KR20150044952A - 암의 치료를 위한 신규한 페닐-피리딘/피라진 아미드 - Google Patents

암의 치료를 위한 신규한 페닐-피리딘/피라진 아미드 Download PDF

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후이 후
민 지앙
타이구앙 진
루이 니우
지안후아 왕
송 양
타이창 유안
첸강 주
민 왕
젱 주
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Abstract

본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00058

상기 식에서,
R1, R2, A 및 W는 본원에 개시된 바와 같다.

Description

암의 치료를 위한 신규한 페닐-피리딘/피라진 아미드{NOVEL PHENYL-PYRIDINE/PYRAZINE AMIDES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 발명은 포유동물에서 치료에 유용한 유기 화합물, 및 특히 암의 치료에 유용한 CDK8 또는 사이클린 C를 과발현하는 세포 증식 억제 및 세포 주기 정지 및 세포 사멸 유도에 관한 것이다.
사이클린-의존 키나제(CDK) 착체는 보존된 Ser/Thr 키나제 부류이고, 이는 조절 파트너, 일반적으로 사이클린의 결합에 의해 활성화됨을 나타냈다. 총 20개의 CDK 부류 구성원, 및 서열 및 기능의 유사성에 기초한 5개의 CDK-유사 단백질이 있다. CDK는 세포 주기의 다양한 주요 전이를 조절하고 전사, 세포 사멸 및 뉴런 기능의 조절에 중요한 역할을 한다.
CDK의 조절장애는 병리학적 사건, 및 암, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병, 뇌졸중/허혈, 통증, 외상성 뇌 손상, 신장병, 염증 병리학, 제2형 당뇨병, 바이러스 감염(HSV, HCMV, HPV, HIV)을 포함하는 증식성 및 비증식성 질병 둘다에 연관되어 있다.
CDK8은 사이클린 C-의존 CDK 부류 키나제 및 전사 제어 인자로서 기능이다. CDK8의 여러 인산화 표적이 확인되었고, 이는 RNA 폴리머라제 II(RNAPII) C-말단 도메인(CTD), 히스톤 H3, 일반적 전사 인자(GTF)의 하위단위 및 특정 전사 촉진제를 포함한다. 또한, CDK8 및 사이클린 C의 공존이 신경병성 질병, 예컨대 AD에 보고되었다. CDK8은 다양한 인간 암, 예컨대 결장암, 위암 및 흑색종에서 자주 조절장애를 일으킴을 발견하였다. 짧은 헤파린 RNA(shRNA)에 의한 CDK8 억제는 암 세포 증식을 억제하고 생체외 및 생체내 모델에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 유도한다. 밀크 티슬(실리범 마리아눔(Silybum marianum))로부터 단리된 실리마린의 주요 활성 구성성분인, 실리비닌이 CDK8 발현의 하향조절을 통해 장암에서 강한 세포 성장 억제를 나타냈지만, 임상 개발중인 공지된 직접 CDK8 억제제는 없다. 따라서, 암환자를 위해 CDK8 억제제 개발에 대한 매우 미충족된 의료적 필요가 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 신규한 화합물, 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제, 이의 생성 및 암의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "C1 - 6알킬"은 단독으로 또는 조합으로 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸 등을 의미한다. 특정 "C1 - 6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는 단독으로 또는 조합으로 기 C1 - 6알킬-O-("C1 - 6알킬"은 상기에 정의된 바와 같음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시 또는 tert-부톡시를 의미한다. 특정 "C1 - 6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 특히 메톡시이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소 또는 염소이다.
용어 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합으로 기 -OH를 의미한다.
용어 "카르본일"은 단독으로 또는 조합으로 기 -C(O)-를 의미한다.
용어 "설폰일"은 단독으로 또는 조합으로 -S(O)2-를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 생물학적 유효성 및 화학식 I의 화합물의 특성을 보유한 통상적 산부가 염 또는 염기부가 염을 의미하고, 적합한 비독성 유기산 또는 무기산 또는 유기염기 또는 무기염기로부터 형성된다. 산부가 염은 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기부가 염은 수산화 암모늄, 수산화 칼륨, 수산화 나트륨 및 수산화 4차 암모늄, 예컨대 수산화 테트라메틸 암모늄으로부터 유도된 것을 포함한다. 약학적 화합물을 염으로 화학적 개질함은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정도, 흡습성, 유동성 및 용해도를 수득하기 위한 약화학자에게 주지된 기술이다. 이는 예를 들어 문헌[Bastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 [Ansel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 개시되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 특정하다.
하나 이상의 키랄 센터를 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체이성질성 혼합물, 또는 광학적 활성 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성질성 염은 광학적 활성 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성된다.
CDK8 또는 사이클린 C의 억제제
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 1 또는 2회 치환된, 페닐, 피리딘일, 티엔일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리디논일 또는 피롤릴이고;
R2는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카르본일 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
A는 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 트라이플루오로메틸로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐, 피리딘일, 피리디논일, 티엔일, 피라졸릴 또는 피롤릴이고;
W는 -N- 또는 -CH이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐; 피리딘일; 또는 티엔일이고;
R2가 수소 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
A가 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
W가 -N- 또는 -CH인,
(ii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다
본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 치환되지 않거나 메톡시, 메틸, 플루오로 또는 클로로로 1 또는 2회 치환된 페닐; 피리딘일이고; 또는 티엔일이고;
R2가 수소 또는 메틸설폰일이고;
A가 에톡시, 메톡시, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
W가 -N- 또는 -CH인,
(iii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는,
R1이 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 치환된 1 또는 2회 페닐; 피리딘일; 또는 티엔일이고;
R2가 수소이고;
A가 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
W가 -CH인,
(iv) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 치환되지 않거나 메톡시, 메틸, 플루오로 또는 클로로로 1 또는 2회 치환된 페닐; 피리딘일; 또는 티엔일이고;
R2가 수소이고;
A가 에톡시, 메톡시, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
W가 -CH인,
(v) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는
R1이 페닐이고;
R2가 수소이고;
A가 C1 - 6알콕시, 할로겐 또는 하이드록시로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
W가 -N-인,
(vi) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가적 실시양태는
R1이 페닐이고;
R2가 수소이고;
A가 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 하이드록시로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
W가 -N-인,
(vii) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 I의 화합물을 이의 활성 데이터, NMR 데이터 및 MS 데이터를 포함하여 하기 표 1, 2 및 3에 요약하였다.
