JP6741697B2

JP6741697B2 - 新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物

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Publication number: JP6741697B2
Application number: JP2017566271A
Authority: JP
Inventors: スラーヴィク，ゾルターン; コッチャイ，アンドラーシュ; シャンリオン，マイア; ドゥマール，ディディエ; ジェネステ，オリヴィエ; デービッドソン，ジェームス・エドワード・ポール; マレー，ジェームズ・ブルック; シポス，サボルチ; パッツァル，アッティラ; バーリント，バラージュ
Original assignee: Vernalis R&D Ltd
Current assignee: Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2020-08-19
Anticipated expiration: 2036-06-22
Also published as: SI3313851T1; FR3037957A1; US10711010B2; EA201890125A1; PT3313851T; MY190561A; FR3037957B1; AU2016282836A1; CL2017003258A1; IL256270A; UY36736A; US20190161496A1; CR20170564A; EP3313851A1; AR105103A1; JO3675B1; CA2990088C; MD3313851T2; AU2016282836B2; RS59904B1

Description

本発明は、新規なヒドロキシエステル誘導体、その調製方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。

本発明の化合物は、新規であり、かつアポトーシス及び癌腫学の分野において非常に有益な薬理学的特性を有する。

アポトーシス、すなわちプログラム細胞死は、胚発生及び組織恒常性の維持に重要な生理学的プロセスである。

アポトーシス型細胞死は、核の凝縮のような形態学的変化、ＤＮＡ断片化及びまた、例えばカスパーゼの活性化のような生化学的現象（細胞の主要な構造成分に損傷を与える）を伴い、そうしてその分解及び死を誘導する。アポトーシスのプロセスの調節は複雑であり、そしていくつかの細胞内シグナル伝達経路の活性化又は抑制を含む（Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656）。

アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病及び虚血のような神経変性疾患と関連している。反対に、アポトーシスの遂行の欠如は、癌の発症及びその化学療法抵抗性において、自己免疫疾患、炎症性疾患及びウイルス感染において、有意な役割を果たす。したがって、アポトーシスの非存在は、癌の表現型シグネチャの一つである（Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70）。

Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス・タンパク質は、多数の病態に関連している。Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の関与は、結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巣癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、急性骨髄性白血病、膵臓癌などのような多くの種類の癌において記載されている。Ｂｃｌ−２ファミリーの抗アポトーシス・タンパク質の過剰発現は、癌に罹患している患者の腫瘍発生、化学療法に対する抵抗性及び臨床予後に関与している。注目すべきことには、抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリーメンバーであるＭｃｌ−１は、様々なタイプの癌において過剰発現される（Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905）。したがって、Ｂｃｌ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシス活性を阻害する化合物に対する治療上の必要性が存在する。

本発明の化合物は、新規であることに加えて、アポトーシス促進特性を有し、このことが、アポトーシスの欠陥が関与する病態において、例えば、癌の処置ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置において、該化合物を使用することを可能にする。

本発明は、より特には、式（Ｉ）：

｛式中、
◆ Ａは、下記基：

［式中、１は、酸素原子に結合しており、そして２は、フェニル環に結合している］を表し、
◆ Ｒ_１は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−Ｃｙ_６、又はハロゲン原子を表し、
◆ Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表すか、
あるいは、（Ｒ_２、Ｒ_３）、（Ｒ_３、Ｒ_４）、（Ｒ_４、Ｒ_５）のうち１つの対の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ_６、Ｒ_７）の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ Ｒ_８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_３、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｏ−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_４、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１２、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１２’を表し、
◆ Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１を表すか、
あるいは、対（Ｒ_９、Ｒ_９’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解され、
◆ Ｒ_１０は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＯＲ_９、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＯＲ_９、−ＳＯ_２−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ_９を表し、
◆ Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２及びＲ_１２’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１３は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_ａは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｃ）_２基を表し、
◆ Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、
あるいは、対（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
◆ Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、Ｃｙ_４、Ｃｙ_５及びＣｙ_６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆ ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解される｝で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

薬学的に許容し得る酸には、いかなる限定も伴うことなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げ得る。

薬学的に許容し得る塩基には、いかなる限定も伴うことなく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどを挙げ得る。

有利には、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５より選択される基の少なくとも１個は、水素原子を表さない。

より特に、優先が付与される式（Ｉ）の化合物は、ｎが１に等しい整数である化合物である。

本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ａ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１３及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。

本発明の好ましい化合物において、Ｒ_１は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表す。より好ましくは、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、臭素原子又は塩素原子を表す。

アトロプ異性体は、立体歪み又は他の誘因によるエネルギーの違いが個々の配座異性体の単離を可能にするのに十分に高い回転に対する障壁を創製する場合、単結合の周りの回転障害のせいで生じる立体異性体である。本発明の化合物に関して、アトロプ異性体は、下記：

で示されるとおりである。

好ましいアトロプ異性体は、（５Ｓ_ａ）である。

好ましくは、Ｒ_１３は、水素原子を表す。

有利には、Ｒ_２は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基を表す。より好ましくは、Ｒ_２は、メトキシ基、ヒドロキシ基、フッ素原子、臭素原子又は塩素原子を表す。よりさらに好ましくは、Ｒ_２は、塩素原子を表す。

Ｒ_３は、有利には、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表す。有利には、Ｒ_３は、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’を表す。

本発明のいくつかの好ましい実施態様において、下記：

は、下記：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_９及びＲ_９’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。

本発明の好ましい化合物において、下記：

は、下記：

［Ｒ_９及びＲ_９’は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。

Ｒ_４及びＲ_５は、好ましくは水素原子を表す。

有利な実施態様において、対（Ｒ_１、Ｒ_５）の置換基は、同一であり、対（Ｒ_２、Ｒ_４）の置換基は、同一である。本発明の好ましい化合物において、対（Ｒ_１、Ｒ_５）の置換基は、同一であり、かつ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、好ましくはメチル基を表し、一方で、対（Ｒ_２、Ｒ_４）の置換基は、同一であり、かつハロゲン原子、好ましくは塩素原子、又は水素原子を表す。

本発明の別の実施態様において、Ｒ_６は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０基を表す。有利には、Ｒ_６は、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、メトキシ基、２−メトキシエトキシ基又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０基を表す。

Ｒ_７は、好ましくは水素原子を表す。

本発明の好ましい化合物において、下記：

は、下記：

［式中、Ｒ_１０は、式（Ｉ）について定義されたとおりである］を表す。

本発明の別の実施態様において、有利な可能性は、式（Ｉ−ｂ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_９、Ｒ_９’、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、Ｒ_１３及びＡは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物からなる。

本発明の好ましい化合物において、Ｒ_８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。有利には、Ｒ_８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す。より好ましくは、Ｒ_８は、プロパ−１−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、フェニル基又はフラン−２−イル基を表す。より好ましい実施態様において、Ｒ_８は、４−（ベンジルオキシ）フェニル基、４−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル基、４−フェニルブタ−１−イン−１−イル基、４−フルオロフェニル基、又は５−フルオロフラン−２−イル基を表す。よりさらに優先的に、Ｒ_８は、４−フルオロフェニル基を表す。

本発明の好ましい化合物において、Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ_９、Ｒ_９’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解される。より好ましくは、Ｒ_９及びＲ_９’は、メチル基を表すか、又は、対（Ｒ_９、Ｒ_９’）の置換基は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基もしくは４−エチル−ピペラジニル基を形成する。より好ましい実施態様において、対（Ｒ_９、Ｒ_９’）の置換基は、一緒になって、４−メチル−ピペラジニル基を形成する。別の好ましい実施態様において、Ｒ_９及びＲ_９’は、メチル基を表す。

有利には、Ｒ_１０は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２又は−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２を表す。より具体的には、Ｒ_１０は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−Ｏ−ＣＨ_２−Ｃｙ_２、又は−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２を表す。

