JP6741697B2 - 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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- CFSFEIZUJGTCRB-UHFFFAOYSA-N CC1CC(C2)C2C1 Chemical compound CC1CC(C2)C2C1 CFSFEIZUJGTCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
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Description
{式中、
◆ Aは、下記基:
[式中、1は、酸素原子に結合しており、そして2は、フェニル環に結合している]を表し、
◆ R1は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、シアノ基、−NR11R11’、−Cy6、又はハロゲン原子を表し、
◆ R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)のうち1つの対の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、−NR11R11’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは、対(R6、R7)の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、−NR11R11’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ R8は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、−Cy3、−アルキル(C1−C6)−Cy3、−アルケニル(C2−C6)−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−Cy3、−Cy3−Cy4、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy3、−Cy3−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy4、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R12、又は−C(O)−NR12R12’を表し、
◆ R9及びR9’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R9、R9’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解され、
◆ R10は、−Cy1、−Cy1−アルキル(C0−C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0−C6)−NR9−アルキル(C0−C6)−Cy2、−Cy1−Cy2−O−アルキル(C0−C6)−Cy5、−C(O)−NR9R9’、−NR9R9’、−OR9、−NR9−C(O)−R9’、−O−アルキル(C1−C6)−OR9、−SO2−R9、−C(O)−OR9、又は−NH−C(O)−NH−R9を表し、
◆ R11、R11’、R12及びR12’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R13は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Raは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表し、
◆ Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(Rc、Rc’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
◆ Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5及びCy6は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆ nは、0又は1に等しい整数であり、
下記:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基(これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る)を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される1〜4個の基で置換されることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解される}で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra、Rb、R13及びAは、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物からなる。
で示されるとおりである。
[式中、R14及びR15は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル基、又はハロゲン原子を表す]を表す。好ましいR14及びR15基は、下記のとおりである:水素;メチル;エチル;メトキシ;エトキシ;イソプロポキシ;メトキシエトキシ;フルオロ;ヒドロキシ;トリフルオロメチル。有利には、R15は、水素原子を表し、そしてR14は、フェニル基のオルト位に位置する。
− 1−[(メトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(プロパン−2−イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(オクチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノイル]オキシ}エチル モルホリン−4−カルボキシラート;
− 1−{[(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− (ホスホノオキシ)メチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
が挙げられ得る。
式(II):
{式中、Aは、式(I)[式中、1は、塩素原子に結合しており、そして2は、臭素原子に結合している]について定義されたとおりである}で示される化合物を出発物質として用い、
該式(II)の化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R13及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表す]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(IV):
[式中、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
該式(IV)の化合物をさらに、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)について定義されたとおりであり、そしてRB1及びRB2は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すか、又はRB1及びRB2は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
該式(VI)の化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、(VII):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]で示されるカルボン酸を生成し、
これを、式(VIII):
[式中、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(I)の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ…)は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される。
[式中、
◆ R2’、R3’、R4’及びR5’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ Tは、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)カルボニルオキシ(C1−C6)アルキル基又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R1、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
[式中、
◆ R2’、R3’、R4’及びR5’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ R1、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
[式中、
