CN110381937A - Mcl-1抑制剂和紫杉烷化合物的组合及其用途和药物组合物 - Google Patents
Mcl-1抑制剂和紫杉烷化合物的组合及其用途和药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
包含MCL‑1抑制剂和紫杉烷化合物的组合及其组合物和用途。
Description
发明领域
本发明涉及MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物的组合。本发明还涉及所述组合在治疗癌症中的用途，特别是乳癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌和前列腺癌，更特别是乳癌和肺癌。还提供了适合于施用这类组合的药物制剂。
发明背景
癌症的特征是细胞增殖失控。抗有丝分裂剂和抗微管剂已经被开发用于癌症疗法，因为它们在细胞分裂中具有重要作用。有丝分裂机制的抑制产生了不同的结果阵列，主要导致细胞周期停滞和细胞死亡。抗微管剂如紫杉烷目前用于临床环境。例如，紫杉醇和多西他赛具有相似的临床活性谱，包括卵巢癌、肺癌、乳癌、膀胱癌和前列腺癌。紫杉烷是结合微管蛋白和抑制微管解聚、由此破坏微管装配和解构中牵涉的正常平衡和因此影响微管功能的抗有丝分裂剂。微管是细胞分裂所必须的，暴露于紫杉烷的细胞不能分裂。在紫杉烷治疗后的细胞周期停滞可最终导致细胞死亡，这归因于有丝分裂不成功。尽管抗癌疗法有进步，但是对更有效的、具有有限毒性的疗法长期存在需求。确实，与紫杉醇和多西他赛有关的毒性包括中性白细胞减少症作为主要的剂量限制毒性，以及显著的外周神经病。事实上，剂量降低在重度预治疗患者中是频繁的，以缓和这些毒性的严重性。在此之上，出现对紫杉烷的抗性也限制了其在临床中的应用。
细胞凋亡是一种高度调节的细胞死亡途径，其由各种细胞毒性刺激引发，包括致癌应激和化学治疗剂。已经表明，细胞凋亡的逃避是癌症的标志，并且许多化学治疗剂的功效依赖于内在线粒体途径的激活。BCL-2家族蛋白质的三个不同亚组控制内在凋亡途径：(i)促细胞凋亡BH3(BCL-2同源3)-only蛋白质；(ii)促存活成员如BCL-2本身、BCL-xL、BCL-W、MCL-1和BCL-2A1；和(iii)促细胞凋亡效应蛋白BAX和BAK(Czabotar等人,NatureReviews Molecular Cell Biology 2014,15,49-63)。在许多癌症中观察到BCL-2家族的抗细胞凋亡成员的超表达(Adams和Cory,Oncogene 2007,26,1324-1337)，用BH3-模拟药物如ABT-199(venetoclax)、ABT-263(navitoclax)和S63845进行的抗细胞凋亡蛋白质的药理学抑制已经作为治疗策略来诱导细胞凋亡和引起癌症中肿瘤消退(Zhang等人,DrugResist.Updat.2007,10,207-217；Kotschy等人,Nature 2016,538,477-482)。然而，已观察到对BH3-模拟物的抗性的机制(Choudhary等人,Cell Death and Disease 2015,6,e1593)，使用组合疗法可改善效力和延迟或甚至是消除抗性的发展。
乳癌是杂相疾病，可以基于基因表达模式分为至少五个主要的亚组：Luminal A、Luminal B(雌激素阳性,ER+)、HER2-扩增、basal-like(主要是三阴性乳癌或TNBC)和normal-like(Curtis等人,Nature 2012,486,346-352；Perou等人,Nature 2000,406,747-752)。这些亚型通常预测就对疗法的响应和抗性、转移模式和综合存活而言的临床行为。多种机制对肿瘤发展和对癌症疗法的抗性、包括逃避细胞死亡有贡献，这归因于BCL2家族的抗和促细胞凋亡成员之间的平衡失控(Merino等人,Oncogene 2016,35,1877-1887；Beroukim等人,Nature 2010,463,899-905；Wertz等人,Nature 2011,471,110-114；Goodwin等人,Cell Death Differ.2015)。在三阴性乳癌亚组中，与达到病理学完全响应的患者相比，新辅助疗法后的残留疾病伴有转移复发的高风险(Liedtke等人,J.Clin.Oncol.2008,26(8),1275-1281)。约70％的TNBC患者在新辅助化学疗法(例如紫杉醇或多西他赛)后未获得完全响应，遭受到非常差的结果，具有较高的转移复发可能性和仅60-70％的3-年综合存活。
肺癌分为非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)和良性肿瘤。约80％的所有肺癌对应于NSCLC，其可以进一步分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。肺癌是男性中与癌症相关的死亡的最常见的原因，是女性中在乳癌之后的第二个最常见的原因。虽然肺癌疗法已经显著地发展出靶向疗法，但是仍然非常需要新的疗法以改善治疗功效、减少副作用和避免出现抗性(Rothschild Cancers 2015,7(2),930-949)。
本发明提供了MCL-1抑制剂与紫杉烷化合物的新组合。结果表明，靶向MCL-1的有效小分子与抗微管活性剂联合在乳癌和肺癌细胞系中是高度协同的(图1-7；表1和4)。我们还证明，组合的破坏微管功能和MCL-1靶向在体内在乳癌PDX(患者衍生的异种移植物)模型中在耐受剂量处(图8和9)和在载有MDA-MB-231异种移植物的雌性裸鼠(一种三阴性乳癌模型)中在不同剂量处(图10-14)是有效的。采用不同的给药方案在TNBC的不同PDX模型中也观察到积极组合(图15)。通过有效的小分子抑制剂的组合已经证明了在体外和体内在耐受剂量处靶向MCL-1和破坏微管功能的协同作用。最后，在新辅助治疗后的残留肿瘤分析是研究化学抗性的主要的和未经开发的领域，因此我们在对化学治疗有抗性的PDX模型中进行了实验，证明了MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物的组合是有效的(实施例9)。
发明概述
本发明涉及包含如下的组合：
(a)式(I)的MCL-1抑制剂：
其中:
◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
◆X1、X3、X4和X5相互独立地表示碳原子或氮原子，
◆X2表示C-R26基团或氮原子，
◆表示该环是芳族的，
◆Y表示氮原子或C-R3基团，
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、羟基基团、羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-Cy8、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R2、R3、R4和R5相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被1至2个选自如下的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R6和R7相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R6、R7)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基基团、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R10表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、芳基烷基(C1-C6)基团、环烷基烷基(C1-C6)基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，
或者取代基对(R9、R10)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
◆R11和R11’相互独立地表示氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R11、R11’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被1至2个表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，和可以理解，可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy9、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
对于如此定义的铵可能的是，作为两性离子形式存在或具有单价阴离子抗衡离子，
◆R13、R13’、R14和R14’相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’基团或-O-P(O)(ORc)2基团，◆Rc和Rc’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基基团，或者取代基对(Rc、Rc’)与载有它们的氮原子一起形成有5至7个环成员组成的非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被表示直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10相互独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy9表示
或者Cy9表示杂芳基，其可以被选自如下的基团取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-M+)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；或-U-(CH2)q-NR21R21’，
◆R15表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16表示氢原子；羟基基团；羟基(C1-C6)烷基基团；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；
-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；
或-U-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；
-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；羟基基团；
羟基(C1-C6)烷基基团；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；
-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆M+表示可药用单价阳离子，
◆U表示价键或氧原子，
◆V表示-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆R18表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团，
◆R19表示氢原子或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆R20表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R21和R21’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(R21、R21’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团、-(CH2)p-NR24R24’基团或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(R22、R23)与载有它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’相互独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(R24、R24’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆R25表示氢原子、羟基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或氰基基团，