Ｃｙ_１は、好ましくはヘテロアリール基、具体的にはピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基又はピリジニル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ_１は、ピリミジン−４−イル基、ピラゾール−５−イル基、トリアゾール−５−イル基、ピラジン−２−イル基又はピリジン−４−イル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ_１は、ピリミジン−４−イル基を表す。

本発明の別の実施態様において、Ｃｙ_１は、ヘテロアリール基（これは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−ＮＲ’Ｒ’’基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル基で置換されている）を表し、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すと理解される。

Ｃｙ_２は、好ましくはフェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す。より好ましくは、Ｃｙ_２は、フェニル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、モルホリン−４−イル基、フラン−２−イル基、又はシクロプロピル基を表す。本発明の好ましい化合物において、Ｃｙ_２は、フェニル基を表す。

選好が付与される本発明の他の化合物は、Ｒ_１０が−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２［式中、Ｃｙ_１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ_２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す］を表す化合物である。よりさらに優先的に、Ｒ_１０は、下記：

［式中、Ｒ_１４及びＲ_１５は、互いに独立して、水素原子、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル基、又はハロゲン原子を表す］を表す。好ましいＲ_１４及びＲ_１５基は、下記のとおりである：水素；メチル；エチル；メトキシ；エトキシ；イソプロポキシ；メトキシエトキシ；フルオロ；ヒドロキシ；トリフルオロメチル。有利には、Ｒ_１５は、水素原子を表し、そしてＲ_１４は、フェニル基のオルト位に位置する。

より特には、選好が付与される式（Ｉ）の化合物は、Ｒ_ａが水素原子又はメチル基を表す化合物である。

有利には、Ｒ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基［式中、Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成する］；又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基を表す。

好ましくは、Ｒ_ａは、メチル基を表し、そしてＲ_ｂは、下記より選択される基を表す：−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロペンチル；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ_８Ｈ_１７；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−モルホリン；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ［（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３］_２；又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＯＣＨ_３）。より好ましくは、Ｒ_ａは、メチル基を表し、そしてＲ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_３又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ_３）_２より選択される基を表す。

本発明の好ましい化合物のうち、下記：
− １−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチルモルホリン−４−カルボキシラート；
− １−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− （ホスホノオキシ）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
が挙げられ得る。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の調製方法に関し、該方法は、
式（ＩＩ）：

｛式中、Ａは、式（Ｉ）［式中、１は、塩素原子に結合しており、そして２は、臭素原子に結合している］について定義されたとおりである｝で示される化合物を出発物質として用い、
該式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示されるカルボン酸を生成し、
これを、式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（Ｉ）の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される。

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）及び（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販されているか、又は当業者によって文献に記載されている慣用の化学反応を使用して得られることができるかのいずれかである。

本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩ_Ａ）：

［式中、
◆ Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’及びＲ_５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｔは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）カルボニルオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩ_Ａ）：

［式中、
◆ Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’及びＲ_５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

有利には、式（ＶＩ_Ａ）及び（ＶＩＩ_Ａ）の化合物について、対（Ｒ_１、Ｒ_５’）の置換基は、同一であり、そして対（Ｒ_２’、Ｒ_４’）の置換基は、同一である。

式（ＶＩＩ_Ａ）の好ましい化合物は、（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である。

本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩ_Ｂ）：

［式中、
◆ Ｒ_５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｔは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）カルボニルオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ_１、Ｒ_５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

本発明はまた、合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩ_Ｂ）：

［式中、
◆ Ｒ_５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ_１、Ｒ_５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びアトロプ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。

式（ＶＩＩ_Ｂ）の好ましい化合物は、（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である。

本発明の化合物の薬理学的研究は、本発明の化合物がアポトーシス促進特性を有することを示した。癌細胞におけるアポトーシスプロセスを再活性化させる能力は、癌の処置、ならびに免疫疾患及び自己免疫疾患の処置における主な治療的関心事である。

より特に、本発明に係る化合物は、化学−又は放射線−耐性癌の処置において有用であろう。

想定される癌の処置の中で、いかなる限定も意図しないが、膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置が挙げられ得る。

本発明はまた、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の少なくとも１つの化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。

本発明に係る医薬組成物のうち、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮もしくは経皮的、直腸内、経舌、点眼又は呼吸器投与に適しているもの、特に、錠剤もしくは糖衣錠、舌下錠、サシェ、パケット（paquets）、カプセル、グロセット、トローチ剤、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用又は注射アンプルが挙げられ得る。

投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療適応症の性質、又は任意の関連の処置の性質に応じて変動し、ならびに投与量は、１回以上の投与で２４時間あたり０．０１mg〜１ｇの範囲内である。

さらに、本発明はまた、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせに、ならびにまた、該タイプの組み合わせを含む医薬組成物、及び癌の処置における使用のための医薬の製造におけるその使用に関する。

有利には、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物とＥＧＦＲ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物とｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物とＭＥＫ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

好ましくは、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物とＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

有利には、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物とＲＡＦ阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物とＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物とタキサンとの組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物と、プロテアソーム阻害剤、免疫調節物質又はアルキル化剤との組み合わせに、及びまた該タイプの組み合わせを含む医薬組成物に関する。

式（Ｉ）、（ＶＩ_Ａ）、（ＶＩ_Ｂ）、（ＶＩＩ_Ａ）又は（ＶＩＩ_Ｂ）の化合物と抗癌剤との組み合わせは、同時に又は連続して投与され得る。投与経路は、好ましくは経口経路であり、対応する医薬組成物は、活性成分の即時放出又は遅延放出が可能であり得る。組み合わせの化合物はさらに、それぞれの活性成分の一つを含有する２つの別個の医薬組成物の形態で、又は活性成分が混合されている単一の医薬組成物の形態で、投与され得る。

本発明の化合物はまた、癌の処置において放射線治療と組み合わせて使用され得る。

最後に、本発明の化合物は、モノクローナル抗体もしくはそのフラグメントに結合し得る、又はモノクローナル抗体に関連付けることができる、もしくは関連付けることができない足場タンパク質に結合し得る。

抗体フラグメントは、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）、ｓｃＦｖ−Ｆｃタイプ又は二重特異性抗体のフラグメントであると理解されるべきであり、これらは概して、その元の抗体と同じ結合特異性を有する。本発明によれば、本発明の抗体フラグメントは、例えば、ペプシンもしくはパパインのような酵素による消化、及び／又は化学的還元によるジスルフィド架橋の開裂による方法により、抗体から出発して得ることができる。別の方法では、本発明に含まれる抗体フラグメントは、同様に、当業者に周知の遺伝子組み換え技術により、又はさもなければ、例えば、Applied Biosystems社などにより供給されるもののような自動ペプチド合成機を用いるペプチド合成により、得ることができる。

モノクローナル抗体に関連付けることができるか、又は関連付けることができない足場タンパク質とは、免疫グロブリンフォールドを含有するか、又は含有しないタンパク質、そしてモノクローナル抗体と同様の結合能を生み出すタンパク質を意味すると理解される。当業者は、足場タンパク質の選択の仕方を知っている。より具体的には、選択されるためには、かかる足場は、以下のようないくつかの特徴を示す必要があるということが知られている（Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187）：系統発生学的に良好な保存、周知の三次元分子構成（例えば、結晶学又はＮＭＲのような）を有する頑強な構造、小型、翻訳後修飾がないか又は極めて低度、製造、発現及び精製が容易。このようなタンパク質足場は、非限定的であるが、フィブロネクチン及び優先的に第１０フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（ＦＮｆｎ１０）、リポカリン、アンチカリン（anticalin）（Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75）、ブドウ球菌タンパク質ＡのドメインＢからのタンパク質Ｚ誘導体、チオレドキシンＡ又は「アンキリン反復」（Kohl et al., PNAS, 2003, 100(4),1700-1705）、「アルマジロ反復」、「ロイシンリッチ反復」又は「テトラトリコペプチド反復」のような反復ドメインを有する任意のタンパク質からなる群より選択される構造であることができる。また毒素（例えば、サソリ、昆虫、植物又は軟体動物の毒素のような）又はニューロンの一酸化窒素合成酵素（ＰＩＮ）のタンパク質阻害剤からの足場誘導体を挙げることもできる。