[표 1]
특정 화합물의 구조, 명칭 및 활성 데이터
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
[표 2]
특정 화합물의 NMR 및 MS 데이터
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
[표 3]
특정 화합물의 HCT116, DLD-1 또는 AGS에 대한 IC50
Figure pct00011
보다 특정한 화학식 I의 화합물은 하기를 포함한다:
(R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-o-톨릴-아세트아미드;
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드;
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-클로로-페닐)-아세트아미드;
2-[5-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-티오펜-3-일-아세트아미드;
2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
(R)-2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드; 및
(R)-2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 통상적 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 화합물 및 이의 출발 물질의 적합한 합성 방법은 하기 반응식 및 실시예에 제공된다. 달리 지시하지 않는 한, 모든 치환기, 특히 R1, R2, A 및 W는 상기에 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명확하게 명시하지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 숙련자에게 주지된 의미를 가진다.
중간체에 대한 일반적 합성 경로(반응식 1)
[반응식 1]
Figure pct00012
중간체 II-1, II-2 및 II는 상기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 방법 1)에 의해, DCM 중의 TEA의 존재하에 실온에서 3일 동안 2,6-다이클로로-피라진과 2-아미노-2-페닐-아세트아미드의 커플링은 중간체 II-1을 제공한다; 또는 방법 2)에 의해, 3,5-다이브로모-피리딘과 아미노-페닐-아세트산의 커플링에 의해 중간체 III을 제공한다. 반응은 적합한 구리 촉매, 리간드, 예컨대 다이메틸아미노-아세트산 또는 L-프롤린, 및 적합한 염기, 예컨대 K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMSO 또는 1,4-다이옥산 중에서 수행될 수 있다. 이어서, 중간체 III은 암모니아/다이옥산 용액과 반응하여 DMF 중의 HATU하에 아미드 II-2를 제공한다. 중간체 II는 방법 3)에 의해 제조될 수 있다. 아민 IV와 알데하이드의 스트레커(Strecker) 반응은 중간체 V를 제공한다. 진한 HCl 용액하에 화합물 V의 가수분해는 중간체 II를 제공한다.
화합물 Ia 에 대한 일반적 합성 경로(반응식 2)
[반응식 2]
Figure pct00013
화합물 Ia는 상기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 화합물 Ia를 수득하기 위한 한 방법은 화합물 II와 보론산 또는 보론산 에스테르를 커플링하여 화합물 Ia를 제공하는 것이다. 반응은 적합한 Pd 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2, 및 적합한 염기, 예컨대 K3PO4, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DME/H2O, 1,4-다이옥산/H2O 또는 DMF/H2O 중에서 수행될 수 있다. 또는, 화합물 Ia는 적합한 Pd 촉매의 존재하에 화합물 II와 비스(피나콜라토)다이보론의 커플링 후에 가수분해 반응에 의해서도 제조될 수 있고, 이는 보론산 VI를 제공한다. 보론산 VI과 할라이드의 스즈키(Suzuki) 커플링 반응은 생성된 화합물 Ia를 제공한다.
화합물 Ib 에 대한 일반적 합성 경로(반응식 3)
[반응식 3]
Figure pct00014
화합물 Ib는 상기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 중간체 III과 보론산 또는 보론산 에스테르의 커플링은 화합물 VII을 제공한다. 반응은 적합한 Pd 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2, 및 적합한 염기, 예컨대 K3PO4, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3의 존재하에 수행될 수 있다. HATU/DIPEA의 조건하에 화합물 VII과 C1 -6알킬설폰일 아미드의 축합 반응은 생성된 화합물 Ib를 제공한다.
또한, 본 발명은
(a) 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 D의 화합물 또는 하기 화학식 E의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
(c) HATU/DIPEA의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물을 C1 - 6알킬설폰일 아미드와 반응시키는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00015
[화학식 D]
Figure pct00016
[화학식 E]
Figure pct00017
[화학식 B]
Figure pct00018
[화학식 F]
Figure pct00019
[화학식 C]
Figure pct00020
상기 식에서,
달리 지시하지 않는 한, R1, R2, W 및 A는 상기에 정의된 바와 같고;
X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
단계 (a)에서, 촉매는 예를 들어 Pd(PPh3)4 또는 PdCl2(PPh3)2일 수 있고, 염기는 예를 들어 K3PO4, Na2CO3, K2CO3 또는 Cs2CO3일 수 있다;
단계 (b)에서, 촉매는 예를 들어 Pd(PPh3)4일 수 있고, 염기는 예를 들어 K2CO3일 수 있다.
또한, 상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 목적이다.
약학적 조성물 및 투여
또한, 본 발명은 치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물, 및 치료적 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물 또는 약제, 및 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 주위 온도에서 적절한 pH에서 바람직한 정도의 순도에서 생리학적으로 허용가능한 담체, 즉 생약 투여 형태로 수용자에게 사용된 투여량 및 농도에서 비독성인 담체와 함께 혼합함으로써 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 희존하지만, 특히 약 3 내지 약 8의 범위 내에 있다. 한 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세트산 염 완충제에서 pH 5에서 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 살균된다. 화합물은 예를 들어 고체 또는 무정형 조성물, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 양호한 의료 행위에 일치하는 식으로 제형화, 투약 및 투여될 있다. 이러한 맥락에서 고려 요인은 치료될 특정 장애, 치료될 특정 포유동물, 개별적 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여의 방법, 투여의 일정 및 의사에게 공지된 다른 요인을 포함한다. 투여될 화합물의 "유효량"은 상기 고려 요인에 의해 통제될 것이고, 이는 CDK8 활성을 억제하는데 필요한 최초량이다. 예를 들어, 이러한 양은 정상 세포 또는 전체로서 포유 동물에 독성인 양 미만일 수 있다.