◆R27表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R28表示-O-P(O)(O-)(O-)基团、-O-P(O)(O-)(OR30)基团、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-C(O)-R29基团、-O-C(O)-OR29基团或-O-C(O)-NR29R29’基团；
◆R29和R29’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链氨基(C1-C6)烷基基团，
◆R30和R30’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或芳基烷基(C1-C6)基团，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
可以理解：
-“芳基”指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，
-“杂芳基”指由5-10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少一个芳族部分和含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”指含有3-10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”指含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团、任选被取代的直链或支链(C2-C6)烯基基团、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基基团、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基(或者酌情为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，可以理解，R’和R”相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，并且可以理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
所述式(I)化合物、它们的合成、它们在治疗癌症中的用途以及其药物组合物记载在WO 2015/097123、WO 2016/207216、WO 2016/207217、WO 2016/207225、WO 2016/207226和WO 2017/125224中，它们的内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，紫杉烷化合物选自紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛(cabazitaxel)、tesetaxel、(聚谷氨酸紫杉醇)、(nab-紫杉醇)、莱龙泰素(larotaxel)、taxoprexin、BMS-184476、红豆杉A、红豆杉B和红豆杉C等。
根据本发明的第一方面，提供了包含如下的组合：
(a)式(II)的MCL-1抑制剂，其为式(I)的MCL-1抑制剂的一种特定情况：
其中:
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、氰基、-NR11R11’、-Cy8或卤素原子，
◆R2、R3和R4相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者(R2、R3)、(R3、R4)对之一的取代基与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R6和R7相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R6、R7)的当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基基团、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R11和R11’相互独立地表示氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R11、R11’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，并且可以理解，可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11或-NH-C(O)-NH-R11，
◆R13、R13’、R14和R14’相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R25表示氢原子、羟基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7和Cy8相互独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆n是等于0或1的整数，
可以理解：
-“芳基”指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，
-“杂芳基”指由5-10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少一个芳族部分和含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”指含有3-10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”指含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)烯基基团、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基基团、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基(或者酌情为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，可以理解，R’和R”相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，并且可以理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
在其它实施方案中，本发明提供了包含如下的组合：
(a)如本文所述的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)选自紫杉醇或多西他赛的紫杉烷化合物，
或者
(a)如本文所述的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)选自紫杉醇或多西他赛的紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
在其它实施方案中，本发明提供了包含如下的组合：
(a)化合物1：(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐，和
(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
或者，本发明提供了组合，其包含：
(a)化合物2:(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或其可药用盐，和
(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
在其它实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合，用于治疗癌症。
在其它实施方案中，本发明提供了如本文所述的组合在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
在其它实施方案中，本发明提供了药剂，其分开地或一起地含有：
(a)如本文所述的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物，
或者
(a)如本文所述的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别施用，和其中所述MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以有效治疗癌症的量进行提供。
在其它实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，该方法包括给需要其的个体施用联合治疗有效量的：
(a)如本文所述的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物，
或者
(a)如本文所述的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物。
在其它实施方案中，所述MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物1)。
在其它实施方案中，所述MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物2)。
在其它实施方案中，紫杉烷化合物是紫杉醇。
在其它实施方案中，紫杉烷化合物是多西他赛。
附图简述
图1说明了对于紫杉醇与化合物1组合而言、在代表性MDA-MB-453乳癌细胞系中的抑制、Loewe过度抑制和生长抑制的矩阵。
图2说明了对于紫杉醇与化合物1组合而言、在代表性MDA-MB-468乳癌细胞系中的抑制、Loewe过度抑制和生长抑制的矩阵。
图3说明了对于紫杉醇与化合物1组合而言、在代表性H522肺癌细胞系中的抑制、Loewe过度抑制和生长抑制的矩阵。
图4说明了化合物2与紫杉醇的组合在两个独立实验中、在乳癌细胞系MDA-MB-453中提供的关于细胞生长抑制(左)和Loewe过度抑制(右)的示例性细胞生长抑制作用和协同组合矩阵。效应矩阵中的值的范围为0(无抑制)到100(完全抑制)。协同矩阵中的值表示超过理论叠加的生长抑制的程度，所述理论叠加是基于化合物2和紫杉醇在测试浓度下的单一活性剂活性而计算的。
图5说明了化合物2与紫杉醇的组合在两个独立实验中、在肺癌细胞系H522中提供的关于细胞生长抑制(左)和Loewe过度抑制(右)的示例性细胞生长抑制作用和协同组合矩阵。效应矩阵中的值的范围为0(无抑制)到100(完全抑制)。协同矩阵中的值表示超过理论叠加的生长抑制的程度，所述理论叠加是基于化合物2和紫杉醇在测试浓度下的单一活性剂活性而计算的。
图6说明了化合物2与多西他赛的协同作用。在化合物2(30nM)的存在下，将SK-BR-3细胞用多西他赛(2nM)治疗或未治疗72小时，有或无QVD(10μM)，然后采用碘化丙啶(PI)染色进行存活分析。结果表示为未治疗细胞的百分数，代表3-5次独立实验。
图7说明了化合物2与多西他赛的协同作用。将SK-BR-3细胞用递增浓度的化合物2和多西他赛治疗72小时，然后采用Cell Titer Glo进行存活分析，继之以BLISS评分分析。在垂直轴上，BLISS协同作用值为>0.0。