以下の調製例及び実施例は、本発明を説明するものであるが、いかなる形においてもそれを限定しない。

一般手順
商業的供給源から得られた全ての試薬は、さらなる精製をせずに使用した。無水溶媒は、商業的供給源から入手し、さらなる乾燥をせずに使用した。

フラッシュクロマトグラフィーを、プレ・パックシリカゲルカートリッジを用いるISCO CombiFlash Rf 200iで実施した（RediSep（登録商標）R_f Gold High Performance）

薄層クロマトグラフィーを、Merck Type 60 F254シリカゲルでコーティングされた５×１０cmプレートを用いて行った。

マイクロ波加熱を、Anton Parr MonoWave又はCEM Discover（登録商標）機器で実施した。

分取ＨＰＬＣ精製は、特記の無い限り、ＵＶダイオードアレイ検出（２１０〜４００nm）を備え、流速１１８mL／分で作動し、溶離液として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する、Gemini-NX（登録商標）１０μM Ｃ１８、２５０mm×５０mm（内径）カラムのArmen Spot液体クロマトグラフィーシステムで実施した。

分析用ＬＣ−ＭＳ：陽又は陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで動作する、Agilent 6140 四重極型ＬＣ／ＭＳを備えたAgilent HP1200の高速液体クロマトグラフィー質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により、本発明の化合物を特徴付けた。分子量スキャン範囲は１００〜１３５０である。平行ＵＶ検出は、２１０nm及び２５４nmで行った。試料は、ＡＣＮ中又はＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（１：１）中の１mM溶液として、５μLのループ注入で供給された。ＬＣＭＳ分析は、２つの機器で実施し、そのうちの１つは塩基性溶離液を用いて、もう一方は酸性溶離液を用いて操作した。

塩基性ＬＣＭＳ： Gemini-NX、３μm、Ｃ１８、５０mm×３．００mm（内径）カラム２３℃にて、流速１mL／分、５mM重炭酸アンモニウム（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を使用、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。

酸性ＬＣＭＳ： ZORBAX Eclipse XDB-C18、１．８μm、５０mm×４．６mm（内径）カラム４０℃にて、流速１mL／分、０．０２％v/v ギ酸水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．０２％v/v ギ酸（溶媒Ｂ）を使用、勾配は、様々な期間／一定期間に亘って１００％溶媒Ａから開始し、１００％溶媒Ｂで終了。

^１Ｈ−ＮＭＲ測定は、溶媒としてＤＭＳＯ−ｄ_６又はＣＤＣｌ_３を用い、Bruker Avance III 500 MHz分光計及びBruker Avance III 400 MHz分光計で実施した。^１ＨＮＭＲデータは、内部標準として溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ−ｄ_６について２．５０ppm及びＣＤＣｌ_３について７．２６ppm）を用い、百万分率（ppm）で表すデルタ値の形態である。分裂パターンは次のように指定されている：s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、quint（クインテット）、m（マルチプレット）、br s（ブロードシングレット）、dd（ダブレットのダブレット）、td（ダブレットのトリプレット）、dt（トリプレットのダブレット）、ddd（ダブレットのダブレットのダブレット）。

ガスクロマトグラフィーと低分解能質量分析との組み合わせは、０．２５μm ＨＰ−５ＭＳコーティングの１５m×０．２５mmカラム及びキャリアガスとしてヘリウムを使用する、Agilent 6850ガスクロマトグラフ及びAgilent 5975C質量分析計で実施した。イオン源：ＥＩ^＋、７０eV、２３０℃、四重極型：１５０℃、インターフェース：３００℃。

ＨＲＭＳは、Shimadzu IT-TOF、イオン源温度２００℃、ＥＳＩ＋／−、イオン化電圧：（＋−）４．５kVで測定した。質量分解能最少１００００。

元素分析を、Thermo Flash EA 1112元素分析計で実施した。

略語のリスト
略語名称
Ａｃアセチル
ＡＩＢＮ２−［（１−シアノ−１−メチル−エチル）アゾ］−２−
メチル−プロパンニトリル
ＡｔａＰｈｏｓビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）
ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＩＰＡジイソプロピルアミン
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ｅｑ．当量
Ｅｔエチル
ＨＭＤＳヘキサメチルジシラザン
^ｉＰｒイソプロピル
Ｍｅメチル
ＭｅＣＮ, ＡＣＮアセトニトリル
ＮＢＳＮ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳＮ−クロロスクシンイミド
^ｎＢｕｎ−ブチル
Ｐｈフェニル
r.t. 室温
^ｔＢｕ tert−ブチル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ２−ジ（tert−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−
トリイソプロピルビフェニル
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン

一般手順Ｉ：
工程Ａ
１当量の適切なアルコール及び１．２当量のピリジンをＤＣＭ（１．２mL／mmol）に溶解した。１．０５当量のクロロギ酸１−クロロエチルを、窒素下、−７８℃でゆっくりと加え、反応混合物を−７８℃で３時間撹拌した。低温の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらなる精製をせずに使用した。

工程Ｂ
１当量の調製例１２、調製例１３又は調製例１４を窒素下、ＤＭＦ（２０ml／mmol）に溶解した。６．７当量のＣｓ_２ＣＯ_３及び８当量の炭酸１−クロロエチル試薬を加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それをＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、適切な炭酸誘導体を立体異性体の混合物として得た。

一般手順ＩＩ：
工程Ａ
１．０５当量のアミン試薬及び１．１５当量のピリジンをＤＣＭ１．３mL／mmolに溶解し、次に１当量のクロロギ酸１−クロロエチルを窒素下、−７８℃で加えた。反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、−７８℃で撹拌した。低温の混合物を濾過し；濾液を、３０℃の浴を用いながら、減圧下（３０mbar）で濃縮した。粗生成物を、さらなる精製をせずに、３時間以内に用いた。

工程Ｂ
１当量の調製例１２、調製例１３又は調製例１４を窒素下、ＤＭＦ２０ml／mmolに溶解した。１０当量のＣｓ_２ＣＯ_３、次に８当量のカルバミン酸試薬（ＤＭＦ中の工程Ａからの粗生成物の０．８M 溶液）を加えた。反応混合物を、さらなる変換が達成されなくなるまで、室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それを酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びアセトニトリルを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、カルバミン酸誘導体を得た。

調製例１：５−ブロモ−４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
工程Ａ：６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
機械撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた２Ｌの丸底フラスコに、酢酸４３３mL、硫酸１３mL及び水８７mLの溶液を入れた。３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン６９．３ｇ（０．４６mol）、過ヨウ素酸５１．９ｇ（０．２３mol）及びヨウ素１０４ｇ（０．４１mol）を、撹拌下の溶液に加え、６０℃に１時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷やし、濾別し、酢酸と水（５：１）との混合物で、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を風乾した。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)

工程Ｂ：４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
機械撹拌機、温度計、還流冷却器及びＣａＣｌ_２−管を備えた１Ｌ丸底フラスコに、オキシ塩化リン１１３mL及びＮ，Ｎ−ジメチルアニリン３５mL（０．２９mol）を入れた。６−ヨード−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７５．５４ｇ（０．２７mol）を混合物に５分間の間に少しずつ加えた。反応混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた懸濁液を１０℃に冷却し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、１０分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾した。ベージュ色の結晶質固体を得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)

