤3的方法，将4-溴-1H-吲唑转变为4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑，其不用进一步纯化就可以在下一个反应中使用。
步骤2：使用实施例20步骤7的方法，7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶与24-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑进行反应，提供6.3mg(4％产率)7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)
Figure BPA00001251305100942
8.57(d，J＝4.4Hz，1H)，8.51(m，2H)，7.71(d，J＝5.2Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.24(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝4.4Hz，1H)，4.42(m，1H)，3.22(q，J＝7.2，2H)，2.68(m，2H)，2.30-2.49(m，8H)，1.46(t，J＝7.2Hz，3H).MS：450.3[M+H]。
实施例91：3-(3-(3-(1，3，4-
Figure BPA00001251305100943
二唑-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯
Figure BPA00001251305100944
步骤1：在氮气氛围下，将3-溴苯并酰肼(6.01g，27.9mmol)的原甲酸三乙酯(40mL，240mmol)混悬液进行回流，并大力搅拌过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂，得到淡黄色浆液，其静置时结晶。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到2-(3-溴苯基)-1，3，4-
Figure BPA00001251305100945
二唑(4.86g；77％)。MS：223/225[M+H]。
步骤2：向2-(3-溴苯基)-1，3，4-二唑(1.06g，4.71mmol)、4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.40g，5.51mmol)和乙酸钾(1.32g，13.45mmol)的混合物中加入DMSO(30mL)和([1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0993g，0.136mmol)。将容器封盖，并在氮气氛围下放置，加热到80℃，大力搅拌大约4.5小时。将反应冷却至室温过夜，而后倒入水和乙酸乙酯中，并将得到的混合物通过CeliteTM垫过滤。分离各层，用第二部分乙酸乙酯洗涤水相。用硫酸镁干燥合并的有机物，然后过滤，真空浓缩，得到褐色浆液，其静置时凝固。将粗品固体溶于二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物中，吸附到二氧化硅上，在40g二氧化硅柱上纯化，得到目标硼酸酯，2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1，3，4-二唑(0.28g；21.8％)类白色固体。MS：273.2[M+H]。
步骤3：将小管中装入3-(3-碘-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯(0.1006g，0.200mmol)、2-(3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-1，3，4-二唑(0.0779g，0.286mmol)、[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0102g，0.012mmol)和DME(2mL)。向该混合物中加入2M碳酸钠水溶液(0.3mL，0.600mmol)，并将得到的不均匀的橙黄色混合物剧烈地脱气，在氮气氛围下放置，加热到80℃。3小时之后，将反应冷却到室温，搅拌过夜。用乙腈稀释粗品反应物，并通过硫酸镁和CeliteTM的垫过滤。真空除去溶剂之后，用半制备RP HPLC将得到的暗褐色浆液纯化，得到3-(3-(3-(1，3，4-
Figure BPA00001251305100953
二唑-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯亮黄色固体(0.0408g；39％)。MS：522.1[M+H]。
实施例92：(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305100961
步骤1：(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305100962
向(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.2g，1mmol)的4mL的HMPA溶液中加入1-(2，4-二氟苯基)乙酮(0.151mL，1.2mmol)和碳酸钾(0.552g，4mmol)。在油浴中，在70℃将此溶液加热36小时。然后将混合物冷却至室温，用100mL乙醚稀释，用水洗涤三次。然后用乙醚洗涤水层，合并有机层。用硫酸钠干燥合并的乙醚层，浓缩，得到残余物，将其用硅胶色谱(12∶88，iPrOH∶己烷)纯化，得到0.290g(87％)(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯白色固体。MS：335.2[M+H]。
步骤2：(1S，4S)-5-{4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-3-氟苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305100963
将(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.42g，1.26mmol)和叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷(0.8mL，3.8mmol)的3mL THF溶液在密封管中、在100℃加热过夜。浓缩反应混合物，而后用1mL水稀释，沉淀出目标产物。倾析水层，用水洗涤残余物。将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。蒸发滤液，得到0.455g(93％)(1S，4S)-5-{4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-3-氟苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯黄色固体。MS：390.2[M+H]。
步骤3：1H-吲唑-4-羧酸甲酯
Figure BPA00001251305100971
向冷却(0-5℃)的甲基-3-氨基-2-甲基苯甲酸酯(16.6mL，19.0g，0.12mol)的氯仿(200mL)溶液中逐滴加入乙酸酐(24.8mL，0.26mol)，而后搅拌5分钟。将得到的混合物升温至室温，搅拌1小时，而后加入乙酸钾(3.35g，0.034mol)和亚硝酸异戊酯(33.0mL，0.25mol)，并回流加热20小时。将混合物冷却至室温，蒸发溶剂，得到褐色固体。将水加入到固体中，而后蒸发，得到固体残余物。用浓盐酸处理残余物，并将得到的混合物在50℃加热2小时。用冰浴冷却后，用50％氢氧化钾溶液将溶液碱化至pH14。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥，得到17.8g的1H-吲唑-4-羧酸甲酯米色固体。MS：177.0[M+H]。
步骤4：1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯
在5分钟期间内，向冷却的(0-5℃)氢化钠(0.6g，15.0mmol)的DMF(20mL)混悬液中分份加入1H-吲唑-4-羧酸甲酯(2.4g，13.62mmol)[D.Batt等人J.Med.Chem.，2000，43，41-58]，并将得到的混合物在5℃搅拌15分钟。然后逐滴加入苯磺酰氯溶液(1.9mL，15.0mmol)，并将得到的混合物在5℃搅拌30分钟，而后在室温下搅拌3小时。将混合物倾倒在冰上，过滤收集固体，用水洗涤，干燥，得到3.91g(91％)1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯米色固体。MS：317.0[M+H]。
步骤5：[1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基]甲醇
Figure BPA00001251305100981
向1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯(3.11g，9.83mmol)在THF(30mL)和甲苯(15mL)混合物的混悬液中加入硼氢化锂(2.0M溶液，在THF(2.7mL，5.5mmol)中)，并将得到的混合物搅拌，在70℃加热30分钟。在2.5小时期间内，分份加入额外的2.0M硼氢化锂溶液(2.0mL，4.0mmol)，直到所有起始的酯耗尽为止。然后冷却混合物，并倾倒在冰水中，将得到的两层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。用硅胶色谱纯化粗品油状物(3∶1己烷/乙酸乙酯，然后3∶2己烷/乙酸乙酯)，得到2.0g(71％)[1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基]甲醇白色固体。MS：289.1[M+H]。
步骤6：1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-甲醛
Figure BPA00001251305100982
在室温下，将[1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基]甲醇(13.0g，45.08mmol)和Dess-Martin高碘烷(22.9g，54.0mmol)的混合物在二氯甲烷(420mL)中搅拌1小时。通过与饱和硫代硫酸钠溶液(100mL)和饱和碳酸氢钠溶液(75mL)一起搅拌20分钟来将反应淬灭。分离两层，用二氯甲烷萃取水层。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。将得到的粗品固体溶于二氯甲烷中，并使其流过硅胶塞，得到12.65g(98％)1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-甲醛白色固体。MS：287.1[M+H]。
步骤7：2-[1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基]-1-吡啶-4-基乙酮
Figure BPA00001251305100991
将1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-甲醛(12.33g，43.07mmol)、二苯基(苯基氨基)(吡啶-4-基)甲基磷酸酯(17.6g，42.27mmol，按照Tet.Letters 39，1717-1720，1988的方法制备)、碳酸铯(16.44g，50.46mmol)、四氢呋喃(246mL)和异丙醇(82mL)的混合物在45℃加热3.5小时。将黄色混合物冷却至室温，并倾倒在3N HCl(250mL)的冰冷溶液中，在室温下搅拌18小时。用乙醚(2X200mL)萃取黄色溶液，用10％HCl(2X100mL)反萃取乙醚萃取物。将合并的HCl萃取物冷却至0-5℃，使用2.5N NaOH中和至pH7-8。过滤收集固体，用冰冷水洗涤，干燥，得到15.5g(97％)2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-1-(吡啶-4-基)乙酮米色固体。MS：378.0[M+H]。
