UA125142C2 - Комбінація інгібітору mcl-1 і таксанової сполуки, її застосування та фармацевтична композиція - Google Patents
Комбінація інгібітору mcl-1 і таксанової сполуки, її застосування та фармацевтична композиція Download PDFInfo
- Publication number
- UA125142C2 UA125142C2 UAA201907499A UAA201907499A UA125142C2 UA 125142 C2 UA125142 C2 UA 125142C2 UA A201907499 A UAA201907499 A UA A201907499A UA A201907499 A UAA201907499 A UA A201907499A UA 125142 C2 UA125142 C2 UA 125142C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- group
- compound
- inhibitor
- alkyl
- combination
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 18
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title abstract 2
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title abstract 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 118
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 80
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 62
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 62
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 61
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 55
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 53
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 46
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 46
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 28
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 21
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 20
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 20
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 18
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 15
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 10
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 5
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 241000468053 Obodhiang virus Species 0.000 claims 2
- 229940124783 FAK inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 claims 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 241000743048 Puya Species 0.000 claims 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 235000021015 bananas Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 116
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 81
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 72
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 65
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 37
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 34
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 30
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 25
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 25
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 23
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 22
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 21
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 19
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 19
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 18
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 18
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 description 16
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 15
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 15
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 15
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 14
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 14
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 11
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 6
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 5
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 5
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 5
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 5
- XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N 7-[5-[[4-[4-(dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-1,3-dimethylpyrazol-4-yl]-1-(2-morpholin-4-ylethyl)-3-(3-naphthalen-1-yloxypropyl)indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)N(C)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OCC1=C(C=2C=3N(CCN4CCOCC4)C(C(O)=O)=C(CCCOC=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)C=3C=CC=2)C(C)=NN1C XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 3
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 2
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 230000000431 effect on proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940123169 Caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101000844611 Metallosphaera sedula (strain ATCC 51363 / DSM 5348 / JCM 9185 / NBRC 15509 / TH2) DNA-binding protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000007660 Residual Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000000459 effect on growth Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229950005692 larotaxel Drugs 0.000 description 1
- SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N larotaxel dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@@]23[C@H]1[C@@]1(CO[C@@H]1C[C@@H]2C3)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 SEFGUGYLLVNFIJ-QDRLFVHASA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 208000026535 luminal A breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000006667 mitochondrial pathway Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 1
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 238000011227 neoadjuvant chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940127255 pan-caspase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012342 propidium iodide staining Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000013206 susceptibility to hepatitis C virus Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229950009016 tesetaxel Drugs 0.000 description 1
- MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N tesetaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H](C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C(=CC=CN=4)F)C[C@]1(O)C3(C)C)O[C@H](O2)CN(C)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MODVSQKJJIBWPZ-VLLPJHQWSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 description 1
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 1
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Комбінація, яка містить інгібітор MCL-1 і таксанову сполуку, їхні композиції та 5 застосування.
Description
Комбінація, яка містить інгібітор МОЇ -1 і таксанову сполуку, їхні композиції та 5 застосування.
Область техніки, до якої відноситься винахід
Цей винахід стосується комбінації інгібітору МСІ-1 і таксанової сполуки. Винахід також відноситься до застосування зазначеної комбінації для лікування злоякісного новоутворення, переважно злоякісних новоутворень молочної залози, легень, яєчників, сечового міхура і передміхурової залози, більш переважно злоякісних новоутворень молочної залози та легень.
Також забезпечуються фармацевтичні препарати, які підходять для введення таких комбінацій.
Передумови створення винаходу
Злоякісне новоутворення характеризується неконтрольованою клітинною проліферацією.
Антимітотичні агенти та антимікротубулінові агенти досліджуються для лікування злоякісного новоутворення в зв'язку з їхнім важливим впливом на поділ клітин. Інгібування мітотичного механізму призводить до різних варіантів наслідків, головним чином приводячи до зупинки клітинного циклу та клітинної загибелі. Антимікротубулінові агенти, такі як таксани, в цей час використовуються в клінічних протоколах. Наприклад, паклітаксел і доцетаксел мають подібний спектр клінічної активності, включаючи злоякісні новоутворення яєчників, легень, молочної залози, сечового міхура та передміхурової залози. Таксани являють собою антимітотичні агенти, які зв'язуються з тубуліном та інгібують деполімеризацію мікротрубочок, таким чином руйнуючи нормальну рівновагу, задіяну в складання та розбирання мікротрубочок і, отже, порушуючи функціонування мікротрубочок. Мікротрубочки є надзвичайно важливими для поділу клітин, і клітини, що піддаються дії таксанів, можуть бути не в змозі ділитися. Зупинення клітинного циклу після лікування із застосуванням таксанів може в кінцевому підсумку призвести до клітинної загибелі внаслідок неуспішного мітозу. Незважаючи на переваги в протираковому лікуванні, існує тривала незадоволена потреба в більш ефективній терапії з обмеженою токсичністю. Насправді, токсичність, пов'язана з паклітакселем і доцетакселем включає нейтропенію як основну дозолімітуючу токсичну дію, а також істотну периферичну нейропатію.
Фактично, пацієнтам, що отримували тяжку попередню терапію, часто знижують дози для пом'якшення тяжкості цієї токсичності. Додатково до цього, розвиток резистентності до таксанів також обмежує їхнє застосування в клініці.
Апоптоз являє собою строго регульований шлях загибелі клітин, який ініціюється різними цитотоксичними стимулами, включаючи онкогенний стрес і хіміотерапевтичні засоби. Показано,
Зо що ухилення від апоптозу є характерною ознакою злоякісного новоутворення та що ефективність багатьох хіміотерапевтичних засобів залежить від активації внутрішнього мітохондріального шляху. Три різні підгрупи сімейства білків ВСІ -2 контролюють внутрішній апоптотичний шлях: (Ї) проапоптотичні тільки ВНЗ білки (домен З гомології Всі-2); (ІІ) представники, що сприяють виживанню, такі як самий ВСІ-2, ВСІ-х!, ВСІ-МУ, МСІ-1 ії ВСІ -2АТ1; ї (І) проапоптотичні ефекторні білки ВАХ і ВАК (С7абоїаг єї аі!., Майте НРемієм5 Моїіесшіаг Сеї! Віоіоду 2014, 15, 49-63).
Надекспресія анти-апоптотичних представників родини ВС1-2 спостерігається за багатьох злоякісних новоутворень, (Адатв5 апа Согу, Опсодепе 2007, 26, 1324-1337) та фармакологічне інгібування анти-апоптотичних білків за допомогою ВНЗ-міметичних лікарських засобів таких як
АВТ-199 (венетоклакс), АВТ-263 (навітоклакс) і 563845 розглядаються як терапевтична стратегія для індукування апоптозу та викликання регресії пухлини за злоякісного новоутворення (7Напо есеї аї!., Огид Незівії. Орадаї. 2007, 10, 207-217; Коївспу еї аї., Маїште 2016, 538, 477-482). Проте, спостерігаються механізми резистентності до ВНЗ-міметиків (Споцанагу єї а!., Сеїї Оєаїй апа Оізєазе 2015, 6, ЄІ593), та застосування комбінованої терапії може поліпшити ефективність і уповільнити або навіть зупинити розвиток резистентності.
Рак молочної залози являється гетерогенним захворювання та може бути розділений щонайменше на п'ять основних підгруп на підставі профілю експресії генів: Люмінал А, Люмінал
В (позитивний за естрогеном, ЕВ), НЕН2-ампліфікований, базальноподібний (переважно тричі негативний рак молочної залози або ТМВС) і нормальноподібний (Сипів єї аї!., Маїшге 2012, 486, 346-352; Регои єї аї., Маїшгте 2000, 406, 747-752). Ці підтипи зазвичай передбачають клінічну поведінку щодо відповідної реакції та резистентності до терапії, характер метастаз і загальну виживаність. Різні механізми сприяють прогресуванню пухлини та резистентності до терапії злоякісного новоутворення, включаючи ухилення від клітинної загибелі внаслідок порушення регуляції балансу між анти- і проапоптотичними представниками родини ВСІ 2 (Метгіпо еї аї.,
Опсодепе 2016, 35, 1877-1887; ВегошКіт еї аї., Маїште 2010, 463, 899-905; Меп еї аї., Маїшиге 2011, 471, 110-114; Соодм/іп еї аї., Се! Оєай Оійег. 2015). У підгрупі тричі негативного раку молочної залози залишкове захворювання після неоад'ювантної терапії пов'язано з більш високим ризиком метастатичного рецидиву в порівнянні з пацієнтами, у яких досягається патологічна повна реакція (І ієдіКе еї аї., 9. Сіїп. Опсої 2008, 26(8), 1275-1281). Приблизно 70 9о 60 пацієнтів з ТМВС не досягають повної відповіді після неоад'ювантної хіміотерапії (такої як паклітакселом або доцетакселом) і страждають від істотно більш поганого результату, з більшою ймовірністю метастатичного рецидиву і 3-х річної загальної здатності до виживання тільки 60-70 Об.
Рак легень класифікують на недрібноклітинний рак легень (М5СІ С), дрібноклітинний рак легень (5СІ С) і карциноїд. Приблизно 80 95 усіх злоякісних новоутворень легень відповідають
МОСІС, який можна додатково класифікувати на аденокарциному, плоскоклітинний рак і крупноклітинний рак. Рак легень є найбільш поширеною причиною смерті, пов'язаною зі злоякісним новоутворенням, у чоловіків і другою найбільш поширеною причиною у жінок після раку молочної залози. Незважаючи на те, що терапія раку легень істотно покращилась після появи націленої терапії все ще існує нагальна потреба в розробці нових терапій для поліпшення ефективності лікування, зменшення побічних ефектів і уникнення прояв резистентності (Воїнзсепіїй Сапсегз 2015, 7(2), 930-949).
Цей винахід забезпечує нову комбінацію інгібітору МОЇІ-1 і таксанової сполуки. Результати показують, що асоціація ефективних невеликих молекул, націлених на МСеСІ-1, з антимікротубуліновими агентами є надзвичайно синергічною на клітинних лінія раку молочної залози і легень (фігури 1-7, таблиці 1 і 4). Також нами показано, що комбіноване руйнування функціонування мікротрубочок і націлювання МОЇ -1 іп мімо є ефективним в переносимих дозах на моделі раку молочної залози РОХ (ксенотрансплантант, отриманий від пацієнта (Раїїепі
Оегмед Хеподгай)) (фігури 8 ї 9) і в різних дозах на самках безтимусних щурів, які несуть ксенотрансплантати МОА-МВ-23, модель тричі негативного раку молочної залози (фігури 10- 14). Позитивна комбінація також спостерігалася на різних РОХ-моделях ТМВС, використовуючи різні схеми введення (фігура 15). Синергетичний ефект націленого МСІ-1 ї руйнування функціонування мікротрубочок іп міо та іп мімо в переносимих дозах показано за допомогою комбінації ефективних низькомолекулярних інгібіторів. На завершення, аналіз резидуальної пухлини після неоад'ювантного лікування є основною і погано вивченою областю для дослідження хіміорезистентності, й, таким чином, нами було здійснені експерименти на РОХ- моделі, резистентної до хіміотерапії, які свідчать про те, що комбінація інгібітору МСОЇІ-1 і таксанової сполуки є ефективною (приклад 9).
Сутність винаходу
Зо Цей винахід стосується комбінації, яка містить: (а) інгібітор МСІ-1 формули (1): ке ! бут Ве
Я у
В в х ї Ух
Кк ра а ща У
Хрінники 5 З и Є В ую
Ав ший ІЙ в. я п те м ме ше В К і і / їх 5 | сні, і її о хи Мак що
Ії З Її ГЕ -- Ко х в 1 Й Я "Ж ес в й о де:
О являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Е являє собою фурильне, тієнільне або піролільне кільце,
Хі, Хз, Ха і Хо незалежно один від одного являють собою атом вуглецю або атом азоту,
Хг являє собою С-Н2гв групу або атом азоту, х В 7-7 означає, що кільце є ароматичним,
У являє собою атом азоту або С-В» групу, 7 являє собою атом азоту або С-Вхи групу,
В: являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалоалкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Сб)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, - Сув, -алкіл(Со-Св)-МАч1Віи -О-алкіл(С1-Св)-МА Ві" -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -«С(0)-ОВ1, -0О-С(О0)-Вч1, -Б(0)-МА Ви, -МА11-С(0)-В11", -«МА11-С(0)-ОВт, -алкіл(С1-Св)-МА11-С(0)-Виг, -502-МА1Виг або -5БОг-алкіл(С1-Св),
В2, Аз, Ва и В5 незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений /(С-
Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, гідрокси (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сі1-
Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алки(Со-Св)-МАч1Ві1, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Віт, -О-алкіл(С1-
Св)-Ві2, -С(0)-ОВ1, -0-С(0)-Ви, -С(0)-МА Віт, -МА11-С(0)-Вч1, -МАл11-С(0)-ОВиг, -алкіл(С1-Св)-
МА1-С(0)-Ви -502-МА Аг або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Р, В»), (В», Вз), (Вз, Ва), (Ва, В5) утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може бути заміщене 1-2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкілу, -алкіл(Со-Св)-МАч1 Віт, -МВизВіиз,, -алкіл(Со-Св)-Су: або оксо,
Ве и В; незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Вит, -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Вит, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Су:ї, -алкеніл(С2-Св)-
Су, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-В12, -С(О0)-ОВ, -0-С(0)-Ви, -С(О0)-МАч1Виг, -МА11-С(0)-
Віт, -МА11-С(О0)-ОВІ, -алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-В", -502-МА1Вит або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Рв, В7), при прищепленні на два суміжних атома вуглецю, утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С:і-Св) алкільної групи, -МВА:зВіз, алкіл(Со-Св)-Су; або оксо,
МУ являє собою -СНе- групу, -МН- групу або атом кисню,
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкільну групу, -СНВаУРЬ групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св) групу або гетероарилалкіл(С1-Св) групу,
ВУ являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су»г, - алкіл(Сі-Св)-Суг, -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В:а або -С(0)-МАч4Віг,
Віто являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну груп, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, арилалкіл(С2-Св) групу, циклоалкілалкіл(С2-Св) групу, лінійний або розгалужений (С1-
Св)полігалоалкіл або алкіл(С1-Св)-О-Сух, або замісники пари (Н», В:іо), при прищепленні на два суміжних атома вуглецю, утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,
Ви: и А: незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, або алкіл(Со-Св)-Суї, або замісники пари (Вії,
Віт) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що даний азот може бути заміщений 1-2 групами, що представляють атом водню, або лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу та мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю можливих замісників можуть бути дейтеровані,
Віг являє собою -Су5, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сує, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алки(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су;, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-
Су», -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув», -МН-С(0)-МН-Вії, -Сув-апкіл(Со-Св)-МА:1-алкіл(Со-Св)-Су», --С(0)-
МАВ, -МА Ви, «ОВ, -МА11-С(О)-Ви -О-алкіл(С1-Св)-ОВ 1, -502-В11, -С(0)-ОВи,
ЕЕ ще н, І Кк 7 зви вих -е ШЕ ра рей Ко в я ак і | Кк нн нн нн и м НН а і о у о к. Ко а й й й Кк Х а ї і І причому амоній, визначений як такий, може існувати у вигляді цвітер-іонної форми або мати моновалентний аніонний протийон або
Віз, Віз, Віа и Ві незалежно один від одпшо являють собою атом водню або необов'язково
Б заміщену лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Ва являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Вь являє собою -0-С(0)-О-Вс групу, -0-С(0)-МВеВс' групу або -О-Р(ОХОВс)2 групу,
Вс и Кс незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу або (С1-
Св)алкоксикарбоніл(С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (Ес, Вс) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, причому мається на увазі, що даний азот може бути заміщений групою, що представляє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Су, Суг, Суз, Сул, Су5, Сув, Су7, Сув і Сум незалежно один від одного, являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Її
Віз. щі Ві»
ІЗ ти й ва і :
Су» являє собою або Су» являє собою гетероарильну групу, яка заміщена групою, вибраною з -О-Р(О)ХО го)»; -О-Р(0ХО МУ)2; «(СНг)р-О-(СНА:8-СНА9-0)9-Нго; гідрокси; гідрокси(С:і-Св)алкіл;. «(«СНг)-0О-(СНг)з- гетероциклоалкіл; або -0О-(СНг)4-МВ21 Вот,
Ві» являє собою атом водню; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Нго групу; лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу; -О-(СНег)а-МАгіВ2и групу; або (- (СНег)-0О-(СНг)»5- гетероциклоалкільну групу,
Віє являє собою атом водню; гідрокси групу; гідрокси(С1-Св)алкільну групу; ««СНг)-0О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; (СНг)-0О-М-О-Р(ОХОВ:20)2 групу; -О-Р(ООХО М)» групу; -««(СНаг)р-О- (СНА8-СНА95-О)4а-Вго групу; «"СНг)р-О-С(0)-МА22ВА2з групу; або -0О-(СНг)а-МА21 Ват групу,
В: являє собою атом водню; -(СНг)р-0О-(СНА8-СНА15-0)4-Нго групу; -«О-Р(ОХО 20)2 групу; -О-
Р(ОХОМ")2 групу; сгідрокси групу; гідрокси(Сі-Св)алкільну групу; -(СНг)-0О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; -0О-(СНг)а-МАг21А2ї групу; або альдонову кислоту,
Зо М ж являє собою фармацевтично прийнятний моновалентний катіон,
М) являє собою зв'язок або атом кисню,
М являє собою -(СНг)»- групу або -С(О)- групу,
Вів являє собою атом водню або (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу,
Ві» являє собою атом водню або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вго являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Ва и Ваг незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або гідрокси(С:-Св)алкільну групу, або замісники пари (Рг, В2г) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може бути заміщене групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Вгг являє собою (Сі1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, -"(СНег)р-МАг2гаВ2г групу або -(СНг)р-О- (СНА:8-СНА9-0)4-Р2о групу,
Вгз являє собою атом водню або (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (В2г, Вгз) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з від 5 до 18 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може бути заміщене групою, що представляє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну груп або гетероциклоалкільну групу,
Вга і В2г незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (Рг, В2г) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може бути заміщене групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Вго5 являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вгв являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або ціано групу,
В2? являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Вгв являє собою -О-Р(ФХОУ(О) групу, -О-Р(ФХХОЗ(ОВз0). групу, -О-Р(ІОХОВзо)(ОВ:зо) групу, -
О-502-0: групу, -0-502-ОВзо групу, -Суто, -0-С(О0)-ВНго групу, -0-С(0)-ОВ2о групу або -0О-С(О0)-
МАгоНег» групу;
Вго і Вг2ої незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або лінійну або розгалужену аміно(С:-Св)алкільну групу,
Вз и Взо "незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або арилалкіл(С:-Св) групу, п являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1, р являє собою ціле число, яке дорівнює 0, 1 або 2, а являє собою ціле число, яке дорівнює 1, 2, З або 4, гі 5 незалежно являють собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1, при цьому розуміють, що: "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, "гетероарил" означає будь-яку моно- або бі-циклічну групу, що складається з 5-10 кільцевих членів, що має щонайменше один ароматичний компонент і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,
Зо "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, і що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, які можуть включати зв'язані, місткові або спірокільцеві системи, при цьому розуміють, що арильні, гетероарильні, циклоалкільні і гетероциклоалкільні групи, визначені як такі, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С.1-Св)алкілу, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2г-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкокси, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або
М-оксид, якщо це є підходящим), нітро, ціано, -С(0)-ОВ' -0-С(0)-8". -С(0)-МА'В", -МА'В", - (С-МА)-ОВ", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалоалкіла, трифторметокси, або галогену, причому мається на увазі, що В'и В" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропізомери, або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятної кислотою або основою, і (б) таксанова сполука, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
Зазначені сполуки формули (І), їхній синтез, їхнє застосування для лікування злоякісного новоутворення та їхні фармацевтичні препарати описані в УМО 2015/097123, МО 2016/207216,
МО 2016/207217, МО 2016/207225, МО 2016/207226 и МО 2017/125224, зміст яких включено як посилання.
В окремих випадках здійснення таксанову сполуку вибирають з паклітакселу, доцетакселу, кабазитакселу, тезетакселу, ОрахіоФ (паклітаксел поліглюмекс), Абгахапефб (наб-паклітаксел) ларотакселу, таксопрексіну, ВМ5-184476, гонгдоушань (попддоибзНап) А, гонгдоушань (попадоизпаг) В і гонгдоушань (попдаоизпаг) С, й інших.
Відповідно до першого аспекту здійснення винаходу забезпечують комбінацію, яка містить: 60 (а) інгібітор МСІ-1 формули (Ії), окремий випадок інгібітору МСІ-1 формули (1):
ре ЖЕ с ж Й о В сн ди В і маша нан ШК / чит
Е і і х о. дк ще НВ
В т Зк де св а З і Н
Бе ! ; | р ач
Е Е і а мк о ре і К, (В щ- вх
ІЙ У---вю ке ра ча
Ше 5 де: 7 являє собою атом азоту або С-Вхи групу,
В: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну груп, лінійну або розгалужену (Сг2- 5 Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5- (С1-Св)алкільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, ціано, -МАч1Ви11", -Сув або атом галогену,
В», Вз і Ва незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Вії, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-А12, -С(О0)-ОВІ1, -0-С(0)-Ви, -Ф(0)-МА Ви, -МА11-С(О)-В1т, -
МА1-С(0)-ОВт, -алкіл(С1-Св)-МАл1-С(О)-Ви, -502-МАч1Вит або -5О2-алкіл(С:1-Св), або замісники однієї з пар (Р2, Вз), (Вз, Ва) утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, -МВ!1зВіз,, -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Ве и В; незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Віиг, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суч, -
О-алкіл(С1-Св)-Ні2, -С(0)-ОВ, -0О-С(0)-Віиї, -С(О)-МА Віт, -МА11-С(0)-Виг, -МАл1-С(0)-ОВг, - алкіл(С1-Св)-МА11-С(О0)-Вит, -502-МАВиг або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Рв, В7), при прищепленні на два суміжних атома вуглецю, утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та
Зо азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може заміщатися групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С:і-Св) алкільної групи, -МВЬРВЬ', алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С:-Свє) групу або гетероарилалкіл(С:-Св) групу,
Во являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су»г, - алкіл(Сі-Св)-Суг, -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В:а або -С(0)-МАч4Віг,
Ви: ії Вії незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Суї, або замісники пари (Віз,
Віт) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що даний азот може заміщатися групою, що являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу та мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю можливих замісників можуть бути дейтеровані,
АВі2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА:1-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -С(О)-МА Ві, -МАч1 Віт, «ОВ, - 00 МА-С(0)-В1т, -О-алкіл(С1-Св)-ОВІ1, -502-Н11, -«С(О0)-ОВ::1 або-МН-С(О0)-МН-В,
Віз, Віз, Віа і Віг незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Вго5 являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Су, Суг, Суз, Су5, Сув, Су; і Сув незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, п являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1, при цьому розуміють, що: "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, "гетероарил" означає будь-яку моно- або бі-циклічну групу, що складається з 5-10 кільцевих членів, що має щонайменше один ароматичний компонент і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, і що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, які можуть включати зв'язані, місткові або спірокільцеві системи, при цьому розуміють, що арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні групи, визначені такими, і алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С.1-Св)алкілу, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2г-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (Сі-Св)алкокси, необов'язково заміщеного (Сі-Св)алкіл-3-, гідрокси, оксо (або
М-оксид, якщо це є підходящим), нітро, ціано, -С(0)-ОВ -0О-С(0)-8' -С(0)-МА'В", -МА'В", - (С-МА)-ОВ", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалоалкіла, трифторметокси або галогену, причому мається на увазі, що В'и В" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкільну групу, і мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропізомери, або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятної кислотою або основою, і (б) таксанова сполука, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує комбінацію, яка містить: (а) інгібітор МСІ-1 формули (І), як описано в цій заявці, та (б) таксанову сполуку, вибрану з паклітакселу або доцетакселу, або (а) інгібітор МСІ-1 формули (ІЇ), як описано в цій заявці, та (б) таксанову сполуку, вибрану з паклітакселу або доцетакселу, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує комбінацію, яка містить: (а) Сполуку 1: (28)-2 -К(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6- (4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)феніл) пропанову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і (б) таксанову сполуку, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
Альтернативно, винахід забезпечує комбінацію, яка містить: (а) Сполуку 2: (28)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6- (5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц11-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5- іл|метокси)феніл) пропанову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, і (б) таксанову сполуку, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує комбінацію, як описано в цій заявці, для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує застосування комбінації, як описано в цій бо заявці, для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує лікарський засіб, що містить, окремо або разом, (а) інгібітор МСІ-1 формули (І), як описано в цій заявці, та (б) таксанову сполуку, або (а) інгібітор МСІ-1 формули (ІЇ), як описано в цій заявці, та (б) таксанову сполуку, для одночасного, послідовного або роздільного введення, і де інгібітор МС -1 і таксанову сполуку забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
В іншому варіанті здійснення винахід забезпечує спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення спільно терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МСІ -1 формули (І), як описано в цій заявці, та (б)таксанової сполуки, або (а) інгібітору МСІ-1 формули (ІЇ), як описано в цій заявці, та (б)таксанової сполуки, суб'єкту, який цього потребує.
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОЇ -1 являє собою (2Н8)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4- (2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно (|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси) феніл) пропанову кислоту (Сполука 1).
В іншому варіанті здійснення інгібітор МОЇ -1 являє собою (2Н8)-2-1(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4- (2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно |2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3- (2-(Ц1-(2,2,2-трифторетіл)-1Н-піразол-5-іл|метокси) феніл) пропанову кислоту (Сполука 2).
В іншому варіанті здійснення таксанова сполука являє собою паклітаксел.
В іншому варіанті здійснення таксанова сполука являє собою доцетаксел.
Короткий опис креслень
На фігурі 1 проілюстровані матриці для інгібування, надлишкове інгібування за Льове (Гоеме) й інгібування росту для комбінацій паклітакселу зі Сполукою 1 на репрезентативній клітинній лінії МОА-МВ-453 раку молочної залози.
Зо На фігурі 2 проілюстровані матриці для інгібування, надлишкове інгібування за Льове (Гоемеє) й інгібування росту для комбінацій паклітакселу зі Сполукою 1 на репрезентативній клітинній лінії МОА-МВ-468 раку молочної залози.
На фігурі З проілюстровані матриці для інгібування, надлишкове інгібування за Льове й інгібування росту для комбінацій паклітакселу зі Сполукою 1 на репрезентативній клітинній лінії
Н522 раку легень.
На фігурі 4 проілюстрований типовий ефект інгібування росту клітин і синергічні матриці комбінації для інгібування росту клітин (зліва) і надлишкове інгібування за Льове (праворуч), що забезпечуються Сполукою 2 в комбінації з паклітакселом на клітинній лінії МОА-МВ-453 раку молочної залози в двох незалежних експериментах. Значення в матриці ефекту знаходяться в діапазоні від 0 (без інгібування) до 100 (повне інгібування). Значення в матриці синергізму являють собою ступінь інгібування росту, що перевищує теоретичну адитивність, розраховану на підставі активності окремо взятих засобів Сполуки 2 і паклітаксела при концентраціях, що тестуються.
На фігурі 5 проілюстрований типовий ефект інгібування росту клітин і синергічні матриці комбінації для інгібування росту клітин (зліва) та надлишкове інгібування за Льове (праворуч), що забезпечуються Сполукою 2 в комбінації з паклітакселом на клітинній лінії НО22 раку легень у двох незалежних експериментах. Значення в матриці ефекту знаходяться в діапазоні від 0 (без інгібування) до 100 (повне інгібування). Значення в матриці синергізму являють собою ступінь інгібування росту, що перевищує теоретичну адитивність, розраховану на основі активності окремо взятих засобів Сполуки 2 і паклітаксела при концентраціях, що тестуються.
На фігурі 6 проілюстрований синергічний ефект Сполуки 2 з доцетакселом. Клітини 5К-ВА-3 обробляли доцетакселом (2 нМ) або залишали необробленими за наявності Сполуки 2 (30 нМ), з або без ОМО (10 мкМ) протягом 72 годин, після цього аналізували життєздатність шляхом фарбування йодидом пропідія (РІ). Результати представлені у вигляді відсотка необроблених клітин і представляють 3-5 незалежних експерименти.
На фігурі 7 проілюстрований синергічний ефект Сполуки 2 з доцетакселом. Клітини 5К-ВА-3 обробляли зростаючими концентраціями Сполуками 2 і доцетаксела протягом 72 годин, після цього аналізували життєздатність, використовуючи Сеї| Тйег (біо з подальшим аналізом з оцінкою ВІ І55. Значення синергізму ВІ І55 є » 0,0 на вертикальній осі.
На фігурі 8 проілюстрована ефективність Сполуки 2 з доцетакселом щодо поліпшення виживання тварин на моделях ТМВС РОХ. Криві виживання Каплана-Майера мишей, що несуть 1107 (п-10-12 мишей на групу лікування), 8387 (п-12 мишей на групу лікування або РОХ 00-
ВАЕ-0589 (8 мишей на групу лікування), яких обробляли тільки носієм (чорна лінія), доцетакселом (10 мг/кг в/б в день 0 і 21) плюс носій для Сполуки 2 (темно-сіра лінія), Сполука 2 (25 мг/кг в/в. один раз на тиждень протягом 6 тижнів) плюс носій для доцетаксела (світло-сіра лінія), або комбінування доцетаксела і Сполуки 2 (пунктирна лінія). Праві панелі: індивідуальні криві об'єму пухлини. Модель РОХ 8381 зупиняли через 120 днів внаслідок вікового захворювання, незалежно від лікування. Логарифмічне рангове (МапівІ-Сох) р-значення представлено для терапії комбінацією щодо доцетаксела окремо.
На фігурі 9 проілюстрована підтримка нормальної ваги тіла під час здійснення терапії.
Мишей, інактивованих за гамма рецептором МОЮ 5СІЮО 1/2, лікували із застосуванням доцетакселу (15 мг/кг, один раз в/б) і Сполукою 2 в дозі 25 або 50 мг/кг (3 миші на групу, в/в ін'єкції, один раз на тиждень протягом З тижнів). За їхньою вагою тіла спостерігали три рази на тиждень протягом З тижнів. Терапія із застосуванням Сполуки 2 як єдиного засобу або в комбінації з доцетакселом переносилась добре.
На фігурі 10 проілюстрована ефективність паклітакселу і Сполуки 1 (позначеної як Сполука
А на фігурі) окремо і в комбінації на самках безтимусних щурів, які несуть ксенотрансплантати
МОА-МВ-231, модель ТМВС. Пухлини прищеплювали самкам безтимусних щурів шляхом підшкірної інокуляції клітин ТМВС МОА-МВ-231 людини (1х107 клітин/ 200 мкл НВ55/Маїтіде! 1:1 об./06.). Тварин з відповідними розмірами пухлин рандомізували на групи (п-7-8) із середнім об'ємом пухлини приблизно 400 мм3. Об'єм пухлин оцінювали, використовуючи два найбільших діаметри відповідно до (ЇхХМУ? х л/б) і вагу тіла вимірювали 2-3 рази на тиждень. Дані представлені у вигляді середнього значення х СПС або у вигляді індивідуальних об'ємів пухлин. "р «0,05, у порівнянні з групою з носієм (однофакторний дисперсійний аналіз із апостеріорним критерієм Даннетта).
На фігурі 11 проілюстрована переносимість паклітакселу і Сполуки 1 (позначеної як Сполука
А на фігурі) окремо і в комбінації на самках безтимусних щурів, які несуть ксенотрансплантати
МОА-МВ-231, модель ТМВС. Пухлини прищеплювали самкам безтимусних щурів шляхом
Зо підшкірної інокуляції клітин ТМВС МОА-МВ-231 людини (1х107 клітин/ 200 мкл НВ55/Маїтіде! 1:1 об./06.). Тварин з відповідними розмірами пухлин рандомізували на групи (п-7-8) із середнім об'ємом пухлини приблизно 400 мм3. Об'єм пухлин оцінювали, використовуючи два найбільших діаметри відповідно до (І ХМ? х л/б) і вагу тіла вимірювали 2-3 рази на тиждень.
На фігурі 12 проілюстрована ефективність паклітакселу і Сполуки 1 (позначеної як Сполука
А на фігурі) окремо і в комбінації в різних схемах дозування на самках безтимусних щурів, які несуть ксенотрансплантати МОА-МВ-231, модель ТМВОС. Пухлини прищеплювали самкам безтимусних щурів шляхом підшкірної інокуляції клітин ТМВС МОА-МВ-231 людини (1х107 клітин/ 200 мкл НВБ5ЗБ5/Маїйде! 1:1 об./06.). Тварин з підходящими розмірами пухлин рандомізували на групи (п-7-8) із середнім об'ємом пухлини приблизно 400 мм3. Об'єм пухлин оцінювали, використовуючи два найбільших діаметри відповідно до (ІхХМУ? х л/б) і вагу тіла вимірювали 2-3 рази на тиждень. Дані представлені у вигляді середнього значення ж СПС або у вигляді індивідуальних об'ємів пухлин. " р «0,05, у порівнянні з групою з носієм (однофакторний дисперсійний аналіз із апостеріорним критерієм Даннетта).
На фігурі 13 проілюстрована переносимість паклітакселу і Сполуки 1 (позначеної як Сполука
А на фігурі) окремо і в комбінації в різних схемах дозування на самках безтимусних щурів, які несуть ксенотрансплантати МОА-МВ-231, модель ТМВОС. Пухлини прищеплювали самкам безтимусних щурів шляхом підшкірної інокуляції клітин ТМВС МОА-МВ-231 людини (1х107 клітин/ 200 мкл НВБ5ЗБ5/Маїйде! 1:1 об./06.). Тварин з підходящими розмірами пухлин рандомізували на групи (п-7-8) із середнім об'ємом пухлини приблизно 400 мм3. Об'єм пухлин оцінювали, використовуючи два найбільших діаметри відповідно до (ІхХМУ? х л/б) і вагу тіла вимірювали 2-3 рази на тиждень.
На фігурі 14 проілюстрований синергічний ефект Сполуки 1 з доцетакселом.
На фігурі 15 проілюстрована протипухлинна активність доцетаксела і Сполуки 1, які вводяться в/в окремо і в комбінації, самкам мишей 5СІО, що несуть модель ТМВС, яка має походження від пацієнта. Доцетаксел вводили першим з подальшим введення Сполуки 1 або через 30 хвилин, або через 72 години.
Детальний опис винаходу
Таким чином, винахід забезпечує у варіанті здійснення Еї комбінацію, яка містить: (А) інгібітор МСІ-1 формули (1):
Бо во
Н З 43 ше нш а нн ви дтиї ла о С Ї Й са рай ех, Й з од я і ї й / К. ЕК
ЕФ ша чн ! г
Хр х Ох а ШО о ХГ не в
Й чо це:
О являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Е являє собою фурильне, тієнільне або піролільне кільце,
Хі, Хз, Ха і Хо незалежно один від одного являють собою атом вуглецю або атом азоту,
Хг являє собою С-Н2гв групу або атом азоту, "х-- означає, що кільце є ароматичним,
У являє собою атом азоту або С-Вз групу, 7 являє собою атом азоту або С-Вхи групу,
В: являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалоалкільну групу, гідрокси групу, гідрокси (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -
Сув,, -алкіл(Со-Св)-МА Ви, -Оалкіл(С1-Св)-МАч1Виг, -О-алкіл(С1-Св)-В12, -С(0)-ОВ1, -0-С(0)-Ви, -Б(0)-МА Ви, -МА11-С(0)-В11", -«МА11-С(0)-ОВт, -алкіл(С1-Св)-МА11-С(0)-Виг, -502-МА1Виг або -5БОг-алкіл(С1-Св),
В2, Аз, Ва и В5 незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений /(С-
Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, гідрокси (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сі1-
Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МВАч Ві, -О-
Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-МА Ві, -0- алкіл(С1-Св)-Ві2, -С(0)-ОВ:, -О-С(0)-В11,. -С(0)-МАпАит, -МА11-С(0)-Ви, -МА1-С(0)-ОВ т, - алкіл(С1-Св)-МА11-С(0)-Віт, -502-МАч1Виг або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Р, В»), (В», Вз), (Вз, Ва), (Ва, В5) утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може заміщатися 1-2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (Сі-Св)алкілу, - алкіл(Со-Св)-МА 1 Вч, -МВІзВіз,, -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Ве и АВ; незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Вит, -О-алкіл(С1-Св)-МАч1Вит, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Су:ї, -алкеніл(С2-Св)-
Су, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-В12, -С(О0)-ОВ, -0-С(0)-Ви, -С(О0)-МАч1Виг, -МА11-С(0)-
Віт, -МА11-С(О0)-ОВІт, -алкініл(С1-Св)-МА11-С(0)-В11", -502-МА11Вит або -5О5-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Рв, В7), при прищепленні на два суміжних атома вуглецю, утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може заміщатися групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С:і-Св) алкільної групи, -МВА:зВіз, алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
МУ являє собою -СНе- групу, -МН- групу або атом кисню,
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкільну групу, -СНВаУРЬ групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св) групу або гетероарилалкіл(С1-Св) групу,
Во являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су»г, - алкіл(Сі-Св)-Суг, -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В:а або -С(0)-МАч4Віг,
В'? являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну груп, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкшільну групу, арилалкіл(С2-Св) групу, циклоалкілалкіл(С2-Св) групу, лінійний або розгалужений (С1-
Св)полігалоалкіл або алкіл(С1-Св)-О-Сух, або замісники пари (Н», В:іо), при прищепленні на два суміжних атома вуглецю, утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,
Ви: ії Вії незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Суї, або замісники пари (Віз,
Віт) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що даний азот може заміщатися 1-2 групами, що представляють атом водню, або лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу та мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю можливих замісників можуть бути дейтеровані,
Віг являє собою -Су5, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сує, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алкініл(Со-Св)-МА11-алкіл(Со-Св)-Сувє, -Сув-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-
Св)-Су», -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -«МН-С(О)-МН-Н1:1, -Сув-алкіл(Со-Св)-МА:1-алкіл(Со-Св)-Сув, -С(0)-
МАВ, -МА Ви, «ОВ, -МА11-С(О)-Вч, -О-алкіл(С1-Св)-(ОВч1, -5025-В11, -0(0)-ОВ і,
Н. С. е В у Не в Во» ме я Си й СУ , | т За яю у х
М й у В па во. ше хх як й Кох я і зо тк -7 о Сх і причому амоній, визначений як такий, може існувати у вигляді цвітер-іонної форми або мати моновалентний аніонний протийон,
Віз, Віз, Віа и В: незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Ва являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Вь являє собою -0-С(0)-О-Вс групу, -0-С(0)-МАеВсе групу або -О-Р(ОХОВс): групу,
Все і Вс незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-
Св)алкільну групу, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу або (С1-
Св)алкоксикарбоніл(С-Св)алкільну групу, або замісники пари (Ес, Вс) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, причому мається на увазі, що даний азот може заміщатися групою, що представляє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Суї, Су», Суз, Суг, Су5, Сув, Су, Сув і Суїю незалежно один від одного, являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,
Кі
Віх, у й а ех
Су» являє або Су» являє собою гетероарильну групу, яка заміщена групою, вибраною з -О-Р(О)ХО го)»; -0О-Р(0(О-МУ)2; «(СНа)р-О-(СНА8-СНАт5-0)9-Нго; гідрокси; гідрокси(С:-Св)алкіл;. ««СНг)-0О-(СНг)»з- гетероциклоалкіл; або -0О-(СНг)а-МА21Ветг,
Ві» являє собою атом водню; -(СНг)р-О-(СНА:8-СНА15-О)4а-Нго групу; лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси(Сі-Св)алкільну групу; /-О-(СНег)а-МАг2гіАгі, групу; або /-(СНнаг)-0О-(СНг)в- гетероциклоалкільну групу,
Віє являє собою атом водню; гідрокси групу; гідрокси(Сі-Сб)алкільну групу; ««СНг)-0О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; (СНг)-0-М-0-Р(ОХОА20)2 групу; -О-Р(ФДОМУ)2 групу; ««СНг)р-О- (СНА8-СНА95-О)4а-Вго групу; -««СНг)р-0О-С(0)-МАг2В2з групу; або-О-(СНг)а-МА21 Ве групу,
В: являє собою атом водню; -(СНг)з--0О-(СНА8-СНА9-0)4-Нго групу; -О-Р(О)(ОН2о)»2 групу; -О-
Р(ОХО М)» групу; сгідрокси групу; гідрокси(Сі-Св)алкільну групу; /-(«СНг)а-О-(СНг)»- гетероциклоалкільну групу; -0О-(СНг)а-МАг21А2ї групу; або альдонову кислоту,
М" являє собою фармацевтично прийнятний моновалентний катіон,
М) являє собою зв'язок або атом кисню,
М являє собою -(СНг)»- групу або -С(О)- групу,
Вів являє собою атом водню або (С1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу,
Ві» являє собою атом водню або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вго являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
В» и Ваг незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або гідрокси(С:-Св)алкільну групу, або замісники пари (Рг, В2г) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може заміщатися групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Вгг являє собою (Сі1-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, -"(СНег)р-МАг2гаВ2г групу або -(СНг)р-О- (СНА:8-СНА9-0)4-Р2о групу,
Вгз являє собою атом водню або (Сі-Св)алкокси(С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (В22, Вгз) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з від 5 до 18 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до 5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може заміщатися групою, що представляє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну груп або гетероциклоалкільну групу,
Вга і В2г незалежно один від одного являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники пари (Р2а, В2г) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може заміщатися групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,
Вго5 являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(С1-Св)алкільну групу,
Вгв являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або ціано групу,
В2? являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,
Вгв являє собою -О-Р(ФОХХОУ(О) групу, -О-Р(ФХХОЗ(ОВз0). групу, -О-Р(ІОХОВзо)(ОВ:зо) групу, -
О-502-0- групу, -0-502-ОВзо групу, -Суто, -0-С(О0)-ВНго групу, -0-С(0)-ОВ2о групу або -0О-С(О0)-
МАгоНег» групу;
Вго і Вг2ої незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або лінійну або розгалужену аміно(С:-Св)алкільну групу,
БО Взо и Взо "незалежно один від одного являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або арилалкіл(С:-Св) групу, п являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1, р являє собою ціле число, яке дорівнює 0, 1 або 2, ад являє собою ціле число, яке дорівнює 1,2,3 або 4, гі 5 незалежно являють собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1, при цьому розуміють, що: "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, "гетероарил" означає будь-яку моно- або бі-циклічну групу, що складається з 5-10 кільцевих членів, що має щонайменше один ароматичний компонент і містить від 1 до З гетероатомів, 60 вибраних з кисню, сірки та азоту,
"циклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, і що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, які можуть включати зв'язані, місткові або спірокільцеві системи, при цьому розуміють, що арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні групи, визначені як такі, й алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С.1-Св)алкілу, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксид, якщо це є підходящим), нітро, ціано, -С(0)-ОВ', -0-С(0)-8", -С(0)-МВА'В", -
МАВ", -(С-МА)-ОВ", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалоалкіла, трифторметокси або галогену, причому мається на увазі, що КЕ і В" незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, і мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропізомери, або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятної кислотою або основою, і (б) таксанова сполука, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
Подальші пронумеровані варіанти здійснення (Е) винаходу описані в цій заявці. Слід взяти до уваги, що характерні особливості, зазначені в будь-якому варіанті здійснення, можуть комбінуватися з іншими специфічними характерними особливостями для забезпечення подальших варіантів здійснення цього винаходу.
Е2. Е2. Комбінація відповідно до Е1, яка містить: (а) інгібітор МСІ-1 формули (Ії), окремий випадок інгібітору МСІ-1 формули (1):
Кв ня п ва й В г я Ше Кох гу -й тр шт ШВ
Ди
ЕФ Ка ( я і пра - З х й ЩІ о р і Що (ФО
ОМ
І хво
Е й є: ше ой «7 чи -х де:
Зо 7 являє собою атом азоту або С-Вхи групу,
Ві являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну груп, лінійну або розгалужену (Се-
Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкокси групу, -5- (С1-Св)алкільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, ціано, -МАч1Вч1, -Сув або атом галогену,
В», Вз і Ва незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Вії, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, - алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Ві2, -0(0)-ОВ11, -0-С(0)-В11, -Ф(0)-МА1Вит, -«МА11-С(0)-Вит, -
МА1-С(0)-ОВІт, алкініл(С1-Св)-МА1-С(0)-Ніг", -502-МА Ви або -5О»-алкіл(С1-Св),
або замісники однієї з пар (Р2, Вз), (Вз, Ва) утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичного кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може бути заміщене групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С1-Св)алкільної групи, -МВ!1зВіз,, -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Ве и АВ; незалежно один від одного являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійний або розгалужений (С1-Св)полігалоалкіл, гідрокси групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкокси групу, -5-(С1-Св)алкільну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МАч1Віиг, -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суч, -
О-алкіл(С1-Св)-Віг, -С(0)-ОВ 1, -0О-С(0)-Виї,. -С(О)-МА Ви, -МА11-С(0)-В117,. -МА11-С(О0)-ОВІг, - алкінілі-(С1-Св)-МАм-С(О)ВАи, -502-МА1Аиг або -5О»-алкіл(С1-Св), або замісники пари (Рв, В7), при прищепленні на два суміжних атома вуглецю, утворюють, спільно з атомами вуглецю, які їх несуть, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, причому мається на увазі, що отримане кільце може заміщатися групою, вибраною з лінійної або розгалуженої (С:і-Св) алкільної групи, -МВА:зВіз, алкіл(Со-Св)-Суї або оксо,
Вв являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С:-Свє) групу або гетероарилалкіл(С:-Св) групу,
Во являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су»г, - алкіл(Сі-Св)-Суг, -алкеніл(С2-Св)-Су», -алкініл(С2-Св)-Су», -Суг-Суз, -алкініл(С2-Св)-О-Суг, -Суг- алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Суз, атом галогену, ціано групу, -С(0)-В:а або -С(0)-МАч4Віг,
Ви: і Вії незалежно один від одного являють собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або алкіл(Со-Св)-Суч, або замісники пари (Віт, Ві) утворюють, спільно з атомом азоту, який їх несе, ароматичне або неароматичне кільце, що складається з 5-7 кільцевих членів, яке може містити додатково до атома азоту від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки і азоту, причому мається на увазі, що даний азот може заміщатися групою, що являє собою атом водню або лінійну, або
Зо розгалужену (Сі-Св)алкільну групу та мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю можливих замісників можуть бути дейтеровані,
АВі2 являє собою -Сув5, -Сув-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-алкіл(Со-Св)-О-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув- алкіл(Со-Св)-МА:1-алкіл(Со-Св)-Сув, -Сув-Сув-О-алкіл(Со-Св)-Су?, -С(О)-МА В", -МАч1 Віт, «ОВ, -
МА11-С(0)-В1т, -О-алкіл(С1-Св)-(ОВи1, -502-Ви1, -Ф(0)-ОВ11 або -МН-С(О)-МН-А1,
Віз, Віз, Віа и В: незалежно один від одного являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу,
Вго5 являє собою атом водню, гідрокси групу або гідрокси(Сі-Св)алкільну групу,
Су, Суг, Суз, Су5, Сув, Су; і Сув незалежно один від одного являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, п являє собою ціле число, яке дорівнює 0 або 1, при цьому розуміють, що: "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну, інданільну або інденільну групу, "гетероарил" означає будь-яку моно- або бі-циклічну групу, що складається з 5-10 кільцевих членів, що має щонайменше один ароматичний компонент і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або бі-циклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 кільцевих членів, і що містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, які можуть включати зв'язані, місткові або спірокільцеві системи, при цьому розуміють, що арильні, гетероарильні, циклоалкільні та гетероциклоалкільні групи, визначені як такі, й алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, можуть бути заміщені 1-4 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С.1-Св)алкілу, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкенільної групи, необов'язково заміщеної лінійної або розгалуженої (С2-Св)алкінільної групи, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкокси, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкіл-5-, гідрокси, оксо (або М-оксид, якщо це є підходящим), нітро, ціано, -С(0)-ОВ', -0-С(0)-8", -С(0)-МВА'В", -
МАВ", -(С-МА)-ОВ", лінійного або розгалуженого (С1-Св)полігалоалкіла, трифторметокси або галогену, причому мається на увазі, що КЕ і В" незалежно один від одного являють собою атом 60 водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Сб)алкільну групу, і мається на увазі, що один або кілька атомів вуглецю вищевказаних можливих замісників можуть бути дейтеровані, або їхні енантіомери, діастереоіїзомери, атропізомери, або їхні солі приєднання з фармацевтично прийнятної кислотою або основою, і (б) таксанова сполука, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
ЕЗ. Комбінація відповідно до Е1 або Е2, де таксанова сполука являє собою паклітаксел або доцетаксел.
Е4. Комбінація відповідно до Е1 або Е2, де інгібітор МОІ-1 являє собою (2Н8)-2-((55а)-5-(3- хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3- 9|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметоксиуфеніл)пропанову кислоту.
Е5. Комбінація відповідно до Е1 або Е2, де інгібітор МОІ-1 являє собою (2Н8)-2-((55а)-5-(3- хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4- іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл) піримідин-4-іл| метокси) феніл) пропанову кислоту.
Еб. Комбінація відповідно до ЕТ або Е2, де таксанова сполука являє собою паклітаксел.
Е7. Комбінація відповідно до ЕТ або Е2, де таксанова сполука являє собою доцетаксел.
ЕВ. Комбінація відповідно до Е1 або Е2, де інгібітор МОІ-1 являє собою (2Н8)-2-((55а)-5-(3- хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4- іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси) феніл) пропанову кислоту та таксанова сполука являє собою паклітаксел.
Е9. Комбінація відповідно до Е1 або Е2, де інгібітор МСІ-1 являє собою (2Н)-2-(((55а)-5-13- хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3- 9|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметоксиуфеніл)пропанову кислоту та таксанова сполука являє собою паклітаксел.
Е10. Комбінація відповідно до Е1 або Е2, де інгібітор МС -1 являє собою (2Н)-2-(((55а)-5-13- хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4- іл|окси)-3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-щ|метоксиуфеніл) пропанову кислоту та таксанова сполука являє собою доцетаксел.
Е11. Комбінація відповідно до Е1 або Е2, де інгібітор МС -1 являє собою (2Н)-2-(((55а)-5-13- хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2г-іл)тієно|2,3- д9|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-ілїіметокси) феніл) пропанову кислоту та таксанова сполука являє собою доцетаксел.
Е12. Комбінація відповідно до Е5, де доза (2Н)-2-((55а)-5-(3-оор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іл|їіметокси) феніл) пропанову кислоти під час комбінованого лікування становить від 25 мг до 1500 мг.
Е13. Комбінація відповідно до Е5 або Е12, де (2Н8)-2-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)феніл) пропанову кислоту вводять під час комбінованого лікування один раз на тиждень.
Е14. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е13, де інгібітор МС -1 вводять перорально, а таксанову сполуку вводять внутрішньовенно.
Е15. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е13, де інгібітор МСІ-1 і таксанову сполуку вводять внутрішньовенно.
Е16. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е15 для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення.
Е17. Комбінація для застосування відповідно до Е16, де інгібітор МОЇ -1 і таксанова сполука забезпечуються в кількостях, які спільно терапевтично ефективні для лікування злоякісного новоутворення.
Е18. Комбінація для застосування відповідно до Е16, де інгібітор МОЇ -1 і таксанова сполука забезпечуються в кількостях, які синергетично ефективні для лікування злоякісного новоутворення.
Е19. Комбінація для застосування відповідно до Е16, де інгібітор МОЇ -1 і таксанова сполука забезпечуються в синергетично ефективних кількостях, що надає можливість зменшення дози, необхідної для кожного сполуки при лікуванні злоякісного новоутворення, в той самий час забезпечуючи ефективне лікування злоякісного новоутворення з істотним зменшенням побічних ефектів.
Е20. Комбінація для застосування відповідно до будь-якого з Е16-Е19, де злоякісне бо новоутворення являє собою рак молочної залози.
Е21. Комбінація для застосування відповідно до Е20, де злоякісне новоутворення являє собою тричі негативний рак молочної залози, переважно хіміорезистентний тричі негативний рак молочної залози, більш переважно, тричі негативний рак молочної залози, який не піддається терапії таксаном.
Е22. Комбінація для застосування відповідно до будь-якого з Е16-Е19, де злоякісне новоутворення являє собою рак легень, недрібноклітинний рак легень або дрібноклітинний рак легень.
Е23. Комбінація відповідно до будь-якого з Е1-Е15, яка додатково містить один або декілька допоміжних речовин.
Е24. Фармацевтичні композиції, що містять комбінацію відповідно до будь-якого з Е 1-Е 15 в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
Е25. Фармацевтичні композиції відповідно до Е24 для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення.
Е26. Фармацевтичні композиції для застосування відповідно до Е25, де злоякісне новоутворення являє собою рак молочної залози.
Е27. Фармацевтичні композиції для застосування відповідно до Е2б, де злоякісне новоутворення являє собою тричі негативний рак молочної залози, особливо хіміорезистентний тричі негативний рак молочної залози, більш переважно, тричі негативний рак молочної залози резистентний до терапії таксаном.
Е28. Фармацевтичні композиції для застосування відповідно до Е25, де злоякісне новоутворення являє собою рак легень, недрібноклітинний рак легень або дрібноклітинний рак легень.
Е29. Застосування комбінації відповідно до будь-якого з Е1-15 для приготування лікарського засобу для лікування злоякісних новоутворень.
ЕЗ30. Застосування відповідно до Е29, де злоякісне новоутворення являє собою рак молочної залози.
ЕЗ31. Застосування відповідно до ЕЗО, де злоякісне новоутворення являє собою тричі негативний рак молочної залози, особливо хіміорезистентний тричі негативний рак молочної залози, більш переважно, тричі негативний рак молочної залози, який не піддається терапії
Зо таксаном.
Е32. Застосування відповідно до Е29, де злоякісне новоутворення являє собою рак легень, недрібноклітинний рак легень або дрібноклітинний рак легень.
ЕЗ33. Лікарський засіб, який містить, окремо або разом, (а) інгібітор МСІ-1 формули (І), як визначено в ЕТ, і (б) таксанову сполуку, для одночасного, послідовного або роздільного введення, і де інгібітор МС -1 і таксанову сполуку забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
Е34. Лікарський засіб, який містить, окремо або разом, (а) інгібітор МСІ-1 формули (ІЇ), як визначено в Е2, і (б) таксанову сполуку, для одночасного, послідовного або роздільного введення, і де інгібітор МС -1 і таксанову сполуку забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
ЕЗ35. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення спільно терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МСІ-1 формули (І), як визначено в Е! і (б) таксанової сполуки, суб'єкту, який цього потребує.
Ез36. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, що включає введення спільно терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітор МСІ-1 формули (ІЇ), як визначено в Е2, і (б)таксанової сполуки, суб'єкту, який цього потребує.
ЕЗ37. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) рефракторний до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування або (ІЇ) має рецидив після лікування із застосуванням хіміотерапії, або в обох випадках (І) і (ІІ), де спосіб включає введення спільно терапевтично ефективної кількості інгібітору МСІ-1 формули (І), як визначено в ЕТ, в комбінації з таксановою сполукою, як описано в цій заявці, вказаному пацієнтові.
Е38. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) рефракторний до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування або (І) має рецидив після лікування із застосуванням 60 хіміотерапії, або в обох випадках (І) і (ІІ), де спосіб включає введення спільно терапевтично ефективної кількості інгібітору МСІ-1 формули (Ії), як визначено в Е2, в комбінації з таксановою сполукою, як описано в цій заявці, вказаному пацієнтові. "Комбінація" відноситься або до комбінації з фіксованою дозою в одній окремо взятій дозованій формі (наприклад, капсулі, таблетці або саше), комбінації з нефіксованою дозою або набору для комбінованого введення, де сполука відповідно до даного винаходу і один або кілька компонентів з комбінації (наприклад, інший лікарський засіб, як пояснюється нижче, також позначається у вигляді "терапевтичного засобу" або "співагента") можуть вводитися незалежно в один і той самий час або окремо протягом часових інтервалів, особливо, якщо ці часові інтервали надають можливість для компонентів комбінації проявляти спільний, наприклад, синергетичний ефект.
Терміни "спільне введення" або "комбіноване введення" або тому подібні, в контексті цієї заявки, охоплюють введення вибраного компонента комбінації окремо взятому суб'єкту, який цього потребує (наприклад, пацієнту), і включають схеми лікування, за яких агенти не обов'язково вводяться одним і тим самим шляхом введення або в один і той самий час.
Термін "комбінація з фіксованою дозою" позначає, що активні компоненти, наприклад, сполука формули (І) і один або декілька компонентів комбінації вводяться пацієнтові одночасно в формі єдиного цілого або дозування.
Термін "комбінація з нефіксованою дозою" позначає, що активні компоненти, наприклад, сполука відповідно до цього винаходу та один або декілька компонентів комбінації, обидва вводяться пацієнтові у вигляді роздільних складових або одночасно, або послідовно, без специфічних тимчасових обмежень, де таке введення забезпечує терапевтично ефективні рівні двох сполук в організмі пацієнта. Останнє також застосовується для коктейльної терапії, наприклад, введення трьох або більше активних компонентів. "Злоякісне новоутворення" означає клас захворювання, в якому група клітин проявляє неконтрольований ріст. Типи злоякісних новоутворень включають солідні пухлини, включаючи карциному, саркому або бластому. Особливо "злоякісне новоутворення" відноситься до раку молочної залози і легень.
Термін "спільно терапевтично ефективні" означає, що терапевтичні засоби можуть вводитися окремо (в хронологічно встановленому порядку, зокрема, специфічним до
Зо послідовності чином) в такі тимчасові інтервали, що вони можуть переважно, в теплокровної тварини, особливо у людини, лікувати, все ще проявляючи (переважно синергетичну) взаємодію (спільний терапевтичний ефект). У будь-якому випадку це може бути встановлено, зокрема, шляхом визначення наступних рівнів у крові, які свідчать про те, що обидві сполуки наявні в крові людини, що піддається лікуванню, щонайменше протягом певних часових інтервалів. "Синергетично ефективні" або "синергізм' означає, що терапевтичний ефект, що спостерігається після введення двох або більше агентів є більше, ніж сума терапевтичних ефектів, які спостерігаються після введення кожного окремо взятого засобу.
У контексті цієї заявки термін "лікувати", "лікування" або "терапія" будь-якого захворювання або порушення відноситься в одному варіанті здійснення до ослаблення захворювання або порушення (тобто, полегшення або зупинка, або зменшення розвитку захворювання або щонайменше одного з його клінічних симптомів). В іншому варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "терапія" відноситься до ослаблення або полегшення щонайменше одного фізичного параметра, включаючи ті, які можуть не відчуватися пацієнтом. У ще іншому варіанті здійснення "лікувати", "лікування" або "терапія" відноситься до модуляції захворювання або порушення, або фізично, (наприклад, стабілізація помітного симптому), фізіологічно, (наприклад, стабілізація фізичного параметра), або обох.
У контексті цієї заявки суб'єкт "потребує" лікування, якщо такий суб'єкт буде отримувати переваги від такого лікування з біологічної, медичної точки зору або з боку якості життя.
В іншому аспекті забезпечується спосіб сенсибілізації людини, яка є (І) рефракторною до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування або (І) має рецидив після лікування із застосуванням хіміотерапії, або в обох випадках (І) і (ІЇ), де спосіб включає введення інгібітору
МС -1 формули (І) або формули (ІЇ) в комбінації з таксановою сполукою, як описано в цій заявці, пацієнту. Пацієнт, що сенсабілізується, є пацієнтом, який відповідає на лікування, що включає введення інгібітору МСІ -1 формули (І) або формули (ІЇ) в комбінації з таксановою сполукою, як описано в цій заявці, або в нього не розвинулася резистентність до такого лікування. "Лікарський засіб" означає фармацевтичну композицію або комбінацію декількох фармацевтичних композицій, які містять один або декілька активних компонентів за наявності одного або декількох допоміжних речовин.
У фармацевтичних композиціях за цим винаходом пропорція активних компонентів за вагою бо (вага активних компонентів по відношенню до загальної ваги композиції) становить 5-50 95.
Як фармацевтичні композиції за цим винаходом більш особливо використовують ті, які є придатними для введення пероральним, парентеральним і особливо внутрішньовенним, крізь- або транс-шкірним, назальним, ректальним, під'язиковим, очним або респіраторним шляхом, більш специфічно таблетки, драже, під'язикові таблетки, тверді желатинові капсули, таблетки для повільного розчинення під язиком, капсули, пастилки, препарати, що ін'єкуються, аерозолі, очні краплі або краплі в ніс, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі та ін.
Фармацевтичні композиції за цим винаходом можуть містити один або кілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин або носіїв, вибраних з розріджувачів, змащувальних речовин, речовин, що зв'язують, дезінтеграторів, стабілізаторів, консервантів, абсорбентів, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та ін.
Як необмежуючий приклад можна зазначити: як розріджувачі лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбіт, целюлоза, гліцерин, як змащувальні речовини діоксид кремнію, тальк, стеаринова кислота й її магнієва та кальцієва солі, поліетиленгліколь, речовини, що зв'язують: алюмосилікат магнію, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та полівінілпіролідон, як дезінтегратори: агар, альгінова кислота й її натрієва сіль, шипучі суміші.
Сполуки комбінації можуть вводитися одночасно або послідовно. Шлях введення переважно являє собою внутрішньовенну інфузію або ін'єкцію, і відповідні фармацевтичні композиції можуть надавати можливість негайного або відстроченого вивільнення активних компонентів.
Сполуки комбінації, крім того, можуть вводитися в формі двох роздільних фармацевтичних композицій, кожна з яких містить один із активних компонентів, або у формі єдиної фармацевтичної композиції, в якій активні компоненти представлені в суміші.
Схеми дозування, що застосовуються, змінюються залежно від статі, віку та ваги пацієнта, шляху введення, природи злоякісного новоутворення та будь-яких супутніх лікувань і знаходяться в діапазоні від 25 мг до 1500 мг інгібітору МС -1 на тиждень, переважно, від 50 мг до 1400 мг на тиждень. Доза таксанової сполуки буде такою самою, як використовується при її введенні як однієї речовини.
Фармакологічні дані
Зо Приклад 1. Вплив на проліферацію іп міо комбінації інгібітору МСІ-1 (Сполука 1) з паклітакселом на клітинних лініях раку молочної залози і легень
Вплив на проліферацію комбінації інгібітору МСІ-1 (Сполука 1) з паклітакселом оцінювали на панелі 19 клітинних ліній раку молочної залози (ВТ-20, ВТ-474, ВТ-549, СаІ-148, НСС1143,
НеС1395, НСС1500, НСС1937, НСС1954, НССЗ8, НССТО, Не 5787, МСЕ7, МОА-МВ-157, МОА-
МВ-231, МОА-МВ-436, МОА-МВ-453, МОА-МВ-468 і 5К-ВВ-3) і З клітинних ліній раку легень (Н522, Н2З і А549).
Матеріали та методи
Сполуки розчиняли в 10095 ДМСО (бідта, Мо каталогу 02438-50МІ) при матковій концентрації 10 мМ і зберігали за -20 "С до використання. Сполуки розподіляли в планшетах на 96 лунок об'ємом 2 мл (агеєїпег Біо-опе, номер каталогу 780271), серійно розведені З-кратно.
Сполуку 1 використовували в діапазоні концентрацій 0,0-10,0 мкМ. Паклітаксел використовували в діапазоні концентрацій 0,0-14,0 мкМ в клітинах раку молочної залози і в діапазоні концентрацій 0,0-2,0 мкМ в клітинах раку легень.
Усі клітинні лінії отримували з Американської колекції типових культур і культивували відповідно до рекомендацій виробника. Усі лінії доповнювали із застосуванням 1095 ЕВ5 (СІВСО, номер каталогу 10099-141). Усі клітинні лінії визначали як вільні від мікоплазматичного зараження шляхом ПЛР-аналізу на виявлення, здійсненому в Ідехх Вадії (Соіштбіа, МО, О5А) і підтверджували за допомогою 5МР-аналізу. Клітини розморожували із заморожених матеріалів, проводили через » 1 пасаж і вирощували за 37" С в 5 95 СО». Клітини поширювали в колби Т-75 і оцінювали їхню життєздатність в лічильнику ВесКтап-Соцшег МіСе!! перед висіванням. Для розщеплення і поширення клітинних ліній клітини відокремлювали від колб, використовуючи 0,25 95 Трипсин-ЕДТА (Сотіпад Совіаг, Мо кат. 25-053-СІ).
Проліферацію клітин вимірювали в 72 часових дослідженнях СейТег-Сутіо 7 (СТО), Її всі представлені результати являють собою результати вимірів щонайменше в трьох повторах.
Клітини диспергували в оброблені культурою тканини планшети на 96 лунок (Совіаг, номер каталогу 3904) з кінцевим об'ємом середовища в 80 мкл і при щільності 3000 клітин на лунку.
Через 16-24 години після висівання по 20 мкл кожного з серійних розведень сполуки переносили на планшети, що містять клітини, отримуючи концентрації сполук в вищевказаних діапазонах і кінцеву концентрацію ДМСО 0,16 95. Додатково, в цей час досліджували планшет 60 дня 0, використовуючи люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СеїППТіег-СіоФ, як описано нижче. Через 72 години після обробки сполукою визначали вплив сполук на проліферацію клітин, використовуючи люмінесцентний аналіз життєздатності клітин СеПТйег-Сіо м (Рготеда,
Мо каталогу 17573). Він являє собою гомогенний метод для визначення кількості життєздатних клітин у культурі на основі кількості наявної АТФ, яка сигналізує про наявність метаболічно активних клітин. Спосіб більш докладно описаний в Тесппіса! ВиПейп, ТВ288 Рготеда. Якщо коротко, 100 мкл реагенту СТО додавали до планшетів та планшети інкубували протягом 20-30 хвилин на орбітальному струшувачі. Після цього планшети аналізували на планшет-рідері
Реїкіп ЕІтег Місіог "м Ха.
Розраховували відсоток інгібування росту, надлишокове інгібування та інгібування росту, використовуючи програмне забезпечення Сотро Модиїє, використовуючи модель синергізму
Льове (як описано в І епйаг єї а!., Маїшге ВіоїесппоЇоду 2009, 27(7), 659-666), відповідно до якої вимірюється вплив на зростання, приблизно що можна було б очікувати, якби два лікарські засоби вели себе дозозалежно. Позитивні числа представляють собою площі зростаючого синергізму. Процентне значення інгібування росту щодо ДМСО представлено на панелі, позначеній як "Інгібування". Величина інгібування, що перевищує очікувану величину, представленана панелі, позначеній як "Надлишок інгібування за Льове" Величина інгібування, нормована до дня 0, представлена на панелі, позначеній як "Інгібування росту". Концентрації
Сполуки 1 представлені в нижньому рядку зліва направо, а зростаючі концентрації паклітакселу уздовж крайньої лівої колонки від низу до верху. Всі інші точки на сітках є результатом комбінації двох інгібіторів, які відповідають концентраціям окремих засобів, представлених на двох осях. Визначали абсолютне ІСбво шляхом виявлення концентрації сполуки, при якій розрахована крива перетинає позначку 5095 активності. Розраховували ІСво та оцінку синергізму за допомогою програмного забезпечення Сотро тодиіє, як описано в І егаг та ін. 2009.
Оцінка синергізму 555- 0 -» Адитивна доза
З5 »2 - Синергізм
З5 »1 -» Слабкий синергізм
Таблиця 1
Вказані абсолютні значення ІС5о єдиного засобу для кожної сполуки та вимірювання оцінки синергізму для комбінації Сполуки 1 і паклітакселу. Взаємодії вважаються синергічними, якщо спостерігається оцінка 2 2,0
Клітинна лінія Походження Абс ІСво (НМ) Абс ІСво (НМ) Оцінка сеергому
Молочна залоза
Молочна
Молочна
Молочна
Молочна
Молочна залоза
Молочна
Молочна
Молочна
Коо)
Таблиця 1 (продовження)
Клітинна лінія Походження Абс ІСво (НМ) Абс ІСво (НМ) Оцінка сеергому
Молочна
Молочна
Молочна
МОА-МВ-157 510000 51000 о 389
Молочна
Молочна
Молочна
Молочна
Молочна
МСІ-Н5га2
МСІ-НаЗ
АБА9 »10000 0 163
Результати
Сполука 1 як єдиний засіб пригнічує ріст 7/19 клітинних ліній раку молочної залози та 2/3 клітинних ліній раку легень, з ІСзо нижче 1000 нМ (таблиця 1).
Паклітаксел як єдиний засіб пригнічує ріст 17/19 клітинних ліній раку молочної залози і 3/3 клітинних ліній раку легень, з ІСзо нижче 1000 нМ.
У комбінації, лікування із застосуванням Сполуки 1 і паклітакселу викликає синергічне інгібування росту (тобто, Оцінка синергізму вище 2 (І ейаг та ін., 2009)) в 16/19 клітинних ліній раку молочної залози і 3/3 клітинних ліній раку легень (таблиця 1). В 11 клітинних лініях синергічний ефект є помітним, з оцінками синергізму вище 6. Важливо, що синергізм не залежить від антипроліферативних ефектів окремо взятого засобу, та синергічні ефекти спостерігаються для широкого діапазону концентрації окремо взятих засобів (фігури 1, 2 і 3), що має бути корисним іп мімо щодо гнучкості для рівнів і схем дозування.
Приклад 2. Вплив іп мйго на проліферацію комбінації інгібітору МСІ-1 (Сполука 2) з паклітакселом на клітинних лініях раку молочної залози і легень
Вплив на проліферацію комбінації інгібітору МСІ-1 (Сполука 2) з паклітакселом оцінювали на панелі 2 клітинних ліній раку молочної залози (МОА-МВ-453 ії МОА-МВ-468) й однієї клітинної лінії раку легень (Н522).
Матеріали та методи
Клітинні лінії отримували і підтримували в основному середовищі, доповненому фетальною бичачою сироваткою як зазначено в таблиці 2. Додатково, всі поживні середовища містили пеніцилін (100 МО / мл), стрептоміцин (100 мкг / мл) і І -глутамін (2 мМ).
Клітинні лінії культивували за 377 С в зволоженій атмосфері, що містить 595 СО», і поширювали в колбах Т-150. У всіх випадках клітини розморожували із заморожених матеріалів, пропускали через 2 1 пасаж, використовуючи відповідні розведення, підраховували і оцінювали їх життєздатність, використовуючи лічильник клітин СА5У перед висіванням 150 мкл / лунку при щільності, зазначеній у таблиці 2, в планшети на 96 лунок. Всі клітинні лінії визначали як такі, що вільні від мікоплазматичного зараження внутрішньолабораторно.
Зо Готували маткові розчини сполук за концентрації 5 мМ в ДМСО і зберігали за -20 "С.
Для аналізу активності сполук у вигляді окремо взятого засобу або в комбінації клітини висівали і обробляли семи або восьми 3,16-кратними серійними розведення кожної диспергованої сполуки, або індивідуально або в можливих перестановках в шаховому порядку, безпосередньо в планшетах для аналізу клітин, як зазначено на фігурах 5 і 6. Вплив окремо взятих засобів, а також їхній комбінацій в шаховому порядку, на життєздатність клітин оцінювали після інкубування протягом З днів за 37 "С / 5 95 СО» шляхом кількісного визначення клітинних рівнів АТФ, використовуючи СейТйенкзліо ов кількості 75 мкл реагенту/лунку.
Здійснювали щонайменше два незалежних експерименти, кожен з них здійснювали в двох повторах. Люмінесценцію кількісно визначали на багатоцільовому планшет-рідері.
Люмінесценцію кількісно визначали на багатоцільовому планшет-рідері.
Розраховували ІСво для окремо взятих засобів, використовуючи стандартну підгонку кривої за чотирма параметрами. Оцінювали потенційні синергетичні взаємодії між комбінаціями сполук, використовуючи 20-матрикс надлишку інгібування відповідно до моделі адитивності
Леве і представляли у вигляді Оцінки синергізму (І ейаг та ін. 2009). Всі розрахунки здійснювали, використовуючи програмне забезпечення Сіаїїсе "М Віоіптоптаїйсв, доступне на веб-сайті Ногі2оп.
Час подвоєння, вказаний у таблиці 2, являє собою середнє значення часу подвоєння, отримане в різних пасажах (у колбах Т-150), здійснених із розморожених клітин при їхньому висіванні в планшети на 96 лунок.
Оцінка синергізму 55-00 -» Адитивний
З5 »1 -» Слабкий синергізм
З5 »2 - Синергізм
Таблиця 2
Умови ідентифікації та аналізів для клітинних ліній, які використовуються в комбінованих експериментах.
Час Кількість
Клітинна лінія | Походження |Середовище УЕВ5 Джерело подвоєння висіяних (години) |клітин /лунку
Молочна залоза
Нога ВРМІ АТОСС 30000
Таблиця З
Вказані значення ІСзо для окремо взятого засобу для Сполуки 2 і паклітакселу. Сполуки інкубували з клітинами протягом З днів
Клітинна лінія
Вих. конц. (мкМ|І ІСво (мкМІ Вих. конц. (мкМІ ІСво (мк МІ
МОА-МВ-453
МОА-МВ-468 0,0009
Нога 0 140 0,0002
Таблиця 4
Вказані оцінки синергізму для комбінації Сполуки 2 і паклітакселу. Взаємодії вважаються синергічними, якщо спостерігається оцінка » 2,0. Вказані вихідні концентрації сполук, середнє максимального інгібування і стандартне відхилення (св) оцінок синергізму. Сполуки інкубували з клітинами протягом З днів
Середнє Похибка
Клітинна лінія | Вих. конц. Середнє Вих. конц. Середнє Оцінки оцінки
ІмкМІ Макс. Інг. (Ус) ІмкМІ Макс. Інг. |(У6|| синергізму | синергізму
З (св)
МОА-МВ-453
МОА-МВ-468
Нога 20 | 920 | 001 | 650 | 37 | 06
Результати
Сполука 2 як єдиний засіб пригнічує ріст 1/3 клітинних ліній, що тестувались, з ІС5о 140 нм для клітинної лінії Н522 (таблиця 3).
Паклітаксел як єдиний засіб пригнічує ріст 2/3 ліній, що тестувались, з ІС50 нижче 1 нМ. У комбінації, лікування із застосуванням Сполуки 2 і паклітакселу викликає синергічне інгібування росту (тобто, Оцінка синергізму вище 2 (Гепаг і ін., 2009)) в трьох клітинних лініях, що тестувались (таблиця 4). У 2 клітинних лініях синергічний ефект є помітним, з оцінками синергізму 6,5 і 16,9. Важливо, що синергізм не залежить від антипроліферативних ефектів окремо взятого засобу, і синергічні ефекти спостерігаються для широкого діапазону концентрації окремо взятих засобів (фігури 4 і 5), що має бути корисним іп мімо щодо гнучкості для рівнів і схем дозування.
Приклад 3. Синергізм між інгібітором МОЇ -1 і доцетакселом іп міго
Винахідники досліджували, чи буде інгібітор МОЇ -1 (Сполука 2) виявляти синергетичні дії з агентами, які в даний час використовуються для лікування ТМВО. Сполуку 2 комбінували з доцетакселом в клітинах 5К-ВВ-3.
Матеріали та методи
Клітинні лінії. Клітинну лінію раку молочної залози 5К-ВВ-3 підтримували в АРМІ-1640 плюс
СішамАХ-1 (Сшірсо), доповненому 1095 фетальною бичачою сироваткою (ЕС) і 10 мкг/мл інсуліну. Для дослідження життєздатності клітини висівали в кількості 2 х 105 клітин / мл в планшети на 96 лунок, в ВРМІ-1640 середовище (сібсо), доповнене із застосуванням 10 95 ЕС5 і 10 мкг / мл інсуліну, і обробляли зростаючими концентраціями Сполуки 2.
Життєздатність клітин. Життєздатність клітин оцінювали з використанням аналізу люмінесценції СеїЇ Тег Сіо (Рготеда) згідно з інструкціями виробника. Застосовували інгібітор каспаз широкого спектру дії ОМО-ОРИ гідрат (бідта-Аїагісн) за концентрації 10 мкМ. Витіснення йодиду пропідія (5 мкг/мл) аналізували шляхом проточноїцитометрії. Для дослідження клітин іп міїго для визначення синергізму між різними лікарськими засобами визначали вплив комбінацій, використовуючи незалежний метод Віїв5 (Ргіснага еї аї., Апіїтістобіа! Адепі5 апа СпетоїНегару 1991, 35, 1060-5).
Результати
Доцетаксел та інгібітори МОЇ -1 виявляють помітний синергізм за дуже низьких концентрацій
Зо обох компонентів. Особливо, доцетаксел та Сполука 2 проявляють помітний синергізм за дуже низьких концентрацій доцетаксела (2 нМ) і Сполуки 2 (31 нМ) (фігури 6 і 7). Інгібування каспаз за допомогою пан-каспазного інгібітору ОМО-ОРН ефективно блокує клітинну загибель, підтверджуючи, що клітинна загибель обумовлюється апоптозом (фігура 6).
Приклад 4. МОЇ -1 інгібування сенсибілізує пухлини РОХ до лікування такеаном в умовах іп мімо
Оскільки в аналізах іп міго було встановлено, що клітинні лінії раку молочної залози є чутливими до Сполуки 2 в комбінованої терапії на наступному етапі визначали їхній терапевтичний ефект іп мімо на трьох моделях РОХ, що представляють собою три ТМВС (НОТ, 8381 ії РОХ О0-ВАЕ-0589).
Матеріали та методи
Тканини раку молочної залози людини одержували від пацієнтів, що дали згоду, з Ноуаї
МеїЇроцте Нозріїа! Тіззце Вапк, Місіюпап Сапсег ВіорапкК і Сеогде5-Егапсоїв І есієтс Сепієг з релевантним дозволом Комісії з біомедичної етики. Дозвіл з етики та проведення клінічних досліджень було отримано від Комітету з етики досліджень на людях УУаїїег апа Еїї?а Наї!
Іпвійше (МЕНІ) ї з Комітету з етики досліджень на людях Сієогде5-Егапсоїв І есієтс Сепівг.
Мишей, інактивованих за гамма рецептором МОЮ 5СІО 1/2, або 5СІО-мишей розводили і підтримували відповідно до правил, прийнятих в установі. Всі експерименти на тваринах отримали дозвіл Комітету з контролю етичних норм поводження з тваринами У/ЕНІ і Зег/ег
Везеагсі Інзійше (ІБ).
Сполуку 2 (25 мг/кг) або його носій ін'єктували в/в щотижня протягом шести тижнів. Сполуку 2 розчиняли в 20 95 (2-гідроксипропіл)-В-циклодекстрині та 25 мМ соляній кислоті. Доцетаксел (10 мг/кг в/б) або його носій готували, як було описано раніше (ОакКез еї аї., Ргосеєдіпд5 ої Те
Маїйопа! Асадету ої бсієпсе5 ої Ше ОБА 2012, 109, 2766-71) і ін'єктували в/б щотижня за один день до введення Сполуки 2. За мишами спостерігали щодо розвитку пухлини три рази на тиждень, а розмір пухлини вимірювали, використовуючи електронні штангенциркулі. Об'єм пухлини оцінювали шляхом вимірювання мінімального і максимального діаметру пухлини, використовуючи формулу: (мінімальний діаметр)"(максимальний діаметр)/2. Після розвитку пухлини мишей рандомізували на групи для лікування. Лікування починали, коли об'єм пухлини досягав 800-120 мм3. Рандомізацію і вимір пухлин проводили, використовуючи програмне бо забезпечення 5ішау Оігесіог (м 3.0, взшау0д). Мишей умертвляли при першому вимірі, за якому обєм пухлини перевищував 600 мм З або різкому погіршенні стану здоров'я тварини, який не було
Результати
Сполука 2 окремо являється неефективною для пригнічення росту пухлини. Однак винахідники спостерігали значно поліпшену активність в комбінації з доцетакселом у порівнянні з доцетакселом, що вводиться у вигляді окремо взятого засобу, що призводить до істотно поліпшеного виживання тварин на трьох моделях РОХ (фігура 8). Ці результати вказують на те, що інгібітори МСЇ-1 в комбінації з таксановими сполуками, ймовірно, істотно посилюють відповідь пухлини на лікування і клінічний результат.
Приклад 5. Інгібітор МОЇ -1 в комбінації з доцетакселом добре переноситься в умовах іп мімо
Мишей, інактивованих за гамма рецептором МОЮ СІЮ 1/2, лікували із застосуванням доцетакселу (15 мг/кг, один раз в/б) і Сполукою 2 в дозі 25 або 50 мг/кг (3 миші на групу, в/в ін'єкції, один раз на тиждень протягом З тижнів). За їхньою вагою тіла спостерігали три рази на тиждень протягом З тижнів.
Сполука 2 в комбінації з доцетакселом добре переноситься і не індукує істотну втрату ваги тіла (фігура 9).
Приклад б. Ефективність Сполуки 1 в комбінації з паклітакселом на моделі ксенотрансплантата МОА-МВ-231 молочної залози у безтимусних щурів
Методи
У цьому дослідженні оцінювали протипухлинну активність і переносимість Сполуки 1 в комбінації з паклітакселом на моделі тричі негативного раку молочної залози (ТМВС), МОА-МВ- 231, вна самках МТас:МІН-МУНйпП безтимусних щурів (Тасопіс) У цих дослідженнях використовували Сполуку 1 (вільну основу) і паклітаксел (Запдо). 0 мг/кг в об'ємній дозі 10 мл/кг. Паклітаксел розводили згідно з інструкціями виробника за допомогою стерильного 5 95 (мас/об.) розчину глюкози до 1,5 мг/мл для введення 7,5 мг/кг в об'ємній дозі 5 мл/кг Ікінцева концентрація етанолу і Стеторног ЕЇ!. становила 10 і 15 95, відповідно в 5 95 (мас./об.) розчині глюкози|. Сполуку 1 готували в ліпосомальному препараті (Момапів) в кількості 5 мг/мл для введення дози 50 мг/кг в об'ємній дозі 10 мл / кг.
МОА-МВ-231, клітинну лінію тричі негативного раку молочної залози, отримували з
Зо клітинного банку АТСС. Клітини культивували за 37 "С в атмосфері 595 СО2 на повітрі в середовищі ОМЕМЗ високим вмістом глюкози (ВіоСопсері (4. Атітеа), доповненої 10 95 ЕСб5 (ВіоСопсері Ца. Атітеса, Мо 2-01 Е36-ІЇ) ї 4 мМ І-глутаміну (ВіоСопсері ЦЯ. Атітеа, Ме5-10К00-
Н). Щоб отримати ксенотрансплантати МОА-МВ-231 клітини збирали і ресуспендували в НВО5 (Сірсо, Ме14175) і змішували з Маїйгідє! (ВО Віозсієпсєе, Мо354234) (1: 1 об./06) перед ін'єкуванням 200 мкл, що містять 1 х 107 клітин підшкірно в праві лапи тварин, яких анестезували ізофлураном. За двадцять чотири години до інокуляції клітин всіх тварин опромінювали в дозі 5 Гр протягом 2 хвилин, використовуючи у-випромінювач. За ростом пухлини спостерігали регулярно після інокуляції клітин, а тварин рандомізували на групи для лікування (п-7-8) із середнім об'ємом пухлини приблизно 400 мм 3. Групи лікували за допомогою: 1) носія, який використовується для приготування препарату паклітакселу, в/в плюс ліпосомальний носій в/в; або 2) 7,5 мг/кг в/в болюсно паклітакселу плюс ліпосомальний носій в/в; або
З) носія, який використовується для приготування препарату паклітакселу в/в плюс
Сполука 1 в дозі 50 мг/кг в/в; або 4) 7,5 мг/кг в/в паклітакселу плюс 50 мг/кг в/в Сполуки 1.
Носій для паклітакселу або паклітаксел вводили один раз на тиждень (ОМУ) у вигляді повільної болюсної дози через хвостову вену за 0,5 год. або 16 год. перед носієм для Сполуки 1 або самою Сполукою 1 в ліпосомальному препараті, та їх вводили шляхом в/в інфузії протягом 15 хвилин в хвостову вену. Для болюсних введень і 15-ти хвилинних інфузій тварин анестезували приблизно протягом 5 і 25 хвилин, відповідно за допомогою ізофлурану/О».
Об'єми пухлин вимірювали, використовуючи штангенциркулі 2-3 рази на тиждень. Розмір пухлини, в мм3, розраховували згідно з формулою: (І хМуг х л/б6), де МУ - ширина та І - довжина пухлини. Тварин також зважували 2-3 рази на тиждень і часто досліджували для виявлення ознак будь-яких побічних ефектів.
Ці пухлини і зміни ваги тіла аналізували статистично, використовуючи СтарнРай Ргізт 7.00 (програмне забезпечення СсСтарпРад). Якщо розбіжності в даних були нормально розподілені, то дані аналізували, використовуючи однофакторний дисперсійний аналіз з апостеріорним критерієм Даннетт для порівняння групи, що лікується, та контрольної групи. Ретроспективний бо аналіз з критерієм Тьюкі використовували для міжгрупового порівняння. В інших випадках використовували ранговий критерій Краскела-Уолліса ретроспективного тесту Данна. Якщо це являється підходящим, то результати представлені у вигляді середнього х СПО.
Як критерій ефективності розраховували значеннябдо Т/С після закінчення експерименту відповідно до: (Доб'єму пухлини": що лікувал/удоб'єму пухлинисентроль)х 100)
Регресію пухлини розраховували відповідно до: -(Доб'єму пухлини": що лікувал/удб'єму пухлини" кувалася на початку) 1 оо де ЛДоб'ємів пухлини являє собою середнє значення об'єму пухлини в день оцінки мінус середнє значення об'єму пухлини на початку експерименту.
Результати. Ефективність і переносимість
Сполука 1 в дозі 50 мг/кг через 0,5 год. або 16 год. після носія для паклітакселу (етанол:
Стеторнгог Е!: 5 95 (мас/об.) глюкоза (10: 15: 75 95)| переноситься добре.
Сполука 1 (50 мг/кг ОМ/) в ліпосомальному препараті не проявляє ефективності на моделі ксенотрансплантата МОА-МВ-231 після ОМУх7 в/в інфузійного введення (фігури 10 і 12).
Паклітаксел 7,5 мг/кг викликає затримку росту пухлини (Т/С9о - 34 90) й істотно (р «0,05) відрізняється від групи, яку обробляли носієм (фігури 10 і 12).
Комбінація 7,5 мг/кг в/в паклітакселу плюс 50 мг/кг в/в Сполуки 1, що вводиться з інтервалом 0,5 год. або 16 год., викликає 82 і 59 95 регресію, відповідно в день 28 після початку лікування в тварин, що вижили (3/8 в обох групах) (фігура 10). У день 46 від початку лікування регресія пухлини склала 92 і 81 95 у тварин, що вижили, 2/8 і 3/8 відповідно. Об'єм пухлини у тварин у обох з цих комбінованих груп істотно відрізнявся (р « 0,05) від такого у тварин, яких лікували окремо паклітакселом або Сполукою 1 в день 28 і 46 (фігура 10).
Комбінація 7,5 мг/кг в/в паклітакселу плюс 25 мг/кг в/в Сполуки 1, що вводиться через 16 год., викликає зупинку росту пухлини (15 95 регресія в день 28 і значення Т/С9о склали 2 95 в день 49 після початку лікування) у тих тварин, що вижили (7/7) (фігура 12). Ця схема дозування добре переносилася на основі змін ваги тіла і клінічних ознак. Комбінація 3,75 мг/кг в/в паклітакселу плюс 50 мг/кг в/в Сполуки 1, що вводиться через 16 год., викликає зупинку росту пухлини аж до дня 35 (З 95 регресію в день 28 і значення Т/С9о становили 20 95 в день 49 після початку лікування) у тих тварин, що вижили (7/7) (фігура 12). Ця схема дозування добре
Зо переносилася на підставі змін ваги тіла і клінічних ознак (фігури 11 і 13). Ці дані вказують на те, що комбінація паклітакселу та Сполуки 1 має помітний позитивний ефект на протипухлинну активність в порівнянні з будь-яким засобом, що використовується окремо.
Приклад 7. МОЇ -1 інгібування сенсибілізує пухлини РОХ до лікування таксаном в умовах іп мімо
Винахідники досліджували терапевтичні ефекти в умовах іп мімо Сполуки 1 в комбінованій терапії на моделі ТМВС 110 РОХ.
Матеріали та методи
Тканини раку молочної залози людини одержували від пацієнтів, що дали згоду, з Ноуаї
Меїроште Нозріїа! Тізвиє ВапкК, Місіопап Сапсег ВіорапкК і Сеогде5-Егапсоїв І есієтс Сепівг з релевантним дозволом Комісії з біомедичної етики. Дозвіл з етики та на проведення клінічних досліджень було отримано від Комітету з етики досліджень на людях УУаїїег апа Еїї?а Наї!
Іпвійше (МЕНІ) ї з Комітету з етики досліджень на людях Сієогде5-Егапсоїв І есієтс Сепівг.
Мишей, інактивованих за гамма рецептором МОЮ 5СІО 1/2 або 5СІО-мишей розводили і підтримували відповідно до правил, прийнятих в установі. Всі експерименти на тваринах отримали дозвіл Комітету з контролю етичних норм поводження з тваринами УМЕНІ і Зепаег
Везеагсі Інзійше (МА5).
Групу з 40 самок М5Сі-мишей засівали розмороженими суспензіями одиничних клітин і раннього пасажу пухлин молочної залози людини (ТМВС РОХ110). Якщо коротко, 100000 клітин ресуспендували в 10 мкл буфера для трансплантації (50 95 фетальної бичачої сироватки, 10 95 0,04 95 розчину трипанового синього і 40 95 РВ5) і Маїгіде! зі зменшеною кількістю фактору росту
ІВОЇ при співвідношенні 3: 1, і ін'єктували в очищені жирові подушки молочної залози самицям мишей МО0О-5СІО-П 28 с-/-у віці З або 4-тижні. За мишами спостерігали щодо розвитку пухлини три рази на тиждень, а розмір пухлини вимірювали, використовуючи електронні штангенциркулі.
Об'єм пухлини оцінювали шляхом вимірювання мінімального і максимального діаметру пухлини, використовуючи формулу: (мінімальний діаметр)"(максимальний діаметр)/2. Після того, як пухлини досягали об'єму 60-110 мму, мишей рандомізували на групи для лікування і проводили лікування. Доцетаксел або його носій готували шляхом розчинення маточного розчину (20 мг/мл) за допомогою РВ5 та ін'єктували в/б кожен 21 день протягом двох циклів лікування. Тривалість терапії вказана вертикальною лінією. Сполуку 1 розчиняли в 20 9о (2- бо гідроксипропіл)-Д-циклодекстрині та 25 мМ соляній кислоті. Сполуку 1(15 мг/кг) або його носій ін'єктували в/в два рази на тиждень протягом шести тижнів. Мишей умертвляли при першому вимірі, за якого обєм пухлини перевищував 600 мм, або якщо їх стан здоров'я різко погіршувався внаслідок інших причин, що відрізняються від прогресування захворювання або токсичності лікарського засобу (цензурована подія), п-9-10 мишей на групу лікування.
Результати
Сполука 1 окремо являється неефективною для пригнічення росту пухлини. Однак винахідники спостерігали значно поліпшену активність в комбінації з доцетакселом у порівнянні з доцетакселом, що вводиться у вигляді окремо взятого засобу, що призводить до істотно поліпшеного виживання тварин на моделі РОХ (фігура 14).
Ці результати вказують на те, що інгібітори МС -1 в комбінації з таксановими сполуками, ймовірно, істотно посилюють відповідь пухлини на лікування і клінічний результат.
Приклад 8. Протипухлинна активність доцетаксела та Сполуки 1 у самиць мишей 5СІО, що несуть модель ТМВС, яка мас походження від пацієнта
У цьому дослідженні оцінювали протипухлинну активність Сполуки 1 в комбінації з доцетакселом на ТМВС РОХ моделі О0-ВНАЕ-00589, у самиць мишей 5СІЮО.
Методи
Доцетаксел готували у вигляді препарату в 5 95 етанолі, 595 РО8О і 9095 глюкози в концентрації 0,67 мг/мл для введення 10 мг/кг. Сполуку 1 готували в ліпосомальному препараті (Момапі5) в концентрації 7,5 мг/мл для введення 70 мг/кг.
О0О-ВАЕ-00589 представляє собою тричі негативний рак молочної залози РОХ, отриманий з консорціуму ІМОБІ. Пацієнтів, що надали згоду, отримували з Комітету з етики досліджень на людях Сіеогдев-Егапсоїів І есієтгс Сепієг. Його прищеплювали 5СІО-мишам у вигляді фрагментів об'ємом 27 мм3.
За ростом пухлини спостерігали регулярно після прищеплювання фрагментів, а тварин рандомізували на групи для лікування (п - 8) із середнім об'ємом пухлини приблизно 200 м3.
Контрольну групу не піддавали лікуванню, а інші групи лікували за допомогою: 1) 70 мг/кг Сполуки 1 в/в або 2)/10 мг/кг доцетаксела в/в, або 3) 10 мг/кг доцетаксела в/в з подальшим через 30 хвилин введенням 70 мг/кг Сполуки 1, або 4) 10 мг/кг доцетаксела в/в з подальшим через 72 години введенням 70 мг/кг Сполуки 1.
Введення здійснювали один раз в хвостову вену.
Об'єми пухлин вимірювали, використовуючи штангенциркулі 2-3 рази на тиждень. Об'єм пухлини розраховували, використовуючи формулу: довжина х ширину-/2. Тварин також зважували 2-3 рази на тиждень і часто досліджували для виявлення ознак будь-яких побічних ефектів.
Результати
Сполука 1 окремо являється неефективною для пригнічення росту пухлини. Однак винахідники спостерігали значно поліпшену активність в комбінації з доцетакселом у порівнянні з доцетакселом, що вводиться у вигляді окремо взятого засобу, що призводить до істотно поліпшення протипухлинної активності на моделі РОХ (фігура 15).
Ці результати вказують на те, що інгібітори МСІ-1 в комбінації з таксановими сполуками, ймовірно, істотно посилюють відповідь пухлини на лікування і клінічний результат.
Приклад 9. Дослідження ефективності Сполуки 1 в комбінації з паклітакселом на моделі
РОХ, резистентній до доцстакселу
Методи
Тестували моделі РОХ, резистентність яких до доцетакселу була підтверджена іп мімо.
Кожна група лікування включала 5 самок швейцарських безтимусних мишей у віці від б до 8 тижнів. Лікування починали, коли ксенотрансплантати досягали середнього об'єму пухлини "- 120-150 мм3. Після цього групи випадково піддавали дії різного лікування. Кількість щеплених тварин залежало від гомогенності зростання пухлини. Приготовану в ліпосомальному препараті
Сполуку 1 вводили внутрішньовенно в дозі 70 мг/кг один раз на тиждень. Препарат необхідно готувати екстемпорально. Паклітаксел, розведений в 0,9 95 Масі, вводили в/б в дозі 25 мг/кг.
Паклітаксел вводили СМУ за 16 годин до введення Сполуки 1. Схеми введення для різного лікування визначені, як показано нижче. (Контроль(носій)ї ЇЇ 77777771
Продовження таблиці
І . ГТО70, 4н
Сполука 1, в/в: 01-08-015-022
Розміри пухлини вимірювали два рази на тиждень, а вагу індивідуальних мишей вимірювали один раз на тиждень. Лікування здійснювали доти, поки усереднений об'єм пухлини групи, що найбільш відповідала, починав знову рости. За мишами спостерігали після зупинки лікування для порівняння часу рецидування між групами. Використовуючи програмне забезпечення
Зіаїмієм, порівнювали об'єм пухлини та/або відносний об'єм пухлини (ВТУ, співвідношення об'єму під час Її, розділене на вихідний об'єм в день 1 і помножений на 100), оптимальне інгібування росту (співвідношення АТМ (х 100) в групі, що лікується, розділене на ВТМ в контролях), затримку росту (час в днях, необхідний для збільшення в 4 рази початкового об'єму пухлини 200 мм в групі, що лікується, і контрольній групі) і зміни ваги тіла.
Якщо спостерігався рецидив після лікування із застосуванням паклітакселу, пухлини повторно піддавали впливу комбінації Сполуки 1 т паклітаксел. Це здійснювали або шляхом включення 10 мишей в групу, яку лікували паклітаксел ом, і потім лікуванням мишей з рецидивуючою пухлиною окремо паклітакселом (5 тварин) або в комбінації (5 тварин), або шляхом використання нерандомізованих мишей з дослідження ефективності. Якщо спостерігали вихідну реакцію на паклітаксел, то додаткових тварин, залишених після рандомізації, включали для цього дослідження.
Результати
Сполука 1 окремо являється неефективною для пригнічення росту пухлини. Однак винахідники спостерігали значно поліпшену активність в комбінації з паклітакселем у порівнянні з паклітакселем, що вводиться у вигляді окремо взятого засобу, що призводить до істотно поліпшення протипухлинної активності на моделі РОХ, резистентній до таксанової сполуки.
Ці результати вказують на те, що інгібітори МС -1 в комбінації з таксановими сполуками, ймовірно, істотно посилюють відповідь пухлини на лікування і клінічний результат.
Claims (24)
1. Комбінація, яка містить: Коо) (а) інгібітор МСІ-1, який являє собою (2К)-2-((55а)-5-(3-хлоро-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1-ілуетокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-(11-(2,2,2- трифторетил)-1Н-піразол-5-іліметоксиуфеніл)пропанову кислоту або (2К)-2-1(55а)-5-(3-хлоро-2- метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)- 3-(2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)феніл)пропанову кислоту, і (б) таксанову сполуку, яка являє собою паклітаксел або доцетаксел, для одночасного, послідовного або роздільного застосування.
2. Комбінація за п. 1, де інгібітор МСІ-1 являє собою (2Н)-2-Ц(552)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|окси)-3-(2-111- (2,2,2-трифторетил)-1 Н-піразол-5-іл|Іметокси)феніл)пропанову кислоту.
3. Комбінація за п. 1, де інгібітор МСІ-1 являє собою (2Н)-2-1(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|окси)-3-(2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілїіметоксижфеніл)пропанову кислоту.
4. Комбінація за п. 3, де доза інгібітору МСЇІ-1 під час комбінованого лікування становить від 25 до 1500 мг.
5. Комбінація за п. 3, де інгібітор МС -1 вводять під час комбінованого лікування один раз на тиждень.
6. Комбінація за п. 1, де інгібітор МОЇ --1 і таксанову сполуку вводять внутрішньовенно.
7. Комбінація за п. 1, де інