TWI604844B - 新的羥基酯衍生物，其製備之方法及含其之醫藥組成物 - Google Patents
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Description
本發明係關於新的羥基酯衍生物，其製備之方法及含其之醫藥組成物。
本發明化合物為新穎的且在細胞凋亡及癌學領域中具有極有價值的藥理學特徵。
細胞凋亡或漸進式細胞死亡為對於胚胎發育及維護組織恆定關鍵的生理過程。
凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如核凝聚、DNA斷裂以及諸如卡斯蛋白酶之活化的生化現象，其對於細胞之關鍵結構組分造成損害，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調節為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或壓製(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
細胞凋亡之失調與某些病變有關。細胞凋亡增加與神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血相關聯。相反，細胞凋亡執行中之缺陷在癌症及其化學抗性的出現、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起顯著作用。因此，不存在細胞凋亡為癌症的表型特徵之一(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質與許多病變相關聯。在許多類型之癌症，諸如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓白血病、胰臟癌等中描述Bcl-2家族之蛋白質之參與。Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質之過度表現與腫瘤形成、對化學治療之抗性及受癌症影響之患者的臨床預後有關。值得注意的是，Mcl-1(一種抗細胞凋亡Bcl-2家族成員)在各種類型之癌症中過度表現(Beroukhim R.等人，Nature 2010,899-905)。因此，存在對抑制Bcl-2家族蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物的治療需要。
除新穎之外，本發明化合物具有促細胞凋亡特性，使得可將其用於涉及細胞凋亡中之缺陷的病變中，諸如治療癌症及免疫及自體免疫疾病。
本發明更尤其關於式(I)化合物：
其中：◆A表示基團，其中1連接至氧原子且2連接至苯基環，◆R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、
直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、氰基、-NR11R11'、-Cy6或鹵素原子，◆R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，或(R2,R3)、(R3,R4)、(R4,R5)其中一對取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-NR11R11'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代，◆R6及R7彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，或一對(R6,R7)取代基，當附接於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自直鏈或
分支鏈(C1-C6)烷基、-NR11R11'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基之基團取代，◆R8表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy3、-烷基(C1-C6)-Cy3、-烯基(C2-C6)-Cy3、-炔基(C2-C6)-Cy3、-Cy3-Cy4、-炔基(C2-C6)-O-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy4、鹵素原子、氰基、-C(O)-R12或-C(O)-NR12R12'，◆R9及R9'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-Cy1，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代且應理解，可能取代基之一或多個碳原子可經氘化，◆R10表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-烷基(C0-C6)-NR9-烷基(C0-C6)-Cy2、-Cy1-Cy2-O-烷基(C0-C6)-Cy5、-C(O)-NR9R9'、-NR9R9'、-OR9、-NR9-C(O)-R9'、-O-烷基(C1-C6)-OR9、-SO2-R9、-C(O)-OR9或-NH-C(O)-NH-R9，◆R11、R11'、R12及R12'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R13表示氫原子、羥基或羥基(C1-C6)烷基，◆Ra表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基團、-O-C(O)-NRcRc'基團或-O-P(O)(ORc)2基團，◆Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、環烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷
基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5及Cy6彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，◆n為等於0或1之整數，應理解：- 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基，- 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員構成，具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環基團，- 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，- 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且應理解，前述可能取代基
之一或多個碳原子可經氘化，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
在醫藥學上可接受之酸中，可提及(但不意味著任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、乙二酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中，可提及(但不意味著任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。
適宜地，至少一個選自R2、R3、R4及R5之基團不表示氫原子。
更尤其，較佳式(I)化合物為其中n為等於1之整數的化合物。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-a)化合物組成：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、R13及A如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。更佳地，R1表示甲基、乙基、溴原子或氯原子。
滯轉異構體為由於圍繞單鍵之旋轉受阻而產生之立體異構體，其中因空間應變或其他促成因素所致之能量差異產生高至足以允許個別構象異構體分離之旋轉阻障。對於本發明之化合物，滯轉異構體如
下：
較佳滯轉異構體為(5S a )。
較佳地，R13表示氫原子。
適宜地，R2表示鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基。更佳地，R2表示甲氧基、羥基、氟原子、溴原子或氯原子。甚至更佳地，R2表示氯原子。
R3宜表示氫原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'。適宜地，R3表示-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'。
在本發明之一些較佳實施例中，表示，
其中R1、R9及R9'如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，
表示，
其中R9及R9'如關於式(I)所定義。
R4及R5較佳表示氫原子。
在一有利實施例中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且一對(R2,R4)取代基為相同取代基。在本發明之較佳化合物中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且表示(C1-C6)烷基，較佳為甲基，而一對(R2,R4)取代基為相同取代基且表示鹵素原子，較佳為氯原子，或氫原子。
在本發明之另一實施例中，R6表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-R10基團。適宜地，R6表示2,2,2-三氟乙氧基、甲氧基、2-甲氧基乙氧基或-O-烷基(C1-C6)-R10基團。
R7較佳表示氫原子。
在本發明之較佳化合物中，
表示，
其中R10如關於式(I)所定義。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-b)化合物組成：
其中R1、R6、R9、R9'、Ra、Rb、R13及A如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，R8表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。適宜地，R8表示直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。更佳地，R8表示丙-1-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、苯基或呋喃-2-基。在一更佳實施例中，R8表示4-(苯甲氧基)苯基、4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基、4-苯基丁-1-炔-1-基、4-氟苯基或5-氟呋喃-2-基。甚至更佳地，R8表示4-氟苯基。
