RU2019123982A - Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции - Google Patents

Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
RU2019123982A
RU2019123982A RU2019123982A RU2019123982A RU2019123982A RU 2019123982 A RU2019123982 A RU 2019123982A RU 2019123982 A RU2019123982 A RU 2019123982A RU 2019123982 A RU2019123982 A RU 2019123982A RU 2019123982 A RU2019123982 A RU 2019123982A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
alkyl
branched
linear
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU2019123982A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019123982A3 (ru
RU2763544C2 (ru
Inventor
Дейл ПОРТЕР
Энсар ХАЛИЛОВИЧ
Майя Шанрион
Ана Летисия Мараньо
Оливье Женест
Дельфина МЕРИНО
Джеймс УИТТЛ
Франсуа ВАЙЯН
Джейн ВИСВЕЙДЕР
Джеффри ЛИНДЕМАН
Гийом ЛЕССЕН
Элизабетта МАРАНГОНИ
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Новартис Аг filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Priority claimed from PCT/EP2018/050298 external-priority patent/WO2018127575A1/en
Publication of RU2019123982A publication Critical patent/RU2019123982A/ru
Publication of RU2019123982A3 publication Critical patent/RU2019123982A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2763544C2 publication Critical patent/RU2763544C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Claims (142)

1. Комбинация, содержащая:
(a) MCL-1 ингибитор формулы (I):
Figure 00000001
где
D представляет собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
Е представляет собой фурильное, тиенильное или пирролильное кольцо,
X1, Х3, Х4 и Х5 независимо друг от друга представляют собой атом углерода или атом азота,
Х2 представляет собой C-R26 группу или атом азота,
Figure 00000002
обозначает, что кольцо является ароматическим,
Y представляет собой атом азота или C-R3 группу,
Z представляет собой атом азота или C-R4 группу,
R1 представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)полигалоалкильную группу, гидрокси группу, гидрокси(C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси группу, -S-(C1-C6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -Су8, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-алкил(C1-C6)-NR11R11', -O-алкил(С1-С6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(C1-C6),
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейный или разветвленный (C1-C6)полигалоалкил, гидрокси группу, гидрокси(C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси группу, -S-(C1-C6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(С2-С6)-Cy1, -алкинил(С2-С6)-Cy1, -O-алкил(C1-C6)-NR11R11', -O-алкил(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(C1-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-C6),
или заместители пары (R1, R2), (R2, R3), (R3, R4), (R4, R5) образуют, совместно с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что полученное кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -NR13R13', -алкил(C0-C6)-Cy11 или оксо,
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейный или разветвленный (C1-C6)полигалоалкил, гидрокси группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси группу, -S-(C1-C6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-алкил(C1-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(С2-С6)-Cy1, -алкинил(С2-С6)-Cy1, -O-алкил(С1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -O-C(O)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(Cl-C6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(C1-C6),
или заместители пары (R6, R7), при прививании на два смежных атома углерода, образуют, совместно с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что полученное кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группы, -NR13R13', -алкил(C0-C6)-Cy1 или оксо,
W представляет собой -СН2- группу, -NH- группу или атома кислорода,
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С8)алкильную группу, -CHRaRb группу, арильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(C1-C6) группу или гетероарилалкил(C1-C6) группу,
R9 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Cy2, -алкил(C1-C6)-Cy2, -алкенил(С2-С6)-Cy2, -алкинил(С2-С6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -алкинил(С2-С6)-O-Cy2, -Cy2-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy3, атом галогена, циано группу, -C(O)-R14, или -C(O)-NR14R14',
R10 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, арилалкил(C1-C6) группу, циклоалкилалкил(C1-C6) группу, линейный или разветвленный (C1-C6)полигалоалкил, или -алкил(C1-C6)-O-Cy4,
или заместители пары (R9, R10), при прививании на два смежных атома углерода, образуют, совместно с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или -алкил(C0-C6)-Cy1,
или заместители пары (R11, R11') образуют, совместно с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать дополнительно к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что данный азот может быть замещен 1-2 группами, представляющими атом водорода, или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу и подразумевается, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей, могут быть дейтерированы,
R12 представляет собой -Cy5, -Cy5-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy6, -Cy5-алкил(C0-C6)-Cy6, -Cy5-алкил(C0-C6)-NR11-алкил(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-О-алкил(C0-C6)-Cy7, -Cy5-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy9, -Cy5-алкил(С0-С6)-Cy9, -NH-C(O)-NH-R11, -Cy5-алкил(C0-C6)-NR11-алкил(C0-C6)-Cy9, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-алкил(C1-C6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11,
Figure 00000003
причем аммоний, определенный таким образом, может существовать в виде цвиттерионной формы или иметь моновалентный анионный противоион,