步骤8：4-(1H-吲唑-4-基)-3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-胺
Figure BPA00001251305100992
向冷却(0-5℃)的二甲基甲酰胺溶液(13.0mL，254.3mmol)中逐滴加入三氯氧磷溶液(9.9mL，106.2mmol)，并将得到的混合物搅拌20分钟。向该混合物中逐滴加入2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-1-(吡啶-4-基)乙酮(8.0g，21.2mmol)的氯仿(80mL)溶液，加热到80℃，搅拌18小时。将反应冷却至室温，用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液(500mL)淬灭。用5％甲醇/二氯甲烷(4X150mL)萃取之后，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发滤液，得到半固体。将粗品混合物溶于二甲基甲酰胺(26mL)中，而后加入盐酸羟胺(1.77g，25.45mmol)，并在室温下搅拌2.5小时。冷却至0℃后，加入三氯氧磷(3.0mL，32.2mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用冰冷的饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。过滤收集固体，用少量的冰冻水洗涤，干燥。将粗品固体3-氯-2-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯腈溶于乙醇(80mL)中，而后加入肼一水合物(3.0mL，95.6mmol)，并回流加热2.5小时。冷却至室温后，蒸发除去溶剂。用硅胶快速色谱纯化粗品，用甲醇/二氯甲烷(2-12％梯度)洗脱，得到4.7g(80％产率)4-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺米色固体。MS：277.1[M+H]。
步骤9：(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101001
在室温下，将(1S，4S)-5-{4-[(2E)-3-(二甲基氨基)丙-2-烯酰基]-3-氟苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.3g，5.9mmol)、4-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(1.59g，5.75mmol)和三氟乙酸(4.4mL，57.5mmol)的混合物在25mL乙醇中搅拌过夜。蒸发反应混合物，冷却，并与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。过滤收集固体，用水洗涤，干燥。用硅胶色谱纯化粗品固体(3-6％ iPrOH/CH2Cl2)。通过用热EtOH或EtOH/己烷重结晶来实现进一步纯化，得到2.43g(70％)(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯黄色固体。MS：603.2[M+H]。
实施例93：7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305101011
将(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.43g，4.0mmol)溶于60mL甲醇中，而后加入30mL浓盐酸，并将得到的混合物在室温下搅拌3小时。过滤收集沉淀的固体，然后用少量甲醇洗涤。蒸干滤液，并将残余物溶于最小量的甲醇中。过滤收集得到的固体，用最小量的甲醇洗涤，并将固体合并。将冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液加入到粗品中。过滤后，用短硅胶柱纯化粗品固体(80∶18∶2，二氯甲烷∶甲醇∶氢氧化铵)，得到1.9g(95％)7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS：503.3[M+H].
实施例94：7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
在室温下，将7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.9g，3.78mmol)、37％HCHO(1.0mL，13.3mmol)、NaBH(OAc)3(2.12g，10.04mmol)和6滴乙酸的混合物在35mL DMF中搅拌3小时。蒸干DMF，并将80mL 7N氨的甲醇溶液加入到残余物中，搅拌2小时，蒸干溶剂。将饱和碳酸氢钠溶液搅拌到得到的残余物中。过滤收集固体，用水洗涤，干燥。用快速色谱(80∶20，CH2Cl2/甲醇)纯化粗品固体，得到1.7g(87％)黄色固体。用热乙醇将该固体重结晶，得到1.4g(72％)7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS：279.6[M+ACN+2H]。
实施例95：7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305101021
在室温下，将7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶(0.23g，0.45mmol)和3-氯过苯甲酸(0.09g，0.40mmol)的混合物在二氯甲烷中搅拌3小时。蒸发溶剂，并将残余物与饱和碳酸氢钠溶液一起搅拌。过滤收集得到的固体，用水洗涤，干燥。用硅胶色谱纯化粗品固体，用20％甲醇/二氯甲烷洗脱，然后用10％甲醇和1％氢氧化铵(在二氯甲烷中)的混合物洗脱，得到0.121g(51％)7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体。MS：287.7[M+ACN+2H]。
实施例96：(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101022
步骤1：(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101031
向(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(4.13g，20.86mmol)的20mL DMF溶液中加入2′-氯-4′-氟苯乙酮(3.0g，17.4mmol)和碳酸钾(7.2g，52.14mmol)。将混合物在100℃加热16小时，冷却至室温，用200mL二氯甲烷稀释。干燥有机层，浓缩，得到残余物，将其用硅胶色谱纯化(用15∶85至30∶70EtOAc/己烷的梯度进行洗脱)，得到4.02g(66％)(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯米色固体。MS351.1[M+H]。
步骤2：(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101032
将(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.457g，7.00mmol)和5.00mL的C-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基甲二胺的混合物加热至100℃，保持3小时。然后真空浓缩混合物，用75mL乙醚浸提胶状残余物。用75mL水和75mL饱和NaCl溶液洗涤溶液，用无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到2.679g(97％)(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯浅黄色泡沫体，其不用纯化就可以使用。MS：406.3[M+H]。
步骤3：(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3-氯苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.638g，6.50mmol)和4-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(1.877g，6.79mmol)的30mL甲醇溶液中加入5mL三氟乙酸，并将得到的溶液在室温下、在氮气氛围下搅拌108小时。将混合物在200mL二氯甲烷和200mL饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，用额外的100mL二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。用硅胶色谱纯化得到的黄色/褐色泡沫，提供3.374g(84％)(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯黄色泡沫。MS：619.3[M+H]。
实施例97：7-[2-氯-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二-盐酸盐
Figure BPA00001251305101041
用2-3分钟向(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.370g，5.44mmol)的50mL甲醇溶液中加入25mL浓盐酸溶液。将得到的暗红色溶液在室温下搅拌30分钟。真空除去溶剂，用50mL甲醇浸提残余物。将得到的晶体过滤，并用新鲜的甲醇冲洗。将湿产物快速转入干燥器中，高真空干燥过夜，提供2.638g(82％)7-[2-氯-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐黄色/橙黄色晶体。MS：280.6[M+CH3CN+2H]。
实施例98：7-[2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
步骤1：将7-[2-氯-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐(2.800g，4.73mmol)用50mL半饱和的碳酸氢钠溶液浸提，注意避免不可控的泡沫。将得到的固体过滤，用几份水洗涤，真空干燥，得到2.287g(93％)7-[2-氯-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶游离碱黄色固体。
步骤2：向7-[2-氯-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.283g，4.40mmol)的20mL二甲基甲酰胺溶液中加入37％甲醛水溶液(1.10mL，14.77mmol)，而后加入3滴乙酸和硼氢化钠(2.797g，13.15mmol)。略微地用热风器加热混合物，用额外的20mL二甲基甲酰胺稀释，以便帮助溶解。除去一些不溶性物质之后，在室温下搅拌混合物2.5小时。然后通过旋转蒸发将其浓缩至干，并将残余物用20mL 7N氨的甲醇溶液浸提。在室温下将得到的混合物搅拌15小时。然后过滤，除去少量的不溶性物质，并真空浓缩滤液。用50mL二氯甲烷浸提残余物，过滤。用额外的几份二氯甲烷洗涤固体。真空浓缩合并的滤液和洗液，得到黄色固体，将其用硅胶色谱纯化，得到1.756g黄色粉末。将该物质在150mL二氯甲烷和150mL半饱和的碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，用50mL二氯甲烷萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，真空浓缩，得到1.746g 7-[2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色粉末。MS：533.1[M+H]。