◆ R5’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ Tは、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)カルボニルオキシ(C1−C6)アルキル基又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R1、R3、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対(R1、R5’)の置換基は、同一である]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
[式中、
◆ R5’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ R1、R3、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対(R1、R5’)の置換基は、同一である]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
商業的供給源から得られた全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、さらなる乾燥をせずに使用した。
略語 名称
Ac アセチル
AIBN 2−[(1−シアノ−1−メチル−エチル)アゾ]−2−
メチル−プロパンニトリル
AtaPhos ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)
ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
DCM ジクロロメタン
DIPA ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
eq. 当量
Et エチル
HMDS ヘキサメチルジシラザン
iPr イソプロピル
Me メチル
MeCN, ACN アセトニトリル
NBS N−ブロモスクシンイミド
NCS N−クロロスクシンイミド
nBu n−ブチル
Ph フェニル
r.t. 室温
tBu tert−ブチル
tBuXPhos 2−ジ(tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−
トリイソプロピルビフェニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
工程A
1当量の適切なアルコール及び1.2当量のピリジンをDCM(1.2mL/mmol)に溶解した。1.05当量のクロロギ酸 1−クロロエチルを、窒素下、−78℃でゆっくりと加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。低温の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した。
1当量の調製例12、調製例13又は調製例14を窒素下、DMF(20ml/mmol)に溶解した。6.7当量のCs2CO3及び8当量の炭酸 1−クロロエチル試薬を加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それをDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として5mM NH4HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、適切な炭酸誘導体を立体異性体の混合物として得た。
工程A
1.05当量のアミン試薬及び1.15当量のピリジンをDCM 1.3mL/mmolに溶解し、次に1当量のクロロギ酸 1−クロロエチルを窒素下、−78℃で加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、−78℃で撹拌した。低温の混合物を濾過し;濾液を、30℃の浴を用いながら、減圧下(30mbar)で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製をせずに、3時間以内に用いた。
1当量の調製例12、調製例13又は調製例14を窒素下、DMF 20ml/mmolに溶解した。10当量のCs2CO3、次に8当量のカルバミン酸試薬(DMF中の工程Aからの粗生成物の0.8M 溶液)を加えた。反応混合物を、さらなる変換が達成されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤として5mM NH4HCO3水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、カルバミン酸誘導体を得た。
工程A: 6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
機械撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた2Lの丸底フラスコに、酢酸 433mL、硫酸 13mL及び水 87mLの溶液を入れた。3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 69.3g(0.46mol)、過ヨウ素酸 51.9g(0.23mol)及びヨウ素 104g(0.41mol)を、撹拌下の溶液に加え、60℃に1時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷やし、濾別し、酢酸と水(5:1)との混合物で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を風乾した。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
機械撹拌機、温度計、還流冷却器及びCaCl2−管を備えた1L丸底フラスコに、オキシ塩化リン 113mL及びN,N−ジメチルアニリン 35mL(0.29mol)を入れた。6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 75.54g(0.27mol)を混合物に5分間の間に少しずつ加えた。反応混合物を105℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を10℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、10分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。ベージュ色の結晶質固体を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
機械撹拌機、温度計及びバブラーを備えた2Lの丸底フラスコに、アセトニトリル 600mLを入れた。4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン 84.9g(0.29mol)、NBS 50.9g(0.29mol)及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体 8.5mLを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。さらなるNBS 22.9g(0.12mol)を混合物に3回に分けて加えた。懸濁液を0℃に冷却した後、さらに1時間撹拌し、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、風乾した。調製例1をベージュ色の結晶質固体として得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.88 (s, 1H)
調製例175.08g(200mmol)、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 53.63g(240mmol)、炭酸セシウム 130g(400mmol)、Pd(OAc)22.245g(10mmol)及びtBuX−Phos 8.50g(20mmol)を、2Lのフラスコに入れた。THF 600mL及び水 200mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌した。THFを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物を、アセトニトリル 250mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例2をEtOH/THF(2:1)から結晶化させた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
工程A: [2−(ブロモメチル)フェニル]アセタート
2−メチルフェニルアセタート 60.07g(400mmol)及びNBS 106.8g(600mmol)を、1Lフラスコに入れた。シクロヘキサン 500mLを加え、次に強力に撹拌しながらAIBN 3.284g(20mmol)を30分間かけて加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、80℃で撹拌し、次に室温に冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、さらなる精製をせずに工程Bで用いた。
