KR20100123725A - 피라졸로[1,5-ａ]피리미딘의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 - Google Patents

피라졸로[1,5-ａ]피리미딘의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도 Download PDF

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KR20100123725A KR1020107020750A KR20107020750A KR20100123725A KR 20100123725 A KR20100123725 A KR 20100123725A KR 1020107020750 A KR1020107020750 A KR 1020107020750A KR 20107020750 A KR20107020750 A KR 20107020750A KR 20100123725 A KR20100123725 A KR 20100123725A
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대린 윌리암 호퍼
낸시 토레스
미누 단지쉬 듀티아
댄 마르텐 버거
시아오룬 왕
그랜디 마틴 조세프 디
춘춘 장
알레잔드로 리 듄니크
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Abstract

본 발명은 Raf 키나제 활성을 선택적으로 억제하고, Raf 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
화학식 A

Description

피라졸로[1,5-ａ]피리미딘의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 용도{BRIDGED, BICYCLIC HETEROCYCLIC OR SPIRO BICYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVES OF PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDINES, METHODS FOR PREPARATION AND USES THEREOF}
본 발명은 특정한 세포 유형의 이상 성장을 억제하는데 유용한 새로운 피라졸로[1,5-a]피리미딘 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 특정한 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체, 이의 상응하는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 유도체는 종양발생(oncogenic) 형태의 수용체 티로신 키나제인 K-Ras 및 Raf 키나제를 함유하는 종양 세포의 성장을 억제한다.
Raf는 문헌[McCubrey et al., Leukemia, 12(l2), 1903-1929 (1998); Ikawa et al., Mol. and Cell. Biol. 8(6), 2651-2654 (1988); Sithanandarn et al., Oncogene 5, 1775-1780 (1990); 및 Konishi et al., Biochem. and Biophys. Res. Comm. 216(2), 526-534 (1995)]에 기술된 바와 같이, 종양단백 키나제인 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf(Raf-1로도 공지됨)를 발현시키는 다유전자 군이다. 상기 3가지 Raf 키나제는 모두 특정한 인간 조혈 세포에 존재하여 작용하며, 이들의 잘못된 발현은 사이토카인 의존성의 파기를 초래할 수 있다. 이들의 조절 메커니즘은, 문헌[Mason et al., EMBO J. 18, 2137-2148 (1999)]에 기술된 바와 같이 C-Raf 및 A-Raf는 충분한 활성을 위해서는 키나제 도메인의 N 영역 내에서 추가적인 세린 및 티로신 포스포릴화를 필요로 하는 것으로 보인다는 점에서 서로 상이하다. 또한, B-Raf 키나제는 A-Raf 키나제 또는 C-Raf 키나제보다 훨씬 높은 기저 키나제 활성을 갖는 것으로 보인다. 상기 3가지 Raf 키나제는 세포분열 및 항세포사멸 신호의 전달에 있어서 중요한 역할을 한다. B-Raf 키나제는 문헌[Wan et al., Cell 116, 855-867 (2004)]에 기술된 바와 같이 각종 인간 암에서 빈번히 돌연변이되고, 이는 특정한 Raf 키나제가 암과 연관되어 있음을 나타낸다. 세포질 세린/트레오닌 키나제 B-Raf 키나제 및 혈소판 유래 성장인자 수용체(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR) 군의 수용체 티로신 키나제는 등가 아미노산의 돌연변이에 의해 암에서 흔히 활성화된다. 문헌[Dibb, Nature Reviews, Cancer 4(9), 718-27 (2004)]에 기술된 바와 같이, 이러한 매우 상이한 키나제들이 유사한 종양발생 호발 부위(hot spot)를 공유하는 이유 및 PDGFR 막근접 영역도 또한 빈번한 종양발생 표적인 이유가 구조 연구로 간파되었다.
B-Raf는 세포 성장 및 생존을 조절하는 세포 성장 및 악성 형질변환 경로 활성화를 매개하는 Ras-조절된 키나제를 인코딩한다. Ras/Raf/MEK 경로의 활성화는 세포 표면부터 세포 핵까지 일련의 사건을 초래하여, 궁극적으로 세포 증식, 세포 사멸, 분화 및 형질변환에 영향을 미친다. 문헌[Davies H., et al. (2002) Nature 417:906 및 Rajagopalan H., et al . (2002) Nature 418, 934]에서 보고된 바와 같이, B-Raf 돌연변이의 활성화는 악성 흑색종의 66%에서 발견되었고 대장암을 비롯한 다른 암에서는 보다 적은 비율로 발견되었다. 최근, B-Raf는 문헌[Wan et al. (2004) Cell 116, 855-867]에 기술된 바와 같이 각종 인간 암에서 빈번히 돌연변이되는 것으로 밝혀졌다. B-Raf 돌연변이는 또한 비-소세포성 폐 암종(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)에 통상적인 MAP 키나제 경로 활성화의 원인이기도 하다. NSCLC에서 지금까지 보고된 특정한 B-Raf 돌연변이는 비-V600(89%; P < 10-7)이고, 이는 NSCLC에서의 B-Raf 돌연변이가 흑색종에서의 그것과는 질적으로 상이함을 강력히 시사해준다. 따라서, 문헌[Karasarides et al., Oncogene 23(37), 6292-6298 (2004) 및 Bollag et al., Current Opinion in Invest. Drugs, 4(12), 1436-1441 (2003)]에 기술된 바와 같이, Raf 키나제 억제제에 대한 응답에 있어서 폐암과 흑색종 사이에 치료상의 차이점이 있을 수도 있다. 통상적인 것은 아니지만, 문헌[Brose et al., Cancer Research 62(23):6997-7000 (2002)] 및 미국 특허 출원 공개 제 2005/267060 호에 기술된 바와 같이 인간 폐암에서의 B-Raf 돌연변이는 표적 치료(targeted therapy)에 감작성인 종양의 하위세트를 식별할 수도 있다.
Raf 키나제는 또한 신호 전달 경로(이에 의해 특정한 세포외 자극은 포유류 세포에서 정밀한 세포성 응답을 이끌어냄)의 핵심 성분이다. 활성화된 세포 표면 수용체는 혈장 막의 내부면에서 Ras/Rap 단백질을 활성화시키고, 이는 다시 Raf 단백질을 끌어들여 활성화시킨다. 활성화된 Raf 단백질은 세포내 단백질 키나제 MEK1 및 MEK2를 포스포릴화 및 활성화시킨다. 활성화된 MEK는 다시 p42/p44 미토겐-활성화된 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase, MAPK)의 포스포릴화 및 활성화를 촉진시킨다. 활성화된 MAPK의 다양한 세포질 및 핵 기질은 세포 환경 변화에 대한 세포성 응답과 직·간접적으로 연관되어 있다. 실제로, 문헌[Solit et al., Nature, Letters to Editor, Nov. 6, 2005]에 기술된 바와 같이, B-Raf 돌연변이는 B-Raf 돌연변이 이종이식편에서 종양 성장을 제한함으로써 소분자 억제제에 의한 약리학적 MEK 억제에 대한 감작성을 예측하는 것으로 밝혀졌다. Raf 단백질을 인코딩하는 3가지의 독특한 유전자, 즉 A-Raf, B-Raf 및 C-Raf(Raf-1로도 공지됨)가 포유동물에서 식별되었고, mRNA의 차별적인 스플라이싱으로 생성되는 아이소형 변이체가 공지되어 있다. 따라서, 종양발생 형태의 수용체 티로신 키나제인 K-Ras, A-Raf 키나제, B-Raf 돌연변이 키나제, B-Raf 키나제 및 C-Raf 키나제를 포함하는 종양 세포의 성장을 억제하는 화합물을 확인하고 그 특성을 규정하는 것이 바람직하다.
국제 특허 공개 제 WO 2004/052315 호에는 특정한 바이사이클릭 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘을 비롯한 특정한 티로신 키나제 억제제가 기술되어 있다. 그러나, 가교된 바이사이클릭 피라졸로[1,5-a]피리미딘은 전혀 기술된 바가 없고, 피라졸로[5,1-a]피리미딘 고리 골격에 축합된, 가교된 바이사이클릭 잔기를 포함하는 다른 고리 시스템이, 가교된 바이사이클릭 피라졸로[1,5-a]피리미딘의 구조-활성 관계(structure-activity relationship, SAR)에 어떤 영향을 미치는지에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. Raf 키나제 활성을 선택적으로 억제하고, 임의의 Raf 키나제에 의해 매개되는 질병을 치료하는데 유용한 새로운 화합물이 요구되고 있다. 본 발명의 가교된 바이사이클릭 피라졸로[1,5-a]피리미딘 조성물은 이러한 충족되지 않는 요구를 충족시키고, 포유동물에서 암 및 염증을 비롯한 Raf 키나제와 연관된 질병을 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 A]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 아릴 고리, 9-14원 바이사이클릭 아릴 고리, 5-7원 헤테로아릴 고리 및 9-14원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -OPO(OR7)2, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R3, R4 및 R5는 탄소 연결된 R6, -X-W-R6, H, J, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -CN, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 R6을 포함하고;
R6은 6-14원의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 6-14원 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R7은 H이거나, 또는 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 아릴 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R, -OR, -S(O)mR, -NRR, -NRS(O)mR, -OR9OR, -OR9NRR, -N(R)R9OR, -N(R)R9NRR, -NRC(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -R8OR, -R8NRR, -R8S(O)mR, -R8C(O)R, -R8C(O)OR, -R8C(O)NRR, -R8OC(O)R, -R8OC(O)OR, -R8OC(O)NRR, -R8NRC(O)R, -R8NRC(O)OR, -R8NRC(O)NRR 및 ZR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R은 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬, 탄소 원자수 6-10의 아릴 및 원자수 6-10의 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하고;
R8은 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이고;
R9는 독립적으로 탄소 원자수 2-6의 2가 알킬 기이고;
R10은 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 탄소 원자수 3-10의 바이사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 고리, 및 1-3개의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 축합된 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 각각의 고리는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7-, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7 및 -R8NR7C(O)NR7R7로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
J는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
m은 0-2의 정수이고;
Y는 결합, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, O 및 -NR7로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이고;
X는 탄소 원자수 1-6의 2가 알킬 기, 탄소 원자수 2-6의 알켄일 기, 탄소 원자수 2-6의 알킨일 기, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 탄소 원자수 3-10의 바이사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 기 및 고리는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7-, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7 및 -R8NR7C(O)NR7R7로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
W는 결합, Z, -OZ-, -ZO- -S(O)mZ-, -S(O)2NR7Z-, -NR7S(O)mZ -, -NR7Z-, -ZNR7-, -C(O)Z-, -C(O)OZ-, -C(O)NR7Z-, -NR7C(O)Z-, -NR7C(O)NR7Z-, -OC(O)Z-, -NR7C(O)OZ- 및 -OC(O)NR7Z-로부터 선택되고;
Z는 결합 또는 탄소 원자수 1-6의 2가 알킬이다.
또한, 본 발명은 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리가, 질소 상에서 R20으로 임의로 치환되고 하나 이상의 탄소 상에서 R21로 임의로 치환된
Figure pct00002
로부터 선택되고, 여기서
R20은 H, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -C(O)R7, -S(O)mR7, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R21은 H, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되고; 여기서 J, Y, m 및 R7 -10은 상기 정의된 것인 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 다른 키나제 억제성 약학 화합물 또는 화학요법제와 함께 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 1의 치환된 케톤을 N,N-다이알킬폼아마이드의 아세탈 또는 N,N-다이알킬아세트아마이드의 아세탈과 반응시켜 하기 화학식 2의 엔아민온 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 8의 치환된 3-아미노피라졸과 반응시켜 화학식 A의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 A
Figure pct00003
[화학식 1]
Figure pct00004
[화학식 2]
Figure pct00005
[화학식 8]
Figure pct00006
상기 식에서,
R1-10, J, m, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법으로서,
(a) 하기 화학식 2의 엔아민온 화합물을 하기 화학식 8a의 아미노피라졸과 반응시켜 하기 화학식 3c 및 3d의 화합물을 제공하는 단계;
(b) 화학식 3c 및 3d의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 할로겐화하여 하기 화학식 3e 및 3f의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 제공하는 단계; 및
(c) 화학식 3e 및 3f의 화합물 중 하나 또는 둘 다를, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 또는 상응하는 보론에이트 에스터를 사용하여 팔라듐 촉매에 의해 스즈키(Suzuki) 커플링시켜 본 발명의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 제공하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 A
Figure pct00007
화학식 2
Figure pct00008
[화학식 8a]
Figure pct00009
[화학식 3c]
Figure pct00010
[화학식 3d]
Figure pct00011
[화학식 3e]
Figure pct00012
[화학식 3f]
Figure pct00013
본 발명은 각각 할로겐화 단계 전에 화학식 3c 및 3d의 화합물을 분리하고, 팔라듐 촉매에 의한 스즈키 커플링 단계 전에 화학식 3e 및 3f의 화합물을 분리하고, 팔라듐 촉매에 의한 스즈키 커플링 단계 후에 화학식 A의 화합물을 분리하는 독립적인 추가 단계를 제공한다.
또한, 본 발명은 세포를 화학식 A의 화합물과 접촉시켜 상기 화합물이 A-Raf 키나제, B-Raf 키나제, 돌연변이 B-Raf 키나제 및 C-Raf 키나제로부터 선택되는 Raf 키나제의 활성을 억제함을 포함하는, 세포에서 Raf 키나제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적 유효량의 화학식 A의 화합물을 환자에게 투여하여, 암 또는 염증을 포함하는 A-Raf 키나제, B-Raf 키나제, 돌연변이 B-Raf 키나제 또는 C-Raf 키나제 의존성 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 A의 화합물을 환자에게 투여하여, A-Raf 키나제, B-Raf 키나제, 돌연변이 B-Raf 키나제 및 C-Raf 키나제로부터 선택되는 Raf 키나제와 연관된 포유류 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 Raf 키나제와 연관된 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 상기 암은 유방암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 구강암, 후두암, 식도암, 위암, 결장암, 난소암, 폐암, 췌장암, 피부암, 간암, 전립선암 및 뇌암으로부터 선택된다.
정의
본 발명의 피라졸로[1,5-a]피리미딘과 관련하여 하기 정의가 사용된다. 용어 "알킬"은 직쇄 알킬 기 및 분지쇄 알킬 기를 비롯한, 탄소 원자수 1 내지 8의 포화된 지방족 기를 지칭한다. 한 실시양태에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 주쇄 내에 6개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "알킬"은 단독으로 사용되거나, "알킬아민"과 같이 화학명의 일부로서 사용될 수 있다. 용어 "알켄일" 및 "알킨일"은 상기 알킬과 길이 및 가능한 치환이 유사하지만 각각 하나 이상의 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하는 불포화된 지방족 기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 비분지된 사이클로알킬 고리 및 분지된 사이클로알킬 고리를 비롯한 탄소 원자수 3 내지 10의 포화 또는 부분 불포화된 지환족 고리를 지칭한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 예컨대 6 내지 10개의 탄소 원자를 비롯하여 6 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 방향족 카보사이클릭 잔기를 지칭하고, 이는 단일 고리(모노사이클릭) 또는 서로 축합되거나 공유 결합된 다중 고리(여기서, 고리 중 하나 이상은 방향족임)일 수 있다. 아릴 잔기의 임의의 적합한 고리 위치가 상기 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수도 있다. 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸이 포함된다. 아릴 기는 임의로 치환될 수도 있다. 다른 임의적인 치환기 이외에, 아릴 기는 옥소 치환기에 의해 치환될 수도 있고, 이는 고리 탄소 원자 중 하나가 카보닐 기의 일부임을 의미한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 예컨대 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하고, 이는 단일 고리 또는 서로 축합되거나 공유 결합된 다중 고리(여기서, 고리 중 하나 이상은 방향족임)일 수 있다. 상기 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있고, 여기서 상기 질소 또는 황 원자(들)는 임의로 산화되거나, 상기 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로아릴 잔기의 임의의 적합한 고리 위치가 상기 정의된 화학 구조에 공유 결합될 수도 있다. 헤테로아릴의 적합한 예로는 3-피리딘일, 4-피리딘일, 1-H-인다졸-4-일 또는 인돌-1-일이 포함된다. 헤테로아릴 기는 임의로 치환될 수도 있다. 다른 임의적 치환기 이외에, 헤테로아릴 기는 옥소 치환기에 의해 치환될 수도 있고, 이는 고리 탄소 원자 중 하나가 카보닐 기의 일부임을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릭", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은 예컨대 5 내지 7개의 고리 원(員)을 갖는 스피로사이클릭 및 가교된 헤테로사이클릭 고리 시스템을 비롯한, 안정된 포화 또는 부분 불포화된 일환상(모노사이클릭) 또는 다환상 헤테로사이클릭 고리 시스템을 지칭하기 위해 호환적으로 사용될 수 있다. 헤테로사이클릭 고리 원은 탄소 원자와, 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 1 내지 3개의 헤테로원자이고, 여기서 상기 질소 또는 황 원자(들)는 임의로 산화되거나, 상기 질소 원자(들)는 임의로 4차화된다. 헤테로사이클릭, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴 기는 임의로 치환될 수도 있다. 다른 임의적 치환기 이외에, 헤테로사이클릭, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴 기는 옥소 치환기에 의해 치환될 수도 있고, 이는 고리 탄소 원자 중 하나가 카보닐 기의 일부임을 의미한다. 헤테로사이클릭, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴 기는 하나 이상의 축합된 고리를 포함할 수도 있다.
용어 "스피로 헤테로사이클릭"은 동일 원자에서 또 다른 고리 시스템에 결합된 하나 이상의 헤테로사이클릭 고리 시스템을 지칭한다.
용어 "가교된 바이사이클릭"은 인접하지 않은 원자 상에서 또 다른 고리 시스템에 축합된 헤테로사이클릭 고리 시스템(여기서, 고리 시스템 중 하나 이상은 헤테로사이클릭 고리임)을 지칭한다. "가교된 바이사이클릭" 고리 시스템의 적합한 예는 본 명세서의 실시예란에 제공되어 있으며, 질소 상에서 R20으로 임의로 치환되고 하나 이상의 탄소 상에서 R21로 임의로 치환된
Figure pct00014
을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 여기서
R20은 H, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -C(O)R7, -S(O)mR7, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R21은 H, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되고; 여기서 R7-10은 상기 정의된 것이다.
용어 "바이사이클릭 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리"는 화학식
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
의 고리 골격을 지칭한다.
기호
Figure pct00017
는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 용어 "Het"는 1-2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 고리를 지칭한다. 바이사이클릭 아릴 고리 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 각각 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 담체"는 약학적으로 허용가능한 희석제 및 부형제를 포함한다.
본원에서 사용되고 호환적으로 사용되는 용어 "개체", "대상" 또는 "환자"는 포유동물을 비롯한 임의의 동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
예시적인 실시양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 A의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 A
Figure pct00018
상기 식에서,
R1-R10, J, m, W, X, Y 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
R1의 적합한 예로는 티엔일, 퓨릴, 인돌일, 피롤일, 티오페닐, 벤조퓨릴, 벤조티오페닐, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 이미다졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 피리딘일, 피롤리딜, 옥솔란일, 티올란일, 피페리딘일, 피페라진일, 티아졸일, 트라이아졸일, 피라졸일, 피라진일, 피리다진일, 피리미딘일 및 모폴린일이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 임의의 허용가능한 위치에서 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리 골격에 치환될 수도 있다. 한 실시양태에 따르면, R1은 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -OPO(OR7)2, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 4-피리딘일 또는 4-모폴린일이다.
R2의 적합한 예로는 할로겐 치환된 페닐, C1-C6 알킬설폰아미도 치환된 페닐, 카바메이트 치환된 페닐, C1-C6 알콕시 치환된 페닐카바메이트, 벤조나이트릴, 하이드록실 치환된 벤조나이트릴, C1-C6 알콕시 치환된 벤조나이트릴, 하이드록시페닐(페놀), C1-C6 알킬 치환된 하이드록시페닐(페놀), 할로겐 치환된 하이드록시페닐(페놀), C1-C6 알콕시페닐, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시페닐, 하이드록시피리딘일, C1-C6 알콕시피리딘일, 아미노 페닐(아닐린), 할로겐 치환된 아미노 페닐(아닐린), 하이드록실 치환된 아미노 페닐(아닐린), 폼아마이드 치환된 페닐, 하이드록실 치환된 페닐폼아마이드, C1-C6 알콕시 치환된 페닐폼아마이드, C1-C6 알콕시 치환된 아미노 페닐(아닐린), 우레아 치환된 페닐, 벤즈아미도, C1-C6 알킬 치환된 벤즈아미도, 할로겐 치환된 벤즈아미도, 인다졸일, C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 할로겐 치환된 인다졸일, 할로 C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 퍼플루오로 C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 벤즈아미다졸일, 할로겐 치환된 벤즈아미다졸일, 옥소-다이하이드로-벤즈아미다졸일, 다이하이드로-피롤로딘일, 치환된 다이하이드로-피롤로딘일, 다이하이드로-인돌일, 치환된 다이하이드로-인돌일 및 옥사다이아졸일 치환된 페닐이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. R2의 다른 적합한 예로는 인돌일, 벤조트라이아졸일, 옥스인돌일, 벤조티아졸론일 및 벤조옥사졸론일이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 모노사이클릭 아릴 고리 및 바이사이클릭 헤테로아릴 고리는 임의의 허용가능한 위치에서 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리 골격에 치환될 수도 있다.
한 실시양태에 따르면, R2는 아릴 고리 또는 화학식
Figure pct00019
의 바이사이클릭 아릴 고리이고,
여기서
Figure pct00020
는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된다.
다른 실시양태에 따르면, R2는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 인다졸일 고리이다.
다른 실시양태에 따르면, R2는 할로겐 치환된 페닐, C1-C6 알킬설폰아미도 치환된 페닐, 카바메이트 치환된 페닐, C1-C6 알콕시 치환된 페닐카바메이트, 벤조나이트릴, 하이드록실 치환된 벤조나이트릴, C1-C6 알콕시 치환된 벤조나이트릴, 하이드록시페닐, C1-C6 알킬 치환된 하이드록시페닐, 할로겐 치환된 하이드록시페닐, C1-C6 알콕시페닐, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시페닐, 하이드록시피리딘일, C1-C6 알콕시피리딘일, 아미노 페닐, 할로겐 치환된 아미노 페닐, 하이드록실 치환된 아미노 페닐, 폼아마이드 치환된 페닐, 하이드록실 치환된 페닐폼아마이드, C1-C6 알콕시 치환된 페닐폼아마이드, C1-C6 알콕시 치환된 아미노 페닐, 우레아 치환된 페닐, 벤즈아미도, C1-C6 알킬 치환된 벤즈아미도, 할로겐 치환된 벤즈아미도, 인다졸일, C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 할로겐 치환된 인다졸일, 할로 C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 퍼플루오로 C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 벤즈아미다졸일, 할로겐 치환된 벤즈아미다졸일, 다이하이드로-피롤로딘일, 치환된 다이하이드로-피롤로딘일, 다이하이드로-인돌일, 치환된 다이하이드로-인돌일 및 옥사다이아졸일 치환된 페닐로부터 선택된다.
R6의 적합한 예로는 질소 상에서 R20으로 임의로 치환되고 하나 이상의 탄소 상에서 R21로 임의로 치환된
Figure pct00021
을 포함하지만, 이에 한정되지 않고, 여기서
R20은 H, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -C(O)R7, -C(O)R10, -S(O)mR7, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
R21은 H, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되고; 여기서 R7 -10은 상기 정의된 것이다.
R6은 다수의 허용가능한 위치에서 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리 골격에 탄소를 통해 직접 결합("탄소 연결된"으로 지칭됨)될 수도 있다. 또한, R6은 X-W-R6으로 정의되는 스페이서 기를 이용하여 함께 연결될 때, 다수의 허용가능한 위치에서 피라졸로[1,5-a]피리미딘 고리 골격에 간접적으로 결합될 수도 있다. 한 실시양태에 따르면, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 탄소 연결된 R6으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 다른 실시양태에 따르면, R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 X-W-R6으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
한 실시양태에 따르면, R5는 탄소 연결된 R6이고, 질소 상에서 R20으로 임의로 치환되고 하나 이상의 탄소 상에서 R21로 임의로 치환된
Figure pct00022
로부터 선택되는 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 포함한다.
다른 실시양태에 따르면, R5는 X-W-R6이고, 여기서 R6은, 질소 상에서 R20으로 임의로 치환되고 하나 이상의 탄소 상에서 R21로 임의로 치환된
Figure pct00023
로부터 선택되는 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리로 치환된 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리를 포함하고, X는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 각각 추가로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W는 결합이다.
다른 실시양태에 따르면, R5는 X-W-R6이고, 여기서 R6은, 질소 상에서 R20으로 임의로 치환되고 하나 이상의 탄소 상에서 R21로 임의로 치환된
Figure pct00024
로부터 선택되는 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리를 포함하고, X는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 각각 추가로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고, W는 ZN R7 또는 NR7Z이다.
다른 실시양태에 따르면, R6은 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 고리이다.
본 발명의 화합물은 (a) 시판되는 출발 물질, (b) 문헌의 절차에 기술된 바와 같이 제조될 수도 있는 공지된 출발 물질 또는 (c) 본원에서 반응식 및 실험 절차에 기술된 새로운 중간체로부터 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 변형이 행해지기에 적합한 용매 중에서 수행된다. 유기 합성 분야의 숙련자에게는 분자 상에 존재하는 다양한 작용성은 제안된 화학적 변형과 일치해야 하는 것으로 이해되고 있다. 이 때문에 합성 단계의 순서에 대한 판단이 필요해질 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은 실시예 및 하기 반응식 1 내지 5에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00025
반응식 1을 참조하면, 불활성 용매 중에서 또는 용매 없이 수행되는, R3, R4 및 R5로 임의로 치환된 화학식 1의 케톤과 N,N-다이알킬폼아마이드의 아세탈 또는 N,N-다이알킬아세트아마이드의 아세탈의 반응으로 화학식 2의 엔아민온, 즉 3-다이알킬아미노-2-프로펜-1-온을 제공한다. 환류 온도에서 수 시간 동안 빙초산과 같은 약산 중 또는 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 다이메톡시에테인과 같은 불활성 용매 중에서, 또는 50 내지 150℃에서 용매 없이, R1 및 R2가 상기 정의된 것이거나 수소인 화학식 8의 치환된 3-아미노피라졸을 적절히 치환된 3-다이알킬아미노-2-프로펜-1-온과 반응시켜 목적하는 화학식 3a 및 3b의 화합물을 제공한다. 몇몇 경우, 유기 합성 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따른 화학식 3a 및 3b의 화합물의 화학적 개질이 당해 분야의 숙련자에 의해 수행되어 본 발명의 추가 화합물이 제공될 수도 있다. 예를 들어, 화학식 3a 및 3b의 화합물에서 임의의 R3, R4 또는 R5가 할로겐 또는 할로 아릴 기 등인 경우, 팔라듐 촉매에 의한 스즈키 또는 부흐발트(Buchwald) 커플링 반응으로 본 발명의 추가 화합물이 제공된다. 또한, 화학식 3a 및 3b의 화합물에서 임의의 R3, R4 또는 R5가 2-브로모피리딜 잔기인 경우, 후니그 염기(Hunig's base)와 같은 3차 아민 염기 또는 수소화나트륨 등의 존재하에 DMSO 또는 다른 극성 비양성자성 용매 중에서 50 내지 150℃의 승온의 상기 화합물과 아민, 알코올 또는 티올을 반응시키면 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 반응식 2에 나타낸 경로에 따라 합성될 수도 있다. 즉, 환류 온도에서 수 시간 동안 빙초산과 같은 약산 중 또는 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 다이메톡시에테인과 같은 불활성 용매 중에서, 또는 50 내지 150℃에서 용매 없이, 화학식 2의 엔아민온을 화학식 8a의 아미노피라졸과 반응시켜 화학식 3c 및 3d의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 제공할 수 있다. 화학식 3c 및 3d의 화합물을 크로마토그래피에 의해 또는 재결정을 통해 분리하고, 염소화된 탄화수소 용매 중에서 실온 내지 50℃에서 N-할로석신이미드를 사용하여 할로겐화해서 상응하는 할로-피라졸 유도체를 제공하여, 화학식 3e 및 3f의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 수득할 수 있다. 다르게는, 화학식 3c 및 3d의 화합물의 혼합물을 상기 조건하에 할로겐화한 후, 화학식 3e 또는 3f의 화합물을 분리할 수 있다. 이어서, 3e 또는 3f의 할로피라졸 화합물을, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 또는 상응하는 보론에이트 에스터를 사용하여 팔라듐 촉매에 의해 스즈키 커플링 반응시켜 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00026
치환된 3-다이메틸아미노-1-(3-헤테로아릴)-2-프로펜-1-온은 미국 특허 제 4,281,000 호 및 제 4,521,422 호에 기술되어 있고, 3-다이알킬아미노-1-페닐-2-프로펜-1-온은 미국 특허 제 4,178,449 호 및 제 4,236,005 호에 기술되어 있다. 각종 3-아미노-4-피라졸은 미국 특허 제 4,236,005호, 제 4,281,000 호, 제 4,521,422 호, 제 4,626,538 호, 제 4,654,347 호 및 제 4,900,836 호에 기술되어 있다. 피라졸로[1,5-a]피리미딘은 문헌[J. Med. Chem., 18, 645 (1974); J. Med. Chem. 18, 460 (1975); J. Med. Chem., 20, 386 (1977); Synthesis, 673 (1982)] 및 이들에 수록된 참고문헌에 기술된 바와 같이 3-아미노피라졸 및 치환된 3-아미노피라졸을 1,3-다이카보닐 화합물과 축합하여 제조된다.
화학식 8의 추가적인 아미노피라졸 중간체 화합물은 반응식 3에 나타낸 경로에 따라 얻을 수 있다. 반응식 3을 참조하면, R2가 상기 정의된 바와 같거나 수소인 화학식 5의 치환된 아세토나이트릴 화합물과 화학식 4의 치환된 에스터 화합물의 축합 반응을 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 에톡시화나트륨(이에 한정되지는 않음)과 같은 염기의 존재하에 수행하여 화학식 6의 중간체 화합물을 제공할 수 있다. 계속해서, 화학식 6의 중간체 화합물을 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 하이드라진 수화물과 반응시켜, R1 및 R2가 상기 정의된 것인 화학식 8의 아미노피라졸 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 6의 특정한 치환된 중간체 화합물의 경우, 우선 승온에서, 전형적으로는 환류 온도에서 옥시염화인과 반응시켜 화학식 7의 중간체 화합물을 제공하는 것이 필요하다. 화학식 7의 중간체 화합물은 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 하이드라진 수화물과의 후속 반응에 의해 화학식 8의 치환된 아미노피라졸 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 4의 치환된 에스터 화합물 및 화학식 5의 치환된 아세토나이트릴 화합물은 시중 공급처로부터 입수되거나 당해 분야의 숙련자에 의해 다수의 문헌 절차로 쉽게 제조될 수 있다. 화학식 8의 아미노피라졸 화합물은 또한 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 화학식 15의 알데하이드 화합물로부터 출발하는 대체 경로로부터 제조될 수도 있다. 이러한 대체 경로의 제 1 단계에서는, 시판되고 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식 15의 알데하이드 화합물을, 탄산세슘(이에 한정되지는 않음)과 같은 적절한 염기를 사용하여, 테트라하이드로퓨란과 같은 적합한 용매 중에서 화학식 16의 포스포네이트 화합물(이는 문헌[Tet. Lett., 1988, 39, 1717-1720]의 절차에 따라 제조될 수 있음)과 전형적으로 실온에서 반응시켜 화학식 17의 중간체 화합물을 제공한다. 계속해서, 화학식 17의 중간체 화합물을 클로로폼, 옥시염화인 등과 다이메틸폼아마이드의 혼합물 중에서 전형적으로 80℃에서 가열하여 상응하는 치환된 3-클로로프로펜알을 수득한다. 조질 3-클로로프로펜알을 전형적으로는 실온에서 다이메틸폼아마이드와 같은 적합한 용매 중에서 하이드록실아민으로 처리하여 상응하는 3-클로로프로펜알 옥심을 제공하고, 이어서 이를 전형적으로는 실온에서 옥시염화인(이에 한정되지는 않음)과 같은 적합한 탈수제로 처리하여 상응하는 3-클로로아크릴로나이트릴을 수득한다. 이어서, 중간체 3-클로로아크릴로나이트릴을 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 하이드라진 수화물과 후속 반응시켜 화학식 8의 목적하는 치환된 아미노피라졸 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00027