图8说明了化合物2与多西他赛在TNBC PDX模型中在改善动物存活中的功效。载有110T(n＝10-12只小鼠/臂)、838T(n＝12只小鼠/臂)或PDX OD-BRE-0589(8只小鼠/臂)的小鼠的Kaplan-Meier存活曲线，用单独的载体(黑色线)、多西他赛(10mg/kg i.p.,在第0和21天)+用于化合物2的载体(深灰色线)、化合物2(25mg/kg i.v.,每周一次，共6周)+用于多西他赛的载体(浅灰色线)或组合的多西他赛和化合物2(虚线)治疗。右侧面板：个体肿瘤体积曲线。PDX 838T模型在120天由于年龄相关的疾病而终止，与疗法无关。显示了组合疗法对比于单独的多西他赛的Log rank(Mantel-Cox)p值。
图9说明了在疗法期间的正常体重的维持。将NOD SCID IL2γ受体敲除小鼠用多西他赛(15mg/kg,i.p.,一次)和化合物2以25或50mg/kg进行治疗(每组3只小鼠,i.v.注射,每周一次，共3周)。每周三次监测它们的体重，共3周。作为单独活性剂或与多西他赛组合的化合物2疗法是良好耐受的。
图10说明了紫杉醇和化合物1(在图中命名为化合物A)单独和组合在载有MDA-MB-231异种移植物的雌性裸鼠(TNBC的模型)中的功效。通过皮下接种人TNBC MDA-MB-231细胞(1X107个细胞/200μL HBSS/Matrigel 1:1v/v)在雌性裸鼠中建立了肿瘤。将具有适当尺寸肿瘤的动物随机分组(n＝7-8)，平均肿瘤体积为约400mm3。采用两个最长的直径、按照(L xW2 xπ/6)估计了肿瘤体积，每周测定体重2-3次。数据表示为均值±SEM或表示为个体肿瘤体积。*p<0.05，与载体组相比(具有post hoc Dunnett’s检验的单因素ANOVA)。
图11说明了紫杉醇和化合物1(在图中命名为化合物A)单独和组合在载有MDA-MB-231异种移植物的雌性裸鼠(TNBC的模型)中的耐受性。通过皮下接种人TNBC MDA-MB-231细胞(1X107个细胞/200μL HBSS/Matrigel 1:1v/v)在雌性裸鼠中建立了肿瘤。将具有适当尺寸肿瘤的动物随机分组(n＝7-8)，平均肿瘤体积为约400mm3。采用两个最长的直径、按照(Lx W2 xπ/6)估计了肿瘤体积，每周测定体重2-3次。
图12说明了紫杉醇和化合物1(在图中命名为化合物A)单独和组合在载有MDA-MB-231异种移植物的雌性裸鼠(TNBC的模型)中在不同剂量方案的功效。通过皮下接种人TNBCMDA-MB-231细胞(1X107个细胞/200μL HBSS/Matrigel1:1v/v)在雌性裸鼠中建立了肿瘤。将具有适当尺寸肿瘤的动物随机分组(n＝7-8)，平均肿瘤体积为约400mm3。采用两个最长的直径、按照(L x W2 xπ/6)估计了肿瘤体积，每周测定体重2-3次。数据表示为均值±SEM或表示为个体肿瘤体积。*p<0.05，与载体组相比(具有post hoc Dunnett’s检验的单因素ANOVA)。
图13说明了紫杉醇和化合物1(在图中命名为化合物A)单独和组合在载有MDA-MB-231异种移植物的雌性裸鼠(TNBC的模型)中在不同剂量方案的耐受性。通过皮下接种人TNBC MDA-MB-231细胞(1X107个细胞/200μL HBSS/Matrigel 1:1v/v)在雌性裸鼠中建立了肿瘤。将具有适当尺寸肿瘤的动物随机分组(n＝7-8)，平均肿瘤体积为约400mm3。采用两个最长的直径、按照(L x W2 xπ/6)估计了肿瘤体积，每周测定体重2-3次。
图14说明了化合物1与多西他赛的协同作用。
图15说明了单独和组合IV施用的多西他赛和化合物1在载有患者衍生的TNBC的雌性SCID小鼠模型中的抗肿瘤活性。首先施用多西他赛，30分钟或72小时后继之以化合物1。
发明详述
因此，本发明在实施方案E1中提供了包含如下的组合产品：
(a)式(I)的MCL-1抑制剂:
其中:
◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
◆X1、X3、X4和X5相互独立地表示碳原子或氮原子，
◆X2表示C-R26基团或氮原子，
◆表示该环是芳族的，
◆Y表示氮原子或C-R3基团，
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、羟基基团、羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-Cy8、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R2、R3、R4和R5相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被1至2个选自如下的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R6和R7相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R6、R7)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基基团、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R10表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、芳基烷基(C1-C6)基团、环烷基烷基(C1-C6)基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，
或者取代基对(R9、R10)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
◆R11和R11’相互独立地表示氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R11、R11’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被1至2个表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，并且可以理解，可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy9、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
对于如此定义的铵可能的是，作为两性离子形式存在或具有单价阴离子抗衡离子，
◆R13、R13’、R14和R14’相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’基团或-O-P(O)(ORc)2基团，◆Rc和Rc’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(Rc、Rc’)与载有它们的氮原子一起形成由5至7个环成员组成的非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被表示直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10相互独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy9表示
或者Cy9表示杂芳基，其可以被选自如下的基团取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-M+)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；或-U-(CH2)q-NR21R21’，
◆R15表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16表示氢原子；羟基基团；羟基(C1-C6)烷基基团；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-U-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；羟基基团；羟基(C1-C6)烷基基团；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆M+表示可药用单价阳离子，
◆U表示价键或氧原子，
◆V表示-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆R18表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团，
◆R19表示氢原子或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆R20表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R21和R21’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(R21、R21’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团、-(CH2)p-NR24R24’基团或
-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(R22、R23)与载有它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1-5个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’相互独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(R24、R24’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆R25表示氢原子、羟基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或氰基基团，
◆R27表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R28表示-O-P(O)(O-)(O-)基团、-O-P(O)(O-)(OR30)基团、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-C(O)-R29基团、-O-C(O)-OR29基团或-O-C(O)-NR29R29’基团；
◆R29和R29’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链氨基(C1-C6)烷基基团，
◆R30和R30’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或芳基烷基(C1-C6)基团，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
可以理解：
-“芳基”指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，
-“杂芳基”指由5-10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少一个芳族部分和含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”指含有3-10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”指含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)烯基基团、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基基团、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基(或者酌情为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，可以理解，R’和R”相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，并且可以理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