한 예에서, 투여량 당 비경구적 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 사용된 일일 약 0.1 내지 50 mg/kg 환자 체중이면서 화합물의 전형적 초기 범위는 약 0.3 내지 약 15 mg/kg/일이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게 약 5 내지 약 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 대장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피내, 척수내, 경막외, 비강내, 및 필요에 따라 국소 치료용, 병소내 투여를 포함하는 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 비경구 주입은 근육내, 정맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 투여 형태, 예를 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 젤, 유화액, 패취 등으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제제에 통상적인 구성성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 조절제, 감미제, 벌킹제 및 추가적 활성 제제를 함유할 수 있다.
전형적 제제는 본 발명의 화합물 및 담체 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고, 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 개시되어 있다. 또한, 제형은 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우수한 제공을 제공하거나 약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 돕기 위해 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 방부제, 항산화제, 오페이킹제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 항료, 향미제, 희석제 및 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적절한 경구 투여 형태의 예는 약 90 내지 30 mg의 무수 락토스, 약 5 내지 40 mg의 나트륨 크로스카르멜로스, 약 5 내지 30 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30 및 약 1 내지 10 mg의 스테아르산 마그네슘과 혼합된 약 5 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유하는 정제이다. 먼저 분말 성분이 함께 혼합된 후에, PVP의 용액과 혼합된다. 생성된 조성물을 건조, 과립화, 스테아르산 마그네슘과 혼합 및 통상적 기구를 사용하여 정제 형태로 압착할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들어 5 내지 400 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충제 용액, 예를 들어 인산염 완충제에 용해, 및 필요에 따라 긴장제, 예를 들어 염, 예컨대 염화 나트륨을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용액은 예를 들어 0.2 μm 필터를 사용하여 여과되어 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가적 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체이성질체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물과 함께 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다.
또다른 실시양태는 과증식성 질병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 또다른 실시양태는 암의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
지시 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 단백질의 키나제 활성을 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제하고 특정 암 세포에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 유도하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 CDK8 또는 사이클린 C를 과발현하는 세포에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸의 유도를 포함하는 세포 증식을 억제하는데 유용하다.
또는, 본 발명의 화합물은 세포 증식을 억제하고 세포 사멸 경로가 방해되거나 예를 들어 CDK8 또는 사이클린 C의 조절완화에 의해 세포 증식 경로가 과발현/무한증식되는 세포에서 세포 주기 정지 및 세포 사멸을 유도하는데 유용하다.
본 발명의 실시양태는 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 위, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 전립선, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료를 위한 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 추가적 실시양태는 위암 또는 대장암의 치료를 위한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 위, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 전립선, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 추가적 실시양태는 위암 또는 대장암의 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 위, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 전립선, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료용 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 위암 또는 대장암의 치료용 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 포유동물에 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 암의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 치료 또는 예방을 위한 특정 암은 방광, 두경부, 유방, 위, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 전립선, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암을 포함한다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 위암 또는 대장암의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 위암 또는 대장암의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 또다른 실시양태는 화학식 I의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 신경병성 질병의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 신경병성 질병의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 치료를 위한 특정 신경병성 질병은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함한다.
복합 치료
본 발명의 화합물은 소분자 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌 키나제 억제제, 지질 키나제 억제제, 단백질-단백질 억제제 등, 세포독성제, 방사선치료법, 항체 및 암의 치료를 위한 암 백신과 조합으로 사용될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참고로 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
사용된 약어는 하기와 같다:
μL: 마이크로리터
μm: 마이크로미터
μM: 리터 당 마이크로몰
aq.: 수성
Ar: 아르곤
BSA: 소 혈청 알부민
CCK-8: 세포 계수 키트-8
conc.: 진한
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DME: 1,2-다이메톡시에탄
DMF: 다이메틸포름아미드
DMSO-d6: 중수소화 다이메틸설폭사이드
DTT: 다이티오트레이톨
EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트
EGTA: 에틸렌 글리콜 테트라아세트산
g: 그램
h, hr 또는 hrs: 시간
IC50: 반최고치 억제 농도
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCMV: 인간 거대세포 바이러스
HIV: 인간 면역 결핍
HSV: 단순 포진 바이러스
HPV: 인간 유두종 바이러스
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석법
M: 몰농도
MeOH: 메탄올
메탄올-d4: 퍼듀테로메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min 또는 mins: 분
mL: 밀리리터
mM: 리터 당 밀리몰
mm: 밀리미터
mmol: 밀리몰
MS (ESI): 질량 분광법(전자 분부 이온화)
nM: 리터 당 나노몰
nm: 나노미터
NMR: 핵자기공명
obsd.: 실측치
OD: 광학적 밀도
RT: 실온
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
PE: 페트롤륨 에테르
Prep HPLC: 분취 고성능 액체 크로마토그래피
rac.: 라세미체
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
TEA: 트라이에틸아민
TLC: 박층 크로마토그래피
TMSCN: 트라이메틸실릴 시아나이드
TR-FRET: 시간 분석형-형광 공명 에너지 이동
δ: 화학적 이동
일반적 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 하기 기구 중 하나를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: i) 바이오티지(Biotage) SP1 시스템 및 쿼드(Quad) 12/25 카트리지 모듈. ii) ISCO 콤비-플래쉬 크로마토 그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μM; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 μm 실리카 겔; iii) 큉다오 하이양 케미컬 컴파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)의 ZCX, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을 엑스 브릿지(X Bridge, 상표명) 프렙(Perp) C18(5 μm, OBD(상표명) 30 × 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire, 상표명) 프렙(Perp) C18(5 μm, OBD(상표명) 30 × 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 상에 분취 HPLC로 정제하였다.