반응식 4를 참조하면, 본 발명의 화합물은 또한 승온, 전형적으로는 환류 온도에서 아세트산과 같은 약산 중에서 화학식 8의 목적하는 아미노피라졸 화합물을 알콕시메틸렌 말론에이트와 축합하여 화학식 9의 다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 화합물을 제공하는 것에 의해서도 얻을 수 있다. 수산화나트륨과 같은 수성 염기에 의해 매개되는 화학식 9의 화합물의 에스터 작용기의 가수분해로 화학식 10의 피리미돈 화합물을 제공하고, 이어서 이를 승온에서 탈카복실화하여 화학식 11의 화합물을 형성한다. 화학식 11의 피리미돈 화합물의 화학식 12의 상응하는 할로-피리미딘 화합물로의 변형을, N,N-다이에틸아닐린과 같은 아민 염기의 존재하에 승온에서 옥시염화인 또는 유사한 할로겐화제를 사용하여 수행한다. 이어서, 전이 금속 촉매의 존재하에 화학식 12의 할로-피리미딘 화합물과 M-X-W-R6(여기서, M은 수소임), 보론산, 보론에이트 에스터, 스타네인 또는 실레인의 반응으로 본 발명의 화학식 13의 화합물을 수득하고, 이를 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법에 따라 추가로 작용화시킬 수도 있다. 유사하게, 화학식 12의 할로-피리미딘 화합물은 M-X-W-R6(여기서, M은 아연, 리튬 및 마그네슘을 비롯한 금속을 포함하지만 이에 한정되지 않음)과의 반응에 의해 본 발명의 화학식 13의 화합물로 전환될 수 있다. R2가 메톡시페닐 잔기인 화합물의 경우, 승온의 피리딘 하이드로클로라이드, 또는 보론 트라이브로마이드와의 반응에 의해 상응하는 페놀(화학식 14의 화합물, R2=PhOH)이 제공된다.
[반응식 4]
Figure pct00028
반응식 5를 참조하면, R6이 스피로-바이사이클릭 잔기인 본 발명의 특정한 화합물은, 시판되는 화학식 15의 메틸 에스터 화합물로부터 1단계로 제조된 화학식 16의 케톤-케탈 화합물로부터 출발하여 얻을 수 있다(문헌[D. Tanner, P. Somfai, Syn. Commun., 16(12), 1517-1522 (1986)]). 화학식 16의 메틸 케톤 화합물의 화학식 17의 엔아민온 화합물로의 전환은 50 내지 100℃의 온도에서 불활성 용매 중에서 또는 용매 없이 N,N-다이알킬폼아마이드의 아세탈 또는 N,N-다이알킬아세트아마이드의 아세탈과의 반응에 의해 수행된다. 환류 온도에서 수 시간 동안 빙초산과 같은 약산 중 또는 톨루엔, 아세토나이트릴 또는 다이메톡시에테인과 같은 불활성 용매 중에서, 또는 50 내지 150℃에서 용매 없이, R1 및 R2가 상기 정의된 것이거나 수소인 화학식 8의 치환된 3-아미노피라졸 화합물과 화학식 17의 엔아민온 화합물의 반응으로 목적하는 화학식 18의 케탈 화합물을 생성한다. 실온 내지 100℃에서 수성 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 토스산 또는 캄포설폰산과 같은 산성 조건하에 화학식 18의 케탈 화합물을 가수분해한 후, 생성된 다이올을 산성 조건하에 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 케톤과 반응시켜 본 발명의 화학식 19의 화합물을 제공한다.
[반응식 5]
Figure pct00029
본 발명의 방법에 의해 제조된 예시적인 화학식 A의 화합물로는 하기 화합물이 포함된다:
3-(7-{6-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{6-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, (3R)-N-{4-[3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}퀴누클리딘-3-아민, (3R)-N-{5-[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}퀴누클리딘-3-아민, 3-{7-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 에틸 3-[3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(3-하이드록시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 3-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, 에틸 3-[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 5-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페놀, 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페놀, 2-클로로-5-{7-[8-(메틸설폰일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페닐 아세테이트, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-클로로-5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리딘-2-올, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]아닐린, 1-{4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페닐}우레아, 3-(3-메톡시페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-클로로-5-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(3-메톡시페닐)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5-(7-{4-[(1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀, 5-(7-{4-[(1S,4S)-5-아세틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀, 7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아마이드, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-플루오로-2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{2-[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-플루오로페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-{2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-플루오로페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-{4-플루오로-2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-플루오로-5-(7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-플루오로-5-(7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(3-하이드록시-4-메틸페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-플루오로페놀, 에틸 3-[3-(2,3-다이플루오로페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-(3-{3-[(메틸설폰일)아미노]-페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 메틸 {4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페닐}카바메이트, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-하이드록시벤조나이트릴, tert-뷰틸 {4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-메톡시아닐린, 2-아미노-5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, N-{4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-하이드록시페닐}폼아마이드, N-{4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}폼아마이드, 에틸 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로-[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-{2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 3-(7-클로로-6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(1H-인돌-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 2-클로로-5-[7-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-(3-(3-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-5-옥시도-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로-[1,5-a]피리미딘, (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터, 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 비스-하이드로클로라이드 염, 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,6-다이플루오로페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 2-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}에탄올, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(8-아이소프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[8-(메틸설폰일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복스아마이드, 2-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-N,N-다이메틸-2-옥소에탄아민, {3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}아세토나이트릴, N-에틸-3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복스아마이드, 7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복스아마이드, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]메틸}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{3-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{3-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (2S)-2-({3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(8-L-프롤일-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}프로판-2-온, 에틸 3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, {3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}아세토나이트릴, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[6-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4,6-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N,N-다이메틸아닐린, 7-{2,4-다이플루오로-6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N,N-다이메틸-5-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아닐린, 7-{시스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{시스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-나프틸}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-나프틸}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3,5-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,3-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,5-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{3,5-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,3-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,5-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]-2,6-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-아이소뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-아이소프로필-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-5-사이클로뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,6-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-7-{2,3,5,6-테트라플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{시스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{시스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(트라이플루오로메틸)페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-브로모-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{3-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-브로모-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-5-옥시도-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{5-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]퓨란-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-({4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]퓨란-2-일}메틸)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{5-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]퓨란-3-일}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-({5-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]티오펜-2-일}메틸)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{5-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]티오펜-2-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{5-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]티오펜-2-일}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 (3-엔도)-3-[3-(1H-인다졸-4-일)-6-메틸-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로-[2.2.1]헵트-5-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤질}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤질}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵테인-2-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일메틸]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{3-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 9-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤질}-3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노네인 및 이의 약학적으로 허용가능한 염.
화학식 A의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들면 문헌[Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 411-415, 1989]에 공지된 방법을 사용하여 무기 또는 유기 염으로서 수득될 수도 있다. 적절한 염 형태는 물리적 및 화학적 안정성, 유동성, 흡습성 및 용해성에 기초하여 선택됨이 당해 분야의 숙련자에게 주지되어 있다.
산성 잔기를 갖는 화학식 A의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기 및 무기 염기로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 유기 염기 및 N-테트라뷰틸암모늄 염과 같은 N-테트라알킬암모늄 염을 사용하여 형성될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물이 염기성 잔기를 함유하는 경우, 염은 유기 및 무기 산으로부터 형성될 수 있다. 예를 들면, 염은 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 석신산, 퓨마르산, 말레산, 말론산, 만델산, 말산, 프탈산, 염화수소산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메테인설폰산, 나프탈렌설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 캄포설폰산 및 마찬가지로 공지된 허용가능한 산으로부터 형성될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 적합한 예로는 설페이트; 시트레이트; 아세테이트; 옥살레이트; 클로라이드; 브로마이드; 요오다이드; 나이트레이트; 바이설페이트; 포스페이트; 산 포스페이트; 아이소니코티네이트; 락테이트; 살리실레이트; 산 시트레이트; 타르트레이트; 올레에이트; 탄네이트; 판토테네이트; 바이타르트레이트; 아스코르베이트; 석시네이트; 말레에이트; 겐티시네이트; 퓨마레이트; 글루코네이트; 글루카로네이트; 사카레이트; 폼에이트; 벤조에이트; 글루타메이트; 메테인설폰에이트; 에테인설폰에이트; 벤젠설폰에이트; p-톨루엔설폰에이트; 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)); 및 카프로에이트, 라우레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 올레에이트, 리놀레에이트 및 리놀레네이트 염과 같은 지방산의 염이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 화합물은 또한 에스터, 카바메이트 및 다른 통상적인 전구약물(prodrug)의 형태로 사용될 수 있고, 이는 이러한 형태로 투여되는 경우 생체 내에서 활성 잔기로 전환된다.
따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 A의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물은 문헌[Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985)]에 기술된 바와 같이, 허용가능한 약학적 절차에 따라 제조된다. 약학적으로 허용가능한 담체는 제형 내의 다른 성분과 상용성이고 생물학적으로 허용가능한 것들이다. 본원에서 사용되는 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 생각하는 생물학적 또는 의학적 응답(이는 하기 (1) 내지 (3) 중 하나 이상을 포함함)을 조직, 계, 동물, 개체 또는 인간에게서 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 지칭한다: (1) 질환의 예방; 예를 들면, 질환, 병태 또는 질병에 취약할 수 있지만 질환의 병리학 또는 징후학을 아직 경험하지 않거나 나타내지 않은 개체에서의 질환, 병태 또는 질병의 예방; (2) 질환의 억제; 예를 들면, 질환, 병태 또는 질병의 병리학 또는 징후학을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 병태 또는 질병의 억제(즉, 상기 병리학 및/또는 징후학의 추가 전개를 저지하거나 늦추는 것); 및 (3) 질환의 개선; 예를 들면, 질환, 병태 또는 질병의 병리학 또는 징후학을 경험하고 있거나 나타내고 있는 개체에서의 질환, 병태 또는 질병의 개선(즉, 상기 병리학 및/또는 징후학을 역전시키는 것).
본 발명의 화합물은 투여를 위해 순수하게 제형화될 수 있거나 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 적합한 담체는 예를 들면 용매, 희석제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고, 정제, 캡슐, 분산성 분말, 과립, 또는 예를 들면 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 현탁액, 예를 들면 약 10 내지 50%의 설탕을 함유하는 시럽 및 예를 들면 약 20 내지 50%의 에탄올을 함유하는 엘릭서 등과 같은 형태로 경구 투여되거나, 등장성 매질 중에 약 0.05 내지 5%의 현탁제를 함유하는 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다. 이러한 약학 제제는 예를 들면 약 0.05 중량%부터 약 90 중량%까지, 보다 통상적으로는 약 5 중량% 내지 60 중량%의 활성 성분을 담체와 함께 함유할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 제형은 경피 투여되고, 이는 상피 및 점막 조직을 비롯한 신체의 표면 및 신체 관의 내벽을 가로지르는 모든 투여 방법을 포함한다. 이러한 투여는 로션, 크림, 콜로이드, 포움(foam), 패치, 현탁액 또는 용액의 형태로 이루어질 수도 있다.
사용되는 활성 성분의 유효 용량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식 및 치료되고 있는 병태의 중증도에 따라 다를 수도 있다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 화합물이 동물 체중 kg 당 약 0.5 내지 약 1000 mg의 일일 용량(하루에 2 내지 4회의 분할 투여량으로, 또는 서방성 형태로 임의로 제공됨)으로 투여되는 경우 만족스러운 결과가 얻어진다. 대부분의 큰 동물의 경우, 총 일일 용량은 약 1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 2 내지 500 mg이다. 내부 사용에 적합한 용량 형태는 고형 또는 액상의 약학적으로 허용가능한 담체와의 친밀한 혼합물로 약 0.5 내지 1000 mg의 활성 화합물을 포함한다. 이러한 용량 요법은 최적의 치료 응답을 제공하도록 조정될 수도 있다. 예를 들면, 수회 분할 투여량이 매일 투여될 수도 있고, 위급한 치료 상황이 나타나는 것에 비례하여 투여량이 감소될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여될 뿐만 아니라 정맥내, 근육내 또는 피하 경로로 투여될 수도 있다. 활성 성분의 성질 및 요구되는 특정 투여 형태에 적절할 경우, 고체 담체로는 전분, 락토스, 인산이칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 수크로스 및 카올린이 포함되는 한편, 액체 담체로는 멸균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면활성제 및 식용 오일(예컨대, 옥수수유, 땅콩유 및 참기름)이 포함된다. 향미제, 착색제, 보존제 및 산화방지제, 예를 들면 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA와 같은, 약학 조성물의 제제에 관례상 사용되는 보조제가 포함되는 것이 유리할 수도 있다.
제조 및 투여 용이성의 관점에서 바람직한 약학 조성물은 고형 조성물, 특히 정제, 및 경질 충전 또는 액체 충전된 캡슐이다. 때로는 화합물의 경구 투여가 바람직하다. 몇몇 경우에는, 화합물을 에어로졸의 형태로 기도에 직접 투여하는 것이 바람직할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 또는 복강내 투여될 수도 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서의 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 물 중에서 하이드록시-프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적절히 혼합되어 제조될 수도 있다. 또한, 분산액은 오일 중의 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 중에서 제조될 수 있다. 통상적인 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유한다.
주사 용도에 적합한 약학적 형태로는 멸균 수성 용액 또는 분산액, 및 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 조제를 위한 멸균 분말이 포함된다. 모든 경우, 상기 형태는 멸균된 것이어야 하고, 용이한 시린지 사용이 가능할 정도로 유동적이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정적이어야 하고, 박테리아 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적합한 혼합물 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수도 있다.
암 치료의 경우, 본 발명의 화합물은 다른 항종양 물질 또는 방사선 요법제와 함께 투여될 수도 있다. 이러한 다른 물질 또는 방사선 요법제는 본 발명의 화합물과 동일하거나 상이한 시간에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법은 상승 효과를 나타내고 효능 개선을 가져올 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 탁솔 또는 빈블라스틴과 같은 유사분열 억제제, 시스플라틴 또는 사이클로포스아마이드와 같은 알킬화제, 5-플루오로우라실 또는 하이드록시우레아와 같은 항대사물질, 아드리아마이신 또는 블레오마이신과 같은 DNA 인터칼레이터(intercalator), 에토포사이드 또는 캄프토테신과 같은 토포아이소머라제(topoisomerase) 억제제, 안기오스탄틴과 같은 항맥관형성제, 및 타목시펜과 같은 항에스트로겐제 함께 사용될 수도 있다.
본 발명에 따라 사용되는 용어 "유효량"의 화합물은 상기 화합물을 직접 투여하는 것, 또는 체내에서 유효량의 화합물을 형성할 전구약물, 유도체 또는 유사체를 투여하는 것을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않고, 환자의 연령, 성별 및 증상에 따라 각종 제제로 투여될 수 있다. 예를 들면, 정제, 환제, 용액, 현탁액, 유화액, 과립 및 캡슐이 경구 투여될 수도 있다. 주사용 제제는 개별적으로, 또는 글루코스 용액 및 아미노산 용액과 같은 주사 투입액과 혼합되어 정맥내 투여될 수 있다. 필요한 경우, 주사용 제제는 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌약이 직장내로 투여될 수도 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 함유되는 화학식 A의 화합물의 양은 특별히 제한되지 않지만, 투여량은 표적 증상을 치료, 개선 또는 감소시키기에 충분해야 한다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 용량은 사용 방법, 환자의 연령, 성별 및 병태에 좌우될 것이다.
또한, 본 발명은 Ras/Raf/MEK 경로의 종양단백 키나제의 추가 억제제를 투여함을 추가로 포함하는 억제 및 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 다른 종양단백 키나제 억제성 화합물 또는 화학요법제와 함께 포함할 수 있다. 화학요법제로는 엑세메스테인, 포르메스테인, 아나스트로졸, 레트로졸, 파드로졸, 탁세인, 및 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 유도체, 캡슐화 탁세인, CPT-11, 캄프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드, 예컨대 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 나벨빈, 빈블라스틴, 카보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴, 셀레콕십, 타목시펜, 랄록시펜, 수겐(Sugen) SU-5416, 수겐 SU-6668 및 헤르셉틴(Herceptin)이 포함되지만, 이에 한정되지 않는다.
이상 본 발명을 기술하였지만, 하기 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 더 예시한다.
실시예
실시예 1: 3-(7-{6-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00030
단계 1: 45 mL의 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 중 5-아세틸-2-브로모피리딘(5 g, 0.025 mol)의 슬러리를 110℃까지 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켜 황색 고형물을 침전시키고, 이를 여과하고, 에테르로 세정하고, 진공하에 40℃에서 하룻밤 동안 건조시켜 5.20 g(수율 82%)의 (2E)-1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 5 mL의 건조 에탄올에 0.73 g(31.84 mmol)의 나트륨 금속(헥세인을 사용하여 광유를 제거한 후)을 첨가하고, 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 26 mL의 건조 에탄올 중 3 g(20.38 mmol)의 3-(메톡시페닐)아세토나이트릴과 3.9 g(28.66 mmol)의 메틸 아이소니코티네이트의 혼합물을 첨가하고, 생성된 갈색 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 잔사를 증발시키고, 9:1 내지 4:1의 염화메틸렌/메탄올로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.75 g(수율 34%)의 2-(3-메톡시페닐)-3-옥소-3-피리딘-4-일-프로피오나이트릴을 제공하였다.
1.7 g(6.74 mmol)의 2-(3-메톡시페닐)-3-옥소-3-피리딘-4-일-프로피오나이트릴과 17 mL의 POCl3의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 냉각 후, POCl3를 증발 제거하였다. 생성된 잔사에 톨루엔을 첨가한 다음, 혼합물을 증발 건조시켰다. 이 단계를 반복하여 POCl3를 완전히 제거하였다. 얼음 및 포화 중탄산나트륨을 잔사에 첨가하고, 고형물을 침전시켜 1 g(수율 57%)의 3-클로로-2-(3-메톡시페닐)-3-피리딘-4-일-아크릴로나이트릴을 백색 고형물로서 제공하였다. MS: 271.1 [M+H].
30 mL의 에탄올 중 1 g(3.69 mmol)의 3-클로로-2-(3-메톡시페닐)-3-피리딘-4-일-아크릴로나이트릴과 0.9 mL(18.6 mmol)의 하이드라진 수화물의 혼합물을 6.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 수성 중탄산나트륨을 잔사에 교반해 넣고, 생성된 고형물을 여과에 의해 수거하였다. 고형물을 물로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 0.92 g(수율 94%)의 4-[3-메톡시-페닐]-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-아민을 제공하였다. MS: 267.2 [M+H].
4-(3-메톡시페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-아민(3.0g, 11.27 mmol)과 피리딘 하이드로클로라이드(6.0g, 51.92 mmol)의 혼합물을 202℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 10 mL의 수산화암모늄으로 희석하고, 30분 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔사를 15% 메탄올/다이클로로메테인으로 세척하고, 수거한 세척물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔사를 얻고, 이를 5%-12% 메탄올/다이클로로메테인으로 용리시키는 실리카 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 2.21 g(수율 78%)의 3-(3-아미노-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)페놀을 베이지색 고형물로서 제공하였다.
단계 3: 1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-다이메틸아미노-프로펜온(258 mg, 1.0 mmol), 3-(3-아미노-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)페놀(254 mg, 1.0 mmol) 및 3 mL의 빙초산을 합하여 마이크로파로 120℃에서 3000초 동안 가열하였다. 냉각시켰을 때 황색 침전물이 수득되었고, 이를 여과하고, 10% 에틸 아세테이트/에테르에 이어서 에테르로 세정하고, 40℃에서 감압하에 건조시켜 575 mg(수율 94%)의 3-[7-(6-브로모피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀을 아세트산 염, 황색 주황색 고형물로서 수득하였다. MS: 444.1 [M+H].
단계 4: 1.2 mL의 DMSO 중 3-[7-(6-브로모피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀(117 mg, 0.25 mmol)의 교반 현탁액에 다이아이소프로필에틸아민(0.13 mL, 0.75 mmol)에 이어서 1-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일)메탄아민(74 mg, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 125℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 5-95% 아세토나이트릴/물(0.02% TFA)로 용리시키는 게미니(Gemini, 상품명) C18 컬럼 상의 RP-HPLC로 정제하여 18 mg의 3-(7-{6-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 황색-주황색 고형물로서 수득하였다. 수율 11%. MS: 504.4 [M+H].
실시예 2: 3-(7-{6-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00031
1.0 mL의 DMSO 중 3-[7-(6-브로모피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀(117 mg, 0.25 mmol)의 교반 현탁액에 다이아이소프로필에틸아민(0.23 mL, 1.35 mmol) 및 3-(S)-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드(60 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 처리한 다음, 5-95% 아세토나이트릴/물(0.02% TFA)로 용리시키는 게미니(상품명) C18 컬럼 상의 RP-HPLC로 정제하여 21 mg(수율 14%)의 3-(7-{6-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 황색-주황색 고형물로서 수득하였다. MS: 490.4 [M+H].
실시예 3: 3-(7-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00032
실시예 2의 절차에 따라, 3-[7-(6-브로모피리딘-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀과 3-(R)-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드를 반응시켜 29 mg(수율 14%)의 3-(7-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 490.4 [M+H].
실시예 4: (3R)-N-{4-[3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}퀴누클리딘-3-아민
Figure pct00033
단계 1: 22 mL의 다이클로로메테인 중 아세틸피리딘(2.2 mL, 20 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(3.45 g, 20 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 조질 잔사를 0-40% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 1 g(수율 38%)의 1-(1-옥시-피리딘-4-일)-에탄온을 백색 고형물로서 제공하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2: 5 mL 스미쓰(Smith) 프로세스 바이알 내의 2.2 mL의 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 중 1-(1-옥시-피리딘-4-일)-에탄온(231 mg, 1.7 mmol)의 용액을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과에 의해 수거한 다음, 2% 에틸 아세테이트/에테르에 이어서 에테르로 세정하였다. 고형물을 40℃에서 감압하에 건조시켜 222 mg(수율 68%)의 3-다이메틸아미노-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-프로펜온을 베이지색 고형물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 2 mL의 빙초산 중 3-다이메틸아미노-1-(1-옥시-피리딘-4-일)-프로펜온(222 mg, 1.15 mmol)과 4-(3-메톡시페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-아민(308 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파로 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 10% 에틸 아세테이트/에테르에 이어서 에테르로 세정하였다. 고형물을 40℃에서 감압하에 건조시켜 330 mg(수율 65%)의 3-(3-메톡시페닐)-7-(1-옥시도피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 396.1 [M+H].
단계 4: 3-(3-메톡시페닐)-7-(1-옥시도피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(264 mg, 0.67 mmol)의 용액을 POCl3 중에서 1시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그 다음, 혼합물을 톨루엔으로 증발시키고, 차가운 포화 NaHCO3로 급냉하고, 에테르 내로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 증발시켜 272 mg(수율 99%)의 7-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS: 414.1 [M+H].
단계 5: 2.0 mL의 무수 DMSO 중 7-(2-클로로피리딘-4-일)-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(272 mg, 0.66 mmol), 3-(S)-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드(654 mg, 3.29 mmol) 및 DIPEA(1.28 g, 9.9 mmol)의 혼합물을 170℃에서 1시간 동안 마이크로파 처리하였다. 생성된 조질 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 43 mg(수율 13%)의 (3R)-N-{4-[3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}퀴누클리딘-3-아민을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 504.5 [M+H].
실시예 5: 5-(7-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00034