在本發明之較佳化合物中，R9及R9'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。更佳地，R9及R9'表示甲基，或一對(R9,R9')取代基一起形成4-甲基-哌嗪基或4-乙基-哌嗪基。在一更佳實施例中，一對(R9,R9')取代基一起形成4-甲基-哌嗪基。在另一較佳實施例中，R9及R9'表示甲基。
適宜地，R10表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2或-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2。更特定言之，R10表示-Cy1、-Cy1-O-CH2-Cy2或-Cy1-Cy2。
Cy1較佳表示雜芳基，尤其嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基或吡啶基。更佳地，Cy1表示嘧啶-4-基、吡唑-5-基、三唑-5-基、吡嗪-2-基或吡啶-4-基。在本發明之較佳化合物中，Cy1表示嘧啶-4-基。
在本發明之另一實施例中，Cy1表示雜芳基，其經視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-NR'R"基團或直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基取代，應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基。
Cy2較佳表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。更佳地，Cy2表示苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-1-基、嗎啉-4-基、呋喃-2-基或環丙基。在本發明之較佳化合物中，Cy2表示苯基。
本發明之其他較佳化合物為其中R10表示-Cy1-Cy2之化合物，其中Cy1表示嘧啶基且Cy2表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。甚至更佳地，R10表示，其中R14及R15彼此獨立地表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基或鹵素原子。較佳R14及R15基團如下：氫；甲基；乙基；甲氧基；乙氧基；異丙氧基；甲氧基乙氧基；氟；羥基；三氟甲基。適宜地，R15表示氫原子且R14位於苯基之鄰
位。
更尤其，較佳式(I)化合物為其中Ra表示氫原子或甲基之化合物。
適宜地，Rb表示-O-C(O)-O-(C1-C8)烷基；-O-C(O)-O-環烷基；-O-C(O)-NRcRc'基團，其中Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮雜原子；或-O-P(O)(OH)2基團。
較佳地，Ra表示甲基且Rb表示選自以下之基團：-O-C(O)-O-CH3；-O-C(O)-O-CH2CH3；-O-C(O)-O-CH(CH3)2；-O-C(O)-O-C(CH3)3；-O-C(O)-O-環戊基；-O-C(O)-O-C8H17；-O-C(O)-N(CH3)2；-O-C(O)-N(CH2CH3)2；-O-C(O)-N-嗎啉；-O-C(O)-NH-(CH2)2-OCH3；-O-C(O)-N[(CH2)2-OCH3]2；或-O-C(O)-N(CH3)(CH2-C(O)-OCH3)。更佳地，Ra表示甲基且Rb表示選自-O-C(O)-O-CH2CH3或-O-C(O)-N(CH3)2之基團。
在本發明之較佳化合物中，可提及：- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(甲氧基羰基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(丙-2-基氧基)羰基]氧基}乙
酯；：- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(第三丁氧基羰基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(環戊氧基)羰基]氧基}乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(辛氧基)羰基]氧基}乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二乙基胺甲醯基)氧基]乙酯；- 嗎啉-4-甲酸1-{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧基}乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[雙(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧
基}乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]氧基}乙酯；- (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(膦醯氧基)甲酯；- (2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯；- (2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯。
本發明亦關於一種用於製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：
其中A如關於式(I)所定義，其中1連接至氯原子且2連接至溴原子，
對式(II)化合物與式(III)化合物進行偶合：
其中R6、R7、R13及n如關於式(I)所定義，且Alk表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物：
其中R6、R7、R13、A及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，對式(IV)化合物與式(V)化合物進行進一步偶合：
其中R1、R2、R3、R4及R5如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VI)化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、A及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸(VII)：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、A及n如關於式(I)所定義，對其與式(VIII)化合物進行偶合：
其中Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，
隨後脫除保護基且官能化。
式(II)、(III)、(V)及(VIII)之化合物為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中所述之習知化學反應獲得。
本發明亦關於式(VIA)化合物，亦即式(VI)化合物之一種特定情況：
其中：◆R2'、R3'、R4'及R5'彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，◆T表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)羰氧基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷胺基羰基(C1-C6)烷基，◆R1、R6、R7、R13、A及n如關於式(I)所定義，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，作為合成中間物且亦作為用作促細胞凋亡劑之化合物。
本發明係關於式(VIIA)化合物，亦即式(VII)化合物之一種特定情
況：
其中：◆R2'、R3'、R4'及R5'彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，◆R1、R6、R7、R13、A及n如關於式(I)所定義，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，作為合成中間物且亦作為用作促細胞凋亡劑之化合物。
適宜地，對於式(VIA)及(VIIA)化合物，一對(R1,R5')取代基為相同取代基且一對(R2',R4')取代基為相同取代基。
較佳式(VIIA)化合物為(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
本發明亦關於式(VIB)化合物，亦即式(VI)化合物之一種特定情況：
其中：◆R5'表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，◆T表示(C1-C6)烷基、(C1-C6)羰氧基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷胺基羰基(C1-C6)烷基，◆R1、R3、R6、R7、R13、A及n如關於式(I)所定義，且其中一對(R1,R5')取代基為相同取代基，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，作為合成中間物且亦作為用作促細胞凋亡劑之化合物。
本發明係關於式(VIIB)化合物，亦即式(VII)化合物之一種特定情況：
其中：◆R5'表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，◆R1、R3、R6、R7、R13、A及n如關於式(I)所定義，且其中一對(R1,R5')取代基為相同取代基，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，作為合成中間物且亦作為用作促細胞凋亡劑之化合物。
較佳式(VIIB)化合物為(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症及免疫及自體免疫疾病治療中具有重要治療利益。
本發明化合物更尤其將適用於治療化學或放射抗性癌症。
在所設想的癌症治療中，可提及(但不意味著任何限制)治療膀胱
癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
本發明亦關於醫藥組成物，其包含至少一種式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
在本發明之醫藥組成物中，更尤其可提及適於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組成物，尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、舌含片(glossette)、口含錠、栓劑、乳霜、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時投與一或多次0.01mg至1g範圍內。