無水LiCl 23.10g(545mmol)及び無水ZnCl2 65.36g(479.6mmol)を、2Lのフラスコに入れ、次に160℃で0.1mmHg下、1時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下、室温に冷やした後、削状マグネシウム 26.49g(1090mmol)及び乾燥予備冷却した(0℃)THF 1Lを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に30分間撹拌した。
カラム:OD; 溶離剤:ヘプタン/EtOH;先に溶離した(S)−鏡像異性体は、99.8%ee(鏡像体過剰率)で回収し、後から溶離した(R)−鏡像異性体は、調製例3として99.9%eeで回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
工程A: エチル (2R)−2−アセトキシ−3−(2−テトラヒドロピラン−2−オキシフェニル)プロパノアート
調製例3103.3g(409mmol)を3,4−ジヒドロ−2H−ピラン 280mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物 300mgを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次にそれを酢酸エチル 1Lで希釈し、飽和NaHCO3溶液 200mLで、次に水 200mLで洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン/EtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
エチル (2R)−2−アセトキシ−3−(2−テトラヒドロピラン−2−イルオキシフェニル)プロパノアート 137.57g(409mmol)をエタノール 600mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液 20mL(エタノール中1M )を加え、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物をその体積の半分まで濃縮し、次に水 300mL及びブライン 300mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度は保存された。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの1:1の混合物) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04-4.02 (q, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.06-3.04-2.74-2.71 (dd, 2H), 1.95-1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.12-1.10 (t, 3H)
調製例248.45g(141mmol)、調製例445.63g(155mmol)及びCs2CO3 137.8g(423mmol)を、2Lのフラスコに入れた。tert−ブタノール 1.4Lを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、N2下、70℃で撹拌した。溶媒 約1Lを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、2M HClを用いてpHを8にし、次にそれをDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例5をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.67-8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08-7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87-5.70 (dd, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52-3.49 (dd, 1H), 3.19-3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15-1.10 (t, 3H)
HRMS C28H26BrFN2O5Sの計算値: 600.0730, 実測値: 601.0809/601.0798 (M+H)
工程A: (4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール 20.8g(100mmol)を乾燥THF 150mLに溶解し、次にHMDS 24.2g(150mmol)を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
ヘキサン中のnBuLi溶液 48mL(2.5M、120mmol)を、乾燥THF 250mL中の乾燥DIPA 12.1g(120mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で滴下した。混合物を同じ温度で30分間撹拌し、次に(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン 28.0g(100mmol)を滴下した。2.5時間後、MeI 21.3g(150mmol)を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をNH4OH溶液 100mL及びNH4Cl溶液 200mLでクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を純粋なヘキサン(150〜150mLアリコート)と共に数回還流し、デカントすると黒色のタールが後に残った。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物 19.0gを得て、さらなる精製をせずに使用した。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
HMDS 20.8g(129mmol)を、乾燥THF 150mL中の4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノール 19.0g(86.0mmol)の溶液に加えた。混合物をアルゴンバルーン下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
乾燥THF 250mL中の(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリメチル−シラン 25.2g(86.0mmol)の溶液をアルゴン下、−78℃に冷却し、次にヘキサン中のnBuLi 38mL(2.5M、94.6mmol)を滴下した。5分後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 19.2g(103mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物がゆっくりと室温に温まるのにまかせた。次に混合物をNH4Cl溶液 200mLに加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びEtOAcを使用するシリカゲルパッドに通した。粗生成物をEtOAcとヘキサンとの混合物から再結晶化させて、調製例6を得た。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
調製例5186.6g(310.3mmol)及び調製例6 99.99g(372.3mmol)をTHF 1.2Lに溶解し、次に水 300mLに溶解したCs2CO3202.2g(620.6mmol)を加えた。次にAtaPhos 11.0g(15.51mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをDCM及びブラインで希釈した。振盪した後、2M HClで水相のpHを8にした。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例7として回収した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, ジアステレオマーの1:1の混合物): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74-6.73 (t, 1H), 6.34-6.36 (d, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 5.54-5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.10-3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.85-1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09-1.08 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 663.1728及び663.1717