R11, R13', R14 и R14' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
Rb представляет собой -O-C(O)-O-Rc группу, -O-C(O)-NRcRc' группу или -O-P(O)(ORc)2 группу,
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу или (C1-C6)алкоксикарбонил(C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (Rc, Rc') образуют, совместно с атомом азота, который их несет, неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать дополнительно к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, причем подразумевается, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5, Cy6, Cy7, Cy8 и Cy10 независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
Cy9 представляет
Figure 00000004
,
или Cy9 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена группой, выбранной из -O-P(O)(OR20)2; -O-Р(O)(O-М+)2; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20; гидрокси; гидрокси(C1-C6)алкил; -(CH2)r-U-(CH2)s-гетероциклоалкил; или -U-(CH2)q-NR21R21',
R15 представляет собой атом водорода; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу; линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу; -U-(CH2)q-NR21R21' группу; или -(CH2)r-U-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу,
R16 представляет собой атом водорода; гидрокси группу; гидрокси(C1-C6)алкильную группу; -(СН2)r-U-(СН2)8-гетероциклоалкильную группу; (CH2)r-U-V-O-P(O)(OR20)2 группу; -O-Р(O)(O-М+)2 группу; -(СН2)р-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу; -(CH2)p-O-C(O)-NR22R23 группу; или -U-(CH2)q-NR21R21' группу,
R17 представляет собой атом водорода; -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу; -O-P(O)(OR20)2 группу; -O-Р(O)(O-М+)2 группу; гидрокси группу; гидрокси(C1-C6)алкильную группу; -(CH2)r-U-(CH2)s-гетероциклоалкильную группу; -U-(CH2)q-NR21R21' группу; или альдоновую кислоту,
М+ представляет собой фармацевтически приемлемый моновалентный катион,
U представляет собой связь или атом кислорода,
V представляет собой -(CH2)s- группу или -С(О)- группу,
R18 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу,
R19 представляет собой атом водорода или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
R20 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R21 и R21' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R21, R21') образуют, совместно с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать дополнительно к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что полученное кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R22 представляет собой (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу, -(СН2)р-NR24R24' группу, или -(CH2)p-O-(CHR18-CHR19-O)q-R20 группу,
R23 представляет собой атом водорода или (C1-C6)алкокси(C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R22, R23) образуют, совместно с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из от 5 до 18 кольцевых членов, которое может содержать дополнительно к атому азота от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что полученное кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или гетероциклоалкильную группу,
R24 и R24' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
или заместители пары (R24, R24') образуют, совместно с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать дополнительно к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что полученное кольцо может быть замещено группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R25 представляет собой атом водорода, гидрокси группу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
R26 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или циано группу,
R27 представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R28 представляет собой -O-Р(O)(O-)(O-) группу, -O-Р(O)(O-)((R30) группу, -O-P(O)(OR30)(OR30') группу, -O-SO2-O- группу, -O-SO2-OR30 группу, -Cy10, -O-C(O)-R29 группу, -O-C(O)-OR29 группу или -O-C(O)-NR29R29' группу;
R29 и R29' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или линейную или разветвленную амино(C1-C6)алкильную группу,
R30 и R30' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу или арилалкил(С1-С6) группу,
n представляет собой целое число, равное 0 или 1,
р представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2,
q представляет собой целое число, равное 1, 2, 3 или 4,
r и s независимо представляют собой целое число, равное 0 или 1,
при этом понимается, что:
- "арил" обозначает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
- "гетероарил" обозначает любую моно- или би-циклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический компонент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" обозначает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" обозначает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которые могут включать сопряженные, мостиковые или спиро кольцевые системы,
при этом понимается, что арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C2-С6)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C2-С6)алкинильной группы, необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного (C1-C6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксид, если это является подходящим), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (C1-C6)полигалоалкила, трифторметокси или галогена, причем подразумевается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, и подразумевается, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей могут быть дейтерированы,
или их энантиомеры, диастереоизомеры, атропизомеры или их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
и (б) таксановое соединение,
для одновременного, последовательного или раздельного применения.