此外，本發明亦關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的組合，且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物及其在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
適宜地，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與EGFR抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與mTOR/PI3K抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)
或(VIIB)之化合物與MEK抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
較佳地，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
適宜地，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與RAF抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與EGFR/HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與紫杉烷(taxane)之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑或烷化劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組成物。
式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與抗癌劑之組合可同時或依序投與。投與途徑較佳為經口途徑，且對應的醫藥組成物可允許活性成分之瞬時或延緩釋放。組合之化合物可此外以各自含有活性成分中之一者的兩個獨立醫藥組成物形式投與，或以活性成分呈混合物形式之單一醫藥組成物形式投與。
本發明化合物亦可與放射線療法組合用於治療癌症。
最後，本發明化合物可連接於單株抗體或其片段或連接於可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白。
抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙功能抗體之片段，其一般具有與其起源之抗體相同的結合特異
性。根據本發明，可藉由諸如藉由酶(諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶)消化及/或藉由化學還原裂解二硫橋鍵之方法以抗體為起始物質獲得本發明之抗體片段。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或另外藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
將可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白理解為意謂含有或不含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白。熟習此項技術者知道如何選擇蛋白質骨架。更特定言之，已知此類待選擇之骨架應呈現如下若干特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.2000,13,167-187)：系統發生良好保守、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易製造、表現及純化。此類蛋白質骨架可為(但不限於)選自由纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra A.,J.Biotechnol.2001,74(4),257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複域之任何蛋白組成之群的結構，該等重複域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人，PNAS,2003,100(4),1700-1705)、「犰狳重複」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶(PIN)之蛋白抑制劑的骨架衍生物。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式對其進行限制。
所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
在具有預裝填矽膠濾筒(RediSep ® R f Gold High Performance)之
ISCO CombiFlash Rf 200i上進行急驟層析。
使用塗佈有Merck Type 60 F254矽膠之5×10cm板進行薄層層析。
在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。
除非另外規定，否則在具有以118mL min-1之流動速率操作之Gemini-NX® 10μM C18,250mm×50mm內徑管柱及UV二極體陣列偵測(210-400nm)之Armen Spot液相層析系統上使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑進行製備型HPLC純化。
分析型LC-MS：本發明化合物藉由在以正或負離子電噴霧電離模式操作之具有Agilent 6140四極桿LC/MS之Agilent HP1200上之高效液相層析-質譜分析(HPLC-MS)表徵。分子量掃描範圍為100至1350。在210nm及254nm進行並行UV偵測。樣品在5μL迴路注射下以於ACN或THF/H2O(1：1)中之1mM溶液形式供應。LCMS分析在兩個儀器上進行，其中一者用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。
鹼性LCMS：Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm內徑管柱在23℃下，在1mL min-1流動速率下使用5mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm內徑管柱在40℃下，在1mL.min-1之流動速率下使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v甲酸/乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
在Bruker Avance III 500MHz光譜儀及Bruker Avance III 400MHz光譜儀上，使用DMSO-d6或CDCl3作為溶劑進行1H-NMR量測。1H NMR資料呈使用溶劑之殘餘峰(DMSO-d6之2.50ppm及CDCl3之7.26
ppm)作為內標以百萬分率(ppm)給出之δ值形式。分裂圖案稱為：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br s(寬單峰)、dd(二重峰之二重峰)、td(二重峰之三重峰)、dt(三重峰之二重峰)、ddd(二重峰之二重峰之二重峰)。
在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上，使用具有0.25μm HP-5MS塗層之15m×0.25mm管柱及作為載氣之氦氣進行組合氣相層析及低解析度質譜分析。離子源：EI+,70eV,230℃，四極桿：150℃，介面：300℃。
在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5kV。質量解析度最小值10000。
在Thermo Flash EA 1112元素分析儀上進行元素分析。
將1eq.適當醇及1.2eq.吡啶溶解於DCM(1.2mL/mmol)中。在-78℃下在氮氣下緩慢添加1.05eq.氯甲酸1-氯乙酯，且在-78℃下攪拌反應混合物3小時。過濾冷的混合物且減壓濃縮濾液。粗產物未經進一步純化即使用。
在氮氣下，將1eq.製備物12、製備物13或製備物14溶解於DMF(20ml/mmol)中。添加6.7eq.Cs2CO3及8eq.碳酸1-氯乙酯試劑。在室溫下攪拌反應混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物用鹽水稀釋且用DCM萃取，用Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，獲得呈立體異構體混合物形式之適當碳酸酯衍生物。
將1.05eq.胺試劑及1.15eq.吡啶溶解於1.3mL/mmol DCM中，接著在-78℃下在氮氣下添加1eq.氯甲酸1-氯乙酯。在-78℃下攪拌混合
物，直至觀察到無進一步轉化。過濾冷的混合物；使用30℃浴減壓(30mbar)濃縮濾液。粗產物在3小時內未經進一步純化即使用。
在氮氣下，將1eq.製備物12、製備物13或製備物14溶解於20ml/mmol DMF中。添加10eq.Cs2CO3，接著添加8eq胺基甲酸酯試劑(來自步驟A之粗產物於DMF中之0.8M溶液)。在室溫下攪拌反應混合物，直至無進一步轉化。混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取數次。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮並經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化，獲得胺基甲酸酯衍生物。
向裝備有機械攪拌器、溫度計及回流冷凝器之2L圓底燒瓶中裝入433mL乙酸、13mL硫酸及87mL水之溶液。將69.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.46mol)、51.9g過碘酸(0.23mol)及104g碘(0.41mol)添加至攪拌溶液中，加熱至60℃持續1小時。所得懸浮液冷卻至室溫，濾出，用乙酸與水(5：1)之混合物洗滌且隨後用乙醚洗滌。風乾所得米色結晶固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：12.57(br s,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H)
向裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器及CaCl2管之1L圓底燒瓶中裝入113mL氧氯化磷及35mL N,N-二甲基苯胺(0.29mol)。將75.54g 6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.27mol)在5分鐘期間分多份添加至混合物中。在105℃下攪拌反應混合物1小時。所得懸浮液冷卻至10℃，過濾且用己烷洗滌。將粗產物添加至冰水中且攪拌10分鐘，濾出，用冷水、乙醚洗滌且風乾。獲得米色結晶固體。1H NMR(400