LC/MS 스펙트럼을 마이크로매쓰 플레이트폼 엘씨(MicroMass Plateform LC, 워터스(Waters, 상표명) 앨리언스(alliance) 2795-ZQ2000)를 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같다(작동 시간: 6분):
산성 조건: A: H2O 중 0.1 % 포름산; B: 아세토니트릴 중 0.1 % 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중 0.01 % NH3·H2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모질량을 지시하는 이온만이 보고되고, 달리 언급되지 않는 한, 언급된 질량 이온은 양성 질량 이온 (M+H)+이다.
마이크로파 보조 반응을 바이오티지 이니시에이터 식스티(Biotage Initiator Sixty)에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼을 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400MHz를 사용하여 수득하였다.
공기-민감 시약을 포함하는 모든 반응을 아르곤 대기하에 수행하였다. 달리 언급하지 않는 한, 시약을 추가적 정제없이 상업적 공급자로부터 공급받은 대로 사용하였다.
하기 실시예를 상기 반응식에 개요된 일반적 방법에 의해 제조하였다. 이는 본 발명의 의미를 예시하기 위해 의도되나, 본 발명의 의미 내에서 제한을 나타내는 것이 결코 아니다.
제조예
실시예 1: (R)-2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아 세트아미드의 제조
단계 1: 5-브로모-피리딘-3-일아미노-페닐-아세트산의 제조
Figure pct00021
DMSO(150 mL) 중의 3,5-다이브로모피리딘(19 g, 80 mmol)의 용액에 2-페닐글리신(18 g, 120 mmol), 요오드화 구리(I)(1.52 g, 8 mmol), L-프롤린(1.84 g,16 mmol) 및 K2CO3(22 g, 160 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 90 ℃에서 12시간 동안 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물(500 mL)로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1)로 정제하여 5-브로모-피리딘-3-일아미노-페닐-아세트산(5.6 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드의 제조
Figure pct00022
무수 DMF(30 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아미노-2-페닐-아세트산(2.8 g, 9.15 mmol)의 용액에 NH3 용액(36.6 mL, 1,4-다이옥산 중 0.5 M) 및 트라이에틸아민(1.85 g, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, HATU(7.0 g, 18.3 mmol)를 배취에 첨가하고, 이어서 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물(200 mL)로 희석한 후에, EtOAc(2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20:1)로 정제하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(1.2 g)를 수득하였다.
단계 3: (R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(150 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(115 mg, 0.1 mmol), K2CO3(138 mg, 1.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(105 mg, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. 냉각 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(25 mg)를 수득하였다.
2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(25 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(10 mg)를 수득하였다.
실시예 2: 2-[5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아세트아미드의 제조
Ar 대기하에, DME-H2O(5:1, 3 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(152 mg, 0.5 mmol), 3-클로로-4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(152 mg, 0.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(35 mg, 0.05 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(35 mg, 0.1 mmol) 및 Na2CO3(106 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 130 ℃에서 30분 동안 노출시킨 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(45 mg)를 수득하였다.
실시예 3: (R)-2-[5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(45 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(10 mg)를 수득하였다.
실시예 4: (S)-2-[5-(3- 클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(45 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (S)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(8 mg)를 수득하였다.
실시예 5: 2-(4'- 메틸 -[3,3'] 바이피리딘일 -5- 일아미노 )-2- 페닐 - 아세트아미드 의 제조
Ar 대기하에, DME-H2O(5:1, 4.5 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(200 mg, 0.65 mmol), (4-메틸-3-피리딘일)-보론산(90 mg, 0.65 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(40 mg) 및 탄산 칼륨(180 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 90 ℃에서 40분 동안 가열하였다. 이어서, 잔사를 EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-(4'-메틸-[3,3']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(30 mg)를 수득하였다.
실시예 6: 2-(2'- 메톡시 -[3,4'] 바이피리딘일 -5- 일아미노 )-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
Ar 대기하에, DME-H2O(5:1, 2 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(60 mg, 0.197 mmol), 2-메톡시피리딘-4-보론산(39 mg, 0.256 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(11 mg, 0.0098 mmol) 및 K2CO3(81 mg, 0.59 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 95 ℃에서 1시간 동안 노출시킨 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 및 염수에 분배하였다. 수층을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-(2'-메톡시-[3,4']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(14 mg)를 수득하였다.
실시예 7: 2-[5-(5- 에톡시 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아 세트아미드의 제조
2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(60 mg, 0.2 mmol), 5-에톡시-2-플루오로페닐보론산(48 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 탄산 칼륨(81 mg, 0.6 mmol)을 자성 교반 막대를 함유한 마이크로파 바이알(10 mL)에 첨가한 후에, DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 첨가하였다. 용기를 아르곤 대기하에 캡으로 밀봉한 후에, 생성된 혼합물을 90 ℃로 40분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 수득하였다. 미가공 생성물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 목적하는 2-[5-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(20 mg)를 백색 고체로 수득하였다
실시예 8: 2-[5-(3- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(60 mg, 0.2 mmol), 3-클로로-4-플루오로페닐보론산 (45 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 탄산 칼륨(81 mg, 0.6 mmol)을 자성 교반 막대를 함유한 마이크로파 바이알(10 mL)에 첨가한 후에, DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 첨가하였다. 용기를 아르곤 대기하에 캡으로 밀봉한 후 에, 생성된 혼합물을 90 ℃로 40분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 수득한 후에, C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 목적하는 2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(25 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 9: 2-(5'- 플루오로 -2'- 메톡시 -[3,4'] 바이피리딘일 -5- 일아미노 )-2- 페 닐- 아세트아미드의 제조
Ar 대기하에, DME-H2O(5:1, 4 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(200 mg, 0.656 mmol), (5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)보론산(336 mg, 1.96 mmol), Pd(PPh3)4(76 mg, 0.066 mmol) 및 K2CO3(542 mg, 3.93 mmol)를 마이크로파 조사에 105 ℃에서 2시간 동안 노출시킨 후에, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-(5'-플루오로-2'-메톡시-[3,4']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(35 mg)를 수득하였다.
실시예 10: 2-(5'- 클로로 -[3,3'] 바이피리딘일 -5- 일아미노 )-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
Ar 대기하에, DME-H2O(5:1, 2 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(100 mg, 0.328 mmol), (5-클로로피리딘-3-일)보론산(62 mg, 0.393 mmol), Pd(PPh3)4(19 mg, 0.016 mmol) 및 K2CO3(136 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 100 ℃에서 50분 동안 노출시킨 후에, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-(5'-클로로-[3,3']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(45 mg)를 수득하였다.
실시예 11: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-o- 톨릴 -아세트아미드의 제조
단계 1: 5-브로모-피리딘-3-일아미노-o-톨릴-아세토니트릴의 제조
Figure pct00023
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 2-메틸-벤즈알데하이드(5.83 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에,반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬(Chemflash)를 통해 정제하여 5-브로모-피리딘-3-일아미노-o-톨릴-아세토니트릴(10.03 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-o-톨릴-아세트아미드의 제조
Figure pct00024
5-브로모-피리딘-3-일아미노-o-톨릴-아세토니트릴(2.00 g, 6.6 mmol) 및 진한 수성 HCl(4 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(50 mL × 2)로 희석하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-o-톨릴-아세트아미드(1.52 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-o-톨릴-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-o-톨릴-아세트아미드(320 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 지시된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-o-톨릴-아세트아미드(65 mg)를 수득하였다.
실시예 12: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-(2- 플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2-플루오로-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure pct00025
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 2-플루오로-벤즈알데하이드(6.03 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2-플루오로-페닐)-아세토니트릴(8.35 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드 의 제조
Figure pct00026
진한 HCl(6 mL) 및 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2-플루오로-페닐)-아세토니트릴(3 g, 10 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료시, 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 pH 7.0 내지 8.0으로 진한 수산화 암모늄으로 알칸화하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후에, 감압하에 건조하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드(1.75g)를 황색 고체로 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드(324 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드(75 mg)를 수득하였다.
실시예 13: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-m- 톨릴 -아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-m-톨릴-아세토니트릴의 제조
Figure pct00027
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 3-메틸-벤즈알데하이드(5.83 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-m-톨릴-아세토니트릴(8.52 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-m-톨릴-아세트아미드의 제조
Figure pct00028
진한 HCl(6 mL) 중의 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-m-톨릴-아세토니트릴(3 g, 10 mmol)을 40 ℃에서 40분 동안 교반하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료시, 반응 용액을 H2O/EA(1/1, 500 mL)로 희석하였다. 수층을 분리하고 암모니아로 pH 9로 조정하고 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 재결정화하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-m-톨릴-아세트아미드(1.2 g)를 황색 고체로 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-m-톨릴-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-m-톨릴-아세트아미드(320 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 rac-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-m-톨릴-아세트아미드(80 mg)를 수득하였다.
실시예 14: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-(2- 클로로 - 페닐 )- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2-클로로-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure pct00029
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 2-클로로-벤즈알데하이드(6.83 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료시, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2-클로로-페닐)-아세토니트릴(8.12 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2-클로로-페닐)-아세트아미드의 제조
Figure pct00030
HCl(12 N, 6 mL)에 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2-클로로-페닐)-아세토니트릴(3 g, 9 mmol)을 첨가하고, 용액을 40 ℃에서 약 1시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료시, 반응 용액을 H2O/EA(1/1, 500 mL)로 희석하였다. 수층을 분리하고 암모니아로 pH 9로 조절하고 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 재결정화하여 2-(5-브로모 -피리딘-3-일아미노)-2-(2-클로로-페닐)-아세트아미드(1.75g)를 황색 고체로 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-클로로-페닐)-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2-클로로-페닐)-아세트아미드(340 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-클로로-페닐)-아세트아미드(60 mg)를 수득하였다.
실시예 15: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-(2,5- 다이플루오로 - 페닐 )- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure pct00031
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 2,5-다이플루오로-벤즈알데하이드(6.91 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴(9.65 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세트아미드의 제조
Figure pct00032
(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세토니트릴(3.00 g, 9.3 mmol) 및 진한 HCl(6 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(250 mL)을 반응 혼합물에 첨가하여다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세트아미드(1.15 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세트아미드(342 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세트아미드(55 mg)를 수득하였다.
실시예 16: 2-[5-(2- 플루오로 -5- 메톡시 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아 세트아미드의 제조
2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(60 mg, 0.2 mmol), 5-메톡시-2-플루오로페닐보론산(45 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 탄산 칼륨(81 mg, 0.6 mmol)을 자성 교반 막대를 함유한 마이크로파 바이알(10 mL)에 첨가한 후에, DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 첨가하였다. 용기를 아르곤 대기하에 캡으로 밀봉한 후에, 생성된 혼합물을 90 ℃로 40분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 목적하는 2-[5-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(15 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 17: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-티오펜-3-일- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-티오펜-3-일-아세토니트릴의 제조
Figure pct00033
DME(20 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(3.00 g, 17.3 mmol) 및 티오펜-3-카르발데하이드(2.34 g, 20.9 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(2.58 g, 26.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-티오펜-3-일-아세토니트릴(3.63 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-티오펜-3-일-아세트아미드의 제조
Figure pct00034
진한 HCl(5 mL) 중의 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-티오펜-3-일-아세토니트릴(2.4 g, 8.2 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-티오펜-3-일-아세트아미드(1.3 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-티오펜-3-일-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-티오펜-3-일-아세트아미드(312 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-티오펜-3-일-아세트아미드(80 mg)를 수득하였다.