調製例7132.3g(199.5mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 43.17g(299.3mmol)及びPPh3 94.20g(359.1mmol)を、乾燥トルエン 1Lに溶解し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート 78.09g(339.2mmol)を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、N2下、50℃で撹拌した。トルエン 980mLを蒸発させ、次にEt2O 500mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Et2Oで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド 65.9gを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例8を得た。 MS:(M+H)+ = 789.2
調製例8199.5mmolをEtOH 1Lに溶解し、次にEtOH中の1.25M HCl 1Lを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。EtOHの大部分を蒸発させ、次にEt2Oを加え、沈殿したHCl塩(白色の固体)を濾過し、Et2Oで洗浄した。HCl塩を飽和NaHCO3溶液で注意深く処理し、DCMで抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例9を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
HRMS C37H38ClFN4O5Sの計算値: 704.2235, 実測値: 705.2288 (M+H)
1,1−ジメトキシプロパン−2−オン 502.1g(4.25mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン 506.4g(4.25mol)を、2Lのフラスコ中で混合し、105℃で3時間撹拌した。形成したMeOHを蒸留により連続的に除去した。MeOH形成が停止したとき(ヘッド温度65℃にて)、反応混合物を真空蒸留(30mbarまでゆっくりと圧力を下げていく)して副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を0.1mbarで蒸留した。画分を107〜118℃のヘッド温度(浴温度160〜165℃)で回収して、黄色の油状物を与えた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
工程A: 4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン
乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中の2−メトキシベンズアミジン塩酸塩(1.2当量)と調製例10(1当量)との混合物に、ナトリウムメトキシド(1.2当量)を少しずつ加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン 261mg(1.0mmol)をジオキサン中のHCl 2mL(4M 溶液)に溶解し、次に水 2mLを加え、この混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、次にNaOH 320mg(8.0mmol)を少しずつ加えた。10%K2CO3溶液を用いてpHを8に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム 76mg(2.0mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水 5mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例11を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
工程A
1当量の調製例9、2当量の調製例11及び2当量のトリフェニルホスフィンを無水トルエン(フェノールについて0.2M )に溶解し、次に2当量のジ−tert−ブチル アゾジカルボキシラートを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
得られた中間体を、ジオキサン−水 1:1(10mL/mmol)に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、2M HClで中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離剤として25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。 HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1415 (M+2H)
工程A: 4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール
4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノール 30.16g(150mmol)を1,2−ジクロロエタン 75mLとアセトニトリル 75mLとの混合物に溶解し、次にNCS 40.06g(300mmol)を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
MeCN 300mL中の4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノール 26.0g(96.3mmol)及びK2CO3 26.60g(192.6mmol)の溶液に、MeI 6.6mL(105.9mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をDCMに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
1−ブロモ−3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−ベンゼン 10.0g(35.2mmol)を窒素下、乾燥THF 360mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−78℃に冷却した。nBuLi 23.2mL(ヘキサン中1.6M )(37.0mmol)を加え、混合物を15分間撹拌し、次に2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 8.6mL(42.24mmol)を加え、混合物を室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
エチル 4−ブロモチオフェン−3−カルボキシラート 3.92g(16.68mmol)及び2−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン 9.9g(30.0mmol)をジオキサン 140mLに溶解し、次に水 40mLに溶解したCs2CO310.87g(33.36mmol)を加えた。次にAtaPhos 590mg(0.83mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをDCM及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+NH4)+= 376.0538
4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)チオフェン−3−カルボキシラート 2.65g(7.38mmol)をアセトニトリル 75mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体 2.2mL(16.23mmol)及びN−ヨードスクシンイミド 3.65g(16.23mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−2,5−ジヨード−チオフェン−3−カルボキシラート 5.29g(8.66mmol)を乾燥THF 90mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−78℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体 6.7mL(THF中1.3M )(8.66mmol)を加え、混合物を−78℃で30分間撹拌した。次に飽和NH4Cl水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−ヨード−チオフェン−3−カルボキシラート 4.20g(8.66mmol)及び4−フルオロフェニルボロン酸 1.82g(13.0mmol)をジオキサン 80mLに溶解し、次に水 20mLに溶解したCs2CO35.64g(17.32mmol)を加えた。次にPd(PPh3)4500mg(0.43mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、80℃で撹拌した。次にそれをDCM及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 453.0498