2. Комбинация по п. 1, содержащая:
(a) MCL-1 ингибитор формулы (II), частный случай MCL-1 ингибитора формулы (I):
Figure 00000005
где
Z представляет собой атом азота или C-R4 группу,
R1 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси группу, -S-(C1-C6)алкильную группу, линейный или разветвленный (C1-C6)полигалоалкил, гидрокси группу, циано, -NR11R11', -Cy8 или атом галогена,
R2, R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейный или разветвленный (C1-C6)полигалоалкил, гидрокси группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси группу, -S-(C1-C6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(C2-С6)-Cy1, -алкинил(С2-С6)-Cy1, -O-алкил(C1-C6)-R12, -C(O)-OR11, -О-С(О)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители одной из пар (R2, R3), (R3, R4) образуют, совместно с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что полученное кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группы, -NR13R13', -алкил(C0-C6)-Cy1 или оксо,
R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, линейный или разветвленный (C1-C6)полигалоалкил, гидрокси группу, линейную или разветвленную (C1-C6)алкокси группу, -S-(C1-C6)алкильную группу, циано группу, нитро группу, -алкил(C0-C6)-NR11R11', -O-Cy1, -алкил(C0-C6)-Cy1, -алкенил(C2-С6)-Cy1, -алкинил(С2-С6)-Cy1, -O-алкил(C1-C6)-R12, -С(O)-R11, -О-С(О)-R11, -C(O)-NR11R11', -NR11-C(O)-R11', -NR11-C(O)-OR11', -алкил(С1-С6)-NR11-C(O)-R11', -SO2-NR11R11', или -SO2-алкил(С1-С6),
или заместители пары (R6, R7), при прививании на два смежных атома углерода, образуют, совместно с атомами углерода, которые их несут, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что полученное кольцо может быть замещено группой, выбранной из линейной или разветвленной (C1-C6)алкильной группы, -NR13R13', -алкил(C0-C6)-Cy1 или оксо,
R8 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С8)алкильную группу, арильную группу, гетероарильную группу, арилалкил(C1-C6) группу или гетероарилалкил(C1-C6) группу,
R9 представляет собой линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, -Cy2, -алкил(C1-C6)-Cy2, -алкенил(С2-С6)-Cy2, -алкинил(С2-С6)-Cy2, -Cy2-Cy3, -алкинил(С2-С6)-O-Cy2, -Cy2-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy3, атом галогена, циано группу, -C(O)-R14, или -C(O)-NR14R14',
R11 и R11' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, или -алкил(C0-C6)-Cy1,
или заместители пары (R11, R11') образуют, совместно с атомом азота, который их несет, ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать дополнительно к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, причем подразумевается, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода, или линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу и подразумевается, что один или несколько атомов углерода возможных заместителей, могут быть дейтерированы,
R12 представляет собой -Cy5, -Cy5-алкил(C0-C6)-Cy6, -Cy5-алкил(C0-C6)-O-алкил(C0-C6)-Cy6, -Cy5-алкил(C0-C6)-NR11-алкил(C0-C6)-Cy6, -Cy5-Cy6-О-алкил(C0-C6)-Cy7, -C(O)-NR11R11', -NR11R11', -OR11, -NR11-C(O)-R11', -O-алкил(С1-С6)-OR11, -SO2-R11, -C(O)-OR11, или -NH-C(O)-NH-R11,
R11, R13', R14 и R14' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу,
R25 представляет собой атом водорода, гидрокси группу или гидрокси(C1-C6)алкильную группу,
Cy1, Cy2, Су3, Cy5, Cy6, Cy7 и Cy8 независимо друг от друга, представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
n представляет собой целое число, равное 0 или 1,
при этом понимается, что:
- "арил" обозначает фенильную, нафтильную, бифенильную, инданильную или инденильную группу,
- "гетероарил" обозначает любую моно- или би-циклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, имеющую по меньшей мере один ароматический компонент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" обозначает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" обозначает любую моно- или би-циклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которые могут включать сопряженные, мостиковые или спиро кольцевые системы,
при этом понимается, что арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкил, алкенил, алкинил, алкокси, могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-C6)алкила, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С2-С6)алкенильной группы, необязательно замещенной линейной или разветвленной (C2-С6)алкинильной группы, необязательно замещенного линейного или разветвленного (C1-C6)алкокси, необязательно замещенного (C1-C6)алкил-S-, гидрокси, оксо (или N-оксид, если это является подходящим), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', линейного или разветвленного (C1-C6)полигалоалкила, трифторметокси или галогена, причем подразумевается, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (C1-C6)алкильную группу, и подразумевается, что один или несколько атомов углерода вышеуказанных возможных заместителей могут быть дейтерированы,
или их энантиомеры, диастереоизомеры, атропизомеры или их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием,
и (б) таксановое соединение,
для одновременного, последовательного или раздельного применения.
3. Комбинация по п. 1 или 2, где таксановое соединение представляет собой паклитаксел или доцетаксел.
4. Комбинация по п. 1 или 2, где MCL-1 ингибитор представляет собой (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
5. Комбинация по п. 1 или 2, где MCL-1 ингибитор представляет собой (2R)-2-{[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]окси}-3-(2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенил)пропановую кислоту.
6. Комбинация по п. 5, где доза MCL-1 ингибитора во время комбинированного лечения составляет от 25 мг до 1500 мг.
7. Комбинация по п. 5, где MCL-1 ингибитор вводят во время комбинированного лечения один раз в неделю.
8. Комбинация по п. 1 или 2, где MCL-1 ингибитор и таксановое соединение вводят внутривенно.
9. Комбинация по п. 1 или 2, где MCL-1 ингибитор вводят перорально и таксановое соединение вводят внутривенно.
10. Комбинация по п. 1 или 2, для применения для лечения злокачественного новообразования.
11. Комбинация для применения по п. 10, где MCL-1 ингибитор и таксановое соединение обеспечиваются в количествах, которые совместно терапевтически эффективны для лечения злокачественного новообразования.
12. Комбинация для применения по п. 10, где MCL-1 ингибитор и таксановое соединение обеспечиваются в количествах, которые синергетически эффективны для лечения злокачественного новообразования.
13. Комбинация для применения по п. 10, где MCL-1 ингибитор и таксановое соединение обеспечиваются в синергетически эффективных количествах, что предоставляет возможность уменьшения дозы, требуемой для каждого соединения для лечения злокачественного новообразования, в то же время обеспечивая эффективное лечение злокачественного новообразования, с существенным уменьшением побочных эффектов.
14. Комбинация для применения по п. 10, где злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы.
15. Комбинация для применения по п. 10, где злокачественное новообразование представляет собой рак легких.
16. Комбинация по п. 1, дополнительно содержащая один или несколько наполнителей.
17. Фармацевтические композиции, содержащие комбинацию в соответствии с любым из пп. 1-9, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
18. Фармацевтические композиции по п. 17, для применения для лечения злокачественного новообразования.
19. Фармацевтические композиции по п. 18, где злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы.
20. Фармацевтические композиции по п. 18, где злокачественное новообразование представляет собой рак легких.
21. Применение комбинации по п. 1 или 2, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования.
22. Применение комбинации по п. 21, где злокачественное новообразование представляет собой рак молочной железы.
23. Применение комбинации по п. 21, где злокачественное новообразование представляет собой рак легких.
24. Лекарственное средство, содержащее, раздельно или совместно,
(а) MCL-1 ингибитор формулы (I), как определено в п. 1, и
(б) таксановое соединение,
для одновременного, последовательного или раздельного введения, и где MCL-1 ингибитор и таксановое соединение обеспечиваются в эффективных количествах для лечения злокачественного новообразования.
25. Лекарственное средство, содержащее, раздельно или совместно,
(а) MCL-1 ингибитор формулы (II), как определено в п. 2, и
(б) таксановое соединение,
для одновременного, последовательного или раздельного введения, и где MCL-1 ингибитор и таксановое соединение обеспечиваются в эффективных количествах для лечения злокачественного новообразования.
26. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение совместно терапевтически эффективного количества:
(а) MCL-1 ингибитора формулы (I), как определено в п. 1, и
(б) таксанового соединения,
субъекту, который в этом нуждается.
27. Способ лечения злокачественного новообразования, включающий введение совместно терапевтически эффективного количества:
(а) MCL-1 ингибитора формулы (II), как определено в п. 2, и
(б) таксанового соединения,
субъекту, который в этом нуждается.
28. Способ сенсибилизации пациента, который (I) рефракторный к по меньшей мере одному химиотерапевтическому лечению, или (II) имеет рецидив после лечения с применением химиотерапии, или в обоих случаях (I) и (II), где способ включает введение совместно терапевтически эффективного количества:
(а) MCL-1 ингибитора формулы (I), как определено в п. 1, и
(б) таксанового соединения,
указанному пациенту.
29. Способ сенсибилизации пациента, который (I) рефракторный к по меньшей мере одному химиотерапевтическому лечению, или (II) имеет рецидив после лечения с применением химиотерапии, или в обоих случаях (I) и (II), где способ включает введение совместно терапевтически эффективного количества:
(а) MCL-1 ингибитора формулы (II), как определено в п. 2, и
(б) таксанового соединения,
указанному пациенту.
RU2019123982A 2017-01-06 2018-01-05 Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции RU2763544C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762443082P 2017-01-06 2017-01-06
US62/443,082 2017-01-06
EP17157779 2017-02-24
EP17157779.4 2017-02-24
US201762527360P 2017-06-30 2017-06-30
US62/527,360 2017-06-30
PCT/EP2018/050298 WO2018127575A1 (en) 2017-01-06 2018-01-05 Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019123982A true RU2019123982A (ru) 2021-02-08
RU2019123982A3 RU2019123982A3 (ru) 2021-03-25
RU2763544C2 RU2763544C2 (ru) 2021-12-30

Family

ID=61007674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019123982A RU2763544C2 (ru) 2017-01-06 2018-01-05 Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10765680B2 (ru)
EP (1) EP3565547B1 (ru)
JP (1) JP7179733B2 (ru)
KR (1) KR102576567B1 (ru)
CN (1) CN110381937A (ru)
AU (1) AU2018205735B2 (ru)
BR (1) BR112019013907A2 (ru)
CA (1) CA3049095C (ru)
CL (1) CL2019001859A1 (ru)
CO (1) CO2019007261A2 (ru)
CU (1) CU20190064A7 (ru)
GE (1) GEP20227372B (ru)
IL (1) IL267791B (ru)
JO (1) JOP20190159B1 (ru)
MA (1) MA47198A (ru)
MX (1) MX2019008109A (ru)
PH (1) PH12019501451A1 (ru)
RU (1) RU2763544C2 (ru)
UA (1) UA125142C2 (ru)
ZA (1) ZA201904280B (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020254299A1 (en) * 2019-06-17 2020-12-24 Les Laboratoires Servier Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100870314B1 (ko) * 2008-02-19 2008-11-25 고려대학교 산학협력단 암 치료용 핵산 의약 조성물