MHz,DMSO-d6)：8.89(s,1H),7.98(s,1H)
向裝備有機械攪拌器、溫度計及起泡器之2L圓底燒瓶中裝入600mL乙腈。添加84.9g 4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.29mol)、50.9g NBS(0.29mol)及8.5mL四氟硼酸乙醚複合物。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再將22.9g(0.12mol)NBS分三份添加至混合物中。在懸浮液冷卻至0℃且再攪拌1小時之後，將沈澱物濾出，用乙腈洗滌且風乾。獲得呈米色結晶固體狀之製備物1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.88(s,1H)
將75.08g製備物1(200mmol)、53.63g 2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(240mmol)、130g碳酸銫(400mmol)、2.245g Pd(OAc)2(10mmol)及8.50g tBuX-Phos(20mmol)置於2L燒瓶中。添加600mL THF及200mL水，且隨後在70℃下在氬氣氛圍下攪拌隔夜。蒸發THF，且隨後藉由過濾收集產物。粗產物在250mL乙腈中音波處理且再次過濾。接著，製備物2自EtOH/THF(2：1)結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.47-7.43(m,2H)
將60.07g乙酸2-甲基苯基酯(400mmol)及106.8g NBS(600mmol)置於1L燒瓶中。添加500mL環己烷，且隨後在強力攪拌下經30分鐘添加3.284g AIBN(20mmol)。在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化，接著冷卻至室溫。濾出沈澱物且用環己烷洗滌。減壓濃縮母液，且粗產物未經進一步純化即用於步驟B。
將23.10g無水LiCl(545mmol)及65.36g無水ZnCl2(479.6mmol)置於2L燒瓶中，接著在160℃下在0.1mmHg下乾燥1小時。在氬氣氛圍下冷卻至室溫後，添加26.49g鎂屑(1090mmol)及1L預先冷卻(0℃)之無水THF。將所得混合物浸入至冰浴中，且隨後攪拌30分鐘。
將100g乙酸[2-(溴甲基)苯基]酯(來自步驟A之粗產物)(~436mmol)溶解於120mL無水THF中且經15分鐘添加至預先冷卻之無機物中。在試劑添加之後，攪拌所得混合物45分鐘，同時保持溫度在0-5℃之間。接著，經5分鐘添加64.82mL 2-側氧基乙酸乙酯(654mmol，50%於甲苯中)且再攪拌所得混合物15分鐘。
藉由過濾自混合物中移除殘餘無機物，且接著將500mL MeOH添加至濾液中。攪拌此混合物，直至分子內乙醯基自酚氧遷移至烷基氧完成。向混合物中添加30mL乙酸，接著減壓蒸發揮發物。添加350mL水至殘餘物中且用EtOAc萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，且隨後經MgSO4乾燥，過濾並減壓蒸發。向殘餘物中添加100mL己烷且在0℃下攪拌30分鐘。藉由過濾收集所形成之白色晶體且用己烷洗滌，得到對映異構體，其經由對掌性層析分離。
管柱：OD；溶離劑：庚烷/EtOH；收集較早溶離之(S)-對映異構體(99.8% ee)且收集較晚溶離之(R)-對映異構體作為製備物3(99.9% ee)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.53(s,1H),7.06(t,1H),7.04(d,1H),6.79(d,1H),6.71(t,1H),5.10(dd,1H),4.05(q,2H),3.06(dd,1H),2.94(dd,1H),2.00(s,3H),1.09(t,3H)
將103.3g製備物3(409mmol)溶解於280mL 3,4-二氫-2H-哌喃中。添加300mg單水合對甲苯磺酸且攪拌混合物，直至觀察到無進一
步轉化。接著，其用1L乙酸乙酯稀釋，用200mL飽和NaHCO3溶液洗滌，接著用200mL水洗滌。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。接著，其經由急驟層析使用庚烷/EtOAc純化。
將137.57g(2R)-2-乙醯氧基-3-(2-四氫哌喃-2-基氧基苯基)丙酸乙酯(409mmol)溶解於600mL乙醇中，接著添加20mL乙醇鈉溶液(1M於乙醇中)且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將混合物濃縮至其一半體積，接著添加300mL水及300mL鹽水且用乙酸乙酯萃取。合併之有機物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。保留起始物質之對映體純度。1H NMR(500MHz,DMSO-d6，非對映異構體之1：1混合物)δ 7.16(t,1H),7.13(d,1H),7.04(d,1H),6.87(t,1H),5.51-5.47(m,1H),4.27(m,1H),4.04-4.02(q,2H),3.73-3.56(m,2H),3.06-3.04-2.74-2.71(dd,2H),1.95-1.64(m,2H),1.79(m,2H),1.65-1.50(m,2H),1.12-1.10(t,3H)
將48.45g製備物2(141mmol)、45.63g製備物4(155mmol)及137.8g Cs2CO3(423mmol)置於2L燒瓶中。添加1.4L第三丁醇且在70℃下在N2下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發約1L溶劑，接著其用水稀釋，用2M HCl設定至pH 8，且隨後用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：8.67-8.66(s,1H),7.75(m,2H),7.43(dm,1H),7.41(m,2H),7.19(m,1H),7.08-7.06(dm,1H),6.89(m,1H),5.87-5.70(dd,1H),5.60-5.55(m,1H),4.23-4.08(m,2H),3.80-3.48(m,2H),3.52-3.49(dd,1H),3.19-3.17(dd,1H),2.09-1.49(m,6H),
1.15-1.10(t,3H)
HRMS C28H26BrFN2O5S計算值：600.0730，實驗值：601.0809/601.0798(M+H)
將20.8g 4-溴-2-氯-苯酚(100mmol)溶解於150mL無水THF中，接著添加24.2g HMDS(150mmol)。反應混合物在85℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5小時，接著減壓濃縮，產生產物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.49(d,1H),7.23(dd,1H),6.75(d,1H),0.26(s,9H)
在-78℃下，在氬氣氛圍下，將48mL nBuLi於己烷中之溶液(2.5M，120mmol)逐滴添加至12.1g無水DIPA(120mmol)於250mL無水THF中之溶液中。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加28.0g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷(100mmol)。在2.5小時之後，逐滴添加21.3g MeI(150mmol)，接著移除冷卻浴，且攪拌混合物隔夜。反應物用100mL NH4OH溶液及200mL NH4Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。所得深色物質用純己烷回流數次(150-150mL等分試樣)且傾析，留下黑色焦油。減壓濃縮合併之有機相，得到19.0g粗產物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.32(d,1H),6.76(d,1H),5.62(s,1H),2.49(s,3H)
將20.8g HMDS(129mmol)添加至19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚(86.0mmol)於150mL無水THF中之溶液中。混合物在85℃下在氬氣球下攪拌1.5小時，且隨後減壓濃縮。所得產物未經進一步純化即使
用。1H NMR(200MHz,CDCl3)：7.30(d,1H),6.63(d,1H),2.50(s,3H),0.28(s,9H)
在氬氣下，將25.2g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷(86.0mmol)於250mL無水THF中之溶液冷卻至-78℃，且隨後逐滴添加38mL含nBuLi之己烷(2.5M，94.6mmol)。在5分鐘之後，逐滴添加19.2g 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(103mmol)。移除冷卻浴且使混合物緩慢升溫至室溫。接著，混合物添加至200mL NH4Cl溶液中且用EtOAc萃取。減壓濃縮合併之有機層且使用己烷及EtOAc作為溶離劑通過矽膠墊。粗產物自EtOAc及己烷之混合物再結晶，獲得製備物6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：10.40(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),2.49(s,3H),1.27(s,12H)
將186.6g製備物5(310.3mmol)及99.99g製備物6(372.3mmol)溶解於1.2L THF中，接著添加溶解於300mL水中之202.2g Cs2CO3(620.6mmol)。接著，添加11.0g AtaPhos(15.51mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發大部分揮發物，接著用DCM及鹽水稀釋。在震盪之後，用2M HCl將水相之pH設定至8。在相分離之後，水相用DCM萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及乙酸乙酯作為溶離劑分離非對映異構體。收集較晚溶離之非對映異構體對作為製備物7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6，非對映異構體之1：1混合物)：10.27(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.22(m,2H),7.16-7.14(d,1H),7.12(m,1H),7.00(d,1H),6.96(d,1H),6.74-6.73(t,1H),6.34-