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート 1.97g(4.34mmol)を乾燥アセトニトリル 40mLに溶解し、次にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム 576mg(4.34mmol)を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをDCM及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をDCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラートを得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
エチル 4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−2−ニトロ−チオフェン−3−カルボキシラート 1.85g(3.71mmol)を、酢酸 90mLと水 18mLとの混合物に溶解し、次に亜鉛粉末 2.43g(37.1mmol)を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 456.0598
エチル 2−アミノ−4−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−5−(4−フルオロフェニル)チオフェン−3−カルボキシラート 1.10g(2.35mmol)をホルムアミド 20mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、150℃で撹拌した。次にそれを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により回収して、5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 449.0289
5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン 700mg(1.56mmol)をオキシ塩化リン 6mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、90℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、それを10分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により回収して、4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)HRMS (M+H)+= 466.9954
DCM 15mL中の4−クロロ−5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシ−2,6−ジメチル−フェニル)−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン 700mg(1.50mmol)の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素 3.0mL(DCM中1M )(3.0mmol)を0℃で加え、混合物を室温に温まるにまかせ、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノール及び4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールを、37:63の混合物の生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H)及び10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 452.9800及び496.9287
2,6−ジクロロ−4−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−3,5−ジメチル−フェノールと4−[4−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールとの混合物 300mg(0.62mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール 286mg(1.98mmol)及びトリフェニルホスフィン 520mg(1.98mmol)を、乾燥トルエン 10mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸 ジ−tert−ブチル 460mg(1.98mmol)を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤としてEtOAc及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン及び4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを、35:65の混合物の生成物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)及び8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)HRMS (M+H)+ = 579.0968及び623.0455
1,1−ジメトキシプロパン−2−オン 502.1g(4.25mol)及び1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチル−メタンアミン 506.4g(4.25mol)を、2Lのフラスコ中で混合し、105℃で3時間撹拌した。形成したMeOHを蒸留により連続的に除去した。MeOH形成が停止した時(65℃のヘッド温度で)、反応混合物を真空蒸留(圧力をゆっくりと30mbarに下げながら)して、副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を0.1mbarで蒸留した。画分を107〜118℃のヘッド温度(浴温度160〜165℃)で回収して、黄色の油状物を与えた。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
乾燥メタノール(0.5mL/mmol)中の2−メトキシベンズアミジン酢酸塩(1.2当量)と(E)−4−(ジメチルアミノ)−1,1−ジメトキシ−ブタ−3−エン−2−オン(1.0当量)との混合物に、ナトリウムメトキシド(1.2当量)を少しずつ加え、混合物を75℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをDCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジンを与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
4−(ジメトキシメチル)−2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン 261mg(1.00mmol)をジオキサン中のHCl 2mL(4M 溶液)に溶解し、次に水 2mLを加え、この混合物を50℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、次にNaOH 320mg(8.0mmol)を少しずつ加えた。10%K2CO3溶液を用いてpHを8に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム 76mg(2.0mmol)を加え、混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水 5mLで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びEtOAcを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
調製例337.84g(150mmol)、[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メタノール 48.65g(225mmol)及びトリフェニルホスフィン 59.01g(225mmol)を、無水トルエン 160mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート 102.47mL(225mmol)を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、50℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。次にEt2O 400mLを加え、混合物を超音波処理し、濾過(PPh3を除去するために)した。Et2Oを減圧下で除去した。残留物をTHF 130mLに溶解し、次にH2O 130mL中のNaOH 30gを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれを2M HClで酸性化し、THFを減圧下で除去した。DCM 300mLを加え、沈殿物を濾過し、冷温のH2O及びDCMで洗浄し、減圧下で乾燥させて、(2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸を得た。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)