实施例99：(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101061
步骤1：(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101062
向1-(2，4，6-三氟苯基)乙酮(3.9g，22.5mmol)的30mL六甲基磷酰胺溶液中加入(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.0g，15mmol)和碳酸钾(6.2g，45mmol)。在室温下搅拌此溶液4天。用200mL乙醚稀释混合物，并用200mL水洗涤。用乙醚萃取水溶液两次。用水洗涤合并的有机层三次，然后干燥，浓缩。用硅胶色谱纯化残余物(异丙醇，己烷)，得到3.3g(62％产率)(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。MS：353.1[M+H]。
步骤2：(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101071
将(1S，4S)-5-(4-乙酰基-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(3.3g，9.4mmol)和30mL 1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺的混合物回流35小时。浓缩反应混合物，用硅胶色谱(异丙醇，二氯甲烷)纯化残余物，得到3.8(99％)(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。MS：408.3[M+H]。
步骤3：(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
向2，2，2-三氟乙酸(0.54mL)的18mL  甲醇溶液中加入(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.1g，2.6mmol)和4-(1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(0.72g，2.6mmol)。在室温下搅拌此溶液3天。用氨的甲醇溶液碱化混合物，吸附到硅胶上，用硅胶色谱(异丙醇，二氯甲烷)纯化，得到1.4g(87％产率)(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。MS：621.3[M+H]。
实施例100：7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2，6-二氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305101072
将(1S，4S)-5-(4-(3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.4g，2.3mmol)的6N HCl/甲醇(19mL浓HCl和19mL甲醇)溶液搅拌1小时。浓缩混合物，用氨的甲醇溶液碱化，吸附到硅胶上，用硅胶色谱(氨，甲醇，二氯甲烷)纯化，得到1.1g(93％产率)7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2，6-二氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：521.3[M+H]。
实施例101：7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
向7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2，6-二氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1.1g，2.1mmol)的30mL DMF溶液中加入甲醛(0.47mL，6.3mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.3g，6.3mmol)。在室温下搅拌此溶液2小时，然后浓缩。将残余物与15mL 7N氨的甲醇溶液一起搅拌过夜。浓缩溶液，用硅胶色谱纯化(甲醇，二氯甲烷)，得到0.95g(84％产率)7-(2，6-二氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：535.4[M+H]。
实施例102：(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101091
步骤1：6-溴-2，3-二氟-苯甲醛
Figure BPA00001251305101092
在氮气氛围中，向干燥烧瓶中加入9.24mL 2，2，6，6-四甲基哌啶(0.054mol，1.05当量)和103.5mL四氢呋喃(THF)，然后将其冷却至-78℃。逐滴加入21.7mL正丁基锂(0.054mol，1.05当量)，而后加入5.86mL 1-溴-3，4-二氟代苯(0.052mol，1.0当量)的6mL THF溶液。将得到的混合物在-78℃搅拌2小时，加入4.21mL N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.054mol，1.05当量)。将混合物加热至-20℃，然后逐滴加入44ml 1N HCl进行淬灭。然后用乙醚萃取此溶液，用1N HCl洗涤有机层三次，而后用盐水洗涤。用硫酸镁(MgSO4)干燥有机层之后，真空浓缩，得到11.12g 6-溴-2，3-二氟-苯甲醛棕色油状物，其不用纯化就在下一个反应中使用。
步骤2：4-溴-7-氟-1H-吲唑
Figure BPA00001251305101093
将11.2g份额的6-溴-2，3-二氟-苯甲醛溶于51mL二甲氧基乙烷中。向其中加入51mL肼，而后回流2.5小时；用薄层色谱(TLC)监控反应。蒸发二甲氧基乙烷，并在冰浴中冷却剩下的残余物。加入冰，滤出得到的白色固体，用冷水洗涤。然后在二氯甲烷中加热固体，过滤。蒸干滤液，在二氯甲烷中加热，再次过滤。总计回收6.19g 4-溴-7-氟-1H-吲唑白色固体，32％产率。MS：215.0，217.0[M+H]。
步骤3：7-氟-1H-吲唑-4-甲醛
Figure BPA00001251305101101
在干燥烧瓶中，在氮气氛围中，向0.614g氢化钠(0.015mol，1.1当量)中加入46mL THF。在冰浴中将混合物冷却至0℃。向该混合物中加入3g 4-溴-7-氟-1H-吲唑(0.014mol，1.0当量)，而后在0℃搅拌5分钟。将得到的粉红色混合物加热至室温，另外搅拌15分钟，而后反应变成褐色。然后将其冷却至-78℃，慢慢地加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(0.039mol，2.8当量)，同时在-78℃搅拌10分钟。向该混合物中逐滴加入2.16mL二甲基甲酰胺的7.5mL四氢呋喃溶液。将混合物在-78℃搅拌5分钟。然后加热至室温。另外搅拌30分钟之后，用2M盐酸(HCl)淬灭产物混合物，用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，蒸干。获得定量产率(2.51g)的7-氟-1H-吲唑-4-甲醛粉红色固体，其中含有少量的DMF。MS：165.2[M+H]。
步骤4：1-苯磺酰基-7-氟-1H-吲唑-4-甲醛
将2.29g份额的7-氟-1H-吲唑-4-甲醛(0.014mol，1.0当量)溶于100mLTHF中。向其中加入0.614g NaH(0.015mol，1.1当量)，而后搅拌20分钟。向反应混合物中加入3.6mL苯磺酰氯(0.028mol，2.0当量)，并搅拌反应一个小时。将反应用水淬灭，用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥有机层，蒸干，得到湿的橙色固体，然后将其用乙醚洗涤，产生3.54g 1-苯磺酰基-7-氟-1H-吲唑-4-甲醛淡橙色固体，83％产率。MS：305.2[M+H]。下列3个步骤的方法基于共同待审申请(美国临时申请61/067,843)所公开的实施例。
步骤5：2-(1-苯磺酰基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮(CAT1788145)和2-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮
Figure BPA00001251305101102
利用实施例44步骤6的方法，1-苯磺酰基-7-氟-1H-吲唑-4-甲醛与二苯基(苯基氨基)(吡啶-4-基)甲基磷酸酯反应，提供2-(1-苯磺酰基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮和2-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮的4∶1混合物。该混合物不用纯化就随后使用。产物：2-(1-苯磺酰基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮，MS：396.1[M+H]，和2-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮，256.3[M+H]。
步骤6：4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺
按照实施例44步骤7的方法，将2-(1-苯磺酰基-7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮和2-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-1-吡啶-4-基-乙酮的4∶1混合物转变为4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺。MS：295.2[M+H]。
步骤7：(1S，4S)-5-(4-乙酰基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101112
按照实施例44步骤1的方法，(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯与1-(4-氟苯基)乙酮反应，提供(1S，4S)-5-(4-乙酰基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯类白色固体。MS：317.2[M+H]。
步骤8：5-[4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
Figure BPA00001251305101121
按照实施例92步骤2的方法，(1S，4S)-5-(4-乙酰基苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯与叔丁氧基二(二甲基氨基)甲烷反应，提供5-[4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯浅黄色固体。MS：372.3[M+H]。下列步骤的方法基于共同待审申请(美国临时申请61/067,843)所公开的实施例。
步骤9：(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