실시예 18: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-p- 톨릴 -아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-p-톨릴-아세토니트릴의 제조
Figure pct00035
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 4-메틸-벤즈알데하이드(5.83 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-p-톨릴-아세토니트릴(9.02 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-p-톨릴-아세트아미드의 제조
Figure pct00036
(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-p-톨릴-아세토니트릴(3.00 g, 9.9 mmol) 및 진한 HCl(6 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-p-톨릴-아세트아미드(2.16 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-p-톨릴-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-p-톨릴-아세트아미드(320 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-p-톨릴-아세트아미드(36 mg)로 수득하였다.
실시예 19: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-(3- 클로로 - 페닐 )- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure pct00037
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 3-클로로-벤즈알데하이드(6.83 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴(10.2 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(3-클로로-페닐)-아세트아미드의 제조
Figure pct00038
(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(3-클로로-페닐)-아세토니트릴(3.00 g, 9.3 mmol) 및 진한 HCl(6 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(3-클로로-페닐)-아세트아미드(1.55 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(3-클로로-페닐)-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(3-클로로-페닐)-아세트아미드(340 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(3-클로로-페닐)-아세트아미드(18 mg)를 수득하였다.
실시예 20: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-(4- 클로로 - 페닐 )- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure pct00039
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 4-클로로-벤즈알데하이드(6.83 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴(8.10 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드의 제조
Figure pct00040
(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(4-클로로-페닐)-아세토니트릴(3.00 g, 9.3 mmol) 및 진한 HCl(6 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화한 후에, EtOAc (100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드(1.21 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드(340 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(-클로로-페닐)-아세트아미드(35 mg)를 수득하였다.
실시예 21: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-(3- 메톡시 - 페닐 )- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴의 제조
Figure pct00041
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 3-메톡시-벤즈알데하이드(6.62 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴(9.41 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드의 제조
Figure pct00042
(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-(3-메톡시-페닐)-아세토니트릴(3.00 g, 9.4 mmol) 및 진한 HCl(6 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화한 후에, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드(1.61 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드(340 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐) -피리딘-3-일아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드(75 mg)를 수득하였다.
실시예 22: N-{2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2- 페닐 -아세틸}- 메탄설폰아미드의 제조
단계 1: (R)-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-페닐-아세트산의 제조
Figure pct00043
(R)-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-페닐-아세트산(306 mg, 1 mmol), 3-클로로-2-플루오로페닐보론산(365 mg, 2.1 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(58 mg, 0.05 mmol) 및 인산 칼륨(848 mg, 4 mmol)을 자성 교반 막대를 함유한 마이크로파 바이알(35 mL)에 첨가한 후에, DME(5 mL) 및 H2O(1 mL)를 첨가하였다. 용기를 아르곤 대기하에 캡으로 밀봉한 후에, 생성된 혼합물을 90 ℃로 55분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하였다. DME를 진공에서 제거한 후에, 잔사를 수성 NaOH(2 N)로 pH 12로 염기성화시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하고, 분리된 수층을 진한 HCl로 pH 2로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 미가공 (R)-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-페닐-아세트산(397 mg)을 황색 오일로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: N-{2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세틸}-메탄설폰아미드의 제조
DMF(3 mL) 중의 미가공 (R)-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-페닐-아세트산(397 mg, 1 mmol)의 용액에 HATU(760 mg, 2 mmol)를 첨가한 후에, N,N-다이이소프로필에틸아민(516 mg, 4 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, DMF(2 mL) 중의 메탄설폰아미드(380 mg, 4 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 직접 정제하여 목적하는 N-{2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세틸}-메탄설폰아미드(30 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 23: 2-[5-(5- 클로로 -2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-페닐- 아세트아미드의 제조
2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(60 mg, 0.2 mmol), 5-클로로-2,4-다이플루오로페닐보론산(50 mg, 0.26 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(11 mg, 0.01 mmol) 및 탄산 칼륨(81 mg, 0.6 mmol)을 자성 교반 막대를 함유한 마이크로파 바이알(10 mL)에 첨가한 후에, DME(1 mL) 및 H2O(0.2 mL)를 첨가하였다. 용기를 아르곤 대기하에 캡으로 밀봉한 후에, 생성된 혼합물을 90 ℃로 40분 동안 마이크로파하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(5 mL)로 희석한 후에, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 C-18 역상 HPLC 컬럼으로 정제하여 목적하는 2-[5-(5-클로로-2,4-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(49 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 24: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-피리딘-2-일- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일-아세토니트릴의 제조
Figure pct00044
DME(50 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(7.00 g, 40.5 mmol) 및 피리딘-2-카르발데하이드(5.20 g, 48.6 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(6.03 g, 60.8 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일-아세토니트릴(5.25 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-피리딘-2-일-아세트아미드의 제조
Figure pct00045
(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-피리딘-2-일-아세토니트릴(3.00 g, 10.4 mmol) 및 진한 HCl(6 mL)의 혼합물을 40 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화하고 EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-피리딘-2-일-아세트아미드(1.18 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-피리딘-2-일-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-피리딘-2-일-아세트아미드(306 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-피리딘-2-일-아세트아미드(45 mg)를 수득하였다.
실시예 25: 2-[5-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피리딘-3- 일아미노 ]-2-티오펜-2-일- 아세트아미드의 제조
단계 1: (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-티오펜-3-일-아세토니트릴의 제조
Figure pct00046
DME(20 mL) 중의 5-브로모-피리딘-3-일아민(3.00 g, 17.3 mmol) 및 티오펜-3-카르발데하이드(2.34 g, 20.9 mmol)의 용액에 실온에서 TMSCN(2.58 g, 26.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료시, 반응 용액을 농축하였다. 잔사를 페트롤륨 에테르 중 0 내지 40 % EtOAc 구배로 용리하는 켐플래쉬를 통해 정제하여 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-티오펜-3-일-아세토니트릴(3.63 g)을 수득하였다.