6.36(d,1H),5.55-5.52(m,1H),5.54-5.41(dd,1H),4.06(q,2H),3.68-3.54(m,2H),3.10-3.07(dd,1H),2.44(dd,1H),1.98-1.90(br s,1H),1.85-1.83(s,3H),1.79(br s,2H),1.64(br s,1H),1.59(br s,1H),1.54(br s,1H),1.09-1.08(t,3H)
HRMS：(M+H)=663.1728及663.1717
將132.3g製備物7(199.5mmol)、43.17g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(299.3mmol)及94.20g PPh3(359.1mmol)溶解於1L無水甲苯中，接著添加78.09g偶氮二甲酸二第三丁酯(339.2mmol)。在50℃下在N2下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。蒸發980mL甲苯，接著添加500mL Et2O，且攪拌並音波處理混合物。過濾所沈澱之白色晶體，用Et2O洗滌，得到65.9g純三苯基氧化膦。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化，獲得製備物8。MS：(M+H)+=789.2
將199.5mmol製備物8溶解於1L EtOH中，接著添加1L含1.25M HCl之EtOH且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。蒸發大部分EtOH，接著添加Et2O且過濾所沈澱之HCl鹽(白色固體)，用Et2O洗滌。HCl鹽小心地用飽和NaHCO3溶液處理，用DCM萃取，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到製備物9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.53(br s,1H),8.60(s,1H),7.30(m,2H),7.28(d,1H),7.21(m,2H),7.16(d,1H),6.97(t,1H),6.72(d,
1H),6.53(t,1H),6.20(d,1H),5.46(dd,1H),4.22(m,2H),4.04(m,2H),2.92(dd,1H),2.75(m,2H),2.53(br s,4H),2.44(dd,1H),2.36(br s,4H),2.17(s,3H),1.88(s,3H),1.06(t,3H)
HRMS C37H38ClFN4O5S計算值：704.2235，實驗值：705.2288(M+H)
502.1g 1,1-二甲氧基丙-2-酮(4.25mol)及506.4g 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(4.25mol)混合於2L燒瓶中且在105℃下攪拌3小時。經由蒸餾連續移除所形成之MeOH。當MeOH形成停止(在65℃頂部溫度下)時，真空蒸餾反應混合物(緩慢降低壓力至30mbar)以移除副產物及未反應之起始物質。在0.1mbar下蒸餾粗產物。在107-118℃頂部溫度(浴溫160-165℃)之間收集餾分，得到黃色油狀物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.59(d,1H),5.17(d,1H),4.42(s,1H),3.25(s,6H),3.09(s,3H),2.78(s,3H)
向2-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽(1.2eq.)及製備物10(1eq.)於無水甲醇(0.5mL/mmol)中之混合物中逐份添加甲醇鈉(1.2eq.)，且在75℃下攪拌混合物2小時。反應混合物冷卻且減壓濃縮。添加水至殘餘物中且用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.93(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.37(s,6H)
將261mg 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶(1.0mmol)溶解於2mL含HCl之二噁烷(4M溶液)中，接著添加2mL水且在50℃下攪
拌此混合物16小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加320mg NaOH(8.0mmol)。使用10% K2CO3溶液調整pH至8，接著添加76mg硼氫化鈉(2.0mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用5mL水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物11。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.84(d,1H),7.50-7.42(m,3H),7.14(d,1H),7.03(m,1H),5.66(t,1H),4.58(d,2H),3.75(s,3H)
將1eq.製備物9、2eq.製備物11及2eq.三苯基膦溶解於無水甲苯(對於苯酚，0.2M)中，接著添加2eq.偶氮二甲酸二第三丁酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物且經由急驟層析使用乙酸乙酯及甲醇作為溶離劑純化粗中間物。
將所獲得之中間物溶解於二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中且添加10eq.LiOH×H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，用2M HCl中和，用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮並經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化。HRMS C47H44ClFN6O6S計算值：874.2716；實驗值438.1415(M+2H)
將30.16g 4-溴-3,5-二甲基-苯酚(150mmol)溶解於75mL 1,2-二氯乙烷及75mL乙腈之混合物中，接著逐份添加40.06g NCS(300mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，且未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.10(s,1H),2.46(s,6H)
向26.0g 4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚(96.3mmol)及26.60g K2CO3(192.6mmol)於300mL MeCN中之溶液中添加6.6mL MeI(105.9mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。濾出固體且減壓濃縮濾液。將粗產物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，且未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.78(s,3H),2.49(s,6H)
在氮氣下，將10.0g 1-溴-3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯(35.2mmol)溶解於360mL無水THF中且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加23.2mL nBuLi(1.6M於己烷中)(37.0mmol)且攪拌混合物15分鐘，接著添加8.6mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(42.24mmol)且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.81(s,3H),2.33(s,6H),1.34(s,12H)
將3.92g 4-溴噻吩-3-甲酸乙酯(16.68mmol)及9.9g 2-(3,5-二氯-4-
甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(30.0mmol)溶解於140mL二噁烷中，接著添加溶解於40mL水中之10.87g Cs2CO3(33.36mmol)。接著，添加590mg AtaPhos(0.83mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用DCM及鹽水稀釋。在相分離之後，水相用DCM萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.53(d,1H),7.47(d,1H),4.02(q,2H),3.83(s,3H),1.95(s,6H),1.00(t,3H)
HRMS(M+NH4)+=376.0538
將2.65g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)噻吩-3-甲酸酯(7.38mmol)溶解於75mL乙腈中，接著添加2.2mL氟硼酸乙醚複合物(16.23mmol)及3.65g N-碘代丁二醯亞胺(16.23mmol)，且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,5-二碘-噻吩-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.98(q,2H),3.84(s,3H),1.92(s,6H),0.84(t,3H)
將5.29g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,5-二碘-噻吩-3-甲酸酯(8.66mmol)溶解於90mL無水THF中，接著在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加6.7mL異丙基氯化鎂、氯化鋰複合物(1.3M於THF中)(8.66mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加飽和
NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-碘-噻吩-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.71(s,1H),4.01(q,2H),3.86(s,3H),1.89(s,6H),0.99(t,3H)
