JP6741697B2 - 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、かつアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有益な薬理学的特性を有する。
アポトーシス、すなわちプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要な生理学的プロセスである。
アポトーシス型細胞死は、核の凝縮のような形態学的変化、DNA断片化及びまた、例えばカスパーゼの活性化のような生化学的現象(細胞の主要な構造成分に損傷を与える)を伴い、そうしてその分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、そしていくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む(Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656)。
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである(Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70)。
Bcl−2ファミリーの抗アポトーシス・タンパク質は、多数の病態に関連している。Bcl−2ファミリーのタンパク質の関与は、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌などのような多くの種類の癌において記載されている。Bcl−2ファミリーの抗アポトーシス・タンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。注目すべきことには、抗アポトーシスBcl−2ファミリーメンバーであるMcl−1は、様々なタイプの癌において過剰発現される(Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905)。したがって、Bcl−2ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物に対する治療上の必要性が存在する。
本発明の化合物は、新規であることに加えて、アポトーシス促進特性を有し、このことが、アポトーシスの欠陥が関与する病態において、例えば、癌の処置ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において、該化合物を使用することを可能にする。
本発明は、より特には、式(I):
Figure 0006741697

{式中、
◆ Aは、下記基:
Figure 0006741697

[式中、1は、酸素原子に結合しており、そして2は、フェニル環に結合している]を表し、
◆ Rは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、シアノ基、−NR1111’、−Cy、又はハロゲン原子を表し、
◆ R、R、R及びRは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表すか、
あるいは、(R、R)、(R、R)、(R、R)のうち1つの対の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、−NR1111’、−アルキル(C−C)−Cy、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ R及びRは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−Cy、−アルキル(C−C)−Cy、−アルケニル(C−C)−Cy、−アルキニル(C−C)−Cy、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表すか、
あるいは、対(R、R)の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、−NR1111’、−アルキル(C−C)−Cy、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ Rは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、−Cy、−アルキル(C−C)−Cy、−アルケニル(C−C)−Cy、−アルキニル(C−C)−Cy、−Cy−Cy、−アルキニル(C−C)−O−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−O−アルキル(C−C)−Cy、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R12、又は−C(O)−NR1212’を表し、
◆ R及びR’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、−アルキル(C−C)−Cyを表すか、
あるいは、対(R、R’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解され、
◆ R10は、−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−O−アルキル(C−C)−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−NR−アルキル(C−C)−Cy、−Cy−Cy−O−アルキル(C−C)−Cy、−C(O)−NR’、−NR’、−OR、−NR−C(O)−R’、−O−アルキル(C−C)−OR、−SO−R、−C(O)−OR、又は−NH−C(O)−NH−Rを表し、
◆ R11、R11’、R12及びR12’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表し、
◆ R13は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C−C)アルキル基を表し、
◆ Rは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表し、
◆ Rは、−O−C(O)−O−R基、−O−C(O)−NR’基、又は−O−P(O)(OR基を表し、
◆ R及びR’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、シクロアルキル基、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル基、(C−C)アルコキシカルボニル(C−C)アルキル基を表すか、
あるいは、対(R、R’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
◆ Cy、Cy、Cy、Cy、Cy及びCyは、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆ nは、0又は1に等しい整数であり、
下記:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基(これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る)を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ、場合により置換されている(C−C)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される1〜4個の基で置換されることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解される}で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
薬学的に許容し得る酸には、いかなる限定も伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げ得る。
薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定も伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどを挙げ得る。
有利には、R、R、R及びRより選択される基の少なくとも1個は、水素原子を表さない。
より特に、優先が付与される式(I)の化合物は、nが1に等しい整数である化合物である。
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式(I−a):
Figure 0006741697

[式中、R、R、R、R、R、R、R、R、R、R13及びAは、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物からなる。
本発明の好ましい化合物において、Rは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Rは、メチル基、エチル基、臭素原子又は塩素原子を表す。
アトロプ異性体は、立体歪み又は他の誘因によるエネルギーの違いが個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転に対する障壁を創製する場合、単結合の周りの回転障害のせいで生じる立体異性体である。本発明の化合物に関して、アトロプ異性体は、下記:
Figure 0006741697

で示されるとおりである。
好ましいアトロプ異性体は、(5S)である。
好ましくは、R13は、水素原子を表す。
有利には、Rは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基を表す。より好ましくは、Rは、メトキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子を表す。よりさらに好ましくは、Rは、塩素原子を表す。
は、有利には、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基又は−O−アルキル(C−C)−NR’を表す。有利には、Rは、−O−アルキル(C−C)−NR’を表す。
本発明のいくつかの好ましい実施態様において、下記:
Figure 0006741697

は、下記:
Figure 0006741697

[式中、R、R及びR’は、式(I)について定義されたとおりである]を表す。
本発明の好ましい化合物において、下記:
Figure 0006741697

は、下記:
Figure 0006741697

[R及びR’は、式(I)について定義されたとおりである]を表す。
及びRは、好ましくは水素原子を表す。
有利な実施態様において、対(R、R)の置換基は、同一であり、対(R、R)の置換基は、同一である。本発明の好ましい化合物において、対(R、R)の置換基は、同一であり、かつ(C−C)アルキル基、好ましくはメチル基を表し、一方で、対(R、R)の置換基は、同一であり、かつハロゲン原子、好ましくは塩素原子、又は水素原子を表す。
本発明の別の実施態様において、Rは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基又は−O−アルキル(C−C)−R10基を表す。有利には、Rは、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、メトキシ基、2−メトキシエトキシ基又は−O−アルキル(C−C)−R10基を表す。
は、好ましくは水素原子を表す。
本発明の好ましい化合物において、下記:
Figure 0006741697

は、下記:
Figure 0006741697

[式中、R10は、式(I)について定義されたとおりである]を表す。
本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式(I−b):
Figure 0006741697