(2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパン酸 51.7g(136mmol)をEtOH 520mLに溶解し、次に濃H2SO4 20mLを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、60℃で撹拌した。次にそれを水で希釈し、濃NaHCO3溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びMeOHを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。 HRMS C23H24N2O5の計算値: 408.1685, 実測値: 409.1757 (M+H)
4−クロロ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンと4−ブロモ−5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンとの混合物 200mg(0.33mmol)、エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート 211mg(0.52mmol)及びCs2CO3 202mg(0.62mmol)を、tert−ブタノール 5mLに溶解し、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、70℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてEtOAc及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[5−[3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.67-2.38 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (dd, 1H), 1.73 (s, 3H)
HRMS (M+2H)2+= 462.1310
フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
調製例13に記載の手順を用い、4−ブロモ−3,5−ジメチル−フェノールを4−ブロモ−2,6−ジクロロ−3,5−ジメチル−フェノールの代わりに用い、工程Bから直接出発して、調製例14を得る。
調製例12及び適切なアルコールとしてのメタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例1を得た。 HRMS C51H50ClFN6O9Sの計算値: 976.3033; 実測値 489.1604及び489.1572 (M+2H)
調製例12及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例2を得た。 HRMS C52H52ClFN6O9Sの計算値: 990.3189; 実測値 496.1649及び496.1685 (M+2H)
調製例12及び適切なアルコールとしての2−プロパノールを用いて一般手順Iを用い、実施例3を得た。 HRMS C53H54ClFN6O9Sの計算値: 1004.3345; 実測値 503.1766 (M+2H)
調製例12及び適切なアルコールとしての2−メチル−2−プロパノールを用いて一般手順Iを用い、実施例4を得た。 HRMS C54H56ClFN6O9Sの計算値: 1018.3502; 実測値 510.1837 (M+2H)
調製例12及び適切なアルコールとしてのシクロペンタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例5を得た。 HRMS C55H56ClFN6O9Sの計算値: 1030.3502; 実測値 516.1817 (M+2H)
調製例12及び適切なアルコールとしての1−オクタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例6を得た。 HRMS C58H64ClFN6O9Sの計算値: 1030.3502; 実測値 538.2133及び538.2149 (M+2H)
調製例12及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Aにおいて2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例7を得た。 HRMS C52H53ClFN7O8Sの計算値: 989.3349; 実測値 495.6740及び495.6738 (M+2H)
調製例12及びアミン試薬としてのジエチルアミンを用いて一般手順IIを用い、実施例8を得た。 HRMS C54H57ClFN7O8Sの計算値: 1017.3662; 実測値 509.6902 (M+2H)
調製例12及びアミン試薬としてのモルホリンを用いて一般手順IIを用い、実施例9を得た。 HRMS C54H55ClFN7O9Sの計算値: 1031.3455; 実測値 516.6826及び516.6821 (M+2H)
調製例12及びアミン試薬としての2−メトキシエタンアミンを用いて一般手順IIを用い、実施例10を得た。 HRMS C53H55ClFN7O9Sの計算値: 1019.3455; 実測値 510.6809及び510.6813 (M+2H)
調製例12及びアミン試薬としての2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)エタンアミンを用いて一般手順IIを用い、実施例11を得た。 HRMS C56H61ClFN7O10Sの計算値: 1077.3873; 実測値 539.7029及び539.7017 (M+2H)
調製例12及びアミン試薬としての2−(メチルアミノ)酢酸メチル塩酸塩を用い、工程Aにおいて2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例12を得た。 HRMS C54H55ClFN7O10Sの計算値: 1047.3403; 実測値 524.6782及び524.6781 (M+2H)
調製例12700mg(0.8mmol)、リン酸クロロメチルジ−tert−ブチル 233mg(0.9mmol)、ヨウ化ナトリウム 240mg(1.6mmol)及びCs2CO3521mg(1.6mmol)を、DMF 8mLに溶解し、反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてDCM及びMeOHを用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジ−tert−ブチルエステル中間体を得た。
調製例14及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例14を得た。
調製例13及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Iを用い、実施例15を得た。HRMS C53H53Cl2FN6O9Sの計算値: 1038.2955; 実測値 520.1543及び520.1549 (M+2H)2+
調製例14及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Aで2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例16を得た。
調製例13及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Aで2.15当量のピリジンを適用して一般手順IIを用い、実施例17を得た。 HRMS C53H54Cl2FN7O8Sの計算値: 1037.3115; 実測値 519.6616及び519.6632 (M+2H)2+
実施例A: 蛍光偏光技術によるMcl−1の阻害
各化合物の相対的結合能力を、蛍光偏光法(FP)によって測定した。同方法は、Mcl−1タンパク質(Mcl−1はUniProtKB(登録商標)プライマリアクセッション番号:Q07820に対応する)に結合して増加した異方性(読み取り装置を使用してミリ−偏光(mP)単位で測定される)を導くフルオレセイン標識リガンド(フルオレセイン−βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765)を利用するものであった。リガンドとして同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、mP単位の減少によって示される、系内の非結合リガンドのより高い比率をもたらす。
細胞毒性の研究をH929多発性骨髄腫株で実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に48時間曝露させる。次に、比色分析アッセイのMicroculture Tetrazolium Assay(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)によって細胞生存率を定量する。
アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力は、切断されたPARPレベルを測定することにより、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルにおいて評価される。