將4.20g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-碘-噻吩-3-甲酸乙酯(8.66mmol)及1.82g 4-氟苯基酸(13.0mmol)溶解於80mL二噁烷中，接著添加溶解於20mL水中之5.64g Cs2CO3(17.32mmol)。接著，添加500mg Pd(PPh3)4(0.43mmol)，且在氮氣下在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用DCM及鹽水稀釋。在相分離之後，水相用DCM萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.58(s,1H),7.22-7.10(m,4H),4.03(q,2H),3.82(s,3H),1.92(s,6H),1.00(t,3H)
HRMS(M+H)+=453.0498
將1.97g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(4.34mmol)溶解於40mL無水乙腈中，接著添加576mg四氟硼酸硝鎓(4.34mmol)，且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用DCM及鹽水稀釋。在相分離之後，水相用DCM萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由
急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-2-硝基-噻吩-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.37-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,2H),4.14(q,2H),3.82(s,3H),2.06(s,6H),0.88(t,3H)
將1.85g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-2-硝基-噻吩-3-甲酸乙酯(3.71mmol)溶解於90mL乙酸與18mL水之混合物中，接著逐份添加2.43g鋅粉(37.1mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-胺基-4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.73(s,2H),7.12-7.06(m,2H),7.02-6.97(m,2H),3.86-3.80(m,2H),3.80(s,3H),2.01(s,6H),0.72(t,3H)
HRMS(M+H)+=456.0598
將1.10g 2-胺基-4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(2.35mmol)溶解於20mL甲醯胺中且在150℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其傾倒於水上且藉由過濾收集沈澱產物，得到5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.53(br s,1H),8.18(s,1H),7.23-7.16(m,4H),3.84(s,3H),1.96(s,6H)
HRMS(M+H)+=449.0289
將700mg 5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1.56mmol)溶解於6mL氧氯化磷中且在90℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，接著向粗產物中添加冰水且將其音波處理10分鐘。藉由過濾收集沈澱產物，得到4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),7.38-7.26(m,4H),3.86(s,3H),1.99(s,6H)
HRMS(M+H)+=466.9954
在0℃下，向700mg 4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.50mmol)於15mL DCM中之攪拌溶液中添加3.0mL三溴化硼(1M DCM溶液)(3.0mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得呈37：63產物混合物形式之2,6-二氯-4-[4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3,5-二甲基-苯酚及4-[4-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.14(br s,1H),9.01(s,1H),7.40-7.23(m,4H),1.95(s,6H)及10.14(br s,1H),8.93(s,1H),7.40-7.23(m,4H),1.93(s,6H)
HRMS(M+H)+=452.9800及496.9287
將2,6-二氯-4-[4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3,5-二甲基-苯酚及4-[4-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚之300mg混合物(0.62mmol)、286mg 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(1.98mmol)及520mg三苯基膦(1.98mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加460mg偶氮二甲酸二第三丁酯(1.98mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物，且經由急驟層析，使用EtOAc及甲醇作為溶離劑純化粗中間物，獲得呈35：65產物混合物形式之4-氯-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶及4-溴-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(S,1H),7.40-7.22(m,4H),4.11(t,2H),2.78(t,2H),2.63-2.20(m,8H),2.17(br s,3H),1.98(s,6H)及8.94(S,1H),7.40-7.22(m,4H),4.11(t,2H),2.78(t,2H),2.63-2.20(m,8H),2.15(br s,3H),1.98(s,6H)
HRMS(M+H)+=579.0968及623.0455
502.1g 1,1-二甲氧基丙-2-酮(4.25mol)及506.4g 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(4.25mol)混合於2L燒瓶中且在105℃下攪拌3小時。經由蒸餾連續移除所形成之MeOH。當MeOH形成停止(在65℃頂部溫度下)時，真空蒸餾反應混合物(緩慢降低壓力至30mbar)以移除副產物及未反應之起始物質。在0.1mbar下蒸餾粗產物。在107-118℃頂部
溫度(浴溫160-165℃)之間收集餾分，得到黃色油狀物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)：7.59(d,1H),5.17(d,1H),4.42(s,1H),3.25(s,6H),3.09(s,3H),2.78(s,3H)
向2-甲氧基苯甲脒乙酸鹽(1.2eq.)及(E)-4-(二甲胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮(1.0eq.)於無水甲醇(0.5mL/mmol)中之混合物中逐份添加甲醇鈉(1.2eq.)且在75℃下攪拌混合物2小時。反應混合物冷卻且減壓濃縮。添加水至殘餘物中且用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.93(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.16(d,1H),7.06(m,1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.37(s,6H)
將261mg 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶(1.00mmol)溶解於2mL含HCl之二噁烷(4M溶液)中，接著添加2mL水且在50℃下攪拌此混合物16小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加320mg NaOH(8.0mmol)。使用10% K2CO3溶液調整pH至8，接著添加76mg硼氫化鈉(2.0mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用5mL水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到標題產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.84(d,1H),7.50-7.42(m,3H),7.14(d,1H),7.03(m,1H),5.66(t,1H),4.58(d,2H),3.75(s,3H)
將37.84g(150mmol)製備物3、48.65g(225mmol)[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇及59.01g(225mmol)三苯基膦溶解於160mL無水甲
苯中，接著添加102.47mL(225mmol)偶氮二甲酸二乙酯。在50℃下在氮氣下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物。接著添加400mL Et2O，將混合物音波處理且過濾(以移除PPh3)。真空移除Et2O。將殘餘物溶解於130mL THF中，接著添加含30g NaOH之130mL H2O。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用2M HCl酸化，真空移除THF。添加300mL DCM，且過濾沈澱物，用冷的H2O及DCM洗滌，真空乾燥，獲得(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.88(d,1H),7.80(d,1H),7.55(dd,1H),7.49-7-44(m,1H),7.26(dd,1H),7.17-7.11(m,2H),7.06(t,1H),6.98(d,1H),6.88(t,1H),5.22(s,2H),3.81(dd,1H),3.77(s,3H),3.73(dd,1H),2.44(dd,1H)