[式中、R、R、R、R’、R、R、R13及びAは、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物からなる。
本発明の好ましい化合物において、Rは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。有利には、Rは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Rは、プロパ−1−イン−1−イル基、ブタ−1−イン−1−イル基、フェニル基又はフラン−2−イル基を表す。より好ましい実施態様において、Rは、4−(ベンジルオキシ)フェニル基、4−(ピリジン−4−イルメトキシ)フェニル基、4−フェニルブタ−1−イン−1−イル基、4−フルオロフェニル基、又は5−フルオロフラン−2−イル基を表す。よりさらに優先的に、Rは、4−フルオロフェニル基を表す。
本発明の好ましい化合物において、R及びR’は、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表すか、又は、対(R、R’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表している基で置換され得ると理解される。より好ましくは、R及びR’は、メチル基を表すか、又は、対(R、R’)の置換基は、一緒になって、4−メチル−ピペラジニル基もしくは4−エチル−ピペラジニル基を形成する。より好ましい実施態様において、対(R、R’)の置換基は、一緒になって、4−メチル−ピペラジニル基を形成する。別の好ましい実施態様において、R及びR’は、メチル基を表す。
有利には、R10は、−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−O−アルキル(C−C)−Cy又は−Cy−アルキル(C−C)−Cyを表す。より具体的には、R10は、−Cy、−Cy−O−CH−Cy、又は−Cy−Cyを表す。
Cyは、好ましくはヘテロアリール基、具体的にはピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Cyは、ピリミジン−4−イル基、ピラゾール−5−イル基、トリアゾール−5−イル基、ピラジン−2−イル基又はピリジン−4−イル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Cyは、ピリミジン−4−イル基を表す。
本発明の別の実施態様において、Cyは、ヘテロアリール基(これは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−NR’R’’基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル基で置換されている)を表し、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表すと理解される。
Cyは、好ましくはフェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す。より好ましくは、Cyは、フェニル基、ピリジン−2−イル基、ピリジン−3−イル基、ピリジン−4−イル基、ピラゾール−1−イル基、モルホリン−4−イル基、フラン−2−イル基、又はシクロプロピル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Cyは、フェニル基を表す。
選好が付与される本発明の他の化合物は、R10が−Cy−Cy[式中、Cyは、ピリミジニル基を表し、そしてCyは、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す]を表す化合物である。よりさらに優先的に、R10は、下記:
Figure 0006741697

[式中、R14及びR15は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル基、又はハロゲン原子を表す]を表す。好ましいR14及びR15基は、下記のとおりである:水素;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;イソプロポキシ;メトキシエトキシ;フルオロ;ヒドロキシ;トリフルオロメチル。有利には、R15は、水素原子を表し、そしてR14は、フェニル基のオルト位に位置する。
より特には、選好が付与される式(I)の化合物は、Rが水素原子又はメチル基を表す化合物である。
有利には、Rは、−O−C(O)−O−(C−C)アルキル基;−O−C(O)−O−シクロアルキル基;−O−C(O)−NR’基[式中、R及びR’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル基、(C−C)アルコキシカルボニル(C−C)アルキル基を表すか、あるいは、対(R、R’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成する];又は−O−P(O)(OH)基を表す。
好ましくは、Rは、メチル基を表し、そしてRは、下記より選択される基を表す:−O−C(O)−O−CH;−O−C(O)−O−CHCH;−O−C(O)−O−CH(CH;−O−C(O)−O−C(CH;−O−C(O)−O−シクロペンチル;−O−C(O)−O−C17;−O−C(O)−N(CH;−O−C(O)−N(CHCH;−O−C(O)−N−モルホリン;−O−C(O)−NH−(CH−OCH;−O−C(O)−N[(CH−OCH;又は−O−C(O)−N(CH)(CH−C(O)−OCH)。より好ましくは、Rは、メチル基を表し、そしてRは、−O−C(O)−O−CHCH又は−O−C(O)−N(CHより選択される基を表す。
本発明の好ましい化合物のうち、下記:
− 1−[(メトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(プロパン−2−イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(オクチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノイル]オキシ}エチル モルホリン−4−カルボキシラート;
− 1−{[(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− (ホスホノオキシ)メチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
が挙げられ得る。
本発明はまた、式(I)の化合物の調製方法に関し、該方法は、
式(II):
Figure 0006741697

{式中、Aは、式(I)[式中、1は、塩素原子に結合しており、そして2は、臭素原子に結合している]について定義されたとおりである}で示される化合物を出発物質として用い、
該式(II)の化合物を、式(III):
Figure 0006741697

[式中、R、R、R13及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表す]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(IV):
Figure 0006741697

[式中、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
該式(IV)の化合物をさらに、式(V):
Figure 0006741697

[式中、R、R、R、R及びRは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてRB1及びRB2は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表すか、又はRB1及びRB2は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(VI):
Figure 0006741697

[式中、R、R、R、R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
該式(VI)の化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、(VII):
Figure 0006741697

[式中、R、R、R、R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]で示されるカルボン酸を生成し、
これを、式(VIII):
Figure 0006741697

[式中、R及びRは、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(I)の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ…)は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される。
式(II)、(III)、(V)及び(VIII)の化合物は、市販されているか、又は当業者によって文献に記載されている慣用の化学反応を使用して得られることができるかのいずれかである。
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式(VI)の化合物の特別な場合である、式(VI):
Figure 0006741697

[式中、
◆ R’、R’、R’及びR’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
◆ Tは、(C−C)アルキル基、(C−C)カルボニルオキシ(C−C)アルキル基又はジ(C−C)アルキルアミノカルボニル(C−C)アルキル基を表し、
◆ R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式(VII)の化合物の特別な場合である、式(VII):
Figure 0006741697

[式中、
◆ R’、R’、R’及びR’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
◆ R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
有利には、式(VI)及び(VII)の化合物について、対(R、R’)の置換基は、同一であり、そして対(R’、R’)の置換基は、同一である。
式(VII)の好ましい化合物は、(2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である。
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式(VI)の化合物の特別な場合である、式(VI):
Figure 0006741697

[式中、
◆ R’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
◆ Tは、(C−C)アルキル基、(C−C)カルボニルオキシ(C−C)アルキル基又はジ(C−C)アルキルアミノカルボニル(C−C)アルキル基を表し、
◆ R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対(R、R’)の置換基は、同一である]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式(VII)の化合物の特別な場合である、式(VII):
Figure 0006741697