工程Ｃ：調製例１
機械撹拌機、温度計及びバブラーを備えた２Ｌの丸底フラスコに、アセトニトリル６００mLを入れた。４−クロロ−６−ヨード−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン８４．９ｇ（０．２９mol）、ＮＢＳ５０．９ｇ（０．２９mol）及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体８．５mLを加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮＢＳ２２．９ｇ（０．１２mol）を混合物に３回に分けて加えた。懸濁液を０℃に冷却した後、さらに１時間撹拌し、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、風乾した。調製例１をベージュ色の結晶質固体として得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.88 (s, 1H)

調製例２：５−ブロモ−４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
調製例１７５．０８ｇ（２００mmol）、２−（４−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５３．６３ｇ（２４０mmol）、炭酸セシウム１３０ｇ（４００mmol）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２２．２４５ｇ（１０mmol）及び^ｔＢｕＸ−Ｐｈｏｓ８．５０ｇ（２０mmol）を、２Ｌのフラスコに入れた。ＴＨＦ６００mL及び水２００mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物を、アセトニトリル２５０mL中で超音波処理し、再び濾過した。次に調製例２をＥｔＯＨ／ＴＨＦ（２：１）から結晶化させた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)

調製例３：エチル（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート
２−メチルフェニルアセタート６０．０７ｇ（４００mmol）及びＮＢＳ１０６．８ｇ（６００mmol）を、１Ｌフラスコに入れた。シクロヘキサン５００mLを加え、次に強力に撹拌しながらＡＩＢＮ３．２８４ｇ（２０mmol）を３０分間かけて加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、８０℃で撹拌し、次に室温に冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、さらなる精製をせずに工程Ｂで用いた。

工程Ｂ：調製例３
無水ＬｉＣｌ２３．１０ｇ（５４５mmol）及び無水ＺｎＣｌ_２６５．３６ｇ（４７９．６mmol）を、２Ｌのフラスコに入れ、次に１６０℃で０．１mmＨｇ下、１時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下、室温に冷やした後、削状マグネシウム２６．４９ｇ（１０９０mmol）及び乾燥予備冷却した（０℃）ＴＨＦ１Ｌを加えた。得られた混合物を氷浴中に浸漬し、次に３０分間撹拌した。

［２−（ブロモメチル）フェニル］アセタート（工程Ａからの粗生成物）１００ｇ（約４３６mmol）を乾燥ＴＨＦ１２０mLに溶解し、予備冷却した無機物に１５分間かけて加えた。試薬の添加の後、得られた混合物を、温度を０〜５℃に維持しながら、４５分間撹拌した。混合物に、２−オキソ酢酸エチル６４．８２mL（６５４mmol、トルエン中５０％）を５分間かけて加え、得られた混合物をさらに１５分間撹拌した。

混合物から残りの無機物を濾過により除去し、次にＭｅＯＨ５００mLを濾液に加えた。この混合物を、フェノール性酸素からアルキル酸素への分子内アセチル基移動が完了するまで、撹拌した。混合物に酢酸３０mLを加え、次に揮発物を減圧下蒸発させた。残留物に水３５０mLを加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３及びブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物に、ヘキサン１００mLを加え、それを０℃で３０分間撹拌した。形成した白色の結晶を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄して鏡像異性体を生成し、それをキラルクロマトグラフィーにより分離した。
カラム：ＯＤ；溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＨ；先に溶離した（Ｓ）−鏡像異性体は、９９．８％ｅｅ（鏡像体過剰率）で回収し、後から溶離した（Ｒ）−鏡像異性体は、調製例３として９９．９％ｅｅで回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.53 (s, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.71 (t, 1H), 5.10 (dd, 1H), 4.05 (q, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)

調製例４：エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
工程Ａ：エチル（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−オキシフェニル）プロパノアート
調製例３１０３．３ｇ（４０９mmol）を３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン２８０mLに溶解した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物３００mgを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。次にそれを酢酸エチル１Ｌで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液２００mLで、次に水２００mLで洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次にそれを、ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ：調製例４
エチル（２Ｒ）−２−アセトキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート１３７．５７ｇ（４０９mmol）をエタノール６００mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液２０mL（エタノール中１M ）を加え、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物をその体積の半分まで濃縮し、次に水３００mL及びブライン３００mLを加え、それを酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。出発物質のエナンチオ純度は保存された。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの1:1の混合物) δ 7.16 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.04-4.02 (q, 2H), 3.73-3.56 (m, 2H), 3.06-3.04-2.74-2.71 (dd, 2H), 1.95-1.64 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.12-1.10 (t, 3H)

調製例５：エチル（２Ｒ）−２−［５−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラ−ヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
調製例２４８．４５ｇ（１４１mmol）、調製例４４５．６３ｇ（１５５mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３１３７．８ｇ（４２３mmol）を、２Ｌのフラスコに入れた。tert−ブタノール１．４Ｌを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、７０℃で撹拌した。溶媒約１Ｌを減圧下で蒸発させ、次にそれを水で希釈し、２M ＨＣｌを用いてｐＨを８にし、次にそれをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例５をジアステレオ異性体の混合物として得た。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 8.67-8.66 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.43 (dm, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 7.08-7.06 (dm, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.87-5.70 (dd, 1H), 5.60-5.55 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H), 3.80-3.48 (m, 2H), 3.52-3.49 (dd, 1H), 3.19-3.17 (dd, 1H), 2.09-1.49 (m, 6H), 1.15-1.10 (t, 3H)
HRMS C₂₈H₂₆BrFN₂O₅Sの計算値: 600.0730, 実測値: 601.0809/601.0798 (M+H)

調製例６：２−クロロ−３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール
工程Ａ：（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン
４−ブロモ−２−クロロ−フェノール２０．８ｇ（１００mmol）を乾燥ＴＨＦ１５０mLに溶解し、次にＨＭＤＳ２４．２ｇ（１５０mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮し、得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)

工程Ｂ：４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール
ヘキサン中の^ｎＢｕＬｉ溶液４８mL（２．５M、１２０mmol）を、乾燥ＴＨＦ２５０mL中の乾燥ＤＩＰＡ１２．１ｇ（１２０mmol）の溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃で滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に（４−ブロモ−２−クロロ−フェノキシ）−トリメチル−シラン２８．０ｇ（１００mmol）を滴下した。２．５時間後、ＭｅＩ２１．３ｇ（１５０mmol）を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物をＮＨ_４ＯＨ溶液１００mL及びＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を純粋なヘキサン（１５０〜１５０mLアリコート）と共に数回還流し、デカントすると黒色のタールが後に残った。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、粗生成物１９．０ｇを得て、さらなる精製をせずに使用した。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)

工程Ｃ：（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン
ＨＭＤＳ２０．８ｇ（１２９mmol）を、乾燥ＴＨＦ１５０mL中の４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノール１９．０ｇ（８６．０mmol）の溶液に加えた。混合物をアルゴンバルーン下、８５℃で１．５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらなる精製をせずに用いた。 ¹H NMR (200 MHz, CDCl₃): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)

工程Ｄ：調製例６
乾燥ＴＨＦ２５０mL中の（４−ブロモ−２−クロロ−３−メチル−フェノキシ）−トリメチル−シラン２５．２ｇ（８６．０mmol）の溶液をアルゴン下、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中の^ｎＢｕＬｉ３８mL（２．５M、９４．６mmol）を滴下した。５分後、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン１９．２ｇ（１０３mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物がゆっくりと室温に温まるのにまかせた。次に混合物をＮＨ_４Ｃｌ溶液２００mLに加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶離剤としてヘキサン及びＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルパッドに通した。粗生成物をＥｔＯＡｃとヘキサンとの混合物から再結晶化させて、調製例６を得た。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)