단계 1: (2E)-1-(4-브로모페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온(125mg, 0.5mmol), (4-클로로-3-메톡시페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-아민(150mg, 0.5mmol; (4-클로로-3-메톡시페닐)아세토나이트릴로 출발하여 실시예 1, 단계 2의 절차에 따라 제조됨) 및 1.5 mL의 빙초산의 혼합물을 마이크로파로 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 아세트산을 감압하에 제거하고, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3% MeOH와 함께 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 진공하에 증발시키고, 조질 생성물을 회수하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 98 mg(수율 40%)의 7-(6-브로모피리딘-3-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 494.1 [M+H].
단계 2: 7-(6-브로모피리딘-3-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(90 mg, 0.18 mmol), 3-(R)-아미노퀴누클리딘 다이하이드로클로라이드(35 mg, 0.22 mmol), DIPEA(47 mg, 0.36 mmol) 및 1.0 mL의 무수 DMSO의 혼합물을 150℃에서 3900초 동안 마이크로파로 가열하였다. 그 다음, 조질 반응 혼합물을 HPLC로 정제하여 48 mg(수율 44%)의 5-(7-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 538.3 [M+H].
실시예 6: 3-{7-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀
Figure pct00035
단계 1: 빙초산(15 mL) 중의 4-[3-(메톡시)페닐]-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-아민(1.5 g, 5.63 mmol)과 다이에틸 에톡시메틸렌 말론에이트(1.4 mL, 6.9 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 분쇄하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 에테르로 세척하고, 건조시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(메탄올/염화메틸렌)로 정제하여 1.28 g(수율 58%)의 에틸 3-(3-메톡시페닐)-7-옥소-2-피리딘-4-일-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트를 갈색 고형물로서 수득하였다. MS: 391.2 [M+H].
단계 2: 에틸 3-(3-메톡시페닐)-7-옥소-2-피리딘-4-일-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트(1.2 g, 3.07 mmol)와 수산화나트륨의 2.5 N 용액(5.5 mL)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2 N HCl로 산성화하고, 고형물을 여과에 의해 수거한 다음, 물로 세척하고, 건조시켜 1.03 g(92%)의 3-(3-메톡시페닐)-7-옥소-2-피리딘-4-일-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산을 베이지색 고형물(220-225℃)로서 수득하였다. MS: 363.2 [M+H].
단계 3: 환류하는 다우썸(Dowtherm, 상품명)(30 mL)에 3-(3-메톡시페닐)-7-옥소-2-피리딘-4-일-4,7-다이하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산(1.0 g, 2.76 mmol)을 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 250℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.86 g(수율 98%)의 3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온을 황색 고형물(110-115℃)로서 제공하였다. MS: 319.2 [M+H].
단계 4: 3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7(4H)-온(0.85g , 2.6 mmol), N,N-다이에틸아닐린(0.9 mL) 및 옥시염화인(9.0 mL)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 과량의 옥시염화인을 증발 건조시킨 후, 톨루엔으로부터 2회 재증발시켰다. 잔사를 얼음욕에서 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 중화시키고, 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 염화메틸렌 중의 1% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.28 g(수율 58%)의 7-클로로-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물(135-140℃)로서 수득하였다. MS: 337.2 [M+H].
단계 5: 아세토나이트릴(5 mL) 중의 1-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일)메탄아민(0.13g, 0.9 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.3 mL, 1.76 mmol)의 차가운(0-5℃) 용액에 7-클로로-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.15 g, 0.44 mmol)을 5분의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액과 함께 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 조질 고형물을 분취용 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/트라이플루오로아세트산)로 정제하여 0.12 g(수율 49%)의 (1-아자-바이사이클로 [2,2,2]옥트-4-일메틸)-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5,a]피리미딘-7-일]-아민을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 441.3 [M+H].
단계 6: (1-아자-바이사이클로 [2,2,2]옥트-4-일메틸)-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5,a]피리미딘-7-일]-아민(0.092 g, 0.21 mmol)과 피리딘 하이드로클로라이드(1.2 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 205℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 수산화암모늄 용액으로 염기성화하고, 용매를 증발 건조시켜 조질 잔사를 수득하였다. 잔사를 염화메틸렌 중의 10% 메탄올로 세척하고, 여과물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 오일을 수득하였다. 조질 오일을 분취용 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/트라이플루오로아세트산)로 정제하여 0.025 g(수율 28%)의 3-{7-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀을 황색 고형물로서 제공하였다. MS: 427.3 [M+H].
실시예 7: 에틸 3-(3-(3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00036
단계 1: DME(60 mL) 및 에탄올(1.85 mL) 중의 토실메틸아이소사이아나이드(5 g, 25.6 mmol)와 에틸 3-옥소-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(3.8 g, 19.7 mmol)의 혼합물을, 온도가 5℃ 이하로 유지된 1시간의 기간에 걸쳐 칼륨 tert-뷰톡사이드를 나누어 첨가하면서 -10℃에서 교반하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 주황색 갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물에 물(200 mL)을 첨가하고, 에테르(4 x 150 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 조질 혼합물을 헥세인 중의 30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 컬럼 상에서 정제하여 2.43 g의 에틸 3-사이아노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수득하였다(수율 60%). MS: 209.2 [M+H].
단계 2: THF/톨루엔 중의 메틸 마그네슘 브로마이드(35.4 mL)의 1.4 M 용액을 실온에서 THF(50 mL) 중의 에틸 3-사이아노-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(2.4 g, 11.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 교반하고, 염화암모늄(100 mL)으로 급냉하였다. 그 다음, 혼합물을 에테르(4 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여과물을 증발시켜 에틸 3-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 오일로서 수득하였다. MS: 226.2 [M+H].
단계 3: 25 mL의 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈 중 에틸 3-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(1.7 g, 7.68 mmol)의 혼합물을 110℃까지 48시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켜 주황색 오일을 제공하였다. 조질 생성물을 다이클로로메테인 중의 50% 아세톤으로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.86 g(수율 50%)의 (E)-에틸 3-(3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. MS: 281.2 [M+H].
단계 4: 아세트산(5 mL) 중의 (E)-에틸 3-(3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.37 g, 1.3 mmol)와 4-(3-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(0.35 g, 1.3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 혼합물을 다이클로로메테인 중의 50% 아세톤으로 용리시키면서 실리카 상에서 정제하여 에틸 3-(3-(3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 484.4 [M+H].
실시예 8: 에틸 3-(3-(3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00037
다이클로로메테인 중의 에틸 3-(3-(3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.3 g, 0.6 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 온도를 0℃로 유지하면서 다이클로로메테인(3.7 mL) 중의 삼브롬화붕소의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 그 다음, 반응물을 빙수로 급냉하고, pH를 약 7로 조정한 후, 다이클로로메테인(3 x 100 mL)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조질 혼합물을 다이클로로메테인 중의 20% 아세톤으로 용리시키는 실리카 상에서 정제하여 에틸 3-(3-(3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.64 (d, J=6 Hz, 2H), 7.38 (t, J=8 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 3H), 2.18-1.97 (m, 8H), 1.60 (brs, 2H), 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: 470.3 [M+H].
실시예 9: 3-(7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00038
클로로폼 중의 에틸 3-(3-(3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.1 g, 0.21 mmol) 및 요오도트라이메틸실레인(0.64 g, 3.2 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류하에 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 조질 혼합물을 분취용 HPLC를 사용하여 정제하여 3-(7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀의 트라이플루오로아세테이트(TFA) 염을 황색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 8.62 (d, J=4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J=8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 6H). MS: 398.3 [M+H].
실시예 10: 에틸 3-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00039
실시예 7, 단계 4의 절차에 따라, (E)-에틸 3-(3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트 및 (4-클로로-3-메톡시페닐)-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-3-아민으로부터 출발하여, 에틸 3-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 합성하였다. MS: 518.3 [M+H].
실시예 11: 에틸 3-(3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00040
실시예 10의 생성물인 에틸 3-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 8의 절차에 따라 삼브롬화붕소와 반응시켜 에틸 3-(3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 합성하였다. MS: 504.3 [M+H].
실시예 12: 5-(7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-클로로페놀
Figure pct00041
실시예 9의 절차에 따라, 실시예 11의 생성물인 에틸 3-(3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트와 요오도트라이메틸실레인의 반응으로 5-(7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-클로로페놀을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.28 (s, 1H) 8.80 (s, 1H), 8.73 (d, J=8 Hz, 2H), 8.65 (d, J=4 Hz, 1 Hz), 7.76 (d, J=4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8 Hz, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.87 (d, J=8 Hz, 1H), 4.10 (dt, J=5.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.15 (m, 6H). MS: 432.3 [M+H].
실시예 13: 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페놀
Figure pct00042
1-메틸-2-피롤리딘온 중의 실시예 12의 생성물인 5-(7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-클로로페놀(0.15 g, 0.35 mmol) 및 트라이에틸아민(140 μL, 1.05 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 아세틸 클로라이드(23 μL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 물 및 다이클로로메테인으로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조질 혼합물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/트라이플루오로아세트산)로 정제하여 0.015 g(수율 7%)의 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페놀을 제공하였다. MS: 474.3 [M+H].
실시예 14: 2-클로로-5-{7-[8-(메틸설폰일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀
Figure pct00043
1-메틸-2-피롤리딘온 중의 실시예 12의 생성물인 5-(7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-클로로페놀(0.15 g, 0.35 mmol) 및 트라이에틸아민(140 μL, 1.05 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 메틸설폰일 클로라이드(25 μL, 0.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 물 및 다이클로로메테인으로 희석한 후, 포화 중탄산나트륨(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조질 혼합물을 역상 HPLC(아세토나이트릴/물/트라이플루오로아세트산)로 정제하여 0.017 g(수율 9%)의 2-클로로-5-{7-[8-(메틸설폰일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀을 제공하였다. MS: 510.3 [M+H].
실시예 15: 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페닐 아세테이트
Figure pct00044
다이클로로메테인 중의 실시예 12의 생성물인 5-(7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-클로로페놀(0.10 g, 0.23 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(200 μL, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 그 다음, 아세틸 클로라이드(36 μL, 0.51 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 염화암모늄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조질 혼합물을 5% 메탄올/다이클로로메테인을 사용하는 분취용 TLC로 정제하여 0.058 g(수율 48%)의 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페닐 아세테이트를 제공하였다. MS: 516.4 [M+H].
실시예 16: 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00045
실시예 9의 절차에 따라 요오도트라이메틸실레인을 사용하여, 실시예 10의 생성물인 에틸 3-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로-[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트로부터 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제조하였다. MS 446: [M+H].
실시예 17: 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00046
N,N-다이메틸폼아마이드 중의 실시예 16의 생성물인 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.258 g, 0.58 mmol) 및 탄산칼륨(321 mg, 2.3 mmol)의 용액에 요오도에테인(92 μL, 1.16 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물(25 mL)에 첨가하고, 생성된 조질 고형물을 여과하고 건조시켰다. 조질 고형물을 다이클로로메테인 중 메탄올의 5%-10%-15%-20% 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.172 g(수율 63%)의 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제공하였다. MS: 474.3 [M+H].
실시예 18: 2-클로로-5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀
Figure pct00047
다이클로로메테인 중의 실시예 17의 생성물인 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.09 g, 0.19 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 그 다음, 온도를 0℃로 유지하면서 다이클로로메테인(1.12 mL) 중의 삼브롬화붕소의 1 M 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 그 다음, 반응물을 빙수로 급냉하고, pH를 약 7로 조정한 후, 다이클로로메테인(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 수성 10% HCl(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 수성 추출물의 pH를 탄산나트륨을 사용하여 약 pH 10으로 조정하였다. 생성된 고형물을 여과하고, 건조시켜 조질 생성물을 수득하였다. 남아 있는 수성 추출물을 농축하고, 생성된 고형물을 10% 메탄올/다이클로로메테인으로 세척하였다. 유기물을 진공에서 농축하여 추가의 조질 생성물을 수득하였다. 조질 생성물을 합하고, 10% 메탄올/다이클로로메테인으로 용리시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 56 mg(수율 64%)의 2-클로로-5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀을 수득하였다. MS: 460.4 [M+H].
실시예 19: 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00048
실시예 7의 생성물인 에틸 3-(3-(3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.4 g, 0.8 mmol)를 클로로폼 중에서 가열 환류시켰다. 반응이 5시간 이내에 완료된 것으로 모니터링되었을 때 요오도트라이메틸실레인을 2개의 분취액(0.8 g + 0.4 g, 총 6.0 mmol)으로 첨가하였다. 생성된 주황색 고형물을 여과에 의해 수거하고, 다이클로로메테인/메탄올(9:1)에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 5-15% 메탄올/다이클로로메테인 중에서 크로마토그래피하여 0.11 g(수율 33%)의 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 제공하였다. MS: 412.4 [M+H].
실시예 20: 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00049
단계 1: (E)-에틸 3-(3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트 및 3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민으로부터 출발하여 실시예 7, 단계 4의 절차에 따라 에틸 3-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 합성하였다. MS: 378.4 [M+H].
단계 2: 에틸 3-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트로부터 출발하여 실시예 9의 절차에 따라 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 합성하였다. MS: 306.3 [M+H].
단계 3: 다이클로로메테인(100 mL) 중의 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(3.1 g, 10.2 mmol), 트라이플루오로아세트산 무수물(1.48 mL, 10.7 mmol) 및 트라이에틸아민(4.26 mL, 30.6 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 포화 중탄산나트륨(200 mL) 및 포화 염화암모늄(200 mL)으로 1회 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 고형물을 수득하였다. 조질 생성물을 다이클로로메테인 중의 5-20% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 2.1 g(수율 51%)의 2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄온을 수득하였다. MS: 402.3 [M+H].
단계 4: 다이클로로메테인(125 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄온(2.1 g, 5.2 mmol)의 용액에 N-요오도석신아마이드(17 g, 52.3 mmol)를 3시간에 걸쳐 세 번으로 나누어 첨가한 다음, 반응물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 3.0 g의 2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄온을 황색 고형물로서 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 528.1 [M+H].
단계 5: 2,2,2-트라이플루오로-1-(3-(3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)에탄온(3.0 g, 5.7 mmol), 탄산칼륨(3.5 g, 25 mmol), 메탄올(50mL) 및 물(10 mL)의 혼합물을 4일 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 제거하고, 남아 있는 조질 고형물을 다이클로로메테인 중의 10% 메탄올 중에서 교반하였다. 남아 있는 고형물을 여과에 의해 제거하고, 다이클로로메테인으로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6: 실시예 17의 절차에 따라, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.9 g, 5.7 mmol)을 다이메틸폼아마이드 중에서 탄산칼륨 및 요오도에테인과 반응시켜 2.3 g(수율 86%)의 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 제공하였다. MS: 460.3 [M+H].
단계 7: 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(150 mg, 0.32 mmol) 및 2-메톡시피리딘-4-일보론산(100 mg, 0.65 mmol)을 에틸렌 글리콜 다이메틸 에테르(3 mL)에 용해시키고, 생성된 용액에 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 착물(53 mg)을 첨가하였다. 그 다음, 물(0.5 mL) 중의 탄산칼륨(90 mg, 2.24 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(20 mL)을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 다이클로로메테인(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 고형물을 수득하였다. 조질 고형물을 다이클로로메테인 중의 15% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.07 g(수율 50%)의 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 441.3 [M+H].
실시예 21: 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-올
Figure pct00050
7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.68 g, 0.15mmol)과 피리딘 하이드로클로라이드(0.68 g)의 혼합물을 180℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨으로 희석하였다. 용매를 제거하고, 남아 있는 조질 고형물을 다이클로로메테인 중의 10% 메탄올로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 0.049 g(수율 75%)의 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)피리딘-2-올을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 427.3 [M+H].
실시예 22: 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아닐린
Figure pct00051
실시예 20, 단계 7의 절차에 따라, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)아닐린과 반응시켜 81 mg(수율 60%)의 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아닐린을 황색 고형물로서 제공하였다. MS: 425.3 [M+H].
실시예 23: 1-(4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐)우레아
Figure pct00052
다이클로로메테인(1.5 mL) 중의 실시예 22의 생성물인 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아닐린(23 mg, 0.05 mmol)과 트라이에틸아민(22 μL, 0.16 mmol)의 혼합물을 다이클로로메테인(0.5 mL) 중의 트라이포스겐(8 mg, 0.025 mmol)의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 다이옥세인(2 mL) 중의 암모니아의 2 M 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 다이클로로메테인(5 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(2 x 5 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 고형물을 수득하였다. 조질 고형물을 다이클로로메테인 중의 15% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 5.1 mg(수율 20%)의 1-(4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐)우레아를 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 468.3 [M+H].
실시예 24: 3-(3-메톡시-페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00053
단계 1: 실시예 1, 단계 1의 절차에 따라, 1-(4-브로모-페닐)-에탄온을 다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈과 반응시켜 1-(4-브로모-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온을 제공하였다. MS: 254.2 [M+H].
단계 2: 실시예 7, 단계 4의 절차에 따라, 1-(4-브로모-페닐)-3-다이메틸아미노-프로펜온을 4-(3-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민과 반응시켜 7-(4-브로모-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제공하였다. MS: 457.3 [M+H].
단계 3: 밀봉된 튜브를 질소하에 7-(4-브로모-페닐)-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(65 mg, 0.14 mmol), 8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 다이하이드로클로라이드(25 mg, 0.13 mmol), 나트륨 tert-뷰톡사이드(37 mg, 0.39 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(25 mg, 0.027 mmol), BINAP(66 mg, 0.1 mmol) 및 THF(3 mL)로 충전하였다. 상기 튜브를 100℃까지 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음, 용액을 실온으로 냉각시키고, 농축하고, DMSO에 용해시키고, 여과하고, HPLC로 정제하여 3-(3-메톡시-페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-]피리미딘 TFA 염을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 503.5 [M+H].
실시예 25: 3-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀
Figure pct00054
실시예 8의 절차에 따라, 3-(3-메톡시-페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-]피리미딘을 삼브롬화붕소와 반응시킨 다음, HPLC를 사용하여 정제하여 3-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀을 제공하였다. MS: 489.5 [M+H].
실시예 26: 3-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00055
실시예 24의 절차에 따라, 4-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민으로부터 출발하여, TFA 염 형태의 3-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 537.5 [M+H].
실시예 27: 2-클로로-5-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀
Figure pct00056
실시예 8의 절차에 따라, 3-(4-클로로-3-메톡시-페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 삼브롬화붕소와 반응시킨 다음, HPLC를 사용하여 정제하여 2-클로로-5-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀을 제공하였다. MS: 523.5 [M+H].
실시예 28: 7-[4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00057
실시예 24의 절차에 따라, 4-(3-메톡시-페닐)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민 및 (1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 다이하이드로브로마이드로부터 출발하여, 7-[4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 트라이플루오로아세테이트 염을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 475.5 [M+H].
실시예 29: 3-{7-[4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀
Figure pct00058
실시예 8의 절차에 따라, 7-[4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 삼브롬화붕소와 반응시킨 다음, HPLC를 사용하여 정제하여 3-{7-[4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀 트라이플루오로아세테이트 염을 제공하였다. MS: 461.4 [M+H].
실시예 30: 3-{7-[4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀
Figure pct00059
3 방울의 폼알데하이드(물 중 37%)를, 2 mL의 DMF 중의 실시예 25의 생성물인 3-{7-[4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀(18 mg) 및 과량의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 조질 생성물 HPLC로 정제하여 3-{7-[4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-페놀 트라이플루오로아세테이트 염을 제공하였다. MS: 475.5 [M+H].
실시예 31: 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00060
실시예 24, 단계 1-3의 절차에 따라, 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민 및 (1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 다이하이드로브로마이드에 의해 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. MS: 509.3 [M+H].
실시예 32: 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00061
실시예 1, 단계 2의 절차에 따라, 4-플루오로-3-메톡시-벤젠아세토나이트릴로부터 출발하여 화합물 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민을 제조하였다. 실시예 24, 단계 1-3의 절차에 따라, 그리고 단계 3에서 (1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 다이하이드로브로마이드를 사용하여, 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민에 의해 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 트라이플루오로아세테이트 염을 제공하였다. MS: 493.5 [M+H].
실시예 33: 5-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀
Figure pct00062
실시예 8의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 삼브롬화붕소와 반응시키고, 생성된 생성물을 HPLC로 정제하여 5-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀 트라이플루오로아세테이트 염을 제공하였다. MS: 479.5 [M+H].
실시예 34: 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00063
단계 1: 실시예 1, 단계 3의 절차에 따라, 1-(6-브로모-피리딘-3-일)-3-다이메틸아미노-프로펜온을 3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민과 반응시켜 7-(6-브로모피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 1, 단계 4의 절차에 따라, 7-(6-브로모피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 (1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 다이하이드로브로마이드와 반응시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-(6-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 370.4 [M+H].
단계 3: 7-(6-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(100 mg, 0.27 mmol)을 5 mL의 DMF에 용해시킨 다음, 37% 폼알데하이드(0.10 mL, 1.35 mmol) 및 한 방울의 아세트산을 첨가하였다. 용액을 5분 동안 교반한 다음, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(286 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 2mL의 메탄올성 암모니아 용액으로 급냉하였다. 그 다음, 혼합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 384.4 [M+H].
단계 4: 7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(200 mg, 0.52 mmol)을 10 mL의 다이클로로메테인 및 1 mL의 아세트산에 용해시킨 다음, N-요오도석신이미드(175 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 생성된 반응물을 메탄올성 암모니아 용액으로 급냉하고, 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 510.4 [M+H].
단계 5: 3 mL의 다이메톡시에테인 중 3-요오도-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(110 mg, 0.22 mmol)의 현탁액에 2 M 탄산나트륨(0.22 mL, 0.44 mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸(100 mg[순도 79%], 0.32 mmol) 및 촉매량의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 130℃까지 50분 동안 가열하였다. 조질 생성물을 HPLC에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물을 유리 염기로서 수득하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해시킨 다음, 1 mL의 1.25 M 메탄올성 HCl을 첨가하였다. 용액을 진공에서 농축하고, 건조시켜 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드 염을 수득하였다. MS: 500.3 [M+H].
실시예 35: 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00064
단계 1: 실시예 1, 단계 3의 절차에 따라, (E)-1-(4-브로모페닐)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔-1-온을 3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민과 반응시켜 7-(4-브로모페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 24, 단계 3의 절차에 따라, 7-(4-브로모페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 (1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 다이하이드로브로마이드와 커플링시켜 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 369.4 [M+H].
단계 3-5: 실시예 34, 단계 3-5의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을, 암적색 고형물로서 수득되는 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73-8.70 (m, 2H), 8.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.41-8.36 (m, 2H), 8.26-8.21 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.0, 8.2 HZ, 1H), 7.38 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.92-3.82 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H). MS: 499.5 [M+H].
실시예 36: 3-(3-메톡시페닐)-7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00065
실시예 30의 절차에 따라, 7-[4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(3-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득되는 3-(3-메톡시페닐)-7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 전환시켰다. MS: 489.5 [M+H].
실시예 37: 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00066
실시예 30의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득되는 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘으로 전환시켰다. MS: 507.5 [M+H].
실시예 38: 5-(7-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀
Figure pct00067
실시예 30의 절차에 따라, 아세트알데하이드 및 5-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀에 의해 5-(7-(4-((1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. MS: 507.3 [M+H].
실시예 39: 1-((1S,4S)-5-(4-(3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에탄온
Figure pct00068
화합물 5-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀을 아세틸화하여 1-((1S,4S)-5-(4-(3-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)에탄온을 수득하였다. MS: 521.5 [M+H].
실시예 40: 3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00069
단계 1: 아세트산(2.4 mL) 중의 나이트로-m-자일렌(3.02 g, 20.0 mmol), 요오드(2.04 g, 8.0 mmol), 과요오드산(4.1 g, 18.0 mmol) 및 진한 황산(1.2 mL)의 혼합물을 90℃에서 3일 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 냉각시키고, 물에 붓고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기물을 냉각시키고, 차가운 2N 수산화나트륨 용액, 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 헥세인으로 분쇄시키고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 헥세인으로 세척하고, 건조시켜 2.3 g(42%)의 1-요오도-2,4-다이메틸-3-나이트로벤젠을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 278.1 [M+H]+
단계 2: 에탄올(50 mL) 중의 철 분말(2.3 g, 8.3 mmol), 염화암모늄(2.16 g, 38.7 mmol) 및 물(18 mL)의 고온 현탁액에 1-요오도-2,4-다이메틸-3-나이트로벤젠을 10분의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열하고, 셀라이트(Celite, 상품명) 패트를 통해 고온 여과하였다. 셀라이트를 에탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 다이클로로메테인으로 추출하고, 유기물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 2.0 g(98%)의 3-요오도-2,6-다이메틸-페닐아민을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 248.1 [M+H]+
단계 3: 클로로폼(20 mL) 중의 3-요오도-2,6-다이메틸-페닐아민(2.0 g, 8.09 mmol)의 차가운(0-5℃) 용액에 아세트산 무수물(1.8 mL, 18.63 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 칼륨 아세테이트(0.24 g, 2.45 mmol) 및 아이소아밀 나이트라이트(2.3 mL, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 그 다음, 반응물을 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발시켜 갈색 고형물을 수득한 다음, 이를 물로 희석하였다. 물을 증발시킨 후, 생성된 갈색 고형물 잔사를 진한 염산으로 처리하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 얼음욕에서 냉각시키고, 50% 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 14로 염기성화하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 1.96 g의 고형물을 2가지 이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다. 상기 이성질체를 분리하고 RP-HPLC로 정제하여 0.35 g(17%)의 목적하는 이성질체 4-요오도-7-메틸-1H-인다졸을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 259.0 [M+H]+
단계 4: DMSO(5 mL) 중의 4-요오도-7-메틸-1H-인다졸(0.113 mg, 0.44 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(0.17 g, 1.73 mmol), 1,1'-비스(다이페닐 포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드(11 mg, 0.013 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(0.14 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 마이크로파 반응기에서 120℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 몰로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 수율 79%로 제공하였다. MS: 259.2 [M+H]+
단계 5: 실시예 34, 단계 5의 절차에 따라, 3-요오도-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 7-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸에 의해 3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. MS: 514.7 [M+H].
실시예 41: 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00070
단계 1: -78℃에서 THF(10 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(811 mg, 5.8 mmol)의 용액에 헥세인(2.31 mL, 5.8 mmol) 및 4-브로모-1-클로로-2-플루오로-벤젠(1.0 g, 4.8 mmol) 중의 2.5 M 뷰틸리튬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 -20℃로 가온시킨 다음, DMF(0.54 mL, 6.9 mmol)를 첨가하고, 그 다음 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(100 mL)로 급냉하고, 혼합물을 1 M HCl로 중화시킨 다음, 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드를 수율 85%로 제공하였다. MS: 270.0 [M+H].
단계 2: DME(5 mL) 중의 6-브로모-3-클로로-2-플루오로벤즈알데하이드(1.0 g, 4.24 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 물(100 mL)을 첨가하고, 유기 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-7-클로로-1H-인다졸을 수율 51%로 제공하였다. MS: 230.9 [M+H].
단계 3: 다이메틸설폭사이드(DMSO)(2 mL) 중의 4-브로모-7-클로로-1H-인다졸(500 mg, 2.16 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(697 mg, 7.12 mmol), 1,1'-비스(다이페닐 포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드(77 mg, 0.10 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(1.1 g, 4.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 120℃에서 가열하였다. 그 다음, 용매를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 물(60 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 농축하고, 생성된 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 실시예 34, 단계 5의 절차에 따라, 3-요오도-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸에 의해 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. MS: 534.3 [M+H].
실시예 42: 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00071
단계 1: -78℃에서 THF(35 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(3.12 mL, 18.4 mmol)의 용액에 헥세인(11.5 mL, 18.4 mmol) 및 1-브로모-3,4-다이플루오로벤젠(3.38 g, 17.5 mmol) 중의 1.6 M 뷰틸 리튬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 2시간 동안 가온시킨 다음, DMF(1.42 mL, 18.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 급냉하고, 1 M HCl로 중화시키고, 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 물질인 6-브로모-2,3-다이플루오로벤즈알데하이드를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: DME(20 mL) 중의 6-브로모-2,3-다이플루오로벤즈알데하이드(5.0 g, 22.6 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 고온 다이클로로메테인으로부터 재결정화하여 4-브로모-7-플루오로-1H-인다졸을 백색 고형물로서 수율 21%로 제공하였다. MS: 215.0 [M+H].
단계 3: 실시예 40, 단계 4의 절차에 따라, 4-브로모-7-플루오로-1H-인다졸에 의해 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 수율 74%로 제공하였다. MS: 263.1 [M+H].
단계 4: 실시예 34, 단계 5의 절차에 따라, 3-요오도-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸에 의해 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 2Hz, 1H), 8.81-8.75 (m, 3H), 8.69 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H), 5.34 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.10-3.95 (m, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.64 (d, J = 11.6, 1H), 2.45 (d, J = 11.6, 1H). MS: 518.7 [M+H].
실시예 43: 3-(7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아마이드
Figure pct00072
실시예 34, 단계 5의 절차에 따라, 3-요오도-7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 3-카바모일페닐보론산에 의해 3-(7-(6-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리딘-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아마이드를 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. MS: 503.3 [M+H].
실시예 44: 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00073
단계 1: 2 mL의 1-메틸피롤리딘-2-온 중의 (1S,4S)-tert-뷰틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(200 mg, 1.3 mmol)의 용액에 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)에탄온(387 mg, 1.95 mmol) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.45 mL, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 240℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 0.54 g의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트 및 0.2 mL의 트라이에틸아민을 첨가하였다. 30분 동안 교반 후, 이 혼합물을 80 mL의 다이클로로메테인으로 희석하고, 유기물을 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-아세틸-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 수득하였다. MS: 331.2 [M+H].
단계 2: (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-아세틸-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(95 mg, 0.29 mmol)와 2 mL의 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민의 혼합물을 190℃에서 1시간 동안 마이크로파 반응기에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 80 mL의 다이클로로메테인으로 희석하고, 유기물을 물로 2회 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 수득하였다. MS: 386.2 [M+H].
단계 3: DMF(20 mL) 중의 수소화나트륨(0.6 g, 15.0 mmol)의 차가운(0-5℃) 현탁액에 메틸 1H-인다졸-4-카복실레이트(2.4 g, 13.62 mmol)(문헌[D.Batt, et al. J. Med. Chem., 2000, 43, 41-58])를 5분의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 벤젠 설폰일 클로라이드(1.9 mL, 15.0 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 상에 붓고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3.91 g(91%)의 메틸 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카복실레이트를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 317.1 [M+H]+
단계 4: THF(30 mL)와 톨루엔(15 mL)의 혼합물 중의 메틸 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카복실레이트(3.11g, 9.83 mmol)의 현탁액에, THF(2.7 mL, 5.5 mmol) 중의 2.0 M 용액으로서 리튬 보로하이드라이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 출발 에스터가 모두 소비될 때까지 추가의 2.0 M 리튬 보로하이드라이드 용액(2.0 mL. 4.0 mmol)을 2.5시간의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 생성된 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2.0 g(71%)의 [1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일]메탄올을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 289.1 [M+H].
단계 5: 다이클로로메테인(420 mL) 중의 [1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일]메탄올(13.0 g, 45.08 mmol)과 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디네인(22.9 g, 54.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 용액(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(75 mL)과 함께 교반하여 급냉하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조질 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 12.65 g(98%)의 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카브알데하이드를 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 287.1 [M+H].
단계 6: THF(50 mL) 및 아이소프로필 알코올(10 mL) 중의 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카브알데하이드(6.4 g, 22.4 mmol)와 8.5 g(20.3 mmol)의 다이페닐(페닐아미노)(피리딘-4-일)메틸포스포네이트(문헌[Tet. Lett., 1988, 39, 1717-1720]의 절차에 따라 제조됨)의 혼합물을 실온에서 교반하고, 탄산세슘(8.6 g, 26.4 mmol)을 나누어 첨가하였다. 반응물을 15시간 동안 교반한 후, 3 N HCl(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가 4시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 에테르(150 mL)로 희석하고, 10% HCl(3 x 150 mL)로 추출하였다. 수성 층을 NaOH를 사용하여pH 7-8로 중화시켰다. 그 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 4.6 g(수율 55%)의 2-(1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일)-1-(피리딘-4-일)에탄온을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 378.1 [M+H].
단계 7: 옥시염화인 (1.4 mL, 14.9 mmol)을 0℃에서 DMF(1.84 mL)에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 다이클로로메테인(10 mL) 중의 2-(1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일)-1-(피리딘-4-일)에탄온(1.13 g, 3.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 80℃까지 15시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨(300 mL)으로 급냉하고, 다이클로로메테인(4 x 250 mL) 중의 2% 메탄올로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성된 잔사를 다이메틸 폼아마이드(DMF)(3 mL)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.15 mL, 3.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 0℃로 냉각시키고, 옥시염화인(0.64 mL, 6.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산나트륨으로 급냉하고, 다이클로로메테인(4 x 200 mL) 중의 3% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조질 (E)-3-클로로-2-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴로나이트릴을 수득하였다. 조질 (E)-3-클로로-2-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴로나이트릴을 에탄올(16 mL)에 용해시키고, 하이드라진 일수화물(0.44 mL, 9.0 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조질 생성물을 다이클로로메테인 중의 2-12% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.58 g(수율 71%)의 4-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민을 수득하였다. MS: 277.2 [M+H].
단계 8: 실시예 7, 단계 4의 절차에 따라, (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(41 mg, 0.11 mmol) 및 4-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(34mg, 0.12 mmol)에 의해 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-(3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 제공하고, 이를 다음 단계를 위한 조질 생성물로서 사용하였다. MS: 599.8 [M+H].
단계 9: 조질 5-(4-(3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 3 mL의 4 N HCl(메탄올을 사용하여 진한 HCl로부터 희석됨)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 농축하고, 메탄올성 암모니아 용액으로 중화시키고, HPLC로 정제하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해시킨 다음, 1 mL의 1.25 M 메탄올성 HCl을 첨가하였다. 용액을 진공에서 농축한 다음, 건조시켜 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-하이드로클로라이드 염을 수득하였다. MS: 499.4 [M+H].
실시예 45: 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00074
실시예 30의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘에 의해 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. MS: 513.4 [M+H].
실시예 46: 7-(2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00075
실시예 44의 절차에 따라, 1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄온에 의해 7-(2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.73-8.68 (m, 3H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.59 (dd, J = 7.4, 8.2 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 2.2, 11.8 Hz, 1H), 6.85 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.57-3.5 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H). MS: 503.7 [M+H].
실시예 47: 7-(4-플루오로-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00076
실시예 30의 절차에 따라, 7-(2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘에 의해 7-(4-플루오로-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 제공하였다. MS: 517.7 [M+H].
실시예 48: (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(2-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-5-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00077
실시예 44, 단계 1-2의 절차에 따라 1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄온으로부터 출발하고, 그 다음 4-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민을 사용하여 실시예 7, 단계 4의 절차를 수행하여 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(2-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-5-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 트라이플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. MS: 627.3 [M+H].
실시예 49: 7-(2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00078
실시예 44, 단계 9의 절차에 따라, (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(2-(3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-5-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트에 의해 7-(2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미민을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. MS: 527.1 [M+H].
실시예 50: 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-(4-플루오로-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00079
실시예 30의 절차에 따라, 7-(2-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 환원성 알킬화에 의해 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-(4-플루오로-2-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. MS: 541.1 [M+H].
실시예 51: 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00080
실시예 44의 절차에 따라, 1-(4-플루오로페닐)에탄온으로부터 출발하여, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS: 485.7 [M+H].
실시예 52: 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00081
실시예 44의 절차에 따라, 1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄온으로부터 출발하여, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다. MS: 503.1 [M+H].
실시예 53: 7-(2-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00082
실시예 30의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 환원성 알킬화에 의해, 하이드로클로라이드 염으로서 단리된 7-(2-플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72-8.68 (m, 2H), 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.2-8.16 (m, 2H), 8.05-7.96 (m, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 1.2, 4.0 Hz, 1H), 6.82-6.70 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.63 (d, J = 11.2Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H). MS: 517.1 [M+H].
실시예 54: 5-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀
Figure pct00083
실시예 8의 절차에 따라, 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 삼브롬화붕소에 의해, 하이드로클로라이드 염으로서 단리된 2-플루오로-5-(7-(4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84-8.79 (m, 2H), 8.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38-8.32 (m, 4H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.0, 10.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 2, 8.4 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 3H), 4.49 (s, 1H), 3.91-3.78 (m, 3H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.54-2.44 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 1H). MS: 493.2 [M+H].
실시예 55: 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00084
단계 1: 실시예 7, 단계 4의 절차에 따라, (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(41 mg, 0.11 mmol) 및 4-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민에 의해, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 507.2 [M+H].
단계 5: 실시예 30의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 환원성 알킬화에 의해, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 521.3 [M+H].
실시예 56: 2-플루오로-5-(7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00085
실시예 8의 절차에 따라, 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 삼브롬화붕소에 의해, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 2-플루오로-5-(7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 수득하였다. MS: 507.3 [M+H].
실시예 57: 3-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00086
실시예 7, 단계 4의 절차에 따라, 3-(3-아미노-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)페놀 및 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3-메틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트에 의해, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 3-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 수득하였다. MS: 475.3 [M+H].
실시예 58: 3-(7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00087
실시예 30의 절차에 따라, 3-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-메틸페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀의 환원성 알킬화에 의해, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 3-(7-(2-메틸-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 수득하였다. MS: 489.3 [M+H].
실시예 59: 3-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-클로로페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00088
단계 1: 실시예 44, 단계 1-2의 절차에 따라, 1-(2-클로로-4-플루오로페닐)에탄온으로부터 출발하여 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(3-클로로-4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 제조하였다.
단계 2: 실시예 7, 단계 4의 절차에 따라, (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(3-클로로-4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 및 3-(3-아미노-5-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)페놀에 의해 3-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-클로로페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 트라이플루오로아세테이트 염으로서 수득하였다. MS: 495.3 [M+H].
실시예 60: 3-(7-(2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00089
실시예 30의 절차에 따라, 3-(7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-클로로페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀의 환원성 알킬화에 의해, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 3-(7-(2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 수득하였다. MS: 509.3 [M+H].
실시예 61: 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-클로로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00090
실시예 44, 단계 8의 절차에 따라, (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(3-클로로-4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 및 4-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(34mg, 0.12 mmol)에 의해, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-클로로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을, 트라이플루오로아세트산에 의한 탈보호 후 트라이플루오로아세테이트 염으로서 제공하였다. MS: 519.2 [M+H].
실시예 62: 7-(2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00091
실시예 30의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2-클로로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘의 환원성 알킬화에 의해, 트라이플루오로아세테이트 염으로서 단리된 7-(2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 533.3 [M+H].
실시예 63: 에틸 3-[3-(3-하이드록시-4-메틸페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00092
단계 1: 실시예 7, 단계 4의 절차에 따라, (E)-에틸 3-(3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.37 g, 1.3 mmol) 및 3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민에 의해 에틸 3-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 제공하였다.
단계 2: 다이클로로메테인(75 mL) 중의 에틸 3-(2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.8 g, 2.1 mmol)의 용액에 N-요오도석신이미드(5.7 g, 25 mmol)를 3시간의 기간에 걸쳐 네 번으로 나누어 첨가한 다음, 반응물을 추가 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 티오황산나트륨(2 x 200 mL)으로 세척하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 0.8 g의 에틸 3-(3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 504.3 [M+H].
단계 3: 1.5 mL의 다이메톡시에테인 중 에틸 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(100 mg, 0.20 mmol)의 현탁액에 2 M 탄산나트륨(0.5 mL), 3-메톡시-4-메틸보론산(40 mg, 0.24 mmol) 및 촉매량의 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 착물(16 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃까지 60분 동안 가열하였다. 추가 부분의 3-메톡시-4-메틸보론산(20 mg, 0.12 mmol) 및 (1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 착물(10 mg, 0.012 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 추가 40분 동안 반응시켰다. 조질 생성물을 99:1 내지 97:3 다이클로로메테인/메탄올의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 67 mg(수율 68%)의 3-[3-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터를 주황색 오일로서 제공하였다. MS: 498.4 [M+H].