按照实施例98步骤4的方法，由4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺(0.38g，1.3mmol)和5-[4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-苯基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.53g，1.4mmol)，提供区域异构体5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯和5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯的3.7∶1的混合物。用快速色谱分离这些异构体，使用1％至3％MeOH/CH2Cl2的梯度，提供(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯黄色固体。MS：603.3[M+H]。
实施例103：7-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305101131
将一份(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(0.32g，5.2mmol)溶于10.8mL 4N HCl(用甲醇稀释的浓HCl)中，而后利用质谱，直到反应完成为止。真空浓缩混合物，用快速色谱纯化，使用9∶1∶0.1MeOH/CH2Cl2/氢氧化铵，提供0.24g 7-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体(92％产率)。MS：503.3[M+H]。
实施例104：3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐
Figure BPA00001251305101132
将0.22g份额的7-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶溶于7.8mL DMF中，加入0.16mL37％甲醛(2.2mmol，5.0当量)水溶液，而后加入0.05mL乙酸(0.9mmol，2.0当量)。将该混合物搅拌15分钟，然后加入0.46g三乙酰氧基硼氢化钠(Na(OAc)3BH)(2.2mmol，5.0当量)，搅拌反应一小时。用5mL 7N氨/甲醇淬灭产物混合物，另外搅拌30分钟。然后真空浓缩反应，用快速色谱纯化，使用9∶1∶0.1MeOH/CH2Cl2/氢氧化铵。然后将黄色固体溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤，用MgSO4干燥，蒸干，产生0.22g黄色固体。然后将该固体溶于5mL甲醇中，并在冰浴中冷却。向其中加入0.34mL 3N HCl的甲醇溶液，并在0℃搅拌混合物15分钟。真空浓缩产物混合物，得到0.2g 3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐橙红色固体(83％产率)。MS：517.3[M+H]。
实施例105：(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将2.31g份额的5-[4-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-3-氟-苯基]-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.1当量，5.9mmol)溶于37mL甲醇中。向其中加入1.59g 4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-基胺(1.0当量，5.4mmol)，而后加入1.1mL三氟乙酸，并在室温下搅拌反应16小时。真空浓缩反应，用饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液中和，过滤。用水洗涤固体，真空干燥。用二氧化硅快速色谱进行纯化，用5％-10％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到2.37g 5-{3-氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯黄色固体(70.7％产率)。MS：621.3[M+H]。
实施例106：7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305101151
按照实施例103的方法，由5-{3-氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，提供7-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氟-苯基]-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：521.2[M+H]；261.2[M+2H]。
实施例107：3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
Figure BPA00001251305101152
将1.44g份额的7-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-2-氟-苯基]-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(2.8mmol，1.0当量)溶于50mL DMF中，加入1mL 37％甲醛(13.8mmol，5.0当量)水溶液。向该混合物中加入0.32mL乙酸(5.5mmol，2.0当量))，并搅拌溶液15分钟。加入2.93g份额的Na(OAc)3BH(13.8mmol，5.0当量)，搅拌反应一小时。用30mL 7N氨/MeOH淬灭产物混合物，另外搅拌30分钟。然后将反应物在水和乙酸乙酯之间分配，用乙酸乙酯再次萃取水层。合并有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到黄色油状物。一旦向油状物中加入水，沉淀出固体。将得到的固体过滤，干燥，提供1.3g 3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[2-氟-4-(5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶黄色固体(88％产率)。MS：535.2[M+H]。
实施例108：(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯
按照实施例100步骤3的方法，由4-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺和(1S，4S)-5-(4-((E)-3-(二甲基氨基)丙烯酰基)-3，5-二氟苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯，制备(1S，4S)-5-(3，5-二氟-4-(3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯。MS：639.2[M+H]。
实施例109：7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，6-二氟苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照实施例102的方法，由(1S，4S)-5-(3，5-二氟-4-(3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)苯基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，制备7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2，6-二氟苯基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：539.3[M+H]。
实施例110：7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶
按照实施例101的方法，由7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-2，6-二氟苯基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，制备7-(2，6-二氟-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)苯基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶。MS：553.2[M+H]。
实施例111-210概括在表1中。
Figure BPA00001251305101172
Figure BPA00001251305101201
Figure BPA00001251305101211
Figure BPA00001251305101221
Figure BPA00001251305101231
Figure BPA00001251305101241
Figure BPA00001251305101251
Figure BPA00001251305101271
标准生物和药理试验方法
用标准药理学试验方法评价代表性的本发明化合物，显示本发明的化合物具有显著的抗癌活性，并且是Raf激酶的抑制剂。基于标准药理试验方法中所示的活性，本发明的化合物可因此用作抗肿瘤剂。尤其是，这些化合物可有效用于治疗、抑制肿瘤的生长或将肿瘤消除，例如，下列的那些肿瘤：乳腺，肾，膀胱，甲状腺，口腔，喉，食道，胃，结肠，卵巢，肺，胰腺，肝，前列腺和皮肤。本发明的化合物可用作抗炎药剂，并且具有与Raf激酶有关的抗炎活性。
测试RAF激酶抑制剂
测试式A的化合物作为B-Raf激酶、突变体B-Raf激酶和C-Raf激酶的Raf激酶抑制剂，这些激酶与抑制肿瘤细胞的生长有关，肿瘤细胞含有受体酪氨酸激酶、K-Ras和Raf激酶的致癌形式。
B-RAF激酶：
试剂：Flag/GST标记的重组人B-Raf(用Sf9昆虫细胞制备)，人非活性Mek-1-GST(用大肠杆菌制备的重组蛋白)；和磷酸基-MEK1特异性多克隆的Ab(得自于Cell Signaling Technology(Cat.#9121))。
测试B-RAF激酶抑制剂
B-Raf1激酶试验方法：B-Raf-1用于磷酸化GST-MEK1。用磷酸基特异性抗体(得自于Cell Signaling Technology，Cat.#9121)(其检测MEK1上的217和221位置的两个丝氨酸残基的磷酸化)测定MEK1磷酸化。
按照本发明，使用下列激酶试验方案：
B-Raf试验储备溶液
1.试验稀释缓冲液(ADB)：20mM MOPS，pH7.2，25mM β-磷酸甘油，5mM EGTA，1mM原钒酸钠，1mM二硫苏糖醇，0.01％Triton X-100。
2.镁/ATP鸡尾酒：ADB溶液(minus Triton X-100)加上200μM冷的ATP和40mM氯化镁。
4.活性激酶：活性B-Raf：每个试验点使用0.2nM。
5.非活性GST-MEK1：使用2.8nM的最终浓度。
6.TBST-Tris(50mM，pH7.5)，NaCl(150mM)，Tween-20(0.05％)
7.抗GST Ab(GE)
8.抗pMEK Ab(Upstate)
9.抗兔Ab/铕缀合物(Wallac)。
B-RAF试验方法：
1.每个试验(即，96孔板的每个孔)加入25μL ADB(含有B-Raf和Mek)。
2.加入25μL 0.2mM ATP和40mM氯化镁(在镁/ATP鸡尾酒中)。
3.在室温培养45分钟(偶尔进行摇动)。
4.将该混合物转到抗-GST Ab包被的96孔板(Nunc Immunosorb板，用a-GST包被)中。在使用之前，将板用TBS-T重新洗涤3次。