調製例７：エチル（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
調製例５１８６．６ｇ（３１０．３mmol）及び調製例６９９．９９ｇ（３７２．３mmol）をＴＨＦ１．２Ｌに溶解し、次に水３００mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３２０２．２ｇ（６２０．６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ１１．０ｇ（１５．５１mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。揮発物の大部分を減圧下で蒸発させ、次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。振盪した後、２M ＨＣｌで水相のｐＨを８にした。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ジアステレオ異性体を、溶離剤としてヘプタン及び酢酸エチルを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより分離した。後から溶出したジアステレオ異性体の対を、調製例７として回収した。
¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆, ジアステレオマーの１：１の混合物): 10.27 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.16-7.14 (d, 1H), 7.12 (m ,1H), 7.00 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.74-6.73 (t, 1H), 6.34-6.36 (d, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 5.54-5.41 (dd, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.68-3.54 (m, 2H), 3.10-3.07 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H), 1.98-1.90 (br s, 1H), 1.85-1.83 (s, 3H), 1.79 (br s, 2H), 1.64 (br s, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 (br s, 1H), 1.09-1.08 (t, 3H)
HRMS: (M+H) = 663.1728及び663.1717

調製例８：エチル（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−５−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−テトラヒドロピラン−２−イルオキシフェニル）プロパノアート
調製例７１３２．３ｇ（１９９．５mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール４３．１７ｇ（２９９．３mmol）及びＰＰｈ_３９４．２０ｇ（３５９．１mmol）を、乾燥トルエン１Ｌに溶解し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート７８．０９ｇ（３３９．２mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、Ｎ_２下、５０℃で撹拌した。トルエン９８０mLを蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏ５００mLを加え、混合物を撹拌し、超音波処理した。沈殿した白色の結晶を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して、純粋なトリフェニルホスフィンオキシド６５．９ｇを与えた。濾液を減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例８を得た。 MS:(M+H)⁺ = 789.2

調製例９：エチル（２Ｒ）−２−［（５Ｓ_ａ）−［３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−（２−ヒドロキシフェニル）プロパノアート
調製例８１９９．５mmolをＥｔＯＨ１Ｌに溶解し、次にＥｔＯＨ中の１．２５M ＨＣｌ１Ｌを加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。ＥｔＯＨの大部分を蒸発させ、次にＥｔ_２Ｏを加え、沈殿したＨＣｌ塩（白色の固体）を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。ＨＣｌ塩を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で注意深く処理し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、調製例９を与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.53 (br s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.16 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.53 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.46 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 2.92 (dd, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.53 (br s, 4H), 2.44 (dd, 1H), 2.36 (br s, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
HRMS C₃₇H₃₈ClFN₄O₅Sの計算値: 704.2235, 実測値: 705.2288 (M+H)

調製例１０：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成したＭｅＯＨを蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が停止したとき（ヘッド温度６５℃にて）、反応混合物を真空蒸留（３０mbarまでゆっくりと圧力を下げていく）して副生成物及び未反応の出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分を１０７〜１１８℃のヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）で回収して、黄色の油状物を与えた。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)

調製例１１：［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
工程Ａ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の２−メトキシベンズアミジン塩酸塩（１．２当量）と調製例１０（１当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)

工程Ｂ：調製例１１
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン２６１mg（１．０mmol）をジオキサン中のＨＣｌ２mL（４M 溶液）に溶解し、次に水２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、次にＮａＯＨ３２０mg（８．０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製例１１を与えた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)

調製例１２：（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ
１当量の調製例９、２当量の調製例１１及び２当量のトリフェニルホスフィンを無水トルエン（フェノールについて０．２M ）に溶解し、次に２当量のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤として酢酸エチル及びメタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。

工程Ｂ
得られた中間体を、ジオキサン−水１：１（１０mL／mmol）に溶解し、１０当量のＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、溶離剤として２５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを使用する分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。 HRMS C₄₇H₄₄ClFN₆O₆Sの計算値: 874.2716; 実測値 438.1415 (M+2H)

調製例１３：（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
工程Ａ：４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノール３０．１６ｇ（１５０mmol）を１，２−ジクロロエタン７５mLとアセトニトリル７５mLとの混合物に溶解し、次にＮＣＳ４０．０６ｇ（３００mmol）を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)

工程Ｂ：１−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン
ＭｅＣＮ３００mL中の４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール２６．０ｇ（９６．３mmol）及びＫ_２ＣＯ_３２６．６０ｇ（１９２．６mmol）の溶液に、ＭｅＩ６．６mL（１０５．９mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、さらなる精製をせずに次の工程で用いた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)

工程Ｃ：２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−ベンゼン１０．０ｇ（３５．２mmol）を窒素下、乾燥ＴＨＦ３６０mLに溶解し、ドライアイス−アセトンを用いて−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ２３．２mL（ヘキサン中１．６M ）（３７．０mmol）を加え、混合物を１５分間撹拌し、次に２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン８．６mL（４２．２４mmol）を加え、混合物を室温に温まるにまかせた。それをブラインでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)

工程Ｄ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−ブロモチオフェン−３−カルボキシラート３．９２ｇ（１６．６８mmol）及び２−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン９．９ｇ（３０．０mmol）をジオキサン１４０mLに溶解し、次に水４０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３１０．８７ｇ（３３．３６mmol）を加えた。次にＡｔａＰｈｏｓ５９０mg（０．８３mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、還流温度で撹拌した。次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+NH4)⁺= 376.0538

工程Ｅ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）チオフェン−３−カルボキシラート２．６５ｇ（７．３８mmol）をアセトニトリル７５mLに溶解し、次にフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体２．２mL（１６．２３mmol）及びＮ−ヨードスクシンイミド３．６５ｇ（１６．２３mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)

工程Ｆ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート
４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，５−ジヨード−チオフェン−３−カルボキシラート５．２９ｇ（８．６６mmol）を乾燥ＴＨＦ９０mLに溶解し、次にアルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体６．７mL（ＴＨＦ中１．３M ）（８．６６mmol）を加え、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)

工程Ｇ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−ヨード−チオフェン−３−カルボキシラート４．２０ｇ（８．６６mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸１．８２ｇ（１３．０mmol）をジオキサン８０mLに溶解し、次に水２０mLに溶解したＣｓ_２ＣＯ_３５．６４ｇ（１７．３２mmol）を加えた。次にＰｄ（ＰＰｈ_３）_４５００mg（０．４３mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、８０℃で撹拌した。次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+H)⁺ = 453.0498

工程Ｈ：エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１．９７ｇ（４．３４mmol）を乾燥アセトニトリル４０mLに溶解し、次にテトラフルオロホウ酸ニトロニウム５７６mg（４．３４mmol）を加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをＤＣＭ及びブラインで希釈した。相分離の後、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラートを得た。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)

工程Ｉ：エチル２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート
エチル４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−２−ニトロ−チオフェン−３−カルボキシラート１．８５ｇ（３．７１mmol）を、酢酸９０mLと水１８mLとの混合物に溶解し、次に亜鉛粉末２．４３ｇ（３７．１mmol）を少しずつ加え、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラートを得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS (M+H)⁺ = 456.0598

工程Ｊ：５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
エチル２−アミノ−４−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−（４−フルオロフェニル）チオフェン−３−カルボキシラート１．１０ｇ（２．３５mmol）をホルムアミド２０mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、１５０℃で撹拌した。次にそれを水に注ぎ、沈殿した生成物を濾過により回収して、５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS (M+H)⁺ = 449.0289

工程Ｋ：４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン７００mg（１．５６mmol）をオキシ塩化リン６mLに溶解し、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで、９０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に粗生成物に氷水を加え、それを１０分間超音波処理した。沈殿した生成物を濾過により回収して、４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを与えた。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)HRMS (M+H)⁺= 466.9954

工程Ｌ：２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノール
ＤＣＭ１５mL中の４−クロロ−５−（３，５−ジクロロ−４−メトキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン７００mg（１．５０mmol）の撹拌した溶液に、三臭化ホウ素３．０mL（ＤＣＭ中１M ）（３．０mmol）を０℃で加え、混合物を室温に温まるにまかせ、それを、さらなる変換が観察されなくなるまで撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノール及び４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールを、３７：６３の混合物の生成物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H)及び10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS (M+H)⁺ = 452.9800及び496.9287

工程Ｍ：４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン
２，６−ジクロロ−４−［４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３，５−ジメチル−フェノールと４−［４−ブロモ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールとの混合物３００mg（０．６２mmol）、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノール２８６mg（１．９８mmol）及びトリフェニルホスフィン５２０mg（１．９８mmol）を、乾燥トルエン１０mLに溶解し、次にアゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル４６０mg（１．９８mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、粗中間体を、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン及び４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンを、３５：６５の混合物の生成物として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)及び8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)HRMS (M+H)⁺ = 579.0968及び623.0455

工程Ｎ：（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン
１，１−ジメトキシプロパン−２−オン５０２．１ｇ（４．２５mol）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンアミン５０６．４ｇ（４．２５mol）を、２Ｌのフラスコ中で混合し、１０５℃で３時間撹拌した。形成したＭｅＯＨを蒸留により連続的に除去した。ＭｅＯＨ形成が停止した時（６５℃のヘッド温度で）、反応混合物を真空蒸留（圧力をゆっくりと３０mbarに下げながら）して、副生成物及び未反応出発物質を除去した。粗生成物を０．１mbarで蒸留した。画分を１０７〜１１８℃のヘッド温度（浴温度１６０〜１６５℃）で回収して、黄色の油状物を与えた。 ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆): 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)

工程Ｏ：４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン
乾燥メタノール（０．５mL／mmol）中の２−メトキシベンズアミジン酢酸塩（１．２当量）と（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−１，１−ジメトキシ−ブタ−３−エン−２−オン（１．０当量）との混合物に、ナトリウムメトキシド（１．２当量）を少しずつ加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷やし、減圧下で濃縮した。残留物に水を加え、それをＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジンを与えた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)

工程Ｐ：［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール
４−（ジメトキシメチル）−２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン２６１mg（１．００mmol）をジオキサン中のＨＣｌ２mL（４M 溶液）に溶解し、次に水２mLを加え、この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷やし、次にＮａＯＨ３２０mg（８．０mmol）を少しずつ加えた。１０％Ｋ_２ＣＯ_３溶液を用いてｐＨを８に調整し、次に水素化ホウ素ナトリウム７６mg（２．０mmol）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水５mLで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン及びＥｔＯＡｃを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記生成物を与えた。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)

工程Ｑ：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸
調製例３３７．８４ｇ（１５０mmol）、［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メタノール４８．６５ｇ（２２５mmol）及びトリフェニルホスフィン５９．０１ｇ（２２５mmol）を、無水トルエン１６０mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート１０２．４７mL（２２５mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素下、５０℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させた。次にＥｔ_２Ｏ４００mLを加え、混合物を超音波処理し、濾過（ＰＰｈ_３を除去するために）した。Ｅｔ_２Ｏを減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ１３０mLに溶解し、次にＨ_２Ｏ１３０mL中のＮａＯＨ３０ｇを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれを２M ＨＣｌで酸性化し、ＴＨＦを減圧下で除去した。ＤＣＭ３００mLを加え、沈殿物を濾過し、冷温のＨ_２Ｏ及びＤＣＭで洗浄し、減圧下で乾燥させて、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸を得た。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.88 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49-7-44 (m, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.17-7.11 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.81 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H), 2.44 (dd, 1H)

工程Ｒ：エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパン酸５１．７ｇ（１３６mmol）をＥｔＯＨ５２０mLに溶解し、次に濃Ｈ_２ＳＯ_４２０mLを加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、６０℃で撹拌した。次にそれを水で希釈し、濃ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。 HRMS C₂₃H₂₄N₂O₅の計算値: 408.1685, 実測値: 409.1757 (M+H)

工程Ｓ：調製例１３
４−クロロ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンと４−ブロモ−５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジンとの混合物２００mg（０．３３mmol）、エチル（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアート２１１mg（０．５２mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３２０２mg（０．６２mmol）を、tert−ブタノール５mLに溶解し、混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、７０℃で撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、次にそれをブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤としてＥｔＯＡｃ及びメタノールを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｒ）−２−［５−［３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ−３−［２−［［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ］フェニル］プロパノアートを得た。

得られた中間体をジオキサン−水１：１５mL（１０mL／mmol）に溶解し、ＬｉＯＨ×Ｈ_２Ｏ１４５mg（３．４５mmol）を加えた。混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、室温で撹拌した。次にそれをブラインで希釈し、２M ＨＣｌで中和し、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、溶離剤として５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液及びＭｅＣＮを用いる分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、調製例１３を得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): 8.89 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.45 (td, 1H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.04 (td, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.45 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 2.79-2.74 (m, 2H), 2.67-2.38 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (dd, 1H), 1.73 (s, 3H)
HRMS (M+2H)²⁺= 462.1310

調製例１４：（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］
フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸
調製例１３に記載の手順を用い、４−ブロモ−３，５−ジメチル−フェノールを４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３，５−ジメチル−フェノールの代わりに用い、工程Ｂから直接出発して、調製例１４を得る。

実施例１：１−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしてのメタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例１を得た。 HRMS C₅₁H₅₀ClFN₆O₉Sの計算値: 976.3033; 実測値 489.1604及び489.1572 (M+2H)

実施例２：１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例２を得た。 HRMS C₅₂H₅₂ClFN₆O₉Sの計算値: 990.3189; 実測値 496.1649及び496.1685 (M+2H)

実施例３：１−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしての２−プロパノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例３を得た。 HRMS C₅₃H₅₄ClFN₆O₉Sの計算値: 1004.3345; 実測値 503.1766 (M+2H)

実施例４：１−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしての２−メチル−２−プロパノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例４を得た。 HRMS C₅₄H₅₆ClFN₆O₉Sの計算値: 1018.3502; 実測値 510.1837 (M+2H)

実施例５：１−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしてのシクロペンタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例５を得た。 HRMS C₅₅H₅₆ClFN₆O₉Sの計算値: 1030.3502; 実測値 516.1817 (M+2H)

実施例６：１−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及び適切なアルコールとしての１−オクタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例６を得た。 HRMS C₅₈H₆₄ClFN₆O₉Sの計算値: 1030.3502; 実測値 538.2133及び538.2149 (M+2H)

実施例７：１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Ａにおいて２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例７を得た。 HRMS C₅₂H₅₃ClFN₇O₈Sの計算値: 989.3349; 実測値 495.6740及び495.6738 (M+2H)

実施例８：１−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としてのジエチルアミンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例８を得た。 HRMS C₅₄H₅₇ClFN₇O₈Sの計算値: 1017.3662; 実測値 509.6902 (M+2H)

実施例９：１−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチルモルホリン−４−カルボキシラート
調製例１２及びアミン試薬としてのモルホリンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例９を得た。 HRMS C₅₄H₅₅ClFN₇O₉Sの計算値: 1031.3455; 実測値 516.6826及び516.6821 (M+2H)

実施例１０：１−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としての２−メトキシエタンアミンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例１０を得た。 HRMS C₅₃H₅₅ClFN₇O₉Sの計算値: 1019.3455; 実測値 510.6809及び510.6813 (M+2H)

実施例１１：１−｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としての２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミンを用いて一般手順ＩＩを用い、実施例１１を得た。 HRMS C₅₆H₆₁ClFN₇O₁₀Sの計算値: 1077.3873; 実測値 539.7029及び539.7017 (M+2H)

実施例１２：１−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２及びアミン試薬としての２−（メチルアミノ）酢酸メチル塩酸塩を用い、工程Ａにおいて２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例１２を得た。 HRMS C₅₄H₅₅ClFN₇O₁₀Sの計算値: 1047.3403; 実測値 524.6782及び524.6781 (M+2H)

実施例１３：（ホスホノオキシ）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１２７００mg（０．８mmol）、リン酸クロロメチルジ−tert−ブチル２３３mg（０．９mmol）、ヨウ化ナトリウム２４０mg（１．６mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３５２１mg（１．６mmol）を、ＤＭＦ８mLに溶解し、反応混合物を、さらなる変換が観察されなくなるまで、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ及びＭｅＯＨを用い、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジ−tert−ブチルエステル中間体を得た。

ジ−tert−ブチルエステル１６０mg（０．１５mmol）をＤＣＭ８mLに溶解し、氷水浴で冷却した。ＴＦＡ４mLをゆっくりと混合物に加えた。ＴＦＡの添加の後、混合物をさらに１５分間撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮し、塩の形体の粗生成物を得た。ギ酸溶液及びＡＣＮを用いる分取ＨＰＬＣに続いて、凍結乾燥により実施例１３を白色の固体として得た。HRMS C₄₈H₄₇ClFN₆O₁₀PSの計算値: 984.2485; 実測値 493.1338 (M+2H)

実施例１４：１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１４及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例１４を得た。

実施例１５：１−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１３及び適切なアルコールとしてのエタノールを用いて一般手順Ｉを用い、実施例１５を得た。HRMS C₅₃H₅₃Cl₂FN₆O₉Sの計算値: 1038.2955; 実測値 520.1543及び520.1549 (M+2H)²⁺

実施例１６：１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１４及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Ａで２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例１６を得た。

実施例１７：１−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
調製例１３及びアミン試薬としてのジメチルアミン塩酸塩を用い、工程Ａで２．１５当量のピリジンを適用して一般手順ＩＩを用い、実施例１７を得た。 HRMS C₅₃H₅₄Cl₂FN₇O₈Sの計算値: 1037.3115; 実測値 519.6616及び519.6632 (M+2H)²⁺

薬理学的研究
実施例Ａ：蛍光偏光技術によるＭｃｌ−１の阻害
各化合物の相対的結合能力を、蛍光偏光法（ＦＰ）によって測定した。同方法は、Ｍｃｌ−１タンパク質（Ｍｃｌ−１はUniProtKB（登録商標）プライマリアクセッション番号：Q07820に対応する）に結合して増加した異方性（読み取り装置を使用してミリ−偏光（ｍＰ）単位で測定される）を導くフルオレセイン標識リガンド（フルオレセイン−βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH； mw 2,765）を利用するものであった。リガンドとして同じ部位に競合的に結合する化合物の添加は、mP単位の減少によって示される、系内の非結合リガンドのより高い比率をもたらす。

各化合物の１１点段階希釈を、ＤＭＳＯ中で調製し、２μLを、平底、低結合性の３８４ウェルプレート（最終ＤＭＳＯ濃度５％）に移した。次いで、フルオレセイン標識リガンド（最終濃度１nM ）及びＭｃｌ−１タンパク質（最終濃度５nM ）を含有する緩衝液（１０mM ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸［ＨＥＰＥＳ］、１５０mM ＮａＣｌ、０．０５％ Tween 20、ｐＨ７．４）３８μLを加えた。

アッセイプレートを室温で約２時間インキュベートした後、ＦＰをBiomek Synergy2 読み取り装置（Ex. 528nm、Em. 640nm、カットオフ値510nm）で測定し、mP単位を算出した。試験化合物（用量が増加してゆく）の結合を、「５％ＤＭＳＯのみ」と「１００％阻害」対照との間で確立された範囲と比較した、mPの減少％として表した。１１点用量応答曲線は、4-Parameter Logistic Model（Sigmoidal Dose-Response Model）を使用してXL-Fitソフトウェアでプロットし、mPの５０％の減少を示した阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定した。結果を下記の表１に示す。

結果は、本発明の化合物が、上記のＭｃｌ−１タンパク質と蛍光ペプチドとの間の相互作用を阻害することを示す。

実施例Ｂ：インビトロ細胞毒性
細胞毒性の研究をＨ９２９多発性骨髄腫株で実施した。細胞をマイクロプレートに分注し、試験化合物に４８時間曝露させる。次に、比色分析アッセイのMicroculture Tetrazolium Assay（Cancer Res., 1987, 47, 939-942）によって細胞生存率を定量する。

結果は、ＩＣ_５０（細胞生存率を５０％阻害する化合物の濃度）で表し、以下の表１に示す。

結果は、本発明の化合物が細胞毒性であることを示す。

実施例Ｃ：インビボでのＰＡＲＰ切断型の定量化
アポトーシスを誘導する本発明の化合物の能力は、切断されたＰＡＲＰレベルを測定することにより、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルにおいて評価される。
１．１０^７ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の１２〜１４日後、動物を、様々な化合物で静脈経路又は経口経路によって処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解し、ＰＡＲＰの切断型を、腫瘍溶解物中で定量化する。

定量化は、ＰＡＲＰの切断型を特異的にアッセイする、“Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform”試験を用いて実施される。これは、（処置マウスの切断ＰＡＲＰの量）を（対照マウスの切断ＰＡＲＰの量）で割った比率に相当する活性化係数の形で表される。

結果は、本発明の化合物が、インビボでＡＭＯ−１腫瘍細胞においてアポトーシスを誘導することができることを示している。

実施例Ｄ：インビボでの抗腫瘍活性
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、ＡＭＯ−１多発性骨髄腫細胞の異種移植片モデルで評価する。１×１０^７ＡＭＯ−１細胞を、免疫抑制マウス（ＳＣＩＤ株）に皮下移植する。移植の６〜８日後、腫瘍塊が約１５０mm³に達したとき、マウスを、毎日投与（５日間の処置）するスケジュールで（in a daily schedule）、様々な化合物で処置する。腫瘍塊を処置の開始から週２回測定する。

ΔＴ／Ｃ比（すなわち、（処置群の腫瘍体積／未処置対照群の腫瘍体積の比として定義される、生成物の活性の能力パラメータ）を用いて得られた結果は、本発明の化合物が、処置期間中に有意な腫瘍退縮を誘導することを示している。

実施例Ｅ：医薬組成物：錠剤
実施例１〜１７ならびに調製例１３及び１４から選択される化合物を５mgの用量で含有する１０００錠・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・５ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・２０ｇ
乳糖・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・・・２ｇ