단계 4: 실시예 8의 절차에 따라, 3-[3-(3-메톡시-4-메틸-페닐)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터를 다이클로로메테인 중의 삼브롬화붕소와 반응시키고, 분취용 HPLC(H2O/아세토나이트릴/트라이플루오로아세트산)로 정제 후, 에틸 3-[3-(3-하이드록시-4-메틸페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트 트라이플루오로아세테이트 염을 백색 고형물로서 제공하였다(수율 15%). MS: 484.0 [M+H].
실시예 64: 5-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀
Figure pct00093
단계 1: 실시예 20, 단계 7의 절차에 따라, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(150 mg, 0.326 mmol)을 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산(167 mg, 0.983 mmol)과 반응시켜 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다. MS 458.1 [M+H].
단계 2: 실시예 8의 절차에 따라, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 삼브롬화붕소와 반응시킨 다음, 5-10% 메탄올/다이클로로메테인 구배를 사용하는 분취용 TLC를 이용해 정제하여 4.8 mg(수율 3.3%) 5-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀을 황색 고형물로서 제공하였다. MS 444.3 [M+H].
실시예 65: 에틸 3-(3-(2,3-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00094
실시예 20, 단계 7의 절차에 따라, 에틸 3-(3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(100 mg, 0.199 mmol)를 2,3-다이플루오로페닐보론산(141 mg, 0.89 mmol)과 반응시켜, 다이클로로메테인 중의 4% 메탄올로 용리시키는 분취용 TLC 후, 47.1 mg(48.5%)의 에틸 3-(3-(2,3-다이플루오로페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. MS 490.3 [M+H].
실시예 66: 에틸 3-(3-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00095
실시예 20, 단계 7의 절차에 따라, 에틸 3-(3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(100 mg, 0.199 mmol)를 3-(메틸설폰아미도)페닐보론산(192 mg, 0.89 mmol)과 반응시켜, 다이클로로메테인 중의 4% 메탄올로 용리시키는 분취용 TLC 후, 76.3 mg(70.3%)의 에틸 3-(3-(3-(메틸설폰아미도)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. MS 547.3 [M+H].
실시예 67: 메틸 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐카바메이트
Figure pct00096
다이클로로메테인(3 mL) 중의 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)아닐린(65 mg, 0.15 mmol)과 트라이에틸아민(62 μL, 0.45 mmol)의 혼합물을 다이클로로메테인(0.5 mL) 중의 트라이포스겐(23 mg, 0.075 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 그 다음, 메탄올(2 mL)을 반응물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 반응물을 다이클로로메테인(5 mL)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨(2 x 5 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 고형물을 수득하였다. 조질 고형물을 다이클로로메테인 중의 15% 메탄올로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 48 mg(수율 66%)의 메틸 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페닐카바메이트를 황색 고형물로서 수득하였다. MS 483.3 [M+H].
실시예 68: 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-하이드록시벤조나이트릴
Figure pct00097
단계 1: 테트라하이드로퓨란 중의 4-브로모-2-플루오로벤조나이트릴(5 g, 25 mmol)의 용액에 메탄올(20 mL) 중의 나트륨 메톡사이드(125 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 앰버리스트(Amberlyst, 상품명) 15를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 유기물을 진공에서 농축하여 4-브로모-2-메톡시벤조나이트릴을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다. MS 212.1 [M+H].
단계 2: 실시예 40, 단계 4의 절차에 따라, 4-브로모-2-메톡시벤조나이트릴을 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴로 전환시키고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 3: 실시예 20, 단계 7의 절차에 따라, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘과 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴의 반응으로 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시벤조나이트릴를 갈색 고형물로서 제공하고, 이를 다음 반응에서 직접 사용하였다.
단계 4: 실시예 8의 절차에 따라, 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시벤조나이트릴(0.066 g, 0.14 mmol)을 다이클로로메테인(4.6 mL) 중의 삼브롬화붕소의 1 M 용액과 반응시켜 0.019 g(수율 30%)의 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-하이드록시벤조나이트릴을 황색 고형물로서 제공하였다. MS 451.3 [M+H].
실시예 69: tert-뷰틸 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐카바메이트
Figure pct00098
실시예 20, 단계 7의 절차에 따라, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘과 tert-뷰틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐카바메이트의 반응으로 0.28 g(수율 39%)의 tert-뷰틸 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐카바메이트를 황색 고형물로서 제공하였다. MS 555.5 [M+H].
실시예 70: 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시아닐린
Figure pct00099
다이클로로메테인(5 mL) 중의 tert-뷰틸 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐카바메이트(281 mg, 0.51 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 5시간 동안 교반한 다음, 진공에서 농축하였다. 조질 고형물을 포화 중탄산나트륨(100 mL) 중에서 현탁시키고, 다이클로로메테인 중의 5% 메탄올로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 0.22 g(수율 94%)의 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시아닐린을 황색 고형물로서 수득하였다. MS 455.4 [M+H].
실시예 71: 2-아미노-5-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀
Figure pct00100
실시예 8의 절차에 따라, 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시아닐린(0.21 g, 0.46 mmol)을 다이클로로메테인(4.6 mL) 중의 삼브롬화붕소의 1 M 용액과 반응시켜 0.068 g(수율 34%)의 2-아미노-5-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀을 황색 고형물로서 제공하였다. MS 441.3 [M+H].
실시예 72a 및 72b: N-(4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-하이드록시페닐)폼아마이드(WYE-126925), N-(4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)폼아마이드
Figure pct00101
폼산(19 mg, 0.42 mmol)과 아세트산 무수물(34.5 mg, 0.34 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 1 mL의 THF 중의 2-아미노-5-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀과 4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시아닐린의 혼합물(1:1, 58 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반한 다음, 포화 탄산칼륨으로 급냉하였다. 혼합물을 다이클로로메테인 중의 5% 메탄올로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 조질 생성물을 다이클로로메테인 중의 10% 메탄올로 용리시키는 분취용 TLC로 정제하여 4.1 mg의 실시예 72a N-(4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-하이드록시페닐)폼아마이드를 주황색 고형물로서(MS 469.4 [M+H]), 그리고 6.4 mg의 실시예 72b N-(4-(7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-메톡시페닐)폼아마이드를 주황색 고형물로서(MS 483.3 [M+H]) 수득하였다.
실시예 73: 에틸 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00102
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)- 및 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수율 40%로 제공하였다. MS 494.3 [M+H].
실시예 74: 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00103
실시예 9의 절차에 따라, 에틸 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 환류하는 클로로폼 중에서 요오도트라이메틸실레인과 반응시켜, 95:5 내지 4:1 다이클로로메테인/메탄올에 이어서 80:20:1 다이클로로메테인/메탄올/수성 수산화암모늄의 구배로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피 후, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수율 90%로 제공하였다. MS: 422.2 [M+H].
실시예 75: 에틸 3-[3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00104
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터 및 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수율 42%로 수득하였다. MS 528.0 [M+H].
실시예 76: 에틸 3-{2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00105
단계 1: -78℃에서 THF(10 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(725 mg, 5.18 mmol)의 용액에 헥세인(2.07 mL, 5.18 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로-1-트라이플루오로메틸-벤젠(1.2 g, 4.9 mmol) 중의 2.5 M 뷰틸리튬의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃로 2시간 동안 가온시킨 다음, 반응물을 물(100 mL)로 급냉하고, 1 M HCl로 중화시키고, 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 수율 82%로 제공하였다. MS: 270.0 [M+H].
단계 2: 다이메톡시에테인(DME)(5 mL) 중의 6-브로모-2-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(1.0 g, 3.7 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 물(100 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸을 수율 42%로 제공하였다. MS 264.9 [M+H].
단계 3: DMSO(5 mL) 중의 4-브로모-7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸(500 mg, 1.89 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(610 g, 6.23 mmol), 1,1'-비스(다이페닐 포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드(77 mg, 0.09 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(576 g, 2.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 오일욕에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트(상품명) 패드를 통해 여과하고, 여과물에 물(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-7-트라이플루오로메틸-1H-인다졸을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-7-트라이플루오로메틸-1H-인다졸에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-{2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(32 mg, 수율 37%)를 수득하였다. MS: 562.3 [M+H].
실시예 77: 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00106
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 7-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 및 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-요오도-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염을 황색 고형물로서 제공하였다. MS: 464.3 [M+H].
실시예 78: 에틸 3-[3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00107
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 7-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 및 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 트라이플루오로아세테이트 염을 황색 고형물로서 수율 8%로 제공하였다. MS: 508.3 [M+H].
실시예 79: 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00108
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 및 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-요오도-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염을 황색 고형물로서 수율 35%로 제공하였다. MS: 484.1 [M+H].
실시예 80: 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00109
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-7-트라이플루오로메틸-1H-인다졸 및 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-요오도-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염을 황색 고형물로서 수율 8%로 제공하였다. MS: 518.3 [M+H].
실시예 81: 에틸 3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00110
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 및 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 트라이플루오로아세테이트 염을 황색 고형물로서 수율 19%로 제공하였다. MS: 512.3 [M+H].
실시예 82: 3-(7-클로로-6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염
Figure pct00111
단계 1: 실시예 41, 단계 1-3의 절차에 따라, 5-브로모-2-클로로-1,3-다이플루오로벤젠에 의해 7-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 297.1 [M+H].
단계 2: 실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 7-클로로-6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸 및 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-요오도-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 3-(7-클로로-6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5a]피리미딘, 트라이플루오로아세테이트 염을 황색 고형물로서 수율 7%로 수득하였다. MS: 502.1 [M+H].
실시예 83: 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00112
단계 1: 메탄올(10 mL) 중의 4-브로모-벤조[1,2,5]티아다이아졸(1.15g, 5.35 mmol)의 용액에 수소화붕소나트륨(203 mg, 5.35 mmol) 및 염화코발트(II) 육수화물(120 mg, 0.533 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 여과하여 흑색 고형물을 제거하였다. 용매를 증발시키고, 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 3-브로모-벤젠-1,2-다이아민(810 mg, 수율 81%)을 제공하였다. MS: 187.0 [M+H].
단계 2: THF(10 mL) 중의 3-브로모-벤젠-1,2-다이아민(810 mg, 4.33 mmol)의 용액에 트라이포스겐(2.57 g, 8.66 mmol) 및 트라이에틸아민(1.15 mL, 13 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 50℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 물(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(701 mg)을 수율 76%로 수득하였다. MS: 211.0 [M-H].
단계 3: DMSO(2 mL) 중의 4-브로모-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온(701 mg, 3.29 mmol)의 용액에 칼륨 아세테이트(803 g, 10.9 mmol), 1,1'-비스(다이페닐 포스피노)페로센 팔라듐 클로라이드(134 mg, 0.16 mmol) 및 비스(피나콜라토)다이보론(1.67 g, 6.58 mmol)을 첨가하고, 반응물을 탈기시키고, 마이크로파 반응기에서 30분 동안 150℃에서 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 셀라이트(상품명) 패드를 통해 여과하고, 물(60 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4: 실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-벤조이미다졸-2-온에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤조이미다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터(47 mg, 45%)를 수득하였다. MS: 510.4 [M+H].
실시예 84: 에틸 3-[3-(1H-인돌-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00113
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(1H-인돌-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수율 51%로 제공하였다. MS: 493.4 [M+H].
실시예 85: 에틸 3-[3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00114
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수율 47%로 제공하였다. MS: 493.3 [M+H].
실시예 86: 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00115
단계 1: 실시예 40, 단계 4의 절차에 따라, 4-브로모옥스인돌에 의해 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수율 41%로 제공하였다. MS: 511.2 [M+H].
실시예 87: 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00116
실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-요오도-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1H-인돌에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수율 31%로 제공하였다. MS: 449.3 [M+H].
실시예 88: 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00117
단계 1: 실시예 40, 단계 4의 절차에 따라, 6-브로모옥스인돌에 의해 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온을 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 실시예 63, 단계 3의 절차에 따라, 3-(3-요오도-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실산 에틸 에스터 및 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온에 의해, RP-HPLC에 의한 정제 후 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 수율 42%로 수득하였다. MS: 509.3 [M+H].
실시예 89: 2-클로로-5-[7-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀
Figure pct00118
단계 1: DMF-DMA(40 mL) 중의 4 g(27.74 mmol)의 1-[(4R)-2,2-다이메틸-1, 3-다이옥솔란-4-일]에탄온(문헌[Synthetic Communications, 16(12), 1517-22, 1986]의 절차에 따라 제조됨)의 용액을 100℃까지 19시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 점성 오일을 수득하였다. 조질 오일을 에틸 아세테이트/헥세인(1:2) 및 100% 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키는 바이오테이지(Biotage, 상품명) 크로마토그래피(카트리지 40s)로 정제하여 (2E)-3-(다이메틸아미노)-1-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]프로프-2-엔-1-온을 담갈색 오일(1.4 g, 25.3 %)로서 수득하였다. MS: 200.2 [M+H].
단계 2: 아세트산(5 mL) 중의 (2E)-3-(다이메틸아미노)-1-[(4R)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]프로프-2-엔-1-온(0.100 g, 0.5 mmol) 및 3-(5-아미노-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-페놀(0.173 g, 0.606 mmol)의 용액을 100℃에서 19시간 동안 가열하였다. 그 다음, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 조질 오일(0.194 g)을 다이클로로메테인(20 mL)으로 추출하고, 유기물을 포화 수성 중탄산나트륨(2 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리시키는 바이오테이지(상품명) 크로마토그래피(카트리지 40s)로 정제하여 2-클로로-5-{7-[(4S)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀을 황색 결정질 고형물(0.048 g, 4.7%)로서 수득하였다. MS: 423 [M+H].
실시예 90: 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00119
단계 1: 실시예 76, 단계 3의 절차를 사용하여, 4-브로모-1H-인다졸을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸로 전환시키고, 이를 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: 실시예 20, 단계 7의 절차를 사용하여, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘과 24-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-인다졸을 반응시켜 6.3 mg(수율 4%)의 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.71 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.22 (q, J=7.2, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.30-2.49 (m, 8H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS: 450.3 [M+H].
실시예 91: 에틸 3-(3-(3-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트
Figure pct00120
단계 1: 트라이에틸 오쏘폼에이트(40 ml, 240 mmol) 중의 3-브로모벤조하이드라자이드(6.01 g, 27.9 mmol)의 현탁액을 질소 분위기하에서 환류시키고, 하룻밤 동안 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 진공에서 제거하여 담황색 시럽을 수득하였고, 이는 방치시 결정화되었다. 에틸 아세테이트/헥세인으로부터의 재결정으로 2-(3-브로모페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(4.86 g; 77%)을 수득하였다. MS: 223/225 [M+H].
단계 2: 2-(3-브로모페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(1.06 g, 4.71 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤레인)(1.40 g, 5.51 mmol)과 칼륨 아세테이트(1.32 g, 13.45 mmol)의 혼합물에 DMSO(30 mL) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(ii)(0.0993 g, 0.136 mmol)을 첨가하였다. 용기를 뚜껑으로 덮고, 질소 분위기하에 놓고 80℃까지 가열하고, 약 4.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응물을 하룻밤 동안 실온으로 냉각시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트에 붓고, 생성된 혼합물을 셀라이트(상품명) 패트를 통해 여과하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 제 2 부분의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 유기물을 황산마그네슘 상에서 건조한 다음, 여과하고, 진공에서 농축하여 갈색 시럽을 수득하였고, 이는 방치시 고화되었다. 조질 고형물을 다이클로로메테인과 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 40 g의 실리카 컬럼 상에서 정제하여 목적하는 보론에이트 에스터인 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.28 g; 21.8 %)을 회백색 고형물로서 수득하였다. MS: 273.2 [M+H].
단계 3: 소형 바이알을 에틸 3-(3-요오도-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트(0.1006 g, 0.200 mmol), 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.0779 g, 0.286 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(0.0102 g, 0.012 mmol) 및 DME(2 mL)로 충전하였다. 이 용액에 2 M 수성 탄산나트륨(0.3 mL, 0.600 mmol)을 첨가하고, 생성된 불균질한 주황색 혼합물을 철저히 탈기시키고, 질소 분위기하에 놓고 80℃까지 가열하였다. 3시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 하룻밤 동안 교반하였다. 조질 반응물을 아세토나이트릴로 희석하고, 황산마그네슘 및 셀라이트(상품명) 패드를 통해 여과하였다. 용매를 진공에서 제거한 후, 생성된 암갈색 시럽을 반(半)-분취용 RP HPLC로 정제하여 에틸 3-(3-(3-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트를 밝은 황색 고형물(0.0408 g; 39%)로서 수득하였다. MS: 522.1 [M+H].
실시예 92: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00121
단계 1: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00122
4 mL의 HMPA 중 (1S,4S)-tert-뷰틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.2 g, 1 mmol)의 용액에 1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄온(0.151 mL, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨(0.552 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 오일욕에서 70℃에서 36시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 100mL의 에테르로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 그 다음, 수성 층을 에테르로 세척하고, 유기 층을 합하였다. 합한 에테르 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(12:88, i PrOH:헥세인)로 정제하여 0.290 g(87%)의 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 335.2 [M+H].
단계 2: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[(2E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔오일]-3-플루오로페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00123
3 mL의 THF 중 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸-3-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.42 g, 1.26 mmol) 및 tert-뷰톡시비스(다이메틸아미노)메테인(0.8 mL, 3.8 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 1mL의 물로 희석하여 목적하는 생성물을 침전시켰다. 수성 층을 경사분리하고, 잔사를 물로 세척하였다. 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, NaSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시켜 0.455 g(93%)의 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[(2E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔오일]-3-플루오로페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 390.2 [M+H].
단계 3: 메틸 1H-인다졸-4-카복실레이트
Figure pct00124
클로로폼(200 mL) 중의 메틸-3-아미노-2-메틸 벤조에이트(16.6 mL, 19.0 g, 0.12 mol)의 차가운(0-5℃) 용액에 아세트산 무수물(24.8 mL, 0.26 mol)을 적가한 후, 5분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 칼륨 아세테이트(3.35g, 0.034 mol) 및 아이소아밀 나이트라이트(33.0 mL, 0.25 mol)를 첨가하고, 20시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 물을 고형물에 첨가한 후, 증발시켜 고형 잔사를 수득하였다. 잔사를 진한 염산으로 처리하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 얼음욕으로 냉각시킨 후, 용액을 50% 수산화칼륨 용액을 사용하여 pH 14로 염기성화하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 17.8 g의 메틸 1H-인다졸-4-카복실레이트를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 177.0 [M+H].
단계 4: 메틸 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카복실레이트
Figure pct00125
DMF(20 mL) 중의 수소화나트륨(0.6 g, 15.0 mmol)의 차가운(0-5℃) 현탁액에 메틸 1H-인다졸-4-카복실레이트(2.4 g, 13.62 mmol)(문헌[D.Batt, et al. J. Med. Chem., 2000, 43, 41-58])를 5분의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 벤젠설폰일 클로라이드(1.9 mL, 15.0 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 상에 붓고, 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3.91 g(91%)의 메틸 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카복실레이트를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 317.0 [M+H].
단계 5: [1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일]메탄올
Figure pct00126
THF(30 mL)와 톨루엔(15 mL)의 혼합물 중의 메틸 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카복실레이트(3.11g, 9.83 mmol)의 현탁액에, THF(2.7 mL, 5.5 mmol) 중의 2.0 M 용액으로서 리튬 보로하이드라이드를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고, 70℃에서 30분 동안 가열하였다. 출발 에스터가 모두 소비될 때까지 추가의 2.0 M 리튬 보로하이드라이드 용액(2.0 mL. 4.0 mmol)을 2.5시간의 기간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고, 빙수에 붓고, 생성된 두 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(3:1 헥세인/에틸 아세테이트, 그 다음 3:2 헥세인/에틸 아세테이트)로 정제하여 2.0 g(71%)의 [1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일]메탄올을 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 289.1 [M+H].
단계 6: 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카브알데하이드
Figure pct00127
다이클로로메테인(420 mL) 중의 [1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일]메탄올(13.0 g, 45.08 mmol)과 데스-마틴 퍼요오디네인(22.9 g, 54.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 티오황산나트륨 용액(100 mL) 및 포화 중탄산나트륨 용액(75 mL)과 함께 20분 동안 교반하여 급냉하였다. 두 층을 분리하고, 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조질 고형물을 염화메틸렌에 용해시키고, 실리카 겔 플러그를 통해 흐르게 하여 12.65 g(98%)의 1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카브알데하이드를 백색 고형물로서 수득하였다. MS: 287.1 [M+H].
단계 7: 2-[1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일]-1-피리딘-4-일에탄온
Figure pct00128
1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-카복스알데하이드(12.33 g, 43.07 mmol), 다이페닐 (페닐아미노)(피리딘-4-일)메틸포스포네이트(17.6 g, 42.27 mmol, 문헌[Tet. Letters 39, 1717-1720, 1988]의 절차에 따라 제조됨), 탄산세슘(16.44 g, 50.46 mmol), 테트라하이드로퓨란(246 mL) 및 아이소프로필 알코올(82 mL)의 혼합물을 45℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 황색 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3 N HCl(250 mL)의 빙냉 용액에 붓고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 에테르(2 x 200 mL)로 추출하고, 에테르 추출물을 10% HCl(2 x 100 mL)로 재추출하였다. 합한 HCl 추출물을 0-5℃로 냉각시키고, 2.5 N NaOH를 사용하여 pH 7-8로 중화시켰다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 빙냉수로 세척하고, 건조시켜 15.5 g(97%)의 2-(1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일)-1-(피리딘-4-일)에탄온을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 378.0 [M+H].
단계 8: 4-(1H-인다졸-4-일)-3-피리딘-4-일-1H-피라졸-5-아민
Figure pct00129
차가운(0-5℃) 다이메틸폼아마이드 용액(13.0 mL, 254.3 mmol)에 옥시염화인(9.9 mL, 106.2 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 클로로폼(80 mL) 중의 2-(1-(페닐설폰일)-1H-인다졸-4-일)-1-(피리딘-4-일)에탄온(8.0g, 21.2 mmol)의 용액을 적가하고, 80℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉 포화 중탄산나트륨 용액(500 mL)으로 급냉하였다. 다이클로로메테인(4 x 150 mL) 중의 5% 메탄올로 추출 후, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 증발시켜 반(半)고형물을 수득하였다. 조질 혼합물을 다이메틸폼아마이드(26 mL)에 용해시킨 후, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.77g, 25.45 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각 후, 옥시염화인(3.0 mL, 32.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉 포화 중탄산나트륨 용액으로 급냉하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 소량의 빙냉수로 세척하고, 건조시켰다. 조질 고형물인 3-클로로-2-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)아크릴로나이트릴을 에탄올(80 mL)에 용해시킨 후, 하이드라진 일수화물(3.0 mL, 95.6 mmol)을 첨가하고, 2.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 증발에 의해 제거하였다. 조질 생성물을 다이클로로메테인 중의 메탄올(2-12% 구배)로 용리시키는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.7 g(수율 80%)의 4-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS: 277.1 [M+H].