本发明另外描述的实施方案(E)如本文所述。可以认识到，每个实施方案中指定的特征可以与另外指定的特征组合，得到本发明另外的实施方案。
E2.根据E1的组合产品，包含：
(a)式(II)的MCL-1抑制剂，其为式(I)的MCL-1抑制剂的一种特定情况：
其中:
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、氰基、-NR11R11’、-Cy8或卤素原子，
◆R2、R3和R4相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
(R2、R3)、R3、R4)对之一的取代基与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R6和R7相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R6、R7)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基基团、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R11和R11’相互独立地表示氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R11、R11’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，并且可以理解，可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11或-NH-C(O)-NH-R11，
◆R13、R13’、R14和R14’相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R25表示氢原子、羟基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7和Cy8相互独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆n是等于0或1的整数，
可以理解：
-“芳基”指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，
-“杂芳基”指由5-10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少一个芳族部分和含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”指含有3-10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”指含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)烯基基团、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基基团、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基(或者酌情为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”,直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，可以理解，R’和R”相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，并且可以理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
E3.根据E1或E2的组合产品，其中紫杉烷化合物是紫杉醇或多西他赛。
E4.根据E1或E2的组合产品，其中MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。
E5.根据E1或E2的组合产品，其中MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
E6.根据E1或E2的组合产品，其中紫杉烷化合物是紫杉醇。
E7.根据E1或E2的组合产品，其中紫杉烷化合物是多西他赛。
E8.根据E1或E2的组合产品，其中MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸和紫杉烷化合物是紫杉醇。
E9.根据E1或E2的组合产品，其中MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸和紫杉烷化合物是紫杉醇。
E10.根据E1或E2的组合产品，其中MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸和紫杉烷化合物是多西他赛。
E11.根据E1或E2的组合产品，其中MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸和紫杉烷化合物是多西他赛。
E12.根据E5的组合产品，其中(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸在组合治疗期间的剂量为25mg至1500mg。
E13.根据E5或E12的组合产品，其中(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸在组合治疗期间每周一次施用。
E14.根据E1至E13任一项的组合产品，其中MCL-1抑制剂经口服施用，紫杉烷化合物经静脉内施用。
E15.根据E1至E13任一项的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物经静脉内施用。
E16.根据E1至E15任一项的组合产品，用于治疗癌症的用途。
E17.根据E16的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以对治疗癌症而言联合治疗有效的量进行提供。
E18.根据E16的用于所述用途的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以对治疗癌症而言协同有效的量进行提供。
E19.根据E16的用于所述用途的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以协同有效量进行提供，所述量能够降低每种化合物在治疗癌症中所要求的剂量，同时提供有效的癌症治疗，最终减少副作用。
E20.根据E16至E19任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述癌症是乳癌。
E21.根据E20的用于所述用途的组合产品，其中所述癌症是三阴性乳癌，特别是对化疗有抗性的三阴性乳癌，更特别是对紫杉烷疗法有抗性的三阴性乳癌。
E22.根据E16至E19任一项的用于所述用途的组合产品，其中所述癌症是肺癌，特别是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
E23.根据E1至E15任一项的组合产品，还包含一种或多种赋形剂。
E24.药物组合物，包含E1至E15任一项的组合产品以及一种或多种可药用赋形剂。
E25.根据E24的药物组合物，用于治疗癌症的用途。
E26.根据E25的用于所述用途的药物组合物，其中所述癌症是乳癌。
E27.根据E26的用于所述用途的药物组合物，其中所述癌症是三阴性乳癌，特别是对化疗有抗性的三阴性乳癌，更特别是对紫杉烷疗法有抗性的三阴性乳癌。
E28.根据E25的用于所述用途的药物组合物，其中所述癌症是肺癌，特别是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
E29.根据E1至E15任一项的组合产品在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
E30.根据E29的用途，其中所述癌症是乳癌。
E31.根据E30的用途，其中所述癌症是三阴性乳癌，特别是对化疗有抗性的三阴性乳癌，更特别是对紫杉烷疗法有抗性的三阴性乳癌。
E32.根据E29的用途，其中所述癌症是肺癌，特别是非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
E33.药剂，分开或一起地含有：
(a)如E1中定义的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别施用，和其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以有效治疗癌症的量进行提供。
E34.药剂，分开或一起地含有：
(a)如E2中定义的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别施用，和其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以有效治疗癌症的量进行提供。
E35.治疗癌症的方法，该方法包括给需要其的个体施用联合治疗有效量的：
(a)如E1中定义的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物。
E36.治疗癌症的方法，该方法包括给需要其的个体施用联合治疗有效量的：
(a)如E2中定义的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物。
E37.使(i)对至少一种化学疗法治疗而言难以治疗的或(ii)在用化学疗法治疗后复发的或(i)和(ii)两者的患者敏化的方法，其中所述方法包括给所述患者施用联合治疗有效量的如E1中定义的式(I)的MCL-1抑制剂和如本文所述的紫杉烷化合物的组合产品。
E38.使(i)对至少一种化学疗法治疗而言难以治疗的或(ii)在用化学疗法治疗后复发的或(i)和(ii)两者的患者敏化的方法，其中所述方法包括给所述患者施用联合治疗有效量的如E2中定义的式(II)的MCL-1抑制剂和如本文所述的紫杉烷化合物的组合产品。
“组合”指在一个单位剂型(例如胶囊、片剂或小药囊)中的固定剂量组合，非固定剂量组合，或用于组合施用的成套药盒，其中本发明的化合物和一种或多种组合伙伴(例如如下所解释的另一种药物，也称为“治疗剂”或“共同活性剂”)可以独立地同时施用或在时间间隔内分开施用，特别是其中这些时间间隔允许组合伙伴显示出合作、例如协同的作用。
如本文使用的术语“共同施用”或“组合施用”等意欲包括将所选择的组合伙伴施用于需要其的单个受治疗者(例如患者)，并且意欲包括其中活性剂不一定通过相同的施用途径或同时施用的治疗方案。
术语“固定剂量组合”指活性成分、例如式(I)化合物和一种或多种组合伙伴以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。
术语“非固定剂量组合”指活性成分、例如本发明的化合物和一种或多种组合伙伴作为单独实体同时或没有特定时间限制地依次施用于患者，其中该施用在患者体内提供了两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
“癌症”指其中一组细胞表现出不受控制的生长的疾病类别。癌症类型包括实体瘤，包括癌、肉瘤或胚细胞瘤。特别地，“癌症”指乳癌和肺癌。
术语“联合治疗有效”指治疗剂可以以它们偏好的时间间隔分开地(以时间上交错的方式，特别是顺序特定方式)给予待治疗的温血动物、特别是人，但是仍然显示出(优选协同)相互作用(联合治疗效果)。是否如此可以尤其通过跟踪血液水平来确定，其显示两种化合物至少在某些时间间隔内存在于待治疗的人的血液中。