5.在低温室中，在30℃培养。
6.用TBST洗涤3次，加入抗-磷酸基MEK1(1∶1000，根据批量稀释)。
7.在摇动的培养箱中，在室温培养60分钟。
8.用TBST洗涤3次，加入抗兔Ab/铕缀合物(Wallac)(1∶500，根据批量稀释)。
9.在平台振荡器上，在室温培养60分钟。
10.用TBS-T将板洗涤3次。
11.加入100μL Wallac Delfia增强溶液，并搅拌10分钟。
12.用Wallac Victor型平板读数器来读板。
13.对于单个点，收集数据并分析，按照Mallon R.等人(2001)Anal.Biochem.294：48所描述的方法测定IC50值。
测试C-RAF激酶抑制剂
在先前描述的Raf-MEK-MAP激酶级联反应试验(Mallon R，等人(2001)Anal.Biochem.294：48)中进行试验，只不过C-Raf激酶购买于Upstate，LakePlacid，NY，并且每个试验点使用0.215nM的浓度。
测试B-RAF激酶的突变体的抑制剂
在先前描述的Raf-MEK-MAP激酶级联反应试验(Mallon R，等人(2001)Anal.Biochem.294：48)中进行试验，只不过使用B-Raf激酶突变体(V600E)。
结果分析
用＞80％抑制的单点试验(single point assay)，对式A的化合物进行B-RafIC50值的测定。单点试验：10mg/mL时的％抑制(％抑制＝1-式A化合物处理的样品/未经处理的对照样品)。测定各个化合物浓度的％抑制。IC50值测定-典型地，用1μM至3nM或0.1μM至300pm(半对数稀释)的化合物浓度进行B-Raf试验。
所选择的式A化合物显示出Raf激酶IC50值范围是从1μM至0.1nM，表明化合物是Raf激酶(包括B-Raf激酶、突变体B-Raf激酶和C-Raf激酶)的有效抑制剂。数据概括在表2中。
表2.式A化合物的B-Raf IC50值数据
实施例    平均IC50(μM)
  实施例   平均IC50(uM)
  1   0.002
  2   0.002
  3   0.001
  4   ＞1
  5   0.006
  6   0.057
  7   0.087
  8   0.001
  9   0.004
  10   0.054
  11   0.002
  12   0.0004
  13   0.0003
  14   0.002
  15   0.01
  16   0.009
  17   0.044
  18   0.0006
  19   0.071
  20   0.835
  21   ＞1
  22   ＞1
  23   ＞1
  24   NT
  25   0.001
  实施例   平均IC50(uM)
  26   0.01
  27   ＜0.0003
  28   0.016
  29   0.0005
  30   ＜0.003
  31   0.0018
  32   0.0087
  33   ＜0.0003
  34   0.0023
  35   0.0015
  36   0.0082
  37   0.021
  38   0.0005
  39   0.0005
  40   0.0007
  41   ＜0.0003
  42   0.0004
  43   0.134
  44   0.0006
  45   ＜0.0003
  46   0.0032
  47   0.0008
  48   ＞1.0
  49   0.255
  50   ＞1.0
  51   0.0008
  52   ＜0.0003
  53   ＜0.0003
  54   0.15
  实施例   平均IC50(uM)
  55   NT
  56   ＜0.0003
  57   ＜0.0003
  58   ＜0.0003
  59   ＜0.0003
  60   ＜0.0003
  61   ＜0.0003
  62   ＜0.0003
  63   ＜0.0003
  64   0.003
  65   0.302
  66   0.329
  67   ＞1.0
  68   0.058
  69   NT
  70   NT
  71   NT
  72a   0.566
  72b   0.417
  73   0.002
  74   NT
  75   0.0003
  76   0.004
  77   0.017
  78   0.0007
  79   0.004
  80   0.048
  81   0.0004
  82   0.002
  实施例   平均IC50(uM)
  83   ＞1.0
  84   ＞1.0
  85   0.036
  86   0.27
  87   0.032
  88   ＞1.0
  89   NT
  90   0.046
  91   0.162
  92   NT
  93   ＜0.0003
  94   0.0001
  95   0.00059
  96   NT
  97   ＜0.0003
  98   ＜0.0003
  99   0.0016
  100   ＜0.0002
  101   ＜0.0001
  102   0.00204
  103   ＜0.0003
  104   0.00024
  105   NT
  106   ＜0.0003
  107   ＜0.0003
  108   NT
  109   ＜0.0003
  110   ＜0.0001
  111   NT
  实施例   平均IC50(uM)
  112   0.0228
  113   0.067
  114   0.0049
  115   0.0091
  116   0.0618
  117   0.0028
  118   0.0067
  119   0.0091
  120   0.0064
  121   ＞0.1
  122   0.0191
  123   NT
  124   0.0376
  125   0.0449
  126   0.0612
  127   0.0313
  128   0.0394
  129   0.0021
  130   0.0759
  131   0.0010
  132   0.0004
  133   ＜0.0003
  134   ＜0.0003
  135   ＜0.0003
  136   ＜0.0003
  137   0.0038
  138   0.0004
  139   0.0012
  140   0.0012
  实施例   平均IC50(uM)
  141   0.0023
  142   0.0022
  143   0.0007
  144   0.0006
  145   0.0744
  146   0.0063
  147   ＞0.1
  148   0.0073
  149   0.0032
  150   0.0399
  151   0.0064
  152   0.0064
  153   0.0037
  154   0.0114
  155   0.0035
  156   0.0006
  157   0.0012
  158   0.0209
  159   0.002
  160   0.0253
  161   0.0027
  162   0.0005
  163   ＜0.0003
  164   0.0096
  165   0.0006
  166   0.0004
  167   ＜0.0003
  168   ＜0.0003
  169   ＜0.0003
  实施例   平均IC50(uM)
  170   ＜0.0003
  171   NT
  172   0.0003
  173   0.0004
  174   0.0004
  175   0.001
  176   0.001
  177   0.004
  178   0.0067
  179   0.0086
  180   0.0018
  181   0.0021
  182   0.0013
  183   ＜0.0003
  184   ＜0.0003
  185   0.0017
  186   0.0011
  187   ＜0.0003
  188   0.0019
  189   0.0014
  190   ＜0.0003
  191   0.0561
  192   0.0004
  193   0.0188
  194   0.0091
  195   0.013
  196   0.0115
  197   0.0057
  198   0.0036
  实施例   平均IC50(uM)
  199   0.0055
  200   0.0058
  201   0.0084
  202   ＞0.1
  203   0.012
  204   0.010
  205   0.00035
  206   0.0015
  207   0.0005
  208   0.042
  209   0.0006
  210   0.0007
NT＝未检测

Claims (25)

1.式A的化合物：
Figure FPA00001251305000011
和其药学可接受的盐；
其中
R1是5-7元杂环或杂芳基环，所述环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10；
R2选自芳基环，9-14元双环芳基环，5-7元杂芳基环和9-14元双环杂芳基环，所述杂芳基环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-OPO(OR7)2，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10；
R3、R4和R5各自独立地选自：碳连接的R6，-X-W-R6，H，J，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-NR7C(O)R7，-CN，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3-10个碳的环烷基环，芳基环，5-7元杂环和5-10元杂芳基环，所述杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，所述1-6个碳原子的烷基、1-8个碳原子的支链烷基、芳基环、5-7元杂环和5-10元杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7和YR10，其中R3、R4和R5中的至少一个包含R6；
R6是6-14元桥联的双环杂环或双环螺杂环，所述环任选被一个或多个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；
R7是H，或独立地选自任选被一个至四个选自下列的取代基取代的1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，芳基环和5-10元杂芳基环：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R，-OR，-S(O)mR，-NRR，-NRS(O)mR，-OR9OR，-OR9NRR，-N(R)R9OR，-N(R)R9NRR，-NRC(O)R，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)NRR，-OC(O)R，-OC(O)OR，-OC(O)NRR，NRC(O)R，-NRC(O)OR，-NRC(O)NRR，-R8OR，-R8NRR，-R8S(O)mR，-R8C(O)R，-R8C(O)OR，-R8C(O)NRR，-R8OC(O)R，-R8OC(O)OR，-R8OC(O)NRR，-R8NRC(O)R，-R8NRC(O)OR，-R8NRC(O)NRR和ZR10，其中R选自1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-10个碳原子的环烷基，6-10个碳原子的芳基和6-10个原子的杂芳基，所述杂芳基包含1-3个选自N、O和S的杂原子；