[式中、
◆ R’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
◆ R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対(R、R’)の置換基は、同一である]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
式(VII)の好ましい化合物は、(2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチル ピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である。
本発明の化合物の薬理学的研究は、本発明の化合物がアポトーシス促進特性を有することを示した。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化させる能力は、癌の処置、ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における主な治療的関心事である。
より特に、本発明に係る化合物は、化学−又は放射線−耐性癌の処置において有用であろう。
想定される癌の処置の中で、いかなる限定も意図しないが、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置が挙げられ得る。
本発明はまた、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の少なくとも1つの化合物を1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本発明に係る医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮的、直腸内、経舌、点眼又は呼吸器投与に適しているもの、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット(paquets)、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられ得る。
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、1回以上の投与で24時間あたり0.01mg〜1gの範囲内である。
さらに、本発明はまた、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに、ならびにまた、該タイプの組み合わせを含む医薬組成物、及び癌の処置における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。
有利には、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物とEGFR阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
別の実施態様において、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物とmTOR/PI3K阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物とMEK阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物とHER2阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
有利には、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物とRAF阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
別の実施態様において、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物とEGFR/HER2阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物とタキサンとの組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
別の実施態様において、本発明は、式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫調節物質又はアルキル化剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。
式(I)、(VI)、(VI)、(VII)又は(VII)の化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時に又は連続して投与され得る。投与経路は、好ましくは経口経路であり、対応する医薬組成物は、活性成分の即時放出又は遅延放出が可能であり得る。組み合わせの化合物はさらに、それぞれの活性成分の一つを含有する2つの別個の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で、投与され得る。
本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線治療と組み合わせて使用され得る。
最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体もしくはそのフラグメントに結合し得る、又はモノクローナル抗体に関連付けることができる、もしくは関連付けることができない足場タンパク質に結合し得る。
抗体フラグメントは、Fv、scFv、Fab、F(ab’)2、F(ab’)、scFv−Fcタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解されるべきであり、これらは概して、その元の抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、例えば、ペプシンもしくはパパインのような酵素による消化、及び/又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂による方法により、抗体から出発して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に、当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又はさもなければ、例えば、Applied Biosystems社などにより供給されるもののような自動ペプチド合成機を用いるペプチド合成により、得ることができる。
モノクローナル抗体に関連付けることができるか、又は関連付けることができない足場タンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含有するか、又は含有しないタンパク質、そしてモノクローナル抗体と同様の結合能を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者は、足場タンパク質の選択の仕方を知っている。より具体的には、選択されるためには、かかる足場は、以下のようないくつかの特徴を示す必要があるということが知られている(Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187):系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成(例えば、結晶学又はNMRのような)を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質足場は、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第10フィブロネクチンIII型ドメイン(FNfn10)、リポカリン、アンチカリン(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75)、ブドウ球菌タンパク質AのドメインBからのタンパク質Z誘導体、チオレドキシンA又は「アンキリン反復」(Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4),1700-1705)、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」又は「テトラトリコペプチド反復」のような反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができる。また毒素(例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素のような)又はニューロンの一酸化窒素合成酵素(PIN)のタンパク質阻害剤からの足場誘導体を挙げることもできる。
以下の調製例及び実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる形においてもそれを限定しない。
一般手順
商業的供給源から得られた全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、さらなる乾燥をせずに使用した。
フラッシュクロマトグラフィーを、プレ・パックシリカゲルカートリッジを用いるISCO CombiFlash Rf 200iで実施した(RediSep(登録商標)Rf Gold High Performance)
薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた5×10cmプレートを用いて行った。
マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover(登録商標)機器で実施した。
分取HPLC精製は、特記の無い限り、UVダイオードアレイ検出(210〜400nm)を備え、流速118mL/分で作動し、溶離液として25mM NHHCO水溶液及びMeCNを使用する、Gemini-NX(登録商標)10μM C18、250mm×50mm(内径)カラムのArmen Spot液体クロマトグラフィーシステムで実施した。
分析用LC−MS: 陽又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140 四重極型LC/MSを備えたAgilent HP1200の高速液体クロマトグラフィー質量分析(HPLC−MS)により、本発明の化合物を特徴付けた。分子量スキャン範囲は100〜1350である。平行UV検出は、210nm及び254nmで行った。試料は、ACN中又はTHF/HO(1:1)中の1mM溶液として、5μLのループ注入で供給された。LCMS分析は、2つの機器で実施し、そのうちの1つは塩基性溶離液を用いて、もう一方は酸性溶離液を用いて操作した。
塩基性LCMS: Gemini-NX、3μm、C18、50mm×3.00mm(内径)カラム 23℃にて、流速1mL/分、5mM重炭酸アンモニウム(溶媒A)及びアセトニトリル(溶媒B)を使用、勾配は、様々な期間/一定期間に亘って100%溶媒Aから開始し、100%溶媒Bで終了。
酸性LCMS: ZORBAX Eclipse XDB-C18、1.8μm、50mm×4.6mm(内径)カラム 40℃にて、流速1mL/分、0.02%v/v ギ酸水溶液(溶媒A)及びアセトニトリル中の0.02%v/v ギ酸(溶媒B)を使用、勾配は、様々な期間/一定期間に亘って100%溶媒Aから開始し、100%溶媒Bで終了。
H−NMR測定は、溶媒としてDMSO−d又はCDClを用い、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。H NMRデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク(DMSO−dについて2.50ppm及びCDClについて7.26ppm)を用い、百万分率(ppm)で表すデルタ値の形態である。分裂パターンは次のように指定されている:s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)、br s(ブロードシングレット)、dd(ダブレットのダブレット)、td(ダブレットのトリプレット)、dt(トリプレットのダブレット)、ddd(ダブレットのダブレットのダブレット)。
ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析との組み合わせは、0.25μm HP−5MSコーティングの15m×0.25mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源:EI、70eV、230℃、四重極型:150℃、インターフェース:300℃。
HRMSは、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度200℃、ESI+/−、イオン化電圧:(+−)4.5kVで測定した。質量分解能最少10000。
元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析計で実施した。
略語のリスト
略語 名称
Ac アセチル
AIBN 2−[(1−シアノ−1−メチル−エチル)アゾ]−2−
メチル−プロパンニトリル
AtaPhos ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)
ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
DCM ジクロロメタン
DIPA ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量
Et エチル
HMDS ヘキサメチルジシラザン
Pr イソプロピル
Me メチル
MeCN, ACN アセトニトリル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
Bu n−ブチル
Ph フェニル
r.t. 室温
Bu tert−ブチル
tBuXPhos 2−ジ(tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−
トリイソプロピルビフェニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
一般手順I:
工程A
1当量の適切なアルコール及び1.2当量のピリジンをDCM(1.2mL/mmol)に溶解した。1.05当量のクロロギ酸 1−クロロエチルを、窒素下、−78℃でゆっくりと加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。低温の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した。
工程B
1当量の調製例12、調製例13又は調製例14を窒素下、DMF(20ml/mmol)に溶解した。6.7当量のCsCO及び8当量の炭酸 1−クロロエチル試薬を加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それをDCMで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として5mM NHHCO水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、適切な炭酸誘導体を立体異性体の混合物として得た。
一般手順II:
工程A
1.05当量のアミン試薬及び1.15当量のピリジンをDCM 1.3mL/mmolに溶解し、次に1当量のクロロギ酸 1−クロロエチルを窒素下、−78℃で加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、−78℃で撹拌した。低温の混合物を濾過し;濾液を、30℃の浴を用いながら、減圧下(30mbar)で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製をせずに、3時間以内に用いた。
工程B
1当量の調製例12、調製例13又は調製例14を窒素下、DMF 20ml/mmolに溶解した。10当量のCsCO、次に8当量のカルバミン酸試薬(DMF中の工程Aからの粗生成物の0.8M 溶液)を加えた。反応混合物を、さらなる変換が達成されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤として5mM NHHCO水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、カルバミン酸誘導体を得た。
調製例1: 5−ブロモ−4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程A: 6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
機械撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた2Lの丸底フラスコに、酢酸 433mL、硫酸 13mL及び水 87mLの溶液を入れた。3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 69.3g(0.46mol)、過ヨウ素酸 51.9g(0.23mol)及びヨウ素 104g(0.41mol)を、撹拌下の溶液に加え、60℃に1時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷やし、濾別し、酢酸と水(5:1)との混合物で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を風乾した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
工程B: 4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン
機械撹拌機、温度計、還流冷却器及びCaCl−管を備えた1L丸底フラスコに、オキシ塩化リン 113mL及びN,N−ジメチルアニリン 35mL(0.29mol)を入れた。6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 75.54g(0.27mol)を混合物に5分間の間に少しずつ加えた。反応混合物を105℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を10℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、10分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。ベージュ色の結晶質固体を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
工程C: 調製例1
機械撹拌機、温度計及びバブラーを備えた2Lの丸底フラスコに、アセトニトリル 600mLを入れた。4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン 84.9g(0.29mol)、NBS 50.9g(0.29mol)及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体 8.5mLを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらなるNBS 22.9g(0.12mol)を混合物に3回に分けて加えた。懸濁液を0℃に冷却した後、さらに1時間撹拌し、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、風乾した。調製例1をベージュ色の結晶質固体として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H)
調製例2: 5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
調製例75.08g(200mmol)、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 53.63g(240mmol)、炭酸セシウム 130g(400mmol)、Pd(OAc)2.245g(10mmol)及びBuX−Phos 8.50g(20mmol)を、2Lのフラスコに入れた。THF 600mL及び水 200mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌した。THFを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物を、アセトニトリル 250mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例2をEtOH/THF(2:1)から結晶化させた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
調製例3: エチル (2R)−2−アセトキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート
工程A: [2−(ブロモメチル)フェニル]アセタート
2−メチルフェニルアセタート 60.07g(400mmol)及びNBS 106.8g(600mmol)を、1Lフラスコに入れた。シクロヘキサン 500mLを加え、次に強力に撹拌しながらAIBN 3.284g(20mmol)を30分間かけて加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、80℃で撹拌し、次に室温に冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、さらなる精製をせずに工程Bで用いた。
工程B: 調製例3
無水LiCl 23.10g(545mmol)及び無水ZnCl 65.36g(479.6mmol)を、2Lのフラスコに入れ、次に160℃で0.1mmHg下、1時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下、室温に冷やした後、削状マグネシウム 26.49g(1090mmol)及び乾燥予備冷却した(0℃)THF 1Lを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に30分間撹拌した。
[2−(ブロモメチル)フェニル]アセタート(工程Aからの粗生成物)100g(約436mmol)を乾燥THF 120mLに溶解し、予備冷却した無機物に15分間かけて加えた。試薬の添加の後、得られた混合物を、温度を0〜5℃に維持しながら、45分間撹拌した。混合物に、2−オキソ酢酸エチル 64.82mL(654mmol、トルエン中50%)を5分間かけて加え、得られた混合物をさらに15分間撹拌した。
混合物から残りの無機物を濾過により除去し、次にMeOH 500mLを濾液に加えた。この混合物を、フェノール性酸素からアルキル酸素への分子内アセチル基移動が完了するまで、撹拌した。混合物に酢酸 30mLを加え、次に揮発物を減圧下蒸発させた。残留物に水 350mLを加え、それをEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO及びブラインで洗浄し、次にMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物に、ヘキサン 100mLを加え、それを0℃で30分間撹拌した。形成した白色の結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して鏡像異性体を生成し、それをキラルクロマトグラフィーにより分離した。
カラム:OD; 溶離剤:ヘプタン/EtOH;先に溶離した(S)−鏡像異性体は、99.8%ee(鏡像体過剰率)で回収し、後から溶離した(R)−鏡像異性体は、調製例3として99.9%eeで回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
調製例4: エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシフェニル)プロパノアート
工程A: エチル (2R)−2−アセトキシ−3−(2−テトラヒドロピラン−2−オキシフェニル)プロパノアート
調製例103.3g(409mmol)を3,4−ジヒドロ−2H−ピラン 280mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物 300mgを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次にそれを酢酸エチル 1Lで希釈し、飽和NaHCO溶液 200mLで、次に水 200mLで洗浄した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程B: 調製例4
エチル (2R)−2−アセトキシ−3−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシフェニル)プロパノアート 137.57g(409mmol)をエタノール 600mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液 20mL(エタノール中1M )を加え、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物をその体積の半分まで濃縮し、次に水 300mL及びブライン 300mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度は保存された。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの1:1の混合物) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04-4.02 (q, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.06-3.04-2.74-2.71 (dd, 2H), 1.95-1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.12-1.10 (t, 3H)
調製例5: エチル (2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−(2−テトラ−ヒドロピラン−2−イルオキシフェニル)プロパノアート
調製例48.45g(141mmol)、調製例45.63g(155mmol)及びCsCO 137.8g(423mmol)を、2Lのフラスコに入れた。tert−ブタノール 1.4Lを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、N下、70℃で撹拌した。溶媒 約1Lを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、2M HClを用いてpHを8にし、次にそれをDCMで抽出した。合わせた有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例5をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67-8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08-7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87-5.70 (dd, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52-3.49 (dd, 1H), 3.19-3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15-1.10 (t, 3H)
HRMS C28H26BrFN2O5Sの計算値: 600.0730, 実測値: 601.0809/601.0798 (M+H)
調製例6: 2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール
工程A: (4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール 20.8g(100mmol)を乾燥THF 150mLに溶解し、次にHMDS 24.2g(150mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
工程B: 4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノール
ヘキサン中のBuLi溶液 48mL(2.5M、120mmol)を、乾燥THF 250mL中の乾燥DIPA 12.1g(120mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で滴下した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次に(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン 28.0g(100mmol)を滴下した。2.5時間後、MeI 21.3g(150mmol)を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をNHOH溶液 100mL及びNHCl溶液 200mLでクエンチし、EtOAcで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を純粋なヘキサン(150〜150mLアリコート)と共に数回還流し、デカントすると黒色のタールが後に残った。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物 19.0gを得て、さらなる精製をせずに使用した。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
工程C: (4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリメチル−シラン
HMDS 20.8g(129mmol)を、乾燥THF 150mL中の4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノール 19.0g(86.0mmol)の溶液に加えた。混合物をアルゴンバルーン下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
工程D: 調製例6
乾燥THF 250mL中の(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリメチル−シラン 25.2g(86.0mmol)の溶液をアルゴン下、−78℃に冷却し、次にヘキサン中のBuLi 38mL(2.5M、94.6mmol)を滴下した。5分後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 19.2g(103mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物がゆっくりと室温に温まるのにまかせた。次に混合物をNHCl溶液 200mLに加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを使用するシリカゲルパッドに通した。粗生成物をEtOAcとヘキサンとの混合物から再結晶化させて、調製例6を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
調製例7: エチル (2R)−2−[(5S)−5−(3−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシフェニル)プロパノアート
調製例186.6g(310.3mmol)及び調製例 99.99g(372.3mmol)をTHF 1.2Lに溶解し、次に水 300mLに溶解したCsCO202.2g(620.6mmol)を加えた。次にAtaPhos 11.0g(15.51mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをDCM及びブラインで希釈した。振盪した後、2M HClで水相のpHを8にした。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例7として回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの1:1の混合物): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74-6.73 (t, 1H), 6.34-6.36 (d, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 5.54-5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.10-3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.85-1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09-1.08 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 663.1728及び663.1717
調製例8: エチル (2R)−2−[(5S)−5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシフェニル)プロパノアート
調製例132.3g(199.5mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 43.17g(299.3mmol)及びPPh 94.20g(359.1mmol)を、乾燥トルエン 1Lに溶解し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート 78.09g(339.2mmol)を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、N下、50℃で撹拌した。トルエン 980mLを蒸発させ、次にEtO 500mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、EtOで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド 65.9gを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例8を得た。 MS:(M+H)+ = 789.2
調製例9: エチル (2R)−2−[(5S)−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート
調製例199.5mmolをEtOH 1Lに溶解し、次にEtOH中の1.25M HCl 1Lを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。EtOHの大部分を蒸発させ、次にEtOを加え、沈殿したHCl塩(白色の固体)を濾過し、EtOで洗浄した。HCl塩を飽和NaHCO溶液で注意深く処理し、DCMで抽出し、合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例9を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
HRMS C37H38ClFN4O5Sの計算値: 704.2235, 実測値: 705.2288 (M+H)
調製例10: (E)−4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシ−ブタ−3−エン−2−オン