Claims

式（Ｉ）：

｛式中、
◆ Ａは、下記基：

［式中、１は、酸素原子に結合しており、そして２は、フェニル環に結合している］を表し、
◆ Ｒ_１は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−Ｃｙ_６、又はハロゲン原子を表し、
◆ Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表すか、
あるいは、（Ｒ_２、Ｒ_３）、（Ｒ_３、Ｒ_４）、（Ｒ_４、Ｒ_５）のうち１つの対の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ Ｒ_６及びＲ_７は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−Ｃｙ_１、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表すか、
あるいは、対（Ｒ_６、Ｒ_７）の置換基は、２個の隣接する炭素原子に結合している場合、それらを有する炭素原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、生じた環は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−ＮＲ_１１Ｒ_１１’、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１、又はオキソより選択される基で置換され得ると理解され、
◆ Ｒ_８は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、−Ｃｙ_３、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルケニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−Ｃｙ_４、−アルキニル（Ｃ_２−Ｃ_６）−Ｏ−Ｃｙ_３、−Ｃｙ_３−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_４、ハロゲン原子、シアノ基、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_１２、又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_１２Ｒ_１２’を表し、
◆ Ｒ_９及びＲ_９’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_１を表すか、
あるいは、対（Ｒ_９、Ｒ_９’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる芳香族又は非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、そして可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解され、
◆ Ｒ_１０は、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２、−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＯＲ_９、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＯＲ_９、−ＳＯ_２−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ _９を表し、
◆ Ｒ_１１、Ｒ_１１’、Ｒ_１２及びＲ_１２’は、互いに独立して、水素原子、又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１３は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_ａは、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_ｂは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ_ｃ基、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基、又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ_ｃ）_２基を表し、
◆ Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、シクロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、又は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、
あるいは、対（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解され、
◆ Ｃｙ_１、Ｃｙ_２、Ｃｙ_３、Ｃｙ_４、Ｃｙ_５及びＣｙ_６は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表し、
◆ ｎは、０又は１に等しい整数であり、
下記：
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、３〜１０環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、３〜１０環員を含有し、かつ酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基（これには、縮合、架橋又はスピロ環系を含み得る）を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびに該アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、場合により置換されている（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｓ−、ヒドロキシ、オキソ（又は適切な場合には、Ｎ−オキシド）、ニトロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｒ’’、−（Ｃ＝ＮＲ’）−ＯＲ’’、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンより選択される１〜４個の基で置換されることが可能であり、Ｒ’及びＲ’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すと理解され、そして前記の可能な置換基の炭素原子の１個以上は、重水素化され得ると理解される｝で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５より選択される基の少なくとも１個が、水素原子を表さない、請求項１記載の化合物。
ｎが１に等しい整数である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はハロゲン原子を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１３が水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_４及びＲ_５が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
下記：

が、下記：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_９及びＲ_９’は、請求項１に定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
下記：

が、下記：

［Ｒ_９及びＲ_９’は、請求項１に定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
対（Ｒ_１、Ｒ_５）の置換基が同一であり、そして対（Ｒ_２、Ｒ_４）の置換基が同一である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_６が、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、又は−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_７が、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
下記：

が、下記：

［式中、Ｒ_１０は、請求項１に定義されたとおりである］を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_８が、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_９及びＲ_９’が、互いに独立して、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又は、対（Ｒ_９、Ｒ_９’）の置換基が、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素、硫黄及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成し、当該窒素は、水素原子、又は直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表している基で置換され得ると理解される、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１０が、−Ｃｙ_１、−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｏ−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２又は−Ｃｙ_１−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−Ｃｙ_２を表す、請求項１記載の化合物。
Ｃｙ_１が、ヘテロアリール基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｃｙ_２が、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基又はシクロプロピル基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１０が、−Ｃｙ_１−Ｃｙ_２［式中、Ｃｙ_１は、ピリミジニル基を表し、そしてＣｙ_２は、フェニル基、ピリジニル基、ピラゾリル基、モルホリニル基、フラニル基、又はシクロプロピル基を表す］を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_ａが、水素原子又はメチル基を表す、請求項１記載の化合物。
Ｒ_ｂが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−シクロアルキル基；−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_ｃＲ_ｃ’基［式中、Ｒ_ｃ及びＲ_ｃ’は、互いに独立して、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、あるいは、対（Ｒ_ｃ、Ｒ_ｃ’）の置換基は、それらを有する窒素原子と一緒になって、窒素原子に加えて、酸素及び窒素より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有し得る、５〜７環員からなる非芳香族環を形成する］；又は−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２基を表す、請求項１記載の化合物。
下記：
− １−［（メトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（プロパン−２−イルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（シクロペンチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（オクチルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジエチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノイル］オキシ｝エチルモルホリン−４−カルボキシラート；
− １−｛［（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−｛［（２−メトキシ−２−オキソエチル）（メチル）カルバモイル］オキシ｝エチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− （ホスホノオキシ）メチル（２Ｒ）−２−｛［（５Ｓ_ａ）−５−｛３−クロロ−２−メチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（エトキシカルボニル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート；
− １−［（ジメチルカルバモイル）オキシ］エチル（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパノアート
である、請求項１記載の化合物。
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、
式（ＩＩ）：

｛式中、Ａは、式（Ｉ）［式中、１は、塩素原子に結合しており、そして２は、臭素原子に結合している］について定義されたとおりである｝で示される化合物を出発物質として用い、
該式（ＩＩ）の化合物を、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、場合により置換されている直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表す］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＩＶ）の化合物をさらに、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５は、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表すか、又はＲ_Ｂ１及びＲ_Ｂ２は、それらを有する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成する］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、そしてＡｌｋは、先に定義されたとおりである］で示される化合物を生成し、
該式（ＶＩ）の化合物のＡｌｋ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−エステル官能基を加水分解して、式（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示されるカルボン酸を生成し、
これを、式（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］で示される化合物とのカップリングに供し、
式（Ｉ）の化合物を生成して、これを慣用の分離技術に従って精製してもよく、所望であれば、これを薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを慣用の分離技術に従ってその異性体に場合により分離することを特徴とし、
上記方法の過程で適切だと考えられるときにはいつでも、出発試薬の又は合成中間体のいくつかの基（ヒドロキシ、アミノ…）は、合成上の必要に応じて、保護され、続いて脱保護及び官能化されることができると理解される、
方法。
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩ_Ａ）：

［式中、
◆ Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’及びＲ_５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｔは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）カルボニルオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
対（Ｒ_１、Ｒ_５’）の置換基が同一であり、そして対（Ｒ_２’、Ｒ_４’）の置換基が同一である、請求項２３記載の化合物。
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩ_Ａ）：

［式中、
◆ Ｒ_２’、Ｒ_３’、Ｒ_４’及びＲ_５’は、互いに独立して、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりである］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
対（Ｒ_１、Ｒ_５’）の置換基が同一であり、そして対（Ｒ_２’、Ｒ_４’）の置換基が同一である、請求項２５記載の化合物。
（２Ｒ）−２−｛［５−｛３，５−ジクロロ−２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、請求項２６記載の化合物。
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩ_Ｂ）：

［式中、
◆ Ｒ_５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｔは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）カルボニルオキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基又はジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ_１、Ｒ_５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
合成中間体として、またアポトーシス促進剤としての使用のための化合物としての、請求項２２記載の式（ＶＩＩ）の化合物の特別な場合である、式（ＶＩＩ_Ｂ）：

［式中、
◆ Ｒ_５’は、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル（Ｃ_０−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−Ｏ−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−Ｒ_１０、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９’、−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）−ＮＲ_９−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_９’、−ＳＯ_２−ＮＲ_９Ｒ_９’、−ＳＯ_２−アルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）を表し、
◆ Ｒ_１、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_１３、Ａ及びｎは、式（Ｉ）について定義されたとおりであり、
そして、ここで、対（Ｒ_１、Ｒ_５’）の置換基は、同一である］
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体又はアトロプ異性体、あるいは薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。
（２Ｒ）−２−｛［５−｛２，６−ジメチル−４−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−３−（２−｛［２−（２−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル］メトキシ｝フェニル）プロパン酸である、請求項２９記載の化合物。
請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物を１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
アポトーシス促進剤としての使用のための、請求項３１記載の医薬組成物。
癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための、請求項３２記載の医薬組成物。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項３３記載の医薬組成物。
アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
癌の処置ならびに自己免疫及び免疫系疾患の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項３１記載の医薬組成物の使用。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物。
膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、黒色腫、悪性ヘモパシー、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵臓癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物の使用。
請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物であって、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤とともに使用される医薬組成物。
請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせを１つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
癌の処置における使用のための、請求項４０記載の医薬組成物。
癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項１〜２１又は請求項２３〜３０のいずれか一項記載の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせの使用。
放射線療法を必要とする癌の処置における使用のための、請求項３１記載の医薬組成物。