단계 9: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00130
25 mL의 에탄올 중 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[(2E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔오일]-3-플루오로페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.3g, 5.9 mmol), 4-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(1.59 g, 5.75 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(4.4 mL, 57.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액과 함께 교반하였다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조질 고형물을 실리카 겔 크로마토그래피(3-6% i PrOH/CH2Cl2)로 정제하였다. EtOH 또는 EtOH/헥세인으로부터의 재결정화에 의해 추가 정제를 달성하여 2.43 g(70%)의 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 603.2 [M+H].
실시예 93: 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00131
tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.43 g, 4.0 mmol)를 60 mL의 메탄올에 용해킨 다음, 30 mL의 진한 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전된 고형물을 여과에 의해 수거한 다음, 소량의 메탄올로 세처하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 잔사를 최소량의 메탄올에 흡수시켰다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 최소량의 메탄올로 세척하고, 고형물을 합하였다. 빙냉 포화 중탄산나트륨 용액을 조질 물질에 첨가하였다. 여과 후, 조질 고형물을 쇼트 실리카 겔 컬럼(80:18:2, 염화메틸렌:메탄올:수산화암모늄)으로 정제하여 1.9 g(95%)의 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 503.3 [M+H].
실시예 94: 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
35 mL의 DMF 중 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.9 g, 3.78 mmol), 37% HCHO(1.0 mL, 13.3 mmol), NaBH(OAc)3(2.12 g, 10.04 mmol) 및 6 방울의 아세트산의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. DMF를 증발 건조시키고, 80 mL의 7 N 암모니아 메탄올 용액을 잔사에 첨가하고, 2시간 동안 교반하고, 용매를 증발 건조시켰다. 포화 중탄산나트륨 용액을 생성된 잔사에 교반해 넣었다. 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조질 고형물을 플래쉬 크로마토그래피(80:20, CH2Cl2/메탄올)로 정제하여 1.7 g(87%)의 황색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 고온 에탄올로부터 재결정화하여 1.4 g(72%)의 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 279.6 [M+ACN+2H].
실시예 95: 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-5-옥시도-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00132
염화메틸렌 중의 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘(0.23 g, 0.45 mmol)과 3-클로로퍼벤조산(0.09g, 0.40 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 중탄산나트륨 용액과 함께 교반하였다. 생성된 고형물을 여과에 의해 수거하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 조질 고형물을 염화메틸렌 중의 20% 메탄올에 이어서 염화메틸렌 중의 10% 메탄올과 1% 수산화암모늄의 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 0.121 g(51%)의 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-5-옥시도-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 수득하였다. MS: 287.7 [M+ACN+2H].
실시예 96: (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터
Figure pct00133
단계 1: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸-3-클로로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00134
20 mL의 DMF 중 (1S,4S)-tert-뷰틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(4.13 g, 20.86 mmol)의 용액에 2'-클로로-4'-플루오로아세토페논 (3.0 g, 17.4 mmol) 및 탄산칼륨(7.2 g, 52.14 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 200 mL의 염화메틸렌으로 희석하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(15:85 내지 30:70 EtOAc/헥세인의 구배로 용리)로 정제하여 4.02 g(66%)의 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸-3-클로로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS 351.1 [M+H].
단계 2: (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3-클로로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00135
(1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-아세틸-3-클로로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.457g, 7.00 mmol)와 5.00 mL의 C-tert-뷰톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메테인다이아민의 혼합물을 100℃까지 3시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 진공에서 농축하고, 고무질(gummy) 잔사를 75 mL의 다이에틸 에테르로 분해시켰다. 용액을 75 mL의 물 및 75 mL의 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 추가 정제 없이 사용되는 2.679 g(97%)의 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3-클로로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 담황색 포움으로서 수득하였다. MS: 406.3 [M+H].
단계 3: (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터
30 mL의 메탄올 중 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3-클로로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.638g, 6.50 mmol) 및 4-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(1.877g, 6.79 mmol)의 용액에 5 mL의 트라이플루오로아세트산을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 질소 분위기하에 108시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 다이클로로메테인과 200 mL의 포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 추가의 100 mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 생성된 황색/갈색 포움을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3.374 g(84%)의 (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터를 황색 포움으로서 제공하였다. MS: 619.3 [M+H].
실시예 97: 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 비스-하이드로클로라이드 염
Figure pct00136
50 mL의 메탄올 중 (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터(3.370g, 5.44 mmol)의 용액에 25 mL의 진한 염산 용액을 2-3분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 암적색 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔사를 50 mL의 메탄올로 분해시켰다. 생성된 결정을 여과하고, 신선한 메탄올로 세정하였다. 눅눅한 생성물을 신속히 데시케이터로 옮기로, 하룻밤 동안 고진공하에 건조시켜 2.638 g(82%)의 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 비스-하이드로클로라이드 염을 황색/주황색 결정으로서 제공하였다. MS: 280.6 [M+CH3CN+2H].
실시예 98: 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00137
단계 1: 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 비스-하이드로클로라이드 염(2.800 g, 4.73 mmol)을, 제어되지 않는 발포를 피하도록 주의하면서 50 mL의 반(半)포화 중탄산나트륨 용액으로 분해시켰다. 생성된 고형물을 여과하고, 수개 부분의 물로 세척하고, 진공 건조시켜 진공 건조시켜 2.287 g(93%)의 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유리 염기를 황색 고형물로서 수득하였다.
단계 2: 20 mL의 다이메틸폼아마이드 중 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.283g, 4.40 mmol)의 용액에, 37% 폼알데하이드 수용액(1.10 mL, 14.77 mmol)에 이어서 3 방울의 아세트산 및 수소화붕소나트륨(2.797g, 13.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열 건(heat gun)을 사용하여 약간 가온시키고, 추가의 20 mL의 다이메틸폼아마이드로 희석하여 용해를 보조하였다. 일부 불용성 물질을 제거한 후, 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 이를 회전 증발에 의해 농축 건조시키고, 잔사를 20 mL의 7 N 메탄올성 암모니아 용액으로 분해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 그 다음, 이를 여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 50 mL의 다이클로로메테인으로 분해시키고, 여과하였다. 고형물을 수개의 추가 부분의 다이클로로메테인으로 세척하였다. 합한 여과물 및 세척물을 진공에서 농축하여 황색 고형물을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1.756 g의 황색 분말을 수득하였다. 이 물질을 150 mL의 다이클로로메테인과 150 mL의 반포화 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 50 mL의 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 1.746 g의 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 분말로서 수득하였다. MS: 533.1 [M+H].
실시예 99: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00138
단계 1: (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-아세틸-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00139
30 mL의 헥사메틸포스포아마이드 중 1-(2,4,6-트라이플루오로페닐)에탄온(3.9 g, 22.5 mmol)의 용액에 (1S,4S)-tert-뷰틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(3.0 g, 15 mmol) 및 탄산칼륨(6.2 g, 45 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL의 다이에틸 에테르로 희석하고, 200 mL의 물로 세척하였다. 수용액을 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 3회 세척한 다음, 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아이소프로판올, 헥세인)로 정제하여 3.3 g(수율 62%)의 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-아세틸-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 수득하였다. MS: 353.1 [M+H].
단계 2: (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00140
(1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-아세틸-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(3.3 g, 9.4 mmol)와 30 mL의 1,1-다이메톡시-N,N-다이메틸메탄아민의 혼합물을 35시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(아이소프로판올, 다이클로로메테인)로 정제하여 3.8 g(99%)의 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 수득하였다. MS: 408.3 [M+H].
단계 3: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
18 mL의 메탄올 중 2,2,2-트라이플루오로아세트산(0.54 mL)의 용액에, (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(1.1 g, 2.6 mmol) 및 4-(1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(0.72 g, 2.6 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올성 암모니아로 염기성화하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(아이소프로판올, 다이클로로메테인)로 정제하여 1.4 g(수율 87%)의 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 수득하였다. MS: 621.3 [M+H].
실시예 100: 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00141
6 N HCl/메탄올(19 mL의 진한 HCl 및 19 mL의 메탄올) 중의 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-(3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(1.4 g, 2.3 mmol)의 용액을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 메탄올성 암모니아로 염기성화하고, 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(암모니아, 메탄올, 다이클로로메테인)로 정제하여 1.1 g(수율 93%)의 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 521.3 [M+H].
실시예 101: 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00142
30 mL의 DMF 중 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.1 g, 2.1 mmol)의 용액에, 폼알데하이드(0.47 mL, 6.3 mmol) 및 나트륨 트라이아세톡시하이드로보레이트(1.3 g, 6.3 mmol)를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축하였다. 잔사를 15 mL의 7 N 메탄올성 암모니아와 함께 하룻밤 동안 교반하였다. 용액을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피(메탄올, 다이클로로메테인)로 정제하여 0.95 g(수율 84%)의 7-(2,6-다이플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 수득하였다. MS: 535.4 [M+H].
실시예 102: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00143
단계 1: 6-브로모-2,3-다이플루오로-벤즈알데하이드
Figure pct00144
건조한 플라스크에, 질소하에 9.24 mL의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.054 mol, 1.05 당량) 및 103.5 mL의 테트라하이드로퓨란(THF)을 첨가한 다음, 이를 -78℃로 냉각시켰다. 21.7 mL의 n-뷰틸리튬(0.054 mol, 1.05 당량)을 적가한 후, 6 mL의 THF 중 5.86 mL의 1-브로모-3,4-다이플루오로벤젠(0.052 mol, 1.0 당량)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, 4.21 mL의 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(0.054 mol, 1.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃까지 가온시킨 다음, 적가하는 44 mL의 1 N HCl로 급냉하였다. 그 다음, 이 용액을 다이에틸 에테르로 추출하고, 유기 층을 1 N HCl로 3회 세척한 후, 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘(MgSO4) 상에서 건조시킨 후, 이를 진공에서 농축하여 11.12 g의 6-브로모-2,3-다이플루오로-벤즈알데하이드를 갈색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: 4-브로모-7-플루오로-1H-인다졸
Figure pct00145
11.2 g 부분의 6-브로모-2,3-다이플루오로-벤즈알데하이드를 51 mL의 다이메톡시에테인에 용해시켰다. 이에 51 mL의 무수 하이드라진을 첨가한 후, 2.5시간 동안 환류시키고, 반응을 박층 크로마토그래피(TLC)로 모니터링하였다. 다이메톡시에테인을 증발 제거하고, 남아 있는 잔사를 얼음욕에서 냉각시켰다. 얼음을 첨가하고, 생성된 백색 고형물을 여과 제거하고, 냉수로 세척하였다. 그 다음, 고형물을 다이클로로메테인 중에서 가온시키고, 여과하였다. 여과물을 증발 건조시키고, 다이클로로메테인 중에서 가온시키고, 다시 여과하였다. 총 6.19 g의 4-브로모-7-플루오로-1H-인다졸을 백색 고형물로서 수율 32%로 회수하였다. MS: 215.0, 217.0 [M+H].
단계 3: 7-플루오로-1H-인다졸-4-카브알데하이드
Figure pct00146
건조한 플라스크 중의 0.614 g의 수소화나트륨(0.015 mol, 1.1 당량)에, 질소하에 46 mL의 THF를 첨가하였다. 혼합물을 얼음욕에서 0℃로 냉각시켰다 . 이 용액에 3 g의 4-브로모-7-플루오로-1H-인다졸(0.014 mol, 1.0 당량)을 첨가한 후, 0℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 분홍색 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가 15분 동안 교반하였고, 그 후 반응물은 갈색으로 변하였다. 그 다음, 이를 -78℃로 냉각시키고, -78℃에서 10분 동안 교반하면서 펜테인 중의 23 mL의 1.7 M t-뷰틸리튬을 천천히 첨가하였다(0.039 mol, 2.8 당량). 이 용액에 7.5 mL의 테트라하이드로퓨란 중 2.16 mL의 다이메틸폼아마이드를 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 30분 더 교반한 후, 생성 혼합물을 2 M 염산(HCl)으로 급냉하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켰다. 정량적 수율(2.51 g)의 7-플루오로-1H-인다졸-4-카브알데하이드를, 소량의 DMF를 함유하는 분홍색 고형물로서 수득하였다. MS: 165.2 [M+H].
단계 4: 1-벤젠설폰일-7-플루오로-1H-인다졸-4-카브알데하이드
2.29 g 부분의 7-플루오로-1H-인다졸-4-카브알데하이드(0.014 mol, 1.0 당량)를 100 mL의 THF에 용해시켰다. 이에 0.614 g의 NaH(0.015 mol, 1.1 당량)를 첨가한 후, 20분 교반하였다. 반응 혼합물에 3.6 mL의 벤젠설폰일클로라이드(0.028 mol, 2.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O로 급냉하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 습한 주황색 고형물을 수득한 다음, 이를 다이에틸 에테르로 세척하여 3.54 g의 1-벤젠설폰일-7-플루오로-1H-인다졸-4-카브알데하이드를 연주황색 고형물로서 수율 83%로 생성하였다. MS: 305.2 [M+H]. 하기 3 단계에 대한 절차는 동시 계류중인 출원인 미국 가출원 제 61/067,843 호에 개시된 예에 기초한 것이다.
단계 5: 2-(1-벤젠설폰일-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온(CAT1788145) 및 2-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온
Figure pct00147
실시예 44, 단계 6의 절차에 의해, 1-벤젠설폰일-7-플루오로-1H-인다졸-4-카브알데하이드를 다이페닐(페닐아미노)(피리딘-4-일)메틸포스포네이트와 반응시켜 2-(1-벤젠설폰일-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온과 2-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온의 4:1 혼합물을 제공하였다. 계속해서, 이 혼합물을 정제 없이 사용하였다. 생성물: 2-(1-벤젠설폰일-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 MS: 396.1 [M+H] 및 2-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온 256.3 [M+H].
단계 6: 4-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민
Figure pct00148
실시예 44, 단계 7의 절차에 따라, 4:1의 2-(1-벤젠설폰일-7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온과 2-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-1-피리딘-4-일-에탄온의 혼합물을 4-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민으로 전환시켰다. MS: 295.2 [M+H].
단계 7: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00149
실시예 44, 단계 1의 절차에 따라, (1S,4S)-tert-뷰틸 2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 1-(4-플루오로페닐)에탄온과 반응시켜 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 회백색 고형물로서 제공하였다. MS: 317.2 [M+H].
단계 8: 5-[4-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-페닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터
Figure pct00150
실시예 92, 단계 2의 절차에 따라, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-(4-아세틸페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 tert-뷰톡시비스(다이메틸아미노)메테인과 반응시켜 5-[4-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-페닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터를 담황색 고형물로서 제공하였다. MS: 372.3 [M+H]. 하기 단계에 대한 절차는 동시 계류중인 출원인 미국 가출원 제 61/067,843 호에 개시된 예에 기초한 것이다.
단계 9: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
실시예 98, 단계 4의 절차에 따라, 4-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민(0.38 g, 1.3 mmol) 및 5-[4-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-페닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터(0.53 g, 1.4 mmol)에 의해 위치 이성질체(regioisomer) 5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]-헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터와 5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터의 3.7:1 혼합물을 제공하였다. 이들 이성질체를 1% 내지 3% MeOH/CH2Cl2 구배의 플래쉬 크로마토그래피로 분리하여 tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 황색 고형물로서 제공하였다. MS: 603.3 [M+H].
실시예 103: 7-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00151
tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.32 g, 5.2 mmol)의 일부를 10.8 mL의 4 N HCl(메탄올로 희석된 진한 HCl)에 용해시킨 후, 반응이 완료될 때까지 질량 분석을 수행하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 9:1:0.1 MeOH/CH2Cl2/수산화암모늄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 0.24 g의 7-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 제공하였다(수율 92%). MS: 503.3 [M+H].
실시예 104: 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드
Figure pct00152
0.22 g 부분의 7-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 7.8 mL의 DMF에 용해키시고, H2O 용액 중 0.16 mL의 37% 폼알데하이드(2.2 mmol, 5.0 당량)를 첨가한 후, 0.05 mL의 아세트산(0.9 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 0.46 g의 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(Na(OAc)3BH)(2.2 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 메탄올 중 5 mL의 7 N 암모니아로 급냉하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 진공에서 농축하고, 9:1:0.1 MeOH/CH2Cl2/수산화암모늄을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 그 다음, 황색 고형물을 다이클로로메테인에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발 건조시켜 0.22 g의 황색 고형물을 생성하였다. 그 다음, 이 고형물을 5 mL의 메탄올에 용해시키고, 얼음욕에서 냉각시켰다. 이에 0.34 mL의 3N 메탄올성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하여 0.2 g의 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[4-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드 염을 주황색-적색 고형물로서 수득하였다(수율 83%). MS: 517.3 [M+H].
실시예 105: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00153
2.31 g 부분의 5-[4-(3-다이메틸아미노-아크릴로일)-3-플루오로-페닐]-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터(1.1 당량, 5.9 mmol)를 37 mL의 메탄올에 용해시켰다. 이에 1.59 g의 4-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-5-피리딘-4-일-2H-피라졸-3-일아민(1.0 당량, 5.4 mmol)에 이어서 1.1 mL의 트라이플루오로아세트산을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하고, 포화 수성 중탄산나트륨(NaHCO3)으로 중화시키고, 여과하였다. 고형물을 물로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 5%-10% 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카 플래쉬 크로마토그래피로 정제를 수행하여 2.37 g의 5-{3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터를 황색 고형물로서 수득하였다(수율 70.7%). MS: 621.3 [M+H].
실시예 106: 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00154
실시예 103의 절차에 따라, 5-{3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터에 의해 7-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-플루오로-페닐]-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제공하였다. MS: 521.2 [M+H]; 261.2 [M+2H].
실시예 107: 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00155
1.44 g 부분의 7-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-2-플루오로-페닐]-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘(2.8 mmol, 1.0 당량)을 50 mL의 DMF에 용해키시고, 1 mL의 37% 수성 폼알데하이드(13.8 mmol, 5.0 당량) 용액을 첨가하였다. 이 용액에 0.32 mL의 아세트산(5.5 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 교반하였다. 2.93 g 부분의 Na(OAc)3BH(13.8 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 MeOH 중의 30 mL의 7 N 암모니아로 급냉하고, 추가 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일에 물을 첨가하였을 때, 고형물이 침전되었다. 생성된 고형물을 여과하고, 건조시켜 1.3 g의 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[2-플루오로-4-(5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘을 황색 고형물로서 제공하였다(수율 88%). MS: 535.2 [M+H].
실시예 108: tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트
Figure pct00156
실시예 100, 단계 3의 절차에 따라, 4-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-3-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민 및 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(4-((E)-3-(다이메틸아미노)아크릴로일)-3,5-다이플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵테인-2-카복실레이트로부터 (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(3,5-다이플루오로-4-(3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트를 제조하였다. MS: 639.2 [M+H].
실시예 109: 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,6-다이플루오로페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00157
실시예 102의 절차에 따라, (1S,4S)-tert-뷰틸 5-(3,5-다이플루오로-4-(3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트로부터 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제조하였다. MS: 539.3 [M+H].
실시예 110: 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘
Figure pct00158
실시예 101의 절차에 따라, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 7-(2,6-다이플루오로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 제조하였다. MS: 553.2 [M+H].
실시예 111 내지 210은 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
표준 생물학적 및 약리학적 시험 절차
본 발명의 대표적인 화합물을 표준 약리 시험 절차로 평가한 결과, 본 발명의 화합물은 현저한 항암 활성을 갖고 Raf 키나제의 억제제임을 알 수 있었다. 따라서, 표준 약리 시험 절차에서 밝혀진 활성에 근거할 때 본 발명의 화합물은 항신생물제로서 유용하다. 특히, 이들 화합물은 유방, 신장, 방광, 갑상선, 구강, 후두, 식도, 위, 결장, 난소, 폐, 췌장, 간, 전립선 및 피부의 신생물과 같은 신생물을 치료하거나 상기 신생물의 성장을 억제하거나 상기 신생물을 근절시키는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 항염증제로서 유용하며, Raf 키나제와 연관된 염증에 대한 활성을 갖는다.
Raf 키나제 억제제에 대한 시험
화학식 A의 화합물을, 종양발생 형태의 수용체 티로신 키나제인 K-Ras 및 Raf 키나제를 함유하는 종양 세포의 성장 억제와 연관되어 있는 돌연변이 B-Raf 키나제 및 C-Raf 키나제에 대한 Raf 키나제 억제제로서 시험하였다.
B- Raf 키나제 :
시약: Sf9 곤충 세포에서 제조된 Flag/GST-표지된 재조합 인간 B-Raf인 인간 비활성 Mek-1-GST(대장균에서 제조된 재조합 단백질); 및 셀 시그널링 테크놀로지(Cell Signaling Technology)(Cat. #9121)로부터의 포스포(phospho)-MEK1 특이적 다클론성 Ab.
B- Raf 키나제 억제제에 대한 시험
B-Raf1 키나제 분석 절차: B-Raf-1을 사용하여 GST-MEK1을 포스포릴화시킨다. MEK1 포스포릴화는, MEK1 상의 217 및 221 위치에 있는 세린 잔기 2개의 포스포릴화를 검출하는 포스포-특이적 항체(셀 시그널링 테크놀로지, Cat. #9121)에 의해 측정된다.
하기 키나제 분석 프로토콜을 본 발명에 따라 사용하였다:
B- Raf 분석용 저장 용액
1. 분석용 희석 완충액(Assay Dilution Buffer, ADB): 20 mM MOPS, pH 7.2, 25 mM β-글리세롤 포스페이트, 5 mM EGTA, 1 mM 나트륨 오쏘바나데이트, 1 mM 다이티오트레이톨, 0.01% 트리톤(Triton) X-100.
2. 마그네슘/ATP 칵테일: ADB 용액(트리톤 X-100 제외) + 200 μM 차가운 ATP 및 40 mM 염화마그네슘.
4. 활성 키나제: 활성 B-Raf: 분석점 마다 0.2 nM로 사용됨.
5. 비활성 GST-MEK1: 2.8 nM의 최종 농도로 사용됨.
6. TBST - 트리스(Tris)(50 mM, pH 7.5), NaCl(150 mM), 트윈(Tween)-20 (0.05%)
7. 항-GST Ab(GE)
8. 항 pMEK Ab(업스테이트(Upstate))
9. 항-토끼 Ab/유로퓸 콘쥬게이트(왈락(Wallac)).
B- Raf 분석 절차:
1. 분석 마다(즉, 96 웰 플레이트의 웰 마다) B-Raf 및 Mek를 함유하는 ADB 25 μL를 첨가하였다.
2. 마그네슘/ATP 칵테일 중의 0.2 mM ATP 및 40 mM 염화마그네슘 25 μL를 첨가하였다.
3. 가끔 진탕시키면서 실온에서 45분 동안 배양하였다.
4. 이 혼합물을 항-GST Ab 코팅된 96 웰 플레이트(a-GST로 하룻밤 동안 코팅된 눈크 임뮤노소브(Nunc Immunosorb) 플레이트)로 옮겼다. 플레이트는 사용 전에 TBS-T로 3회 즉석에서 세척되었다.
5. 냉장실에서 30℃에서 하룻밤 동안 배양하였다.
6. TBST로 3회 세척하고, 항-포스포 MEK1(1:1000, 로트(lot)에 따른 희석)을 첨가하였다.
7. 진탕 배양기에서 실온에서 60분 동안 배양하였다.
8. TBST로 3회 세척하고, 항-토끼 Ab/유로퓸 콘쥬게이트(왈락)(1:500, 로트에 따른 희석)를 첨가하였다
9. 플랫폼 진탕기 상에서 실온에서 60분 동안 배양하였다.
10. 플레이트를 TBS-T로 3회 세척하였다.
11. 100 μL의 왈락 델피아 인핸스먼트(Wallac Delfia Enhancement) 용액을 첨가하고, 10분 동안 교반하였다.
12. 왈락 빅터(Wallac Victor) 모델 플레이트 판독기로 플레이트를 판독하였다.
13. 데이터를 수집하여, 문헌[Mallon R., et al. (2001) Anal. Biochem. 294:48]에 기술된 바와 같이 신호점 및 IC50 측정값에 대해 분석하였다.
C- Raf 키나제 억제제에 대한 시험
C-Raf 키나제를 뉴욕주 레이크 플래시드 소재의 업스테이트로부터 구입하고 분석점 마다 0.215 nM의 농도로 사용한 것을 제외하고는, 이전에 기술된 바와 같은 Raf-MEK-MAP 키나제 캐스케이트 분석으로 분석하였다(문헌[Mallon R, et al (2001) Anal. Biochem. 294:48.]).
B- Raf 키나제 억제제의 돌연변이에 대한 시험
B-Raf 키나제 돌연변이(V600 E)를 사용한 것을 제외하고는, 이전에 기술된 바와 같은 Raf-MEK-MAP 키나제 캐스케이드 분석으로 분석하였다(문헌[Mallon R, et al (2001) Anal. Biochem. 294:48.]).
결과의 분석
80% 이상의 억제를 갖는 단일점 분석(single point assay)으로부터의 화학식 A의 화합물에 대해 B-Raf IC50 측정을 수행하였다. 단일점 분석: 10 mg/mL에서의 % 억제(% 억제 = 1 - 화학식 A의 화합물로 처리된 샘플/미처리된 대조군 샘플). % 억제를 각각의 화합물 농도에 대해 측정하였다. IC50 측정 - 전형적으로 B-Raf 분석은 하프 로그 희석(half log dilution)으로 1μM 내지 3 nM 또는 0.1 μM 내지 300 pm의 화합물 농도에서 실행하였다.
선택된 화학식 A의 화합물은 1μM 내지 0.1 nM 범위의 Raf 키나제 IC50 값을 나타내었고, 이로부터 상기 화합물이 B-Raf 키나제, 돌연변이 B-Raf 키나제 및 C-Raf 키나제를 비롯한 Raf 키나제의 효과적인 억제제임을 알 수 있다. 그 데이터를 표 2에 요약한다.
[표 2]
화학식 A의 화합물에 대한 B-Raf IC50 데이터
실시예 평균 IC 50 (μM)
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168