R8是二价基团，其独立地选自1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，芳基，杂芳基，环烷基和环杂烷基；
R9独立地是2-6个碳原子的二价烷基；
R10独立地选自3-10个碳的环烷基环，3-10个碳的二环烷基环，芳基环，杂环，杂芳基环和与一个至三个芳基或杂芳基环稠合的杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O和S的杂原子，每个任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-H，-芳基，-CH2-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)m-芳基，-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7和-R8NR7C(O)NR7R7；
J是氟、氯、溴或碘；
m是0-2的整数；
Y是二价基团，其独立地选自键，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，O和-NR7；
X选自二价的，1-6个碳原子的烷基，2-6个碳原子的烯基，2-6个碳原子的炔基，3-10个碳的环烷基环，3-10个碳的二环烷基环，芳基环，杂环和杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子；任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-H，-芳基，-CH2-芳基，-NH-芳基，-O-芳基，-S(O)m-芳基，-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7-，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7和-R8NR7C(O)NR7R7；
W选自键，Z，-OZ-，-ZO-，-S(O)mZ-，-S(O)2NR7Z-，-NR7S(O)mZ-，-NR7Z-，-ZNR7-，-C(O)Z-；-C(O)OZ-，-C(O)NR7Z-，-NR7C(O)Z-，-NR7C(O)NR7Z-，-OC(O)Z-，-NR7C(O)OZ-和-OC(O)NR7Z-；和
Z是键或1-6个碳原子的二价烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R1是4-吡啶基或4-吗啉基，其任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-OPO(OR7)2，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10。
3.权利要求2的化合物，其中R2是下式的芳基环或双环
Figure FPA00001251305000041
其中
Figure FPA00001251305000042
是指5-7元杂芳基环，所述环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，并且所述环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10。
4.权利要求2的化合物，其中R2是苯基环或吲唑基环，其任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7，-YR8R10，-YR8NR7R7和-YR10。
5.权利要求2的化合物，其中R2选自：卤素取代的苯基，C1-C6烷基磺酰氨基取代的苯基，氨基甲酸酯基取代的苯基，C1-C6烷氧基取代的苯基氨基甲酸酯基，苄腈，羟基取代的苄腈，C1-C6烷氧基取代的苄腈，羟基苯基，C1-C6烷基取代的羟基苯基，卤素取代的羟基苯基，C1-C6烷氧基苯基，卤素取代的C1-C6烷氧基苯基，羟基吡啶基，C1-C6烷氧基吡啶基，氨基苯基，卤素取代的氨基苯基，羟基取代的氨基苯基，甲酰胺取代的苯基，羟基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的苯甲酰胺，C1-C6烷氧基取代的氨基苯基，脲取代的苯基，苯甲酰氨基，C1-C6烷基取代的苯甲酰氨基，卤素取代的苯甲酰氨基，吲唑基，C1-C6烷基取代的吲唑基，卤素取代的吲唑基，卤代C1-C6烷基取代的吲唑基，全氟C1-C6烷基取代的吲唑基，苯并咪唑基，卤素取代的苯并咪唑基，二氢-吡咯烷基，取代的二氢-吡咯烷基，二氢-吲哚基，取代的二氢-吲哚基和
Figure FPA00001251305000051
二唑基取代的苯基。
6.权利要求2的化合物，其中R6是选自下列的桥联双环杂环：
Figure FPA00001251305000052
其在氮上任选被R20取代，在桥联双环杂环的一个或多个碳上任选被R21取代，其中
R20选自H，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-C(O)R7，-S(O)mR7，1-6个碳原子的烷基，1-8个碳原子的支链烷基，3-10个碳的环烷基环，芳基环，5-7元杂环和5-10元杂芳基环，每个杂环或杂芳基环包含1-3个选自N、O或S的杂原子，每个1-6个碳原子的烷基、1-8个碳原子的支链烷基、芳基环、杂环和杂芳基环任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10；和
R21选自H，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7或-R8NR7C(O)NR7R7和YR10。
7.权利要求4的化合物，其中R5是R6。
8.权利要求4的化合物，其中R5是X-W-R6，X是芳基或杂芳基，且W是键。
9.权利要求4的化合物，其中R5是X-W-R6，X是芳基或杂芳基，且W是ZN R7或NR7Z。
10.权利要求4的化合物，其中R5是包含1-3个选自N、O和S的杂原子的双环螺杂环，其任选被一个至四个选自下列的取代基取代：-J，-NO2，-CN，-N3，-CHO，-CF3，-OCF3，-R7，-OR7，-S(O)mR7，-NR7R7，-NR7S(O)mR7，-OR9OR7，-OR9NR7R7，-N(R7)R9OR7，-N(R7)R9NR7R7，-NR7C(O)R7，-C(O)R7，-C(O)OR7，-C(O)NR7R7，-OC(O)R7，-OC(O)OR7，-OC(O)NR7R7，NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)NR7R7，-R8OR7，-R8NR7R7，-R8S(O)mR7，-R8C(O)R7，-R8C(O)OR7，-R8C(O)NR7R7，-R8OC(O)R7，-R8OC(O)OR7，-R8OC(O)NR7R7，-R8NR7C(O)R7，-R8NR7C(O)OR7，-R8NR7C(O)NR7R7和YR10。
11.化合物，其选自：
3-(7-{6-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{6-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{6-[(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基氨基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
(3R)-N-{4-[3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}奎宁环-3-胺，
(3R)-N-{5-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]吡啶-2-基}奎宁环-3-胺，
3-{7-[(1-氮杂双环[2.2.2]辛-4-基甲基)氨基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，
3-[3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-[3-(3-羟基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，
3-[7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，
3-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-[3-(4-氯-3-羟基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
5-[7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯酚，
5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯酚，
2-氯-5-{7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，
5-[7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氯苯基乙酸酯，
7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-氯-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，
7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]吡啶-2-酚，
4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯胺，
1-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯基}脲，
3-(3-甲氧基苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-氯-5-{7-[4-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)苯基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基}苯酚，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
5-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(3-甲氧基苯基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
5-(7-{4-[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，
5-(7-{4-[(1S，4S)-5-乙酰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)-2-氟苯酚，