“协同有效”或“协同”指在施用两种或更多种活性剂后观察到的治疗效果大于施用每种单一活性剂后观察到的治疗效果的总和。
如本文所用的术语“治疗”任意疾病或病症在一个实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”指缓解或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些身体参数。在另一个实施方案中，“治疗”指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如身体参数的稳定)或它们两方面来调节疾病或病症。
如本文所用，受治疗者是“需要”治疗的，如果该受治疗者在生物学、医学或生活质量方面可以得益于该治疗。
另一方面，提供了使(i)对至少一种化疗治疗而言难以治疗的或(ii)在用化疗治疗后复发的或(i)和(ii)两者的人敏化的方法，其中所述方法包括给患者施用如本文所述的式(I)或式(II)的MCL-1抑制剂与紫杉烷化合物的组合。被敏化的患者是对涉及如本文所述的式(I)或式(II)的MCL-1抑制剂与紫杉烷化合物的组合治疗有响应的患者，或者是对这类治疗没有产生抗性的患者。
“药剂”指药物组合物或多个药物组合物的组合，其含有在一种或多种赋形剂存在下的一种或多种活性成分。
在本发明的药物组合物中，按重量计的活性成分比例(基于组合物总重量的活性成分重量)为5-50％。
在本发明的药物组合物中，更尤其使用适于口服、胃肠道外和特别是静脉内、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌、经眼或经呼吸系统途径施用的那些，更特别是片剂、糖锭剂、舌下片、硬明胶胶囊剂、glossettes、胶囊剂、锭剂、可注射制剂、气雾剂、滴眼剂或滴鼻剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶等。
本发明的药物组合物包含一种或多种选自如下的可药用赋形剂或载体：稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、吸收剂、着色剂、甜味剂、矫味剂等。
可以以非限制性举例的方式提及的有：
◆作为稀释剂：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油，
◆作为润滑剂：硅石、滑石粉、硬脂酸及其镁盐和钙盐、聚乙二醇，
◆作为粘合剂：硅酸镁铝、淀粉、明胶、西黄耆胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙酰吡咯烷酮，
◆作为崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾混合物。
组合的化合物可以同时或依次施用。施用途径优选是静脉内输注或注射，相应的药物组合物可以允许活性成分的瞬时或延迟释放。此外，组合的化合物可以以两个分开的药物组合物的形式施用，每个药物组合物含有活性成分之一，或以单一药物组合物的形式施用，其中活性成分是混合物形式。
有用的剂量方案根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、癌症和任意相关治疗的性质而改变，为每周25mg至1500mg MCL-1抑制剂，更优选每周50mg至1400mg。紫杉烷化合物的剂量将与其自身施用时所用的剂量相同。
药理学数据
实施例1：在乳癌和肺癌细胞系中MCL-1抑制剂(化合物1)与紫杉醇组合对增殖的
体外作用
在一组19种乳癌细胞系(BT-20,BT-474,BT-549,Cal-148,HCC1143,HCC1395,HCC1500,HCC1937,HCC1954,HCC38,HCC70,Hs 578T,MCF7,MDA-MB-157,MDA-MB-231,MDA-MB-436,MDA-MB-453,MDA-MB-468和SK-BR-3)和3种肺癌细胞系(H522,H23和A549)中评价了MCL-1抑制剂(化合物1)与紫杉醇组合对增殖的作用。
材料和方法
将化合物以10mM的储备浓度溶于100％DMSO(Sigma,目录号D2438-50ML)中，于-20℃放置备用。将化合物在2ml深96-孔板(Greiner bio-one,目录号780271)中排列，系列稀释3倍。化合物1的所用浓度范围为0.0-10.0μM。紫杉醇的所用浓度范围在乳癌细胞中为0.0-1.0μM，在肺癌细胞中为0.0-2.0μM。
所有细胞系购自美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection)，并按照供应商的推荐进行培养。所有细胞系补充了10％FBS(GIBCO,目录号10099-141)。通过在Idexx Radil(Columbia,MO,USA)中进行和通过SNP分析认证的PCR检测方法测定细胞系没有支原体污染。从冷冻储备物中熔融细胞，通过≥1传代扩展，于37℃在5％CO2中生长。细胞扩展至T-75烧瓶，采用Beckman-Coulter ViCell计数器评价存活性，然后铺板。为了分离和扩展细胞系，采用0.25％Trypsin-EDTA从烧瓶中取出细胞(CorningCostar,目录号25-053-CL)。
在72小时CellTiter-GloTM(CTG)分析中测定细胞增殖，显示的所有结果是至少是一式三份测定的结果。将细胞分配在组织培养基处理的96-孔板(Costar,目录号3904)中，每孔具有80μL培养基的最终体积和3000个细胞的密度。在铺板后16至24小时，将20μL每种化合物系列稀释液转移至含有细胞的板中，产生了上述的化合物浓度范围，最终DMSO浓度为0.16％。另外，在此时如下文所述采用Luminescent Cell ViabilityAssay分析第0天的板。在化合物治疗的72小时后，采用CellTiter-GloTM Luminescent CellViability Assay(Promega,目录号G7573)测定化合物对细胞增殖的作用。这是基于存在的ATP定量来测定培养基中存活细胞数量的均一方法，ATP指示了代谢活性细胞的存在。该方法在Technical Bulletin,TB288 Promega中有详细记载。简言之，将100μl CTG试剂加入板中，将板在轨道振荡器上培养20-30分钟。然后在Perkin Elmer VictorTM X4读板器上读板。
采用Combo Module软件、采用Loewe协同模型(如Lehar等人,NatureBiotechnology 2009,27(7),659-66中所述)计算了生长抑制、过度抑制和生长抑制的百分数，其测定了如果两者药物以剂量叠加方式起效将预期对生长的作用高于何者。正数量表示递增协同的区域。相对于DMSO的生长抑制百分数显示在标记为“抑制”的组中。超过预期量的抑制量在标记为“Loewe过度抑制”的组中。对第0天标准化的抑制量显示在标记为“生长抑制”的组中。化合物1的浓度沿着底行从左到右显示，紫杉醇浓度沿着最左栏从底到顶递增。格子中所有剩余的点显示了由相应于两条轴上显示的单个活性剂浓度的两种抑制剂的组合获得的结果。通过找到所计算曲线穿过50％活性标记处的化合物浓度测定了绝对IC50。在如Lehar等人,2009中所述的Combo模块软件中计算了绝对IC50和协同评分。
协同评分：
SS～0→剂量叠加
SS>2→协同
SS>1→弱协同
表1.指示了每种化合物的单一活性剂绝对IC50值和化合物1与紫杉醇的组合的协同评分测定。当观察到评分≥2.0时，相互作用被认为是协同。
结果
化合物1作为单个活性剂抑制7/19乳癌细胞系和2/3肺癌细胞系的生长，IC50低于1000nM(表1)。
紫杉醇作为单个活性剂抑制17/19乳癌细胞系和3/3肺癌细胞系的生长，IC50低于1000nM。
在组合中，化合物1和紫杉醇治疗在16/19乳癌细胞系和3/3肺癌细胞系中引起了协同生长抑制(即，协同评分高于2(Lehar等人,2009))(表1)。在11种细胞系中，协同作用是显著的，协同评分高于6。重要地，协同不依赖于单个活性剂的抗增殖作用，协同作用在宽的单个活性剂浓度范围发生(图1、2和3)，这应当证明了就剂量水平和方案的灵活性而言的体内益处。
实施例2：在乳癌和肺癌细胞系中MCL-1抑制剂(化合物2)与紫杉醇组合对增殖的
体外作用
在一组2种乳癌细胞系(MDA-MB-453和MDA-MB-468)和1种肺癌细胞系(H522)中评价了MCL-1抑制剂(化合物2)与紫杉醇组合对增殖的作用。
材料和方法
获得细胞系并维持在如表2所示的补充有胎牛血清的基础培养基中。另外，所有培养基含有青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml)和L-谷氨酰胺(2mM)。
将细胞系于37℃在含5％CO2的潮湿气氛中培养，在T-75烧瓶中扩展。在所有情况下，细胞从冷冻储备中解冻，采用适当的稀释度经≥1次传代扩展，使用CASY细胞计数器计数并评估存活，然后以表2中所示的密度以150μl/孔铺板至96-孔板中。在内部确定所有细胞系没有支原体污染。
在DMSO中以5mM浓度制备了化合物的储备溶液，于-20℃储存。
为了分析单一活性剂或组合的化合物的活性，将细胞接种，用单独地或在棋盘模式中以所有可能的排列方式分布在细胞分析板中的7或8个3.16倍系列稀释的每种化合物进行处理，如图5和6所示。于37℃/5％CO2温育3天后，通过采用CellTiterGlo以75μL试剂/孔对细胞ATP水平进行定量，评估了单一活性剂以及它们的棋盘组合对细胞存活的作用。在至少两个独立实验中，一式两份进行了每一个实验。在多用途读板器上对发光进行了定量。
采用标准四参数曲线拟合计算了单一活性剂IC50。根据Loewe叠加模型、使用Excess Inhibition 2D矩阵评估了化合物组合之间的潜在协同相互作用，报告为协同评分(Lehar等人,2009)。所有计算均使用在Horizon网站可获得的ClaliceTM Bioinformatics软件进行。
表2中所示的增倍时间是从细胞融解到将它们接种在96-孔板中进行的在不同通道中获得的增倍时间的平均值(在T-150烧瓶)。
协同评分：
SS～0→叠加
SS>1→弱协同
SS>2→协同
表2.组合实验中所用的细胞系的鉴定和分析条件
表3.指示了化合物2和紫杉醇的单个活性剂IC50值。化合物与细胞一起培养3天。
表4.指示了化合物2和紫杉醇组合的协同评分。当观察到评分≥2.0时，相互作用被认为是协同。指示了化合物的起始浓度、平均最大抑制和协同评分的标准差(sd)。化合物与细胞一起培养3天。
结果
化合物2作为单独活性剂抑制了1/3所测试细胞系的生长，对H522细胞系而言IC50为140nM(表3)。
紫杉醇作为单独活性剂抑制了2/3所测试细胞系的生长，IC50低于1nM。
在组合中，化合物2和紫杉醇治疗在三种所测试的细胞系中引起了协同生长抑制(即，协同评分高于2(Lehar等人,2009))(表4)。在两种细胞系中，协同作用是显著的，协同评分为6.5和16.9。重要地，协同不依赖于单个活性剂的抗增殖作用，协同作用在宽的单个活性剂浓度范围发生(图4和5)，这应当证明了就剂量水平和方案的灵活性而言的体内益处。
实施例3：在体外MCL-1抑制剂和多西他赛之间的协同
我们研究了MCL-1抑制剂(化合物2)是否引起与目前在TNBC治疗中使用的活性剂的协同活性。在SK-BR-3细胞中，化合物2与多西他赛组合。
材料和方法
细胞系：将乳癌细胞系SK-BR-3维持在补充有10％胎牛血清(FCS)和10μg/ml胰岛素的RPMI-1640加GlutaMAX-1(Gibco)中。对于存活分析，将细胞以2x 105个细胞/ml铺在96孔板的RPMI-1640培养基(Gibco)中，所述培养基补充有10％FCS和10μg/ml胰岛素，用递增浓度的化合物2进行处理。
细胞存活:采用Cell Titer Glo Luminescent Assay(Promega)按照生产商的指示评价了细胞存活。使用10μM的广谱胱天蛋白酶抑制剂QVD-OPh水合物(Sigma-Aldrich)。通过流式细胞仪分析了碘化丙啶排出(5μg/ml)。对于用以表示不同药物之间协同的体外细胞分析，采用Bliss独立方法(Prichard等人,Antimicrobial Agents and Chemotherapy1991,35,1060-5)测定了组合作用。