Claims (25)

  1. 하기 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 A
    Figure pct00169

    상기 식에서,
    R1은 5-7원 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리이고, 상기 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 아릴 고리, 9-14원 바이사이클릭 아릴 고리, 5-7원 헤테로아릴 고리 및 9-14원 바이사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 상기 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -OPO(OR7)2, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3, R4 및 R5는 탄소 연결된 R6, -X-W-R6, H, J, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -CN, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R3, R4 및 R5 중 하나 이상은 R6을 포함하고;
    R6은 6-14원의 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리 또는 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 고리이고, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R7은 H이거나, 또는 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 아릴 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 이들은 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R, -OR, -S(O)mR, -NRR, -NRS(O)mR, -OR9OR, -OR9NRR, -N(R)R9OR, -N(R)R9NRR, -NRC(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NRR, -OC(O)R, -OC(O)OR, -OC(O)NRR, NRC(O)R, -NRC(O)OR, -NRC(O)NRR, -R8OR, -R8NRR, -R8S(O)mR, -R8C(O)R, -R8C(O)OR, -R8C(O)NRR, -R8OC(O)R, -R8OC(O)OR, -R8OC(O)NRR, -R8NRC(O)R, -R8NRC(O)OR, -R8NRC(O)NRR 및 ZR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 R은 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬, 탄소 원자수 6-10의 아릴 및 원자수 6-10의 헤테로아릴로부터 선택되며, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하고;
    R8은 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이고;
    R9는 독립적으로 탄소 원자수 2-6의 2가 알킬 기이고;
    R10은 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 탄소 원자수 3-10의 바이사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리, 헤테로아릴 고리, 및 1-3개의 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 축합된 헤테로아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 각각의 고리는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7-, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7 및 -R8NR7C(O)NR7R7로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    J는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이고;
    m은 0-2의 정수이고;
    Y는 결합, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 2-6의 알켄일, 탄소 원자수 2-6의 알킨일, O 및 -NR7로부터 독립적으로 선택되는 2가 기이고;
    X는 탄소 원자수 1-6의 2가 알킬 기, 탄소 원자수 2-6의 알켄일 기, 탄소 원자수 2-6의 알킨일 기, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 탄소 원자수 3-10의 바이사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 기 및 고리는 -H, -아릴, -CH2-아릴, -NH-아릴, -O-아릴, -S(O)m-아릴, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7-, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, -NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7 및 -R8NR7C(O)NR7R7로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    W는 결합, Z, -OZ-, -ZO- -S(O)mZ-, -S(O)2NR7Z-, -NR7S(O)mZ -, -NR7Z-, -ZNR7-, -C(O)Z-, -C(O)OZ-, -C(O)NR7Z-, -NR7C(O)Z-, -NR7C(O)NR7Z-, -OC(O)Z-, -NR7C(O)OZ- 및 -OC(O)NR7Z-로부터 선택되고;
    Z는 결합 또는 탄소 원자수 1-6의 2가 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -OPO(OR7)2, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 4-피리딘일 또는 4-모폴린일인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R2가 아릴 고리 또는 화학식
    Figure pct00170