1.107 AMO−1細胞を、免疫抑制マウス(SCID株)に皮下移植する。移植の12〜14日後、動物を、様々な化合物で静脈経路又は経口経路によって処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、PARPの切断型を、腫瘍溶解物中で定量化する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。1×107AMO−1細胞を、免疫抑制マウス(SCID株)に皮下移植する。移植の6〜8日後、腫瘍塊が約150mm3に達したとき、マウスを、毎日投与(5日間の処置)するスケジュールで(in a daily schedule)、様々な化合物で処置する。腫瘍塊を処置の開始から週2回測定する。
実施例1〜17ならびに調製例13及び14から選択される化合物を5mgの用量で含有する1000錠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・5g
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・30g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・2g
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・2g
Claims (44)
- 式(I):
{式中、
◆ Aは、下記基:
[式中、1は、酸素原子に結合しており、そして2は、フェニル環に結合している]を表し、
◆ R1は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、シアノ基、−NR11R11’、−Cy6、又はハロゲン原子を表し、
◆ R2、R3、R4及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)のうち1つの対の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、−NR11R11’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ R6及びR7は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−Cy1、−アルキル(C0−C6)−Cy1、−アルケニル(C2−C6)−Cy1、−アルキニル(C2−C6)−Cy1、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表すか、
あるいは、対(R6、R7)の置換基は、2個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、−NR11R11’、−アルキル(C0−C6)−Cy1、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ R8は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、−Cy3、−アルキル(C1−C6)−Cy3、−アルケニル(C2−C6)−Cy3、−アルキニル(C2−C6)−Cy3、−Cy3−Cy4、−アルキニル(C2−C6)−O−Cy3、−Cy3−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy4、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R12、又は−C(O)−NR12R12’を表し、
◆ R9及びR9’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、−アルキル(C0−C6)−Cy1を表すか、
あるいは、対(R9、R9’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解され、
◆ R10は、−Cy1、−Cy1−アルキル(C0−C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy2、−Cy1−アルキル(C0−C6)−NR9−アルキル(C0−C6)−Cy2、−Cy1−Cy2−O−アルキル(C0−C6)−Cy5、−C(O)−NR9R9’、−NR9R9’、−OR9、−NR9−C(O)−R9’、−O−アルキル(C1−C6)−OR9、−SO2−R9、−C(O)−OR9、又は−NH−C(O)−NH−R 9 を表し、
◆ R11、R11’、R12及びR12’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R13は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Raは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表し、
◆ Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、又は(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、対(Rc、Rc’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
◆ Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5及びCy6は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆ nは、0又は1に等しい整数であり、
下記:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基(これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る)を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される1〜4個の基で置換されることが可能であり、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化され得ると理解される}で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - R2、R3、R4及びR5より選択される基の少なくとも1個が、水素原子を表さない、請求項1記載の化合物。
- nが1に等しい整数である、請求項1記載の化合物。
- R1が、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項1記載の化合物。
- R13が水素原子を表す、請求項1記載の化合物。
- R4及びR5が、水素原子を表す、請求項1記載の化合物。
- 対(R1、R5)の置換基が同一であり、そして対(R2、R4)の置換基が同一である、請求項1記載の化合物。
- R6が、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1−C6)−R10基を表す、請求項1記載の化合物。
- R7が、水素原子を表す、請求項1記載の化合物。
- R8が、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項1記載の化合物。
- R9及びR9’が、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すか、又は、対(R9、R9’)の置換基が、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表している基で置換され得ると理解される、請求項1記載の化合物。
- R10が、−Cy1、−Cy1−アルキル(C0−C6)−O−アルキル(C0−C6)−Cy2又は−Cy1−アルキル(C0−C6)−Cy2を表す、請求項1記載の化合物。
- Cy1が、ヘテロアリール基を表す、請求項1記載の化合物。
- Cy2が、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す、請求項1記載の化合物。
- R10が、−Cy1−Cy2[式中、Cy1は、ピリミジニル基を表し、そしてCy2は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す]を表す、請求項1記載の化合物。
- Raが、水素原子又はメチル基を表す、請求項1記載の化合物。
- Rbが、−O−C(O)−O−(C1−C8)アルキル基;−O−C(O)−O−シクロアルキル基;−O−C(O)−NRcRc’基[式中、Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C8)アルキル基、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルキル基を表すか、あるいは、対(Rc、Rc’)の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し得る、5〜7環員からなる非芳香族環を形成する];又は−O−P(O)(OH)2基を表す、請求項1記載の化合物。
- 下記:
− 1−[(メトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(プロパン−2−イルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(tert−ブトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(シクロペンチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(オクチルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジエチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノイル]オキシ}エチル モルホリン−4−カルボキシラート;