结果
多西他赛和MCL-1抑制剂在两组组分均非常低的浓度显示出了显著的协同。具体而言，多西他赛和化合物2在非常低浓度的多西他赛(2nM)和化合物2(31nM)下显示出显著的协同(图6和7)。用泛胱天蛋白酶抑制剂QVD-OPH抑制胱天蛋白酶有效地阻断了细胞死亡，证明细胞死亡经由细胞凋亡而触发(图6)。
实施例4：MCL-1抑制在体内使PDX肿瘤对紫杉烷治疗敏化
由于体外分析显示乳癌细胞系对组合疗法中的化合物2敏感，接下来我们在代表三种TNBC(110T、838T和PDX OD-BRE-0589)的三种POX模型中测定了它们的体内治疗作用。
材料和方法
人乳癌组织通过皇家墨尔本医院组织库(Royal Melbourne Hospital TissueBank)、维多利亚癌症生物库(Victorian Cancer Biobank)和Georges-Francois LeclercCenter获自知情同意的患者，得到了相关的机构审查委员会的批准。人伦理批准获自Walter and Eliza Hall Institute(WEHI)人类研究伦理委员会和Georges-FrancoisLeclerc Center人类研究伦理委员会。NOD SCID IL2γ受体敲除小鼠或SCID小鼠按照协会指南进行喂养和维持。所有动物实验得到了WEHI和Servier Research Institute(IdRS)动物伦理委员会的批准。
每周静脉内注射化合物2(25mg/kg)或其载体，共6周。将化合物2溶于20％(2-羟基丙基)-β-环糊精和25mM盐酸中。如以前所述制备多西他赛(10mg/kg i.p.)或其载体(Oakes等人,Proceedings of National Academy of Sciences of USA 2012,109,2766-71)，在化合物2之前一天每周i.p.注射。每周三次监测小鼠的肿瘤发展，采用电子游标卡尺测定肿瘤尺寸。通过测定最小和最大肿瘤直径采用下式估计了肿瘤体积：(最小直径)2(最大直径)/2。一旦肿瘤上升，将小鼠随机分入治疗臂。当肿瘤体积达到80-120mm3时开始治疗。采用Study Director软件(v 3.0,studylog)管理了随机化和肿瘤测定。当首次测量到肿瘤体积超过600mm3时或不是由于疾病进展或药物毒性而导致的动物健康变坏(经检查小鼠)时，处死小鼠。
结果
单独的化合物2不足以抑制肿瘤生长。但是，我们观察到，与作为单个活性剂施用的多西他赛相比，与多西他赛的组合具有更好的活性，在所述三个PDX模型中产生了显著改善的动物存活(图8)。
这些结果显示，与紫杉烷化合物组合的MCL-1抑制剂有可能显著增强肿瘤响应和临床结果。
实施例5：与多西他赛组合的MCL-1抑制剂在体内是良好耐受的
将NOD SCID IL2γ受体敲除小鼠用多西他赛(15mg/kg,一次性i.p.)和化合物2(25或50mg/kg)处理(每组3只小鼠，i.v.注射,每周一次，共3周)。每周三次监测它们的体重，共3周。
与多西他赛组合的化合物2是良好耐受的，未引起显著的体重损失(图9)。
实施例6：化合物1与紫杉醇的组合在裸鼠MDA-MB-231乳异种移植物模型中的作用
方法
该研究评价了化合物1与紫杉醇的组合在雌性NTac:NIH-Whn裸鼠(Taconic)中在三阴性乳癌(TNBC)模型MDA-MB-231中的抗肿瘤活性和耐受性。
在这些研究中使用化合物1(游离碱)和紫杉醇(Sandoz)。将紫杉醇按照生产商的指示用无菌5％(w/v)葡萄糖溶液稀释至1.5mg/ml，以便以5ml/kg给药体积施用7.5mg/kg[最终乙醇和Cremophor EL浓度分别为10和15％，在5％(w/v)葡萄糖溶液中]。将化合物1以5mg/ml配制在脂质体制剂(Novartis)中，以便以10ml/kg给药体积施用50mg/kg剂量。
三阴性乳癌细胞系MDA-MB-231获自ATCC细胞库。将细胞在DMEM高葡萄糖培养基(BioConcept Ltd.Amimed)中于37℃、在空气中的5％CO2氛围中进行培养，所述培养基补充有10％FCS(BioConcept Ltd.Amimed,#2-01F36-I)和4mM L-谷氨酰胺(BioConceptLtd.Amimed,#5-10K00-H)。为了建立MDA-MB-231异种移植物，收集细胞，重新混悬于HBSS(Gibco,#14175)中，与Matrigel(BD Bioscience,#354234)混合(1:1v/v)，然后在用异氟烷麻醉的动物的右侧皮下注射含1x 107个细胞的200μL。在细胞接种前24小时，采用γ-照射器历经2分钟用5Gy照射所有动物。
在细胞接种后规律监测肿瘤生长，将动物随机分入治疗组(n＝7-8)，平均肿瘤体积为约400mm3。各组进行如下处理：
1)用于配制紫杉醇(iv)的载体+脂质体载体iv；或
2)7.5mg/kg iv推注紫杉醇+脂质体载体iv；或
3)用于配制紫杉醇(iv)的载体+50mg/kg iv化合物1；或
4)7.5mg/kg iv紫杉醇+50mg/k iv化合物1。
用于紫杉醇的载体或紫杉醇每周一次(QW)作为缓慢推注剂量经由尾静脉施用，0.5小时或16小时后施用用于化合物1的载体或化合物1自身在脂质体制剂中，它们在尾静脉中历经15分钟经由iv注射施用。对于推注施用和15分钟输注，将动物分别用异氟烷/O2麻醉约5和25分钟。
采用卡钳每周2-3次测定肿瘤体积。如下计算肿瘤尺寸(mm3)：(L x W2 xπ/6)，其中W＝肿瘤宽度，L＝肿瘤长度。动物还每周2-3次称重，频繁检测任何副作用的明显迹象。
采用GraphPad Prism 7.00(GraphPad Software)对肿瘤和体重变化数据进行统计学分析。如果数据变异是正态分布，则对于治疗组对比于对照组的比较，采用具有posthoc Dunnett’s检验的单因素ANOVA进行数据分析。post hoc Tukey’s检验用于组内比较。否则，使用Kruskal-Wallis分级测试post hoc Dunn’s。当可应用时，结果表示为均值±SEM。
作为功效的度量，在实验结束如下计算％T/C值：
(Δ肿瘤体积经治疗/Δ肿瘤体积对照)*100
如下计算肿瘤消退：
-(Δ肿瘤体积经治疗/肿瘤体积经治疗,在开始时)*100
其中Δ肿瘤体积表示在评价当天的平均肿瘤体积减去在实验开始时的平均肿瘤体积。
结果：功效和耐受性
在用于紫杉烷的载体[乙醇:Cremophor EL:5％(w/v)葡萄糖(10:15:75％)]后0.5小时或16小时给予的50mg/kg化合物1是良好耐受的。
在脂质体制剂中的化合物1(50mg/kg QW)在MDA-MB-231异种移植物模型中在QWx7iv输注施用后没有显示出功效(图10和12)。
紫杉醇7.5mg/kg引起肿瘤生长延迟(T/C％＝34％)，并且与载体处理组显著不同(p<0.05)(图10和12)。
间隔0.5小时或16小时施用的7.5mg/kg iv紫杉醇+50mg/kg iv化合物1的组合在存活动物中、在治疗开始后第28天分别引起82和59％消退(两个组中均为3/8)(图10)。在治疗开始后第46天，肿瘤消退分别为92和81％，在存活动物2/8和3/8中。在第28和46天，来自这两个组合组的动物中的肿瘤体积与单独用紫杉醇或化合物1处理的动物显著不同(p<0.05)(图10)。
在存活(7/7)动物中，间隔16小时施用的7.5mg/kg iv紫杉醇+25mg/kg iv化合物1的组合引起肿瘤停滞(在治疗开始后，在第28天15％消退，在第49天T/C％值为2％)(图12)。根据体重变化和临床信号，该剂量方案是良好耐受的。
在存活(7/7)动物中，间隔16小时施用的3.75mg/kg iv紫杉醇+50mg/kg iv化合物1的组合引起肿瘤停滞直到第35天(在治疗开始后，在第28天3％消退，在第49天T/C％值为20％)(图12)。根据体重变化和临床信号，该剂量方案是良好耐受的(图11和13)。这些数据表明，紫杉醇和化合物1的组合与各自单独的活性剂相比对抗肿瘤活性具有明显的积极作用。
实施例7：MCL-1抑制在体内使PDX肿瘤对紫杉烷治疗敏化
我们在TNBC 110T PDX模型中测定了组合疗法中化合物1的体内治疗功效。
材料和方法
人乳癌组织通过皇家墨尔本医院组织库(Royal Melbourne Hospital TissueBank)、维多利亚癌症生物库(Victorian Cancer Biobank)和Georges-Francois LeclercCenter获自知情同意的患者，得到了相关的机构审查委员会的批准。人伦理批准获自Walter and Eliza Hall Institute(WEHI)人类研究伦理委员会和Georges-FrancoisLeclerc Center人类研究伦理委员会。NOD SCID IL2γ受体敲除小鼠或SCID小鼠按照协会指南进行喂养和维持。所有动物实验得到了WEHI和Servier Research Institute(IdRS)动物伦理委员会的批准。
将一组40只雌性NSG小鼠接种早期传代人乳腺肿瘤(TNBC PDX110)的融化单细胞混悬液。简言之，将100,000个细胞重新混悬于10μl比例为3:1的移植缓冲液(50％胎牛血清,10％的0.04％锥虫蓝溶液和40％PBS)和生长因子减少的Matrigel[BD]中，注射入3或4周龄NOD-SCID-IL2Rγc –/–雌性小鼠的清乳脂肪垫。每周三次监测小鼠的肿瘤发展，采用电子游标卡尺测定肿瘤尺寸。通过测定最小和最大肿瘤直径采用下式估计了肿瘤体积：(最小直径)2(最大直径)/2。一旦肿瘤达到60-110mm3的体积，将小鼠随机分入治疗臂，开始治疗。通过将储备液(20mg/ml)溶于PBS中制备了多西他赛或其载体，每21天i.p.注射2个治疗周期。治疗持续时间通过柱指示。将化合物1溶于20％(2-羟基丙基)-β-环糊精和25mM盐酸中。每周两次静脉内注射化合物1(15mg/kg)或其载体，共6周。当首次测量到肿瘤体积超过600mm3时或者如果它们的健康由于疾病进程或药物毒性以外的原因变坏时，处死小鼠。对每个治疗组而言，n＝9-10只小鼠。
结果
单独的化合物1不足以抑制肿瘤生长。但是，我们观察到，与作为单个活性剂施用的多西他赛相比，与多西他赛的组合具有更好的活性，在所述PDX模型中产生了显著改善的动物存活(图14)。
这些结果显示，与紫杉烷化合物组合的MCL-1抑制剂有可能显著增强肿瘤响应和临床结果。
实施例8：多西他赛和化合物1在载有患者衍生的TNBC的雌性SCID小鼠模型中的抗
肿瘤活性
该研究在雌性SCID小鼠中、在TNBC PDX模型OD-BRE-00589中测定了化合物1与多西他赛组合的抗肿瘤活性。
方法
将多西他赛以0.67mg/ml配制在5％乙醇、5％PS80和90％葡萄糖中以施用10mg/kg。将化合物1以7.5mg/ml配制在脂质体制剂(Novartis)中以施用70mg/kg。
OD-BRE-00589是获自IMODI国际协会的三阴性乳癌PDX。知情同意的患者获自Georges-Francois Leclerc Center人类研究伦理委员会。将其作为27mm3体积的片段移植在SCID小鼠上。
在片段移植后规律监测肿瘤生长，在移植后11天将动物随机分入治疗组(n＝8)，平均肿瘤体积为约200mm3。对照组不进行治疗，其它组进行如下治疗：
1)70mg/kg化合物1iv，或
2)10mg/kg多西他赛iv，或
3)10mg/kg多西他赛iv，30分钟后继之以70mg/kg化合物1，或
4)10mg/kg多西他赛iv，72小时后继之以70mg/kg化合物1。
在尾静脉一次性进行施用。
采用卡钳每周2-3次测定肿瘤体积。采用下式计算肿瘤体积：长x宽度2/2。还将动物每周2-3次称重，频繁检测任何副作用的明显迹象。
结果
单独的化合物1不足以抑制肿瘤生长。但是，我们观察到，与作为单个活性剂施用的多西他赛相比，与多西他赛的组合具有更好的活性，在PDX模型中产生了显著改善的抗肿瘤活性。
这些结果显示，与紫杉烷化合物组合的MCL-1抑制剂有可能显著增强肿瘤响应和临床结果。
实施例9：化合物1与紫杉醇的组合在对多西他赛有抗性的PDX模型中的功效研究