    의 바이사이클릭 고리이고,
    상기 식에서,
    Figure pct00171
    는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 5-7원 헤테로아릴 고리를 나타내며, 상기 고리는 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되는 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R2가, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7, -YR8R10, -YR8NR7R7 및 -YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐 고리 또는 인다졸일 고리인 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R2가, 할로겐 치환된 페닐, C1-C6 알킬설폰아미도 치환된 페닐, 카바메이트 치환된 페닐, C1-C6 알콕시 치환된 페닐카바메이트, 벤조나이트릴, 하이드록실 치환된 벤조나이트릴, C1-C6 알콕시 치환된 벤조나이트릴, 하이드록시페닐, C1-C6 알킬 치환된 하이드록시페닐, 할로겐 치환된 하이드록시페닐, C1-C6 알콕시페닐, 할로겐 치환된 C1-C6 알콕시페닐, 하이드록시피리딘일, C1-C6 알콕시피리딘일, 아미노 페닐, 할로겐 치환된 아미노 페닐, 하이드록실 치환된 아미노 페닐, 폼아마이드 치환된 페닐, 하이드록실 치환된 페닐폼아마이드, C1-C6 알콕시 치환된 페닐폼아마이드, C1-C6 알콕시 치환된 아미노 페닐, 우레아 치환된 페닐, 벤즈아미도, C1-C6 알킬 치환된 벤즈아미도, 할로겐 치환된 벤즈아미도, 인다졸일, C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 할로겐 치환된 인다졸일, 할로 C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 퍼플루오로 C1-C6 알킬 치환된 인다졸일, 벤즈아미다졸일, 할로겐 치환된 벤즈아미다졸일, 다이하이드로-피롤로딘일, 치환된 다이하이드로-피롤로딘일, 다이하이드로-인돌일, 치환된 다이하이드로-인돌일 및 옥사다이아졸일 치환된 페닐로부터 선택되는 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R6이, 질소 상에서 R20으로 임의로 치환되고, 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리의 하나 이상의 탄소 상에서 R21로 임의로 치환된
    Figure pct00172

    로부터 선택되는 가교된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 고리이고, 여기서
    R20은 H, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -C(O)R7, -S(O)mR7, 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 탄소 원자수 3-10의 사이클로알킬 고리, 아릴 고리, 5-7원 헤테로사이클릭 고리 및 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 각각의 헤테로사이클릭 고리 또는 헤테로아릴 고리는 N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 탄소 원자수 1-6의 알킬, 탄소 원자수 1-8의 분지된 알킬, 아릴 고리, 헤테로사이클릭 고리 및 헤테로아릴 고리는 각각 -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R21은 H, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    R5가 R6인 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서,
    R5가 X-W-R6이고, X가 아릴 또는 헤테로아릴이고, W가 결합인 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서,
    R5가 X-W-R6이고, X가 아릴 또는 헤테로아릴이고, W가 ZN R7 또는 NR7Z인 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서,
    R5가, -J, -NO2, -CN, -N3, -CHO, -CF3, -OCF3, -R7, -OR7, -S(O)mR7, -NR7R7, -NR7S(O)mR7, -OR9OR7, -OR9NR7R7, -N(R7)R9OR7, -N(R7)R9NR7R7, -NR7C(O)R7, -C(O)R7, -C(O)OR7, -C(O)NR7R7, -OC(O)R7, -OC(O)OR7, -OC(O)NR7R7, NR7C(O)R7, -NR7C(O)OR7, -NR7C(O)NR7R7, -R8OR7, -R8NR7R7, -R8S(O)mR7, -R8C(O)R7, -R8C(O)OR7, -R8C(O)NR7R7, -R8OC(O)R7, -R8OC(O)OR7, -R8OC(O)NR7R7, -R8NR7C(O)R7, -R8NR7C(O)OR7, -R8NR7C(O)NR7R7 및 YR10으로부터 선택되는 1-4개의 치환기로 임의로 치환된, N, O 및 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로원자를 포함하는 바이사이클릭 스피로 헤테로사이클릭 고리인 화합물.
  11. 하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    3-(7-{6-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{6-[(3S)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{6-[(3R)-1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-3-일아미노]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, (3R)-N-{4-[3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}퀴누클리딘-3-아민, (3R)-N-{5-[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피리딘-2-일}퀴누클리딘-3-아민, 3-{7-[(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일메틸)아미노]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 에틸 3-[3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(3-하이드록시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 3-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, 에틸 3-[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(4-클로로-3-하이드록시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 5-[7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페놀, 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페놀, 2-클로로-5-{7-[8-(메틸설폰일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 5-[7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-클로로페닐 아세테이트, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-클로로-5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리딘-2-올, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]아닐린, 1-{4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페닐}우레아, 3-(3-메톡시페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-클로로-5-{7-[4-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)페닐]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}페놀, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(3-메톡시페닐)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5-(7-{4-[(1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀, 5-(7-{4-[(1S,4S)-5-아세틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2-플루오로페놀, 7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-{6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)벤즈아마이드, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-플루오로-2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{2-[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-5-플루오로페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-{2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4-플루오로페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-7-{4-플루오로-2-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-플루오로-5-(7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-플루오로-5-(7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(3-하이드록시-4-메틸페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-플루오로페놀, 에틸 3-[3-(2,3-다이플루오로페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-(3-{3-[(메틸설폰일)아미노]-페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 메틸 {4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페닐}카바메이트, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-하이드록시벤조나이트릴, tert-뷰틸 {4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}카바메이트, 4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-메톡시아닐린, 2-아미노-5-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, N-{4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-하이드록시페닐}폼아마이드, N-{4-[7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-메톡시페닐}폼아마이드, 에틸 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로-[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-{2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(7-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일-3-[7-(트라이플루오로메틸)-1H-인다졸-4-일]피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 3-(7-클로로-6-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-벤즈이미다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(1H-인돌-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로-[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 2-클로로-5-[7-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]페놀, 7-(8-에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥탄-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-(3-(3-(1,3,4-옥사다이아졸-2-일)페닐)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-5-옥시도-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로-[1,5-a]피리미딘, (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-페닐}-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실산 tert-뷰틸 에스터, 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘 비스-하이드로클로라이드 염, 7-[2-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-(4-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵탄-2-일)-2,6-다이플루오로페닐)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-(피리딘-4-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-[4-(2,5-다이아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-페닐]-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3,5-다이플루오로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,6-다이플루오로페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥테인-8-카복실레이트, 2-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}에탄올, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(8-아이소프로필-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[8-(메틸설폰일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복스아마이드, 2-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}-N,N-다이메틸-2-옥소에탄아민, {3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}아세토나이트릴, N-에틸-3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복스아마이드, 7-(8-아세틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N,N-다이메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복스아마이드, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{[3-(4-클로로-3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]메틸}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{3-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{3-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (2S)-2-({3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}카보닐)피롤리딘-1-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-(8-L-프롤일-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}프로판-2-온, 에틸 3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(3-메톡시페닐)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-플루오로페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 3-(7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)페놀, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-메틸페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{2-메틸-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, {3-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일}아세토나이트릴, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-5-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[6-(8-메틸-3,8-다이아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-클로로-1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로-[2.2.2]옥트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-4,6-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 5-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N,N-다이메틸아닐린, 7-{2,4-다이플루오로-6-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 2-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N,N-다이메틸-5-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]아닐린, 7-{시스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]-옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{시스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-나프틸}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-1-나프틸}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3,5-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,3-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,5-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{3,5-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,3-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,5-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-5-에틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]-2,6-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-아이소뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-아이소프로필-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-5-사이클로뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2,6-다이플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-8-일)-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일-7-{2,3,5,6-테트라플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-클로로-4-[3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]페닐}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{시스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{시스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일]사이클로헥실}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[시스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-7-[트랜스-4-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)사이클로헥실]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{트랜스-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]사이클로헥실}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-클로로-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-2-일]페닐}-3-(7-플루오로-1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-3-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(트라이플루오로메틸)페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-브로모-4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{3-플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]-2-(트라이플루오로메틸)페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-브로모-4-[(1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-(1,4-다이옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2,6-다이플루오로-4-[(1S,4S)-5-메틸-5-옥시도-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{5-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]퓨란-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-({4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]퓨란-2-일}메틸)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 7-{5-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]퓨란-3-일}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-({5-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]티오펜-2-일}메틸)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{5-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]티오펜-2-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{5-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]티오펜-2-일}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 에틸 (3-엔도)-3-[3-(1H-인다졸-4-일)-6-메틸-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인-8-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-[6-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)피리딘-3-일]-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{6-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로-[2.2.1]헵트-5-일]피리딘-3-일}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{3-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤질}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트, tert-뷰틸 (1S,4S)-5-{4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤질}-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]-헵테인-2-카복실레이트, 3-(1H-인다졸-4-일)-7-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]-헵트-5-일메틸]페닐}-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]-2-플루오로페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{2-플루오로-4-[(1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{3-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 7-{4-[(1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일메틸]페닐}-3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘, 9-{3-플루오로-4-[3-(1H-인다졸-4-일)-2-피리딘-4-일피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]벤질}-3,7-다이옥사-9-아자바이사이클로[3.3.1]노네인 및 약학적으로 허용가능한 염.
  12. (a) 하기 화학식 1의 치환된 케톤을 N,N-다이알킬폼아마이드의 아세탈 또는 N,N-다이알킬아세트아마이드의 아세탈과 반응시켜 하기 화학식 2의 엔아민온 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 화학식 2의 엔아민온 화합물을 하기 화학식 8의 치환된 3-아미노피라졸과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
    화학식 1
    Figure pct00173

    화학식 2
    Figure pct00174

    화학식 8
    Figure pct00175
  13. (a) 하기 화학식 2의 엔아민온 화합물을 하기 화학식 8a의 아미노피라졸과 반응시켜 하기 화학식 3c 및 3d의 화합물을 제공하는 단계;
    (b) 화학식 3c 및 3d의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 할로겐화하여 하기 화학식 3e 및 3f의 화합물 중 하나 또는 둘 다를 제공하는 단계; 및
    (c) 화학식 3e 및 3f의 화합물 중 하나 또는 둘 다를, 아릴 또는 헤테로아릴 보론산, 또는 상응하는 보론에이트 에스터를 사용하여 팔라듐 촉매에 의해 스즈키(Suzuki) 커플링시키는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
    화학식 2
    Figure pct00176

    화학식 8a
    Figure pct00177

    화학식 3c
    Figure pct00178

    화학식 3d
    Figure pct00179

    화학식 3e
    Figure pct00180

    화학식 3f
    Figure pct00181
  14. 제 13 항에 있어서,
    단계 (b) 전에 화학식 3c 및 3d의 화합물을 분리하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    단계 (c) 전에 화학식 3e 및 3f의 화합물을 분리하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    단계 (c) 후에 화합물을 분리하는 추가 단계를 포함하는 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 다른 키나제 억제성 약학 조성물 또는 화학요법제와 함께 포함하고 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    Raf 키나제 활성을 억제할 수 있는 약학 조성물.
  20. 약학적 유효량의 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 Raf 키나제 활성의 억제와 연관된 질병의 치료 방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    질병이 B-Raf 키나제 의존성 병태, 돌연변이 B-Raf 키나제 병태 또는 C-Raf 키나제 의존성 병태와 연관된 것인 방법.
  22. 제 20 항에 있어서,
    질병이 염증 또는 암을 포함하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    암이 유방암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 구강암, 후두암, 식도암, 위암, 결장암, 난소암, 폐암, 췌장암, 피부암, 간암, 전립선암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  24. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항의 화합물을 환자에게 투여하여 B-Raf 키나제 의존성 암을 치료하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    암이 유방암, 신장암, 방광암, 갑상선암, 구강암, 후두암, 식도암, 위암, 결장암, 난소암, 폐암, 췌장암, 피부암, 간암, 전립선암 및 뇌암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
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