1,1−ジメトキシプロパン−2−オン 502.1g(4.25mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン 506.4g(4.25mol)を、2Lのフラスコ中で混合し、105℃で3時間撹拌した。形成したMeOHを蒸留により連続的に除去した。MeOH形成が停止したとき(ヘッド温度65℃にて)、反応混合物を真空蒸留(30mbarまでゆっくりと圧力を下げていく)して副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を0.1mbarで蒸留した。画分を107〜118℃のヘッド温度(浴温度160〜165℃)で回収して、黄色の油状物を与えた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
調製例11: [2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メタノール
工程A: 4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン
乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中の2−メトキシベンズアミジン塩酸塩(1.2当量)と調製例10(1当量)との混合物に、ナトリウムメトキシド(1.2当量)を少しずつ加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
工程B: 調製例11
4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン 261mg(1.0mmol)をジオキサン中のHCl 2mL(4M 溶液)に溶解し、次に水 2mLを加え、この混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、次にNaOH 320mg(8.0mmol)を少しずつ加えた。10%KCO溶液を用いてpHを8に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム 76mg(2.0mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水 5mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例11を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
調製例12: (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
工程A
1当量の調製例9、2当量の調製例11及び2当量のトリフェニルホスフィンを無水トルエン(フェノールについて0.2M )に溶解し、次に2当量のジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラートを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
工程B
得られた中間体を、ジオキサン−水 1:1(10mL/mmol)に溶解し、10当量のLiOH×HOを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、2M HClで中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離剤として25mM NHHCO水溶液及びMeCNを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。 HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1415 (M+2H)
調製例13: (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
工程A: 4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノール 30.16g(150mmol)を1,2−ジクロロエタン 75mLとアセトニトリル 75mLとの混合物に溶解し、次にNCS 40.06g(300mmol)を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
工程B: 1−ブロモ−3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−ベンゼン
MeCN 300mL中の4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール 26.0g(96.3mmol)及びKCO 26.60g(192.6mmol)の溶液に、MeI 6.6mL(105.9mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
工程C: 2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン
1−ブロモ−3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−ベンゼン 10.0g(35.2mmol)を窒素下、乾燥THF 360mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−78℃に冷却した。nBuLi 23.2mL(ヘキサン中1.6M )(37.0mmol)を加え、混合物を15分間撹拌し、次に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 8.6mL(42.24mmol)を加え、混合物を室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、DCMで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
工程D: エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
エチル 4−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート 3.92g(16.68mmol)及び2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 9.9g(30.0mmol)をジオキサン 140mLに溶解し、次に水 40mLに溶解したCsCO10.87g(33.36mmol)を加えた。次にAtaPhos 590mg(0.83mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをDCM及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+NH4)+= 376.0538
工程E: エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラート
4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラート 2.65g(7.38mmol)をアセトニトリル 75mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体 2.2mL(16.23mmol)及びN−ヨードスクシンイミド 3.65g(16.23mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
工程F: エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラート
4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラート 5.29g(8.66mmol)を乾燥THF 90mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−78℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体 6.7mL(THF中1.3M )(8.66mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に飽和NHCl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
工程G: エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラート 4.20g(8.66mmol)及び4−フルオロフェニルボロン酸 1.82g(13.0mmol)をジオキサン 80mLに溶解し、次に水 20mLに溶解したCsCO5.64g(17.32mmol)を加えた。次にPd(PPh500mg(0.43mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、80℃で撹拌した。次にそれをDCM及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 453.0498
工程H: エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラート
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート 1.97g(4.34mmol)を乾燥アセトニトリル 40mLに溶解し、次にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム 576mg(4.34mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをDCM及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
工程I: エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラート 1.85g(3.71mmol)を、酢酸 90mLと水 18mLとの混合物に溶解し、次に亜鉛粉末 2.43g(37.1mmol)を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 456.0598
工程J: 5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート 1.10g(2.35mmol)をホルムアミド 20mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、150℃で撹拌した。次にそれを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により回収して、5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 449.0289
工程K: 4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 700mg(1.56mmol)をオキシ塩化リン 6mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、90℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、それを10分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により回収して、4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)HRMS (M+H)+= 466.9954
工程L: 2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノール及び4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール
DCM 15mL中の4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン 700mg(1.50mmol)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素 3.0mL(DCM中1M )(3.0mmol)を0℃で加え、混合物を室温に温まるにまかせ、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を飽和NHCl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノール及び4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールを、37:63の混合物の生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H)及び10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 452.9800及び496.9287
工程M: 4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノールと4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールとの混合物 300mg(0.62mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 286mg(1.98mmol)及びトリフェニルホスフィン 520mg(1.98mmol)を、乾燥トルエン 10mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸 ジ−tert−ブチル 460mg(1.98mmol)を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤としてEtOAc及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを、35:65の混合物の生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)及び8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)HRMS (M+H)+ = 579.0968及び623.0455
工程N: (E)−4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシ−ブタ−3−エン−2−オン
1,1−ジメトキシプロパン−2−オン 502.1g(4.25mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン 506.4g(4.25mol)を、2Lのフラスコ中で混合し、105℃で3時間撹拌した。形成したMeOHを蒸留により連続的に除去した。MeOH形成が停止した時(65℃のヘッド温度で)、反応混合物を真空蒸留(圧力をゆっくりと30mbarに下げながら)して、副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を0.1mbarで蒸留した。画分を107〜118℃のヘッド温度(浴温度160〜165℃)で回収して、黄色の油状物を与えた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
工程O: 4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン
乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中の2−メトキシベンズアミジン酢酸塩(1.2当量)と(E)−4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシ−ブタ−3−エン−2−オン(1.0当量)との混合物に、ナトリウムメトキシド(1.2当量)を少しずつ加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジンを与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
工程P: [2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メタノール
4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン 261mg(1.00mmol)をジオキサン中のHCl 2mL(4M 溶液)に溶解し、次に水 2mLを加え、この混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、次にNaOH 320mg(8.0mmol)を少しずつ加えた。10%KCO溶液を用いてpHを8に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム 76mg(2.0mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水 5mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
工程Q: (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸
調製例37.84g(150mmol)、[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メタノール 48.65g(225mmol)及びトリフェニルホスフィン 59.01g(225mmol)を、無水トルエン 160mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート 102.47mL(225mmol)を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。次にEtO 400mLを加え、混合物を超音波処理し、濾過(PPhを除去するために)した。EtOを減圧下で除去した。残留物をTHF 130mLに溶解し、次にHO 130mL中のNaOH 30gを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれを2M HClで酸性化し、THFを減圧下で除去した。DCM 300mLを加え、沈殿物を濾過し、冷温のHO及びDCMで洗浄し、減圧下で乾燥させて、(2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸を得た。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
工程R: エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート
(2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸 51.7g(136mmol)をEtOH 520mLに溶解し、次に濃HSO 20mLを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、60℃で撹拌した。次にそれを水で希釈し、濃NaHCO溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。 HRMS C23H24N2O5の計算値: 408.1685, 実測値: 409.1757 (M+H)
工程S: 調製例13
4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンと4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンとの混合物 200mg(0.33mmol)、エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート 211mg(0.52mmol)及びCsCO 202mg(0.62mmol)を、tert−ブタノール 5mLに溶解し、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、70℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をNaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。
得られた中間体をジオキサン−水 1:1 5mL(10mL/mmol)に溶解し、LiOH×HO 145mg(3.45mmol)を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、2M HClで中和し、DCMで抽出し、NaSOで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤として5mM NHHCO水溶液及びMeCNを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例13を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.67-2.38 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (dd, 1H), 1.73 (s, 3H)
HRMS (M+2H)2+= 462.1310
調製例14: (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]
フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
調製例13に記載の手順を用い、4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノールを4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールの代わりに用い、工程Bから直接出発して、調製例14を得る。
実施例1: 1−[(メトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及び適切なアルコールとしてのメタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例1を得た。 HRMS C51H50ClFN6O9Sの計算値: 976.3033; 実測値 489.1604及び489.1572 (M+2H)
実施例2: 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例2を得た。 HRMS C52H52ClFN6O9Sの計算値: 990.3189; 実測値 496.1649及び496.1685 (M+2H)
実施例3: 1−{[(プロパン−2−イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及び適切なアルコールとしての2−プロパノールを用いて一般手順Iを用い、実施例3を得た。 HRMS C53H54ClFN6O9Sの計算値: 1004.3345; 実測値 503.1766 (M+2H)
実施例4: 1−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及び適切なアルコールとしての2−メチル−2−プロパノールを用いて一般手順Iを用い、実施例4を得た。 HRMS C54H56ClFN6O9Sの計算値: 1018.3502; 実測値 510.1837 (M+2H)
実施例5: 1−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及び適切なアルコールとしてのシクロペンタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例5を得た。 HRMS C55H56ClFN6O9Sの計算値: 1030.3502; 実測値 516.1817 (M+2H)
実施例6: 1−{[(オクチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及び適切なアルコールとしての1−オクタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例6を得た。 HRMS C58H64ClFN6O9Sの計算値: 1030.3502; 実測値 538.2133及び538.2149 (M+2H)
実施例7: 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Aにおいて2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例7を得た。 HRMS C52H53ClFN7O8Sの計算値: 989.3349; 実測値 495.6740及び495.6738 (M+2H)
実施例8: 1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及びアミン試薬としてのジエチルアミンを用いて一般手順IIを用い、実施例8を得た。 HRMS C54H57ClFN7O8Sの計算値: 1017.3662; 実測値 509.6902 (M+2H)
実施例9: 1−{[(2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノイル]オキシ}エチル モルホリン−4−カルボキシラート
調製例12及びアミン試薬としてのモルホリンを用いて一般手順IIを用い、実施例9を得た。 HRMS C54H55ClFN7O9Sの計算値: 1031.3455; 実測値 516.6826及び516.6821 (M+2H)
実施例10: 1−{[(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及びアミン試薬としての2−メトキシエタンアミンを用いて一般手順IIを用い、実施例10を得た。 HRMS C53H55ClFN7O9Sの計算値: 1019.3455; 実測値 510.6809及び510.6813 (M+2H)
実施例11: 1−{[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及びアミン試薬としての2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)エタンアミンを用いて一般手順IIを用い、実施例11を得た。 HRMS C56H61ClFN7O10Sの計算値: 1077.3873; 実測値 539.7029及び539.7017 (M+2H)
実施例12: 1−{[(2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12及びアミン試薬としての2−(メチルアミノ)酢酸メチル塩酸塩を用い、工程Aにおいて2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例12を得た。 HRMS C54H55ClFN7O10Sの計算値: 1047.3403; 実測値 524.6782及び524.6781 (M+2H)
実施例13: (ホスホノオキシ)メチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例12700mg(0.8mmol)、リン酸クロロメチルジ−tert−ブチル 233mg(0.9mmol)、ヨウ化ナトリウム 240mg(1.6mmol)及びCsCO521mg(1.6mmol)を、DMF 8mLに溶解し、反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、NaSOで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジ−tert−ブチルエステル中間体を得た。
ジ−tert−ブチルエステル 160mg(0.15mmol)をDCM 8mLに溶解し、氷水浴で冷却した。TFA 4mLをゆっくりと混合物に加えた。TFAの添加の後、混合物をさらに15分間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮し、塩の形体の粗生成物を得た。ギ酸溶液及びACNを用いる分取HPLCに続いて、凍結乾燥により実施例13を白色の固体として得た。HRMS C48H47ClFN6O10PSの計算値: 984.2485; 実測値 493.1338 (M+2H)
実施例14: 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例14及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例14を得た。
実施例15: 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例13及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例15を得た。HRMS C53H53Cl2FN6O9Sの計算値: 1038.2955; 実測値 520.1543及び520.1549 (M+2H)2+
実施例16: 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例14及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Aで2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例16を得た。
実施例17: 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
調製例13及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Aで2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例17を得た。 HRMS C53H54Cl2FN7O8Sの計算値: 1037.3115; 実測値 519.6616及び519.6632 (M+2H)2+
薬理学的研究
実施例A: 蛍光偏光技術によるMcl−1の阻害
各化合物の相対的結合能力を、蛍光偏光法(FP)によって測定した。同方法は、Mcl−1タンパク質(Mcl−1はUniProtKB(登録商標)プライマリアクセッション番号:Q07820に対応する)に結合して増加した異方性(読み取り装置を使用してミリ−偏光(mP)単位で測定される)を導くフルオレセイン標識リガンド(フルオレセイン−βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765)を利用するものであった。リガンドとして同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、mP単位の減少によって示される、系内の非結合リガンドのより高い比率をもたらす。
各化合物の11点段階希釈を、DMSO中で調製し、2μLを、平底、低結合性の384ウェルプレート(最終DMSO濃度5%)に移した。次いで、フルオレセイン標識リガンド(最終濃度1nM )及びMcl−1タンパク質(最終濃度5nM )を含有する緩衝液(10mM 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸[HEPES]、150mM NaCl、0.05% Tween 20、pH7.4)38μLを加えた。
アッセイプレートを室温で約2時間インキュベートした後、FPをBiomek Synergy2 読み取り装置(Ex. 528nm、Em. 640nm、カットオフ値510nm)で測定し、mP単位を算出した。試験化合物(用量が増加してゆく)の結合を、「5%DMSOのみ」と「100%阻害」対照との間で確立された範囲と比較した、mPの減少%として表した。11点用量応答曲線は、4-Parameter Logistic Model(Sigmoidal Dose-Response Model)を使用してXL-Fitソフトウェアでプロットし、mPの50%の減少を示した阻害濃度(IC50)を決定した。結果を下記の表1に示す。
結果は、本発明の化合物が、上記のMcl−1タンパク質と蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。
実施例B: インビトロ細胞毒性
細胞毒性の研究をH929多発性骨髄腫株で実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に48時間曝露させる。次に、比色分析アッセイのMicroculture Tetrazolium Assay(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)によって細胞生存率を定量する。
結果は、IC50(細胞生存率を50%阻害する化合物の濃度)で表し、以下の表1に示す。
結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。
Figure 0006741697
実施例C:インビボでのPARP切断型の定量化
アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力は、切断されたPARPレベルを測定することにより、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルにおいて評価される。
1.10 AMO−1細胞を、免疫抑制マウス(SCID株)に皮下移植する。移植の12〜14日後、動物を、様々な化合物で静脈経路又は経口経路によって処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、PARPの切断型を、腫瘍溶解物中で定量化する。
定量化は、PARPの切断型を特異的にアッセイする、“Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform”試験を用いて実施される。これは、(処置マウスの切断PARPの量)を(対照マウスの切断PARPの量)で割った比率に相当する活性化係数の形で表される。
結果は、本発明の化合物が、インビボでAMO−1腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示している。
実施例D:インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。1×10AMO−1細胞を、免疫抑制マウス(SCID株)に皮下移植する。移植の6〜8日後、腫瘍塊が約150mm3に達したとき、マウスを、毎日投与(5日間の処置)するスケジュールで(in a daily schedule)、様々な化合物で処置する。腫瘍塊を処置の開始から週2回測定する。
ΔT/C比(すなわち、(処置群の腫瘍体積/未処置対照群の腫瘍体積の比として定義される、生成物の活性の能力パラメータ)を用いて得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間中に有意な腫瘍退縮を誘導することを示している。
実施例E: 医薬組成物:錠剤
実施例1〜17ならびに調製例13及び14から選択される化合物を5mgの用量で含有する1000錠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・5g
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・30g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・2g
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・2g