將51.7g(136mmol)(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸溶解於520mL EtOH中，接著添加20mL濃H2SO4。在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用水稀釋，用濃NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮並經由急驟層析使用EtOAc及MeOH作為溶離劑純化，獲得(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。HRMS C23H24N2O5計算值：408.1685，實驗值：409.1757(M+H)
將200mg 4-氯-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶及4-溴-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]
嘧啶(0.33mmol)之混合物、211mg(2R)-2-羥基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯(0.52mmol)及202mg Cs2CO3(0.62mmol)溶解於5mL第三丁醇中，且在70℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。其用乙酸乙酯稀釋且隨後用鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮並經由急驟層析使用EtOAc及甲醇作為溶離劑純化，獲得(2R)-2-[5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。
將所獲得之中間物溶解於5mL二噁烷-水1：1(10mL/mmol)中且添加145mg LiOH×H2O(3.45mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用鹽水稀釋，經2M HCl中和，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮，並經由製備型逆相層析使用5mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑純化，獲得製備物13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.89(d,1H),8.60(s,1H),7.81(d,1H),7.53(dd,1H),7.45(td,1H),7.29-7.21(m,4H),7.17-7.13(m,1H),7.14(d,1H),7.04(td,1H),7.01(d,1H),6.76(t,1H),6.20(d,1H),5.45(dd,1H),5.26(d,1H),5.20(d,1H),4.06-4.01(m,2H),3.76(s,3H),3.46(dd,1H),2.79-2.74(m,2H),2.67-2.38(m,8H),2.33(s,3H),2.26(s,3H),2.22(dd,1H),1.73(s,3H)
HRMS(M+2H)2+=462.1310
使用如製備物13中所述之程序且自步驟B直接開始，以4-溴-3,5-二甲基-苯酚代替4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚，獲得製備物14。
使用通用程序I與製備物12且使用甲醇作為適當醇，獲得實例1。HRMS C51H50ClFN6O9S計算值：976.3033；實驗值489.1604及489.1572(M+2H)
使用通用程序I與製備物12且使用乙醇作為適當醇，獲得實例2。HRMS C52H52ClFN6O9S計算值：990.3189；實驗值496.1649及496.1685(M+2H)
使用通用程序I與製備物12且使用2-丙醇作為適當醇，獲得實例3。HRMS C53H54ClFN6O9S計算值：1004.3345；實驗值503.1766(M+2H)
使用通用程序I與製備物12且使用2-甲基-2-丙醇作為適當醇，獲得實例4。HRMS C54H56ClFN6O9S計算值：1018.3502；實驗值510.1837(M+2H)
使用通用程序I與製備物12且使用環戊醇作為適當醇，獲得實例5。HRMS C55H56ClFN6O9S計算值：1030.3502；實驗值516.1817(M+2H)
使用通用程序I與製備物12且使用1-辛醇作為適當醇，獲得實例6。HRMS C58H64ClFN6O9S計算值：1030.3502；實驗值538.2133及538.2149(M+2H)
使用通用程序II與製備物12且使用二甲胺鹽酸鹽作為胺試劑，在步驟A中應用2.15eq.吡啶，獲得實例7。HRMS C52H53ClFN7O8S計算值：989.3349；實驗值495.6740及495.6738(M+2H)
使用通用程序II與製備物12且使用二乙胺作為胺試劑，獲得實例8。HRMS C54H57ClFN7O8S計算值：1017.3662；實驗值509.6902(M+2H)
使用通用程序II與製備物12且使用嗎啉作為胺試劑，獲得實例9。HRMS C54H55ClFN7O9S計算值：1031.3455；實驗值516.6826及
516.6821(M+2H)
使用通用程序II與製備物12且使用2-甲氧基乙胺作為胺試劑，獲得實例10。HRMS C53H55ClFN7O9S計算值：1019.3455；實驗值510.6809及510.6813(M+2H)
使用通用程序II與製備物12且使用2-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)乙胺作為胺試劑，獲得實例11。HRMS C56H61ClFN7O10S計算值：1077.3873；實驗值539.7029及539.7017(M+2H)
使用通用程序II與製備物12且使用2-(甲胺基)乙酸甲酯鹽酸鹽作為胺試劑，在步驟A中應用2.15eq.吡啶，獲得實例12。HRMS C54H55ClFN7O10S計算值：1047.3403；實驗值524.6782及524.6781(M+2H)
將700mg製備物12(0.8mmol)、233mg磷酸二第三丁酯氯甲酯(0.9mmol)、240mg碘化鈉(1.6mmol)及521mg Cs2CO3(1.6mmol)溶解於8mL DMF中且在室溫下在氮氣氛圍下攪拌反應混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由矽膠急驟層析使用DCM及MeOH溶離劑純化粗產物，獲得二第三丁酯中間物。
將160mg二第三丁酯(0.15mmol)溶解於8mL DCM中且用冰水浴冷卻。緩慢添加4mL TFA至混合物。在添加TFA之後，再攪拌混合物15分鐘且隨後將其減壓濃縮，獲得呈鹽形式之粗產物。使用甲酸溶液及ACN之製備型HPLC，接著凍乾，產生呈白色固體狀之實例13。HRMS C48H47ClFN6O10PS計算值：984.2485；實驗值493.1338(M+2H)
使用通用程序I與製備物14且使用乙醇作為適當醇，獲得實例14。
使用通用程序I與製備物13且使用乙醇作為適當醇，獲得實例15。HRMS C53H53Cl2FN6O9S計算值：1038.2955；實驗值520.1543及520.1549(M+2H)2+
使用通用程序II與製備物14且使用二甲胺鹽酸鹽作為胺試劑，在
步驟A中應用2.15eq.吡啶，獲得實例16。
使用通用程序II與製備物13且使用二甲胺鹽酸鹽作為胺試劑，在步驟A中應用2.15eq.吡啶，獲得實例17。HRMS C53H54Cl2FN7O8S計算值：1037.3115；實驗值519.6616及519.6632(M+2H)2+
各化合物之相對結合效力經由螢光偏振(FP)測定。該方法利用螢光素標記配位體(螢光素-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；mw 2,765)，其結合於Mcl-1蛋白(使得Mcl-1對應於UniProtKB®原始寄存編號：Q07820)，導致使用讀取器以毫偏振(mP)單位量測之各向異性增加。添加競爭性結合於相同位點之化合物作為配位體將導致系統中未結合配位體之比例更大，藉由mP單位減小所指示。
在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，且將2μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加含有螢光素標記配位體(最終濃度1nM)及Mcl-1蛋白(最終濃度5nM)之38μl緩衝液(10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸[HEPES]、150mM NaCl、0.05% Tween 20，pH 7.4)。
分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(Ex.528nm，Em.640nm，截止510nm)上量測FP且計算mP單位。與在『僅5% DMSO』與『100%抑制』對照物之間確立的窗口相比，增加劑量之測試化合物的結合表示為mP的減小百分比。11點劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量-反應模型)標繪，且確定給出50% mP減小之抑制濃度(IC50)。結果呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物抑制上文描述之Mcl-1蛋白與螢光肽之間的相互作用。
在H929多發性骨髓瘤腫瘤細胞株上進行細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量培養盤上且暴露於測試化合物48小時。隨後藉由比色分析，亦即微量細胞培養四唑鎓分析定量細胞活力(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
結果以IC50(將細胞活力抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物具有細胞毒性。
ND：未測定
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物誘發細胞凋亡之能力(藉由量測裂解之PARP含量)。
將1.107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後12至14天，動物藉由靜脈內或經口途徑用各種化合物處理。
在處理之後，將腫瘤塊回收及溶解，且在腫瘤溶解物中定量PARP之裂解形式。
使用專門分析PARP之裂解形式的「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台」測試進行定量。將其以對應於經處理之小鼠中裂解PARP之數量除以對照小鼠中裂解PARP之數量的比率的活化係數形式表示。
結果顯示本發明化合物能夠誘發活體內AMO-1腫瘤細胞之細胞凋亡。
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。
在移植後6至8天，當腫瘤塊已達至約150mm3時，小鼠按每日時程用各種化合物處理(5天處理)。自處理開始時每週量測腫瘤塊兩次。