단계 2: 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-티오펜-2-일-아세트아미드의 제조
Figure pct00047
진한 HCl(5 mL) 중의 (5-브로모-피리딘-3-일아미노)-티오펜-3-일-아세토니트릴(2.4 g, 8.2 mmol)의 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 교반하였다. TLC로 모니터링된 반응의 완료 후에, 물(200 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL × 2)로 세척하였다. 이어서, 수용액을 진한 수산화 암모늄으로 pH 7.0 내지 8.0으로 알칸화한 후에, EtOAc(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 감압하에 농축하여 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-티오펜-2-일-아세트아미드(1.3 g)를 수득하였다.
단계 3: 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-티오펜-2-일-아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(5-브로모-피리딘-3-일아미노)-2-티오펜-2-일-아세트아미드(327 mg, 1.0 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(231 mg, 0.2 mmol), K2CO3(276 mg, 2.0 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐보론산(210 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 80 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-티오펜-2-일-아세트아미드(45 mg)를 수득하였다.
실시예 26: 2-[6-(3- 클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2- 페닐 -아세트아미드의 제조
단계 1: 2-(6-피라진-2-일아미노)-2-페닐-아세트아미드의 제조
Figure pct00048
아세토니트릴(100 mL) 중의 2,6-다이클로로피라진(14.9 g, 0.1 mol)의 용액에 D(-) 페닐글리신아미드(18 g, 0.12 mol) 및 트라이에틸아민(20.2 g, 0.2 mol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75 ℃에서 48시간 동안 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 냉각한 후에, 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척하고 건조하고 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/PE=2:1)로 정제하여 2-(6-피라진-2-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(6.5 g)를 수득하였다.
단계 2: 2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드의 제조
Ar 대기하에, DME-H2O(5:1, 3 mL) 중의 2-(6-클로로-피라진-2-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(170 mg, 0.65 mmol), 3-클로로-4-하이드록시페닐보론산 피나콜 에스테르(200 mg, 0.78 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(45 mg, 0.065 mmol), 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(45 mg, 0.13 mmol) 및 Na2CO3(140 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사에 130 ℃에서 30분 동안 노출시킨 후에, 진공에서 농축하였다. 잔사를 EtOAc 및 염수에 분배하였다. 수층을 분리하고 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(12 mg)를 수득하였다.
실시예 27: (R)-2-[6-(3- 클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2-페닐- 아세트아미드의 제조
2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(25 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (R)-2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(4 mg)를 수득하였다.
실시예 28: (S)-2-[6-(3- 클로로 -4- 하이드록시 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2-페닐- 아세트아미드의 제조
2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(25 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (S)-2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(6 mg)를 수득하였다.
실시예 29: 2-[6-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(6-클로로-피라진-2-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(170 mg, 0.65 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(150 mg, 0.13 mmol), K2CO3(180 mg, 1.3 mmol) 및 5-클로로-2-플루오로페닐 보론산(170 mg, 0.975 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 85 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(50 mg)를 수득하였다.
실시예 30: (R)-2-[6-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(10 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (R)-2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(2 mg)를 수득하였다.
실시예 31: (S)-2-[6-(5- 클로로 -2- 플루오로 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드 의 제조
2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(10 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (S)-2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(1 mg)를 수득하였다.
실시예 32: 2-[6-(3- 메톡시 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
DME-H2O(5:1, 6 mL) 중의 2-(6-클로로-피라진-2-일아미노)-2-페닐-아세트아미드(170 mg, 0.65 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(150 mg, 0.13 mmol), K2CO3(180 mg, 1.3 mmol) 및 3-메톡시페닐보론산(150 mg, 0.975 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기한 후에, 10시간 동안 85 ℃에서 Ar 대기하에 교반하였다. LC-MS로 모니터링된 반응의 완료 후에, 혼합물을 물로 희석한 후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물 및 염수로 세척한 후에, 건조하였다. 용매를 농축하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[6-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(45 mg)를 수득하였다.
실시예 33: (R)-2-[6-(3- 메톡시 - 페닐 )-피라진-2- 일아미노 ]-2- 페닐 - 아세트아미드의 제조
2-[6-(3-메톡시페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(45 mg)로부터 키랄 SFC에 의해 2개의 거울상이성질체의 분리를 수행하여 키랄 (R)-2-[6-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드(18 mg)를 수득하였다.
생물학적 실시예
실시예 34: CDK8 / 사이클린 C 랜스 ( LANCE ) TR - FRET 키나제 분석
본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 하기에 개시된 분석을 사용하여 결정할 수 있다.
CDK8/사이클린 C 단백질을 인비트로겐(Invitrogen) 카탈로그 번호 PV4402로부터 수득하였다. 서열 PASVPPSPSLSRHSSPHQ(pS)ED를 가지는 유라이트-글리코겐 신타제(Ulight-GS) 펩티드, 및 유로퓸-항-포스포 글리코겐 신타제 (Ser641)[Eu-anti-P-GS (Ser641)]을 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그 번호 TRF0131-M 및 카탈로그 번호 TRF0220으로부터 수득하였다. 아데노신-5'-트라이포스페이트(ATP)를 인비트로겐, 카탈로그 번호 PV3227로부터 수득하였다.
반응 완충제(50 mM 헤페스, pH 7.0, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.2 mg/mL BSA, 0.8 mM DTT) 중의 (1) 화학식 I의 화합물, (2) 기질[유라이트-GS 펩티드(80 nM) 및 ATP(24 μM)], 및 (3) CDK8/사이클린 C(10 nM)의 혼합물을 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다. 이어서, [Eu-항-P-GS (Ser641)](1.5 nM)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 배양한 후에, TR-FRET 신호를 퍼킨 엘머의 엔비젼(Envision) 판독기(여기 340 nm, 방출 615 nm 및 665 nm)를 사용하여 검출하였다. 억제 또는 투여량 응답에 대한 반응도(%)를 그래프패드 프리즘 5(GraphPad Prism 5, 그래프패드 소프트웨어(GraphPad Software))로 분석하였다.