Claims (44)

  1. 式(I):
    Figure 0006741697

    {式中、
    ◆ Aは、下記基:
    Figure 0006741697

    [式中、1は、酸素原子に結合しており、そして2は、フェニル環に結合している]を表し、
    ◆ Rは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、シアノ基、−NR1111’、−Cy、又はハロゲン原子を表し、
    ◆ R、R、R及びRは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表すか、
    あるいは、(R、R)、(R、R)、(R、R)のうち1つの対の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、−NR1111’、−アルキル(C−C)−Cy、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
    ◆ R及びRは、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−Cy、−アルキル(C−C)−Cy、−アルケニル(C−C)−Cy、−アルキニル(C−C)−Cy、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表すか、
    あるいは、対(R、R)の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、−NR1111’、−アルキル(C−C)−Cy、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
    ◆ Rは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、−Cy、−アルキル(C−C)−Cy、−アルケニル(C−C)−Cy、−アルキニル(C−C)−Cy、−Cy−Cy、−アルキニル(C−C)−O−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−O−アルキル(C−C)−Cy、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R12、又は−C(O)−NR1212’を表し、
    ◆ R及びR’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、−アルキル(C−C)−Cyを表すか、
    あるいは、対(R、R’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解され、
    ◆ R10は、−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−O−アルキル(C−C)−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−NR−アルキル(C−C)−Cy、−Cy−Cy−O−アルキル(C−C)−Cy、−C(O)−NR’、−NR’、−OR、−NR−C(O)−R’、−O−アルキル(C−C)−OR、−SO−R、−C(O)−OR、又は−NH−C(O)−NH− を表し、
    ◆ R11、R11’、R12及びR12’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表し、
    ◆ R13は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C−C)アルキル基を表し、
    ◆ Rは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表し、
    ◆ Rは、−O−C(O)−O−R基、−O−C(O)−NR’基、又は−O−P(O)(OR基を表し、
    ◆ R及びR’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、シクロアルキル基、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル基、又は(C−C)アルコキシカルボニル(C−C)アルキル基を表すか、
    あるいは、対(R、R’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
    ◆ Cy、Cy、Cy、Cy、Cy及びCyは、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
    ◆ nは、0又は1に等しい整数であり、
    下記:
    − 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
    − 「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
    − 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
    − 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基(これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る)を意味すること
    が理解され、
    このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ、場合により置換されている(C−C)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される1〜4個の基で置換されることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解される}で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  2. 、R、R及びRより選択される基の少なくとも1個が、水素原子を表さない、請求項1記載の化合物。
  3. nが1に等しい整数である、請求項1記載の化合物。
  4. が、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項1記載の化合物。
  5. 13が水素原子を表す、請求項1記載の化合物。
  6. 及びRが、水素原子を表す、請求項1記載の化合物。
  7. 下記:
    Figure 0006741697