7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-{6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯甲酰胺，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-氟-2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{2-[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-5-氟苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4-氟苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-{4-氟-2-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-氟-5-(7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(4-氟-3-甲氧基苯基)-7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-氟-5-(7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{2-氯-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{2-氯-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
7-{2-氯-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氯-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(3-羟基-4-甲基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-氟苯酚，
3-[3-(2，3-二氟苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-(3-{3-[(甲磺酰基)氨基]-苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯基}氨基甲酸甲酯，
4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-羟基苄腈，
{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}氨基甲酸叔丁酯，
4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯胺，
2-氨基-5-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，
N-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-羟基苯基}甲酰胺，
N-{4-[7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]-2-甲氧基苯基}甲酰胺，
3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并-[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-{2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基}-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，
7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(7-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基-3-[7-(三氟甲基)-1H-吲唑-4-基]吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-(7-氯-6-氟-1H-吲唑-4-基)-7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，
3-[3-(1H-吲哚-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-[3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
7-(8-乙基-8-氮杂双环-[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
2-氯-5-[7-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]苯酚，
7-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(3-(3-(1，3，4-二唑-2-基)苯基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并-[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-[2-氯-4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶二盐酸盐，
7-[2-氯-4-((1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-(4-((1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-基)-2，6-二氟苯基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-(吡啶-4-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-[4-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-苯基]-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶盐酸盐，
(1S，4S)-5-{3-氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{3，5-二氟-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，6-二氟苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-8-氮杂双环[3.2.1]-辛烷-8-羧酸乙酯，
2-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}乙醇，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-(8-异丙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-[8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺，
2-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}-N，N-二甲基-2-氧代乙胺，
{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}乙腈，
N-乙基-3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺，
7-(8-乙酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酰胺，
(1S，4S)-5-{[3-(4-氯-3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]甲基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]苯基}-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(1S，4S)-5-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-{3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{4-[3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(2S)-2-({3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}羰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-(8-L-脯氨酰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
1-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}丙-2-酮，
3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-3-(3-甲氧基苯基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-氟苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
3-(7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基)苯酚，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-甲基苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{2-甲基-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环-[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-(8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
{3-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}乙腈，
3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-5-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-[6-(8-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氯-1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环-[2.2.2]辛-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-4，6-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
5-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N--二甲苯胺，
7-{2，4-二氟-6-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
2-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-N，N-二甲基-5-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯胺，