CDK8/사이클린 랜스 울트라 생화학적 TR-FRET 키나제 분석의 결과를 표 1에 나타냈다.
실시예 35: 생체외 세포 증식 분석
세포를 5 × 103 세포/웰에서 96-웰 플레이트 상에 시딩하고 24시간 동안 사전 배양하였다. 세포를 연속 희석 화합물로 처리하고 72시간 동안 배양하였다. 이어서, 모든 배지를 폐기하고, 이후, 100 μL 1:10(v/v) 세포 계수 키트-8(CCK-8)-배양 배지 용액을 웰에 첨가하였다. 플레이트를 2시간 동안 항온기에서 성장시키고, 흡광도를 스펙트라맥스(SpectraMAX)190(MDS, 미국 캘리포니아주 서니베일 소재)을 사용하여 450 nm 파장에서 측정하였다. 시험된 화합물의 억제율(IR)을 하기 수학식에 따라 결정하였다:
IR (%) = (ODDMSO-OD화합물) / ODDMSO × 100 %
소프트맥스 프로(SoftMax Pro)를 사용하여 50 % IR에 상응하는 농도(IC50)를 시험된 화합물 농도에 대한 IR의 곡선을 그려 결정하였다.
생체외 세포 증식 분석의 결과를 표 3에 나타냈다.
실시예 A
화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방법으로 하기 조성의 정제의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00049
실시예 B
화학식 I의 화합물을 그 자체로 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐의 제조를 위한 활성 성분으로서 사용할 수 있다.
Figure pct00050

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    R1은 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 1 또는 2회 치환된, 페닐, 피리딘일, 티엔일, 피리미딘일, 피라졸릴, 피리디논일 또는 피롤릴이고;
    R2는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카르본일 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
    A는 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 시아노, 할로겐, 하이드록시 또는 트라이플루오로메틸로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐, 피리딘일, 피리디논일, 티엔일, 피라졸릴 또는 피롤릴이고;
    W는 -N- 또는 -CH이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐; 피리딘일; 또는 티엔일이고;
    R2가 수소 또는 C1 - 6알킬설폰일이고;
    A가 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    W가 -N- 또는 -CH인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 메톡시, 메틸, 플루오로 또는 클로로로 1 또는 2회 치환된 페닐; 피리딘일; 또는 티엔일이고;
    R2가 수소 또는 메틸설폰일이고;
    A가 에톡시, 메톡시, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    W가 -N- 또는 -CH인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 또는 할로겐으로 1 또는 2회 치환된 페닐; 피리딘일; 또는 티엔일이고;
    R2가 수소이고;
    A가 C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    W가 -CH인,
    화합물.
  5. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않거나 메톡시, 메틸, 플루오로 또는 클로로로 1 또는 2회 치환된 페닐; 피리딘일; 또는 티엔일이고;
    R2가 수소이고;
    A가 에톡시, 메톡시, 메틸, 플루오로, 클로로 또는 하이드록시로 1, 2 또는 3회 치환된, 페닐 또는 피리딘일이고;
    W가 -CH인,
    화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 페닐이고;
    R2가 수소이고;
    A가 C1 - 6알콕시, 할로겐 또는 하이드록시로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
    W가 -N-인,
    화합물.
  7. 제1항, 제2항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 페닐이고;
    R2가 수소이고;
    A가 메톡시, 플루오로, 클로로 또는 하이드록시로 1 또는 2회 치환된 페닐이고;
    W가 -N-인,
    화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    (R)-2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (S)-2-[5-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-(4'-메틸-[3,3']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드;
    2-(2'-메톡시-[3,4']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(5-에톡시-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-(5'-플루오로-2'-메톡시-[3,4']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드;
    2-(5'-클로로-[3,3']바이피리딘일-5-일아미노)-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-o-톨릴-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-m-톨릴-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2-클로로-페닐)-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(2,5-다이플루오로-페닐)-아세트아미드;
    2-[5-(2-플루오로-5-메톡시-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-티오펜-3-일-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-p-톨릴-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(3-클로로-페닐)-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(4-클로로-페닐)-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-(3-메톡시-페닐)-아세트아미드;
    N-{2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세틸}-메탄설폰아미드;
    2-[5-(5-클로로-2,4-다이플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-피리딘-2-일-아세트아미드;
    2-[5-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일아미노]-2-티오펜-2-일-아세트아미드;
    2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (S)-2-[6-(3-클로로-4-하이드록시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (R)-2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    (S)-2-[6-(5-클로로-2-플루오로-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[6-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드; 및
    (R)-2-[6-(3-메톡시-페닐)-피라진-2-일아미노]-2-페닐-아세트아미드
    로부터 선택되는 화합물.
  9. (a) 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 D의 화합물 또는 하기 화학식 E의 화합물과 반응시키는 단계;
    (b) 촉매 및 염기의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 F의 화합물과 반응시키는 단계; 또는
    (c) HATU/DIPEA의 존재하에 하기 화학식 C의 화합물을 C1 - 6알킬설폰일 아미드와 반응시키는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    Figure pct00052

    [화학식 D]
    Figure pct00053

    [화학식 E]
    Figure pct00054

    [화학식 B]
    Figure pct00055

    [화학식 F]
    Figure pct00056

    [화학식 C]
    Figure pct00057

    상기 식에서,
    R1, R2, W 및 A는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    X는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  12. 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 위, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 전립선, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 위암 또는 대장암의 치료를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 암, 특히 방광, 두경부, 유방, 위, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 전립선, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 위암 또는 대장암의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    암, 특히 방광, 두경부, 유방, 위, 난소, 결장, 폐, 뇌, 후두, 림프계, 간, 피부, 조혈계, 비뇨 생식관, 위장, 전립선, 뼈, 소세포 폐, 신경교종, 대장 및 췌장의 암의 치료용 화합물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    위암 또는 대장암의 치료용 화합물.
  18. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제9항의 방법에 따라 제조된 화합물.
  19. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법.
  20. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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