方法
测试了已经体内证实对多西他赛有抗性的PDX模型。每个治疗组包括5只6-8周龄的雌性Swiss裸鼠。当异种移植物达到～120-150mm3的平均肿瘤体积时，开始治疗。然后，小鼠组随机接受不同治疗。移植动物的数目取决于肿瘤生长的均匀性。
将配制在脂质体制剂中的化合物1每周一次以70mg/kg静脉内施用。制剂必须随时制备。经ip给予25mg/kg的稀释于0.9％NaCl中的紫杉醇。以QW给予紫杉醇，16小时后施用化合物1。如下定义不同治疗组的施用方案：
每周两次测定肿瘤尺寸，每周一次测定个体小鼠的体重。进行治疗直至响应最强的组的中位肿瘤体积开始重新生长。在结束治疗后跟踪小鼠以比较各组之间的复发时间。采用Statview软件，比较了肿瘤体积和/或相对肿瘤体积(RTV,时间t时的体积除以第1天的初始体积的比例再乘以100)、最佳生长抑制(治疗组中的RTV除以对照中的RTV的比例(x100))、生长延迟(治疗组和对照组中200mm3初始肿瘤体积增大为4倍需要的天数)和体重变化。
如果在紫杉醇治疗后观察到复发，则用化合物1+紫杉醇组合再次攻击肿瘤。这如下完成：在紫杉醇治疗组中包括10只小鼠和然后用单独的紫杉醇(5只动物)或组合的紫杉醇(5只动物)治疗肿瘤复发的小鼠，或者来自功效研究的未随机化的小鼠。如果观察到对紫杉醇的初始响应，则包括在随机化后剩下的另外动物用于该研究。
结果
单独的化合物1不足以抑制肿瘤生长。但是，我们观察到，与作为单个活性剂施用的紫杉醇相比，与紫杉醇的组合具有更好的活性，在对紫杉烷化合物有抗性的PDX模型中产生了显著改善的抗肿瘤活性。
这些结果显示，MCL-1抑制剂与紫杉烷化合物的组合有可能显著增强肿瘤响应和临床结果。
Claims (29)
1.组合产品，包含：
(a)式(I)的MCL-1抑制剂：
其中:
◆D表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基环，
◆X1、X3、X4和X5相互独立地表示碳原子或氮原子，
◆X2表示C-R26基团或氮原子，
◆表示环是芳族的，
◆Y表示氮原子或C-R3基团，
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、羟基基团、羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-Cy8、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
◆R2、R3、R4和R5相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、羟基(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R1、R2)、(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被1至2个选自如下的基团取代：卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R6和R7相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-烷基(C1-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R6、R7)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆W表示-CH2-基团、-NH-基团或氧原子，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、-CHRaRb基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基基团、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R10表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、芳基烷基(C1-C6)基团、环烷基烷基(C1-C6)基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基或-烷基(C1-C6)-O-Cy4，
或者取代基对(R9、R10)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，
◆R11和R11’相互独立地表示氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R11、R11’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被1至2个表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，并且可以理解，可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy9、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy9、-NH-C(O)-NH-R11、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy9、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11、
对于如此定义的铵可能的是，作为两性离子形式存在或具有单价阴离子抗衡离子，
◆R13、R13’、R14和R14’相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Ra表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基团、-O-C(O)-NRcRc’基团或-O-P(O)(ORc)2基团，
◆Rc和Rc’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、环烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基基团，或者取代基对(Rc、Rc’)与载有它们的氮原子一起形成有5至7个环成员组成的非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被表示直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、Cy5、Cy6、Cy7、Cy8和Cy10相互独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆Cy9表示
或者Cy9表示杂芳基，其可以被选自如下的基团取代：-O-P(O)(OR20)2；-O-P(O)(O-M+)2；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20；羟基；羟基(C1-C6)烷基；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；或-U-(CH2)q-NR21R21’，
◆R15表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团；-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基，
◆R16表示氢原子；羟基基团；羟基(C1-C6)烷基基团；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；(CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；-(CH2)p-O-C(O)-NR22R23基团；或-U-(CH2)q-NR21R21’基团，
◆R17表示氢原子；-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团；
-O-P(O)(OR20)2基团；-O-P(O)(O-M+)2基团；羟基基团；
羟基(C1-C6)烷基基团；-(CH2)r-U-(CH2)s-杂环烷基；
-U-(CH2)q-NR21R21’基团；或醛糖酸，
◆M+表示可药用单价阳离子，
◆U表示价键或氧原子，
◆V表示-(CH2)s-基团或-C(O)-基团，
◆R18表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团，
◆R19表示氢原子或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆R20表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R21和R21’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
或者取代基对(R21、R21’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆R22表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团、-(CH2)p-NR24R24’基团或-(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20基团，
◆R23表示氢原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基基团，或者取代基对(R22、R23)与载有它们的氮原子一起形成由5至18个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至5个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或杂环烷基的基团取代，
◆R24和R24’相互独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者取代基对(R24、R24’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，
◆R25表示氢原子、羟基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆R26表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或氰基基团，
◆R27表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R28表示-O-P(O)(O-)(O-)基团、-O-P(O)(O-)(OR30)基团、-O-P(O)(OR30)(OR30’)基团、-O-SO2-O-基团、-O-SO2-OR30基团、-Cy10、-O-C(O)-R29基团、-O-C(O)-OR29基团或-O-C(O)-NR29R29’基团；
◆R29和R29’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链氨基(C1-C6)烷基基团，
◆R30和R30’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或芳基烷基(C1-C6)基团，
◆n是等于0或1的整数，
◆p是等于0、1或2的整数，
◆q是等于1、2、3或4的整数，
◆r和s独立地是等于0或1的整数，
可以理解：
-“芳基”指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，
-“杂芳基”指由5-10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少一个芳族部分和含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”指含有3-10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”指含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)烯基基团、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基基团、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基(或者酌情为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，可以理解，R’和R”相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，并且可以理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
2.根据权利要求1的组合产品，包含：
(a)式(II)的MCL-1抑制剂，其为式(I)的MCL-1抑制剂的一种特定情况：
其中:
◆Z表示氮原子或C-R4基团，
◆R1表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、氰基、-NR11R11’、-Cy8或卤素原子，
◆R2、R3和R4相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
(R2、R3)、(R3、R4)对之一的取代基与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R6和R7相互独立地表示氢原子、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、-S-(C1-C6)烷基基团、氰基基团、硝基基团、-烷基(C0-C6)-NR11R11’、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R12、-C(O)-OR11、-O-C(O)-R11、-C(O)-NR11R11’、-NR11-C(O)-R11’、-NR11-C(O)-OR11’、-烷基(C1-C6)-NR11-C(O)-R11’、-SO2-NR11R11’或-SO2-烷基(C1-C6)，
或者取代基对(R6、R7)当接枝到两个相邻碳原子上时与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所得环可以被选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基基团、-NR13R13’、-烷基(C0-C6)-Cy1或氧代基，
◆R8表示氢原子、直链或支链(C1-C8)烷基基团、芳基、杂芳基、芳基烷基(C1-C6)基团或杂芳基烷基(C1-C6)基团，
◆R9表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、-Cy2、-烷基(C1-C6)-Cy2、-烯基(C2-C6)-Cy2、-炔基(C2-C6)-Cy2、-Cy2-Cy3、-炔基(C2-C6)-O-Cy2、-Cy2-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy3、卤素原子、氰基基团、-C(O)-R14或-C(O)-NR14R14’，
◆R11和R11’相互独立地表示氢原子、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团或-烷基(C0-C6)-Cy1，
或者取代基对(R11、R11’)与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的芳族或非芳族环，其除了氮原子外还可以含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子，可以理解，所讨论的氮可以被表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团的基团取代，并且可以理解，可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R12表示-Cy5、-Cy5-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-O-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-烷基(C0-C6)-NR11-烷基(C0-C6)-Cy6、-Cy5-Cy6-O-烷基(C0-C6)-Cy7、-C(O)-NR11R11’、-NR11R11’、-OR11、-NR11-C(O)-R11’、-O-烷基(C1-C6)-OR11、-SO2-R11、-C(O)-OR11或-NH-C(O)-NH-R11，
◆R13、R13’、R14和R14’相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆R25表示氢原子、羟基基团或羟基(C1-C6)烷基基团，
◆Cy1、Cy2、Cy3、Cy5、Cy6、Cy7和Cy8相互独立地表示环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
◆n是等于0或1的整数，
可以理解：
-“芳基”指苯基、萘基、联苯基、茚满基或茚基基团，
-“杂芳基”指由5-10个环成员组成的任意单环或双环基团，其具有至少一个芳族部分和含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子，
-“环烷基”指含有3-10个环成员的任意单环或双环非芳族碳环基团，
-“杂环烷基”指含有3-10个环成员并且含有1-3个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单环或双环非芳族碳环基团，其可以包括稠合、桥连或螺环系统，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基而言可能的是，被1-4个选自如下的基团取代：任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基、任选被取代的直链或支链(C2-C6)烯基基团、任选被取代的直链或支链(C2-C6)炔基基团、任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷氧基、任选被取代的(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基(或者酌情为N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR’、-O-C(O)-R’、-C(O)-NR’R”、-NR’R”、-(C＝NR’)-OR”、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基、三氟甲氧基或卤素，可以理解，R’和R”相互独立地表示氢原子或任选被取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，并且可以理解，前述可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
或它们的对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，
和(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别使用。
3.根据权利要求1或2的组合产品，其中所述紫杉烷化合物是紫杉醇或多西他赛。
4.根据权利要求1或2的组合产品，其中所述MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。
5.根据权利要求1或2的组合产品，其中所述MCL-1抑制剂是(2R)-2-{[(5Sa)-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。
6.根据权利要求5的组合产品，其中在组合治疗期间MCL-1抑制剂的剂量为25mg至1500mg。
7.根据权利要求5的组合产品，其中MCL-1抑制剂在组合治疗期间每周一次施用。
8.根据权利要求1或2的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物经静脉内施用。
9.根据权利要求1或2的组合产品，其中MCL-1抑制剂经口服施用，紫杉烷化合物经静脉内施用。
10.根据权利要求1或2的组合产品，用于治疗癌症的用途。
11.根据权利要求10的用于所述用途的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以对治疗癌症而言联合治疗有效的量进行提供。
12.根据权利要求10的用于所述用途的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以对治疗癌症而言协同有效的量进行提供。
13.根据权利要求10的用于所述用途的组合产品，其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以协同有效量进行提供，所述量能够降低每种化合物在治疗癌症中所要求的剂量，同时提供有效的癌症治疗，最终减少副作用。
14.根据权利要求10的用于所述用途的组合产品，其中所述癌症是乳癌。
15.根据权利要求10的用于所述用途的组合产品，其中所述癌症是肺癌。
16.根据权利要求1的组合产品，还包含一种或多种赋形剂。
17.药物组合物，包含权利要求1-9任一项的组合产品以及一种或多种可药用赋形剂。
18.根据权利要求17的药物组合物，用于治疗癌症。
19.根据权利要求18的药物组合物，其中所述癌症是乳癌。
20.根据权利要求18的药物组合物，其中所述癌症是肺癌。
21.根据权利要求1或2的组合产品在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
22.根据权利要求21的组合产品的用途，其中所述癌症是乳癌。
23.根据权利要求21的组合产品的用途，其中所述癌症是肺癌。
24.药剂，分开或一起地含有：
(a)如权利要求1中定义的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别施用，和其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以有效治疗癌症的量进行提供。
25.药剂，分开或一起地含有：
(a)如权利要求2中定义的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物，
用于同时、依次或分别施用，和其中MCL-1抑制剂和紫杉烷化合物以有效治疗癌症的量进行提供。
26.治疗癌症的方法，该方法包括给需要其的个体施用联合治疗有效量的：
(a)如权利要求1中定义的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物。
27.治疗癌症的方法，该方法包括给需要其的个体施用联合治疗有效量的：
(a)如权利要求2中定义的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物。
28.使(i)对至少一种化学疗法治疗而言难以治疗的或(ii)在用化学疗法治疗后复发的或(i)和(ii)两者的患者敏化的方法，其中所述方法包括给所述患者施用联合治疗有效量的如下成分：
(a)如权利要求1中定义的式(I)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物。
29.使(i)对至少一种化学疗法治疗而言难以治疗的或(ii)在用化学疗法治疗后复发的或(i)和(ii)两者的患者敏化的方法，其中所述方法包括给所述患者施用联合治疗有效量的如下成分：
(a)如权利要求2中定义的式(II)的MCL-1抑制剂，和
(b)紫杉烷化合物。
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