7-{顺式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]-辛-8-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{顺式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{反式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟甲基)苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-萘基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-1-萘基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3，5-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，3-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，5-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{3，5-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2，3-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2，5-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]-2，6-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-异丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-异丙基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-5-环丁基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2，6-二氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基-7-{2，3，5，6-四氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{3-氯-4-[3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-{顺式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{顺式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-{反式-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基]环己基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[顺式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-7-[反式-4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{反式-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]环己基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氯-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚-2-基]苯基}-3-(7-氟-1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-3-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟甲基)苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-溴-4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{3-氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]-2-(三氟甲基)苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-溴-4-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2，6-二氟-4-[(1S，4S)-5-甲基-5-氧化-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{5-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]呋喃-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-({4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]呋喃-2-基}甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
7-{5-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]呋喃-3-基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-({5-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]噻吩-2-基}甲基)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{5-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]噻吩-2-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{5-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]噻吩-2-基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(3-内)-3-[3-(1H-吲唑-4-基)-6-甲基-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸乙酯，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-[6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)吡啶-3-基]-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{6-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环-[2.2.1]庚-5-基]吡啶-3-基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
(1S，4S)-5-{3-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苄基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯，
(1S，4S)-5-{4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苄基}-2，5-二氮杂双环[2.2.1]-庚烷-2-羧酸叔丁酯，
3-(1H-吲唑-4-基)-7-{4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]-庚-5-基甲基]苯基}-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]-2-氟苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氟-4-[(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{2-氟-4-[(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
7-{4-[(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-基甲基]苯基}-3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶，
9-{3-氟-4-[3-(1H-吲唑-4-基)-2-吡啶-4-基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]苄基}-3，7-二氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷，
和它们的药学可接受的盐。
12.制备权利要求1的化合物的方法，包括下列步骤：(a)式1的取代的酮
Figure FPA00001251305000201
与N，N-二烷基甲酰胺的乙缩醛或N，N-二烷基乙酰胺的乙缩醛进行反应，得到式2的烯氨酮化合物
Figure FPA00001251305000202
和
(b)式2的烯氨酮化合物与式8的取代的3-氨基吡唑进行反应
Figure FPA00001251305000203
13.制备权利要求1的化合物的方法，包括下列步骤：
(a)式2的烯氨酮化合物
Figure FPA00001251305000204
与式8a的氨基吡唑反应
Figure FPA00001251305000205
得到式3c和3d的化合物
Figure FPA00001251305000211
(b)将式3c和3d化合物中的一个或两个化合物卤化，得到式3e和3f化合物中的一个或两个化合物
Figure FPA00001251305000212
和
(c)使用芳基或杂芳基硼酸或相应的硼酸酯，使式3e和3f化合物中的一个或两个化合物进行钯催化的Suzuki偶合。
14.按照权利要求13的方法，包括在步骤(b)之前分离式3c和3d化合物的额外步骤。
15.按照权利要求13的方法，包括在步骤(c)之前分离式3e和3f化合物的额外步骤。
16.按照权利要求13的方法，包括在步骤(c)之后分离化合物的额外步骤。
17.药物组合物，其包含按照权利要求1-10中任一项的化合物和药学可接受的载体。
18.药物组合物，其包含按照权利要求1-10中任一项的化合物与其它激酶-抑制药物组合物或化学治疗剂，和药学可接受的载体的组合。
19.按照权利要求16或17的药物组合物，其能够抑制Raf激酶活性。
20.在哺乳动物中治疗与抑制Raf激酶活性有关的疾病的方法，该方法包括：给予哺乳动物药学有效量的按照权利要求1-10中任一项的化合物。
21.权利要求20的方法，其中所述疾病与B-Raf激酶依赖性病症、突变体B-Raf激酶病症或C-Raf激酶依赖性病症有关。
22.权利要求20的方法，其中所述疾病包括炎症或癌症。
23.权利要求22的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌，肾癌，膀胱癌，甲状腺癌，口腔癌，喉癌，食道癌，胃癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，皮肤癌，肝癌，前列腺癌和脑癌。
24.治疗B-Raf激酶依赖性癌的方法，该方法通过给予患者权利要求1-10中任一项的化合物。
25.权利要求24的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌，肾癌，膀胱癌，甲状腺癌，口腔癌，喉癌，食道癌，胃癌，结肠癌，卵巢癌，肺癌，胰腺癌，皮肤癌，肝癌，前列腺癌和脑癌。
CN2009801153285A 2008-02-29 2009-02-27 吡唑并[1，5-a]嘧啶的桥联双环杂环或螺双环杂环衍生物、其制备方法和用途 Pending CN102083835A (zh)

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