使用△T/C比率(亦即，產物活性之檢核參數，其定義為處理組之腫瘤體積/未處理對照組之腫瘤體積比率)獲得之結果顯示本發明化合物在處理期期間誘發顯著腫瘤消退。
1000個含有5mg劑量之選自實例1至17及製備物13及14之化合物的錠劑...................................................................................5g
小麥澱粉.....................................................................20g
玉米澱粉.....................................................................20g
乳糖.............................................................................30g
硬脂酸鎂.......................................................................2g
二氧化矽.......................................................................1g
羥丙基纖維素................................................................2g
Claims (44)
- 一種式(I)化合物，
- 如請求項1之式(I)化合物，其中至少一個選自R2、R3、R4及R5之基團不表示氫原子。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中n為等於1之整數。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R13表示氫原子。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R4及R5表示氫原子。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中 表示，其中R1、R9及R9'如請求項1中所定義。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中表示，其中R9及R9'如請求項1中所定義。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中一對(R1,R5)取代基為相同取代基且一對(R2,R4)取代基為相同取代基。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R6表示視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-R10基團。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R7表示氫原子。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中表示，其中R10如請求項1中所定義。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R8表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R9及R9'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R10表示-Cy1、-Cy1-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy2或-Cy1-烷基(C0-C6)-Cy2。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中Cy1表示雜芳基。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中Cy2表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中R10表示-Cy1-Cy2，其中Cy1表示嘧啶基且Cy2表示苯基、吡啶基、吡唑基、嗎啉基、呋喃基或環丙基。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中Ra表示氫原子或甲基。
- 如請求項1之式(I)化合物，其中Rb表示-O-C(O)-O-(C1-C8)烷基；-O-C(O)-O-環烷基；-O-C(O)-NRcRc'基團，其中Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1- C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子；或-O-P(O)(OH)2基團。
- 如請求項1之化合物，其為：(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(甲氧基羰基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(丙-2-基氧基)羰基]氧基}乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(第三丁氧基羰基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(環戊氧基)羰基]氧基}乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(辛氧基)羰基]氧基}乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二乙基胺甲醯基)氧基]乙酯；嗎啉-4-甲酸1-{[(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙醯基]氧基}乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧基}乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[雙(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]氧基}乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-{[(2-甲氧基-2-側氧基乙 基)(甲基)胺甲醯基]氧基}乙酯；(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(膦醯氧基)甲酯；(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(乙氧基羰基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯；(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯。
- 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II)化合物作為起始物質：
- 一種式(VIA)化合物，其為如請求項22之式(VI)化合物的特定情況：
- 如請求項23之式(VIA)化合物，其中一對(R1,R5')取代基為相同取 代基且一對(R2',R4')取代基為相同取代基。
- 一種式(VIIA)化合物，其為如請求項22之式(VII)化合物的特定情況：
- 如請求項25之式(VIIA)化合物，其中一對(R1,R5')取代基為相同取代基且一對(R2',R4')取代基為相同取代基。
- 如請求項26之式(VIIA)化合物，其為(2R)-2-{[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并 [2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
- 一種式(VIB)化合物，其為如請求項22之式(VI)化合物的特定情況：
- 一種式(VIIB)化合物，其為如請求項22之式(VII)化合物的特定情況：
- 如請求項29之式(VIIB)化合物，其為(2R)-2-{[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至21或請求項23至30中任一項之式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
- 如請求項31之醫藥組成物，其用作促細胞凋亡劑。
- 如請求項32之醫藥組成物，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。
- 如請求項33之醫藥組成物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
- 一種如請求項31之醫藥組成物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥劑。
- 一種如請求項31之醫藥組成物之用途，其用於製造用以治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病之藥劑。
- 一種如請求項31之醫藥組成物之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
- 如請求項1至21或請求項23至30中任一項之式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
- 一種如請求項1至21或請求項23至30中任一項之式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱 癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
- 一種如請求項1至21或請求項23至30中任一項之式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物與抗癌劑之組合，該抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲分裂毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項40之組合以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 如請求項40之組合，其用於治療癌症。
- 一種如請求項40之組合之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
- 如請求項1至21或請求項23至30中任一項之式(I)、(VIA)、(VIB)、(VIIA)或(VIIB)之化合物，其用於治療需要放射線療法之癌症。
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