    が、下記:
    Figure 0006741697

    [式中、R、R及びR’は、請求項1に定義されたとおりである]を表す、請求項1記載の化合物。
  8. 下記:
    Figure 0006741697

    が、下記:
    Figure 0006741697

    [R及びR’は、請求項1に定義されたとおりである]を表す、請求項1記載の化合物。
  9. 対(R、R)の置換基が同一であり、そして対(R、R)の置換基が同一である、請求項1記載の化合物。
  10. が、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C−C)−R10基を表す、請求項1記載の化合物。
  11. が、水素原子を表す、請求項1記載の化合物。
  12. 下記:
    Figure 0006741697

    が、下記:
    Figure 0006741697

    [式中、R10は、請求項1に定義されたとおりである]を表す、請求項1記載の化合物。
  13. が、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項1記載の化合物。
  14. 及びR’が、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表すか、又は、対(R、R’)の置換基が、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表している基で置換され得ると理解される、請求項1記載の化合物。
  15. 10が、−Cy、−Cy−アルキル(C−C)−O−アルキル(C−C)−Cy又は−Cy−アルキル(C−C)−Cyを表す、請求項1記載の化合物。
  16. Cyが、ヘテロアリール基を表す、請求項1記載の化合物。
  17. Cyが、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す、請求項1記載の化合物。
  18. 10が、−Cy−Cy[式中、Cyは、ピリミジニル基を表し、そしてCyは、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す]を表す、請求項1記載の化合物。
  19. が、水素原子又はメチル基を表す、請求項1記載の化合物。
  20. が、−O−C(O)−O−(C−C)アルキル基;−O−C(O)−O−シクロアルキル基;−O−C(O)−NR’基[式中、R及びR’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、(C−C)アルコキシ(C−C)アルキル基、(C−C)アルコキシカルボニル(C−C)アルキル基を表すか、あるいは、対(R、R’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成する];又は−O−P(O)(OH)基を表す、請求項1記載の化合物。
  21. 下記:
    − 1−[(メトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−{[(プロパン−2−イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−{[(オクチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−{[(2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノイル]オキシ}エチル モルホリン−4−カルボキシラート;
    − 1−{[(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−{[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−{[(2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − (ホスホノオキシ)メチル (2R)−2−{[(5S)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
    − 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
    である、請求項1記載の化合物。
  22. 請求項1記載の式(I)で示される化合物の調製方法であって、
    式(II):
    Figure 0006741697

    {式中、Aは、式(I)[式中、1は、塩素原子に結合しており、そして2は、臭素原子に結合している]について定義されたとおりである}で示される化合物を出発物質として用い、
    該式(II)の化合物を、式(III):
    Figure 0006741697

    [式中、R、R、R13及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表す]で示される化合物とのカップリングに供し、
    式(IV):
    Figure 0006741697

    [式中、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
    該式(IV)の化合物をさらに、式(V):
    Figure 0006741697

    [式中、R、R、R、R及びRは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてRB1及びRB2は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基を表すか、又はRB1及びRB2は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する]で示される化合物とのカップリングに供し、
    式(VI):
    Figure 0006741697

    [式中、R、R、R、R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
    該式(VI)の化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、式(VII):
    Figure 0006741697

    [式中、R、R、R、R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]で示されるカルボン酸を生成し、
    これを、式(VIII):
    Figure 0006741697

    [式中、R及びRは、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物とのカップリングに供し、
    式(I)の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
    上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ…)は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される、
    方法。
  23. 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VI)の化合物の特別な場合である、式(VI):
    Figure 0006741697

    [式中、
    ◆ R’、R’、R’及びR’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
    ◆ Tは、(C−C)アルキル基、(C−C)カルボニルオキシ(C−C)アルキル基又はジ(C−C)アルキルアミノカルボニル(C−C)アルキル基を表し、
    ◆ R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
    で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  24. 対(R、R’)の置換基が同一であり、そして対(R’、R’)の置換基が同一である、請求項23記載の化合物。
  25. 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VII)の化合物の特別な場合である、式(VII):
    Figure 0006741697

    [式中、
    ◆ R’、R’、R’及びR’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
    ◆ R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
    で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  26. 対(R、R’)の置換基が同一であり、そして対(R’、R’)の置換基が同一である、請求項25記載の化合物。
  27. (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項26記載の化合物。
  28. 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VI)の化合物の特別な場合である、式(VI):
    Figure 0006741697

    [式中、
    ◆ R’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
    ◆ Tは、(C−C)アルキル基、(C−C)カルボニルオキシ(C−C)アルキル基又はジ(C−C)アルキルアミノカルボニル(C−C)アルキル基を表し、
    ◆ R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
    そして、ここで、対(R、R’)の置換基は、同一である]
    で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  29. 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VII)の化合物の特別な場合である、式(VII):
    Figure 0006741697

    [式中、
    ◆ R’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C−C)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C−C)アルコキシ基、−S−(C−C)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−NR’、−O−アルキル(C−C)−R10、−C(O)−OR、−O−C(O)−R、−C(O)−NR’、−NR−C(O)−R’、−NR−C(O)−OR’、−アルキル(C−C)−NR−C(O)−R’、−SO−NR’、−SO−アルキル(C−C)を表し、
    ◆ R、R、R、R、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
    そして、ここで、対(R、R’)の置換基は、同一である]
    で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
  30. (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項29記載の化合物。
  31. 請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物を1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  32. アポトーシス促進剤としての使用のための、請求項31記載の医薬組成物。
  33. 癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項32記載の医薬組成物。
  34. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項33記載の医薬組成物。
  35. アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項31記載の医薬組成物の使用。
  36. 癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項31記載の医薬組成物の使用。
  37. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項31記載の医薬組成物の使用。
  38. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物。
  39. 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物の使用。
  40. 請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物であって、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤とともに使用される医薬組成物
  41. 請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせを1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  42. 癌の処置における使用のための、請求項40記載の医薬組成物
  43. 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせの使用。
  44. 放射線療法を必要とする癌の処置における使用のための、請求項31記載の医薬組成物
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