− 1−{[(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−{[(2−メトキシ−2−オキソエチル)(メチル)カルバモイル]オキシ}エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− (ホスホノオキシ)メチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート;
− 1−[(ジメチルカルバモイル)オキシ]エチル (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパノアート
である、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の式(I)で示される化合物の調製方法であって、
式(II):
{式中、Aは、式(I)[式中、1は、塩素原子に結合しており、そして2は、臭素原子に結合している]について定義されたとおりである}で示される化合物を出発物質として用い、
該式(II)の化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R13及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表す]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(IV):
[式中、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
該式(IV)の化合物をさらに、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、式(I)について定義されたとおりであり、そしてRB1及びRB2は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すか、又はRB1及びRB2は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、そしてAlkは、先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成し、
該式(VI)の化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、式(VII):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]で示されるカルボン酸を生成し、
これを、式(VIII):
[式中、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]で示される化合物とのカップリングに供し、
式(I)の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ…)は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される、
方法。 - 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VI)の化合物の特別な場合である、式(VIA):
[式中、
◆ R2’、R3’、R4’及びR5’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ Tは、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)カルボニルオキシ(C1−C6)アルキル基又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R1、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - 対(R1、R5’)の置換基が同一であり、そして対(R2’、R4’)の置換基が同一である、請求項23記載の化合物。
- 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VII)の化合物の特別な場合である、式(VIIA):
[式中、
◆ R2’、R3’、R4’及びR5’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ R1、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - 対(R1、R5’)の置換基が同一であり、そして対(R2’、R4’)の置換基が同一である、請求項25記載の化合物。
- (2R)−2−{[5−{3,5−ジクロロ−2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項26記載の化合物。
- 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VI)の化合物の特別な場合である、式(VIB):
[式中、
◆ R5’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ Tは、(C1−C6)アルキル基、(C1−C6)カルボニルオキシ(C1−C6)アルキル基又はジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ R1、R3、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対(R1、R5’)の置換基は、同一である]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - 合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項22記載の式(VII)の化合物の特別な場合である、式(VIIB):
[式中、
◆ R5’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、−S−(C1−C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−NR9R9’、−O−アルキル(C1−C6)−R10、−C(O)−OR9、−O−C(O)−R9、−C(O)−NR9R9’、−NR9−C(O)−R9’、−NR9−C(O)−OR9’、−アルキル(C1−C6)−NR9−C(O)−R9’、−SO2−NR9R9’、−SO2−アルキル(C1−C6)を表し、
◆ R1、R3、R6、R7、R13、A及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対(R1、R5’)の置換基は、同一である]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - (2R)−2−{[5−{2,6−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−メトキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸である、請求項29記載の化合物。
- 請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物を1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- アポトーシス促進剤としての使用のための、請求項31記載の医薬組成物。
- 癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項32記載の医薬組成物。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項33記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項31記載の医薬組成物の使用。
- 癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項31記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項31記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物であって、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤とともに使用される医薬組成物。
- 請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせを1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための、請求項40記載の医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項1〜21又は請求項23〜30のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせの使用。
- 放射線療法を必要とする癌の処置における使用のための、請求項31記載の医薬組成物。
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