US9051305B2 (en) * 2011-03-08 2015-06-09 Eutropics Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods useful for treating diseases
FR3015483B1 (fr) * 2013-12-23 2016-01-01 Servier Lab Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN105311016A (zh) * 2014-07-24 2016-02-10 中国科学院大连化学物理研究所 一种抗细胞凋亡Mcl-1蛋白抑制剂及其应用
FR3037959B1 (fr) * 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037958B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037956B1 (fr) 2015-06-23 2017-08-04 Servier Lab Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3037957B1 (fr) * 2015-06-23 2019-01-25 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR3046792B1 (fr) * 2016-01-19 2018-02-02 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP6642734B2 (ja) * 2017-08-02 2020-02-12 株式会社村田製作所 アクチュエータ

Also Published As

Publication number Publication date
MX2019008109A (es) 2019-09-04
US10765680B2 (en) 2020-09-08
CA3049095A1 (en) 2018-07-12
EP3565547B1 (en) 2024-03-13
AU2018205735B2 (en) 2024-02-01
CN110381937A (zh) 2019-10-25
RU2019123982A3 (ru) 2021-03-25
IL267791A (en) 2019-09-26
US20190336505A1 (en) 2019-11-07
KR102576567B1 (ko) 2023-09-07
RU2763544C2 (ru) 2021-12-30
PH12019501451A1 (en) 2020-06-01
JP2020503361A (ja) 2020-01-30
JOP20190159A1 (ar) 2019-06-25
JP7179733B2 (ja) 2022-11-29
KR20190103317A (ko) 2019-09-04
CA3049095C (en) 2022-01-25
BR112019013907A2 (pt) 2020-02-04
UA125142C2 (uk) 2022-01-19
IL267791B (en) 2022-02-01
CO2019007261A2 (es) 2019-07-31
AU2018205735A1 (en) 2019-07-11
GEP20227372B (en) 2022-04-25
ZA201904280B (en) 2022-03-30
CU20190064A7 (es) 2020-02-04
KR102576567B9 (ko) 2023-12-15
JOP20190159B1 (ar) 2023-09-17
MA47198A (fr) 2019-11-13
CL2019001859A1 (es) 2019-11-15
EP3565547A1 (en) 2019-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2403258C2 (ru) Тиазолилдигидроиндазолы
JP2016513737A5 (ru)
RU2018138828A (ru) Уменьшение массы опухоли путем введения ccr1 антагонистов в комбинации с pd-1 ингибиторами или pd-l1 ингибиторами
RU2015118647A (ru) Аминопиримидиновые соединения в качестве ингибиторов содержащих т790м мутантных egfr
RU2017145026A (ru) Соединение, ингибирующее brk
JP2013512903A5 (ru)
JP2017505314A5 (ru)
RU2350605C2 (ru) Аналоги хиназолина в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ
KR101848131B1 (ko) 저용량 이리노테칸염산염 수화물을 함유하는 항종양제
JP5911929B2 (ja) 特定の癌の治療のためのｒｄｅａ１１９／ｂａｙ８６９７６６を含む組み合わせ医薬
RU2018127728A (ru) Слитые трициклические гетероциклические соединения в качестве ингибиторов интегразы вич
RU2017112048A (ru) Синергистические комбинации ауристана
RU2014145285A (ru) Ингибиторы протеинкиназ
RU2018107930A (ru) Агонисты tlr4, их композиции и применение для лечения рака
RU2014144254A (ru) Комбинированные продукты, содержащие ингибиторы тирозинкиназ, и их применение
RU2019116590A (ru) Трициклические гетероциклические соединения, полезные в качестве ингибиторов интегразы вич
JP2013528174A5 (ru)
RU2013136861A (ru) Новое производное индола или индазола или его соль
JP2019513812A5 (ru)
AR045811A1 (es) 5- arilpirimidinas como agentes ainticancerigenos
RU2019123982A (ru) Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции
RU2015114967A (ru) Производные ингенола, применяемые для лечения рака
RU2019104105A (ru) Комбинация bcl-2 ингибитора и mcl-1 ингибитора, их применения и фармацевтические композиции
RU2010129038A (ru) Соединения, предназначенные для лечения рака
WO2016205460A4 (en) Polycyclic derivatives targeting ral gtpases and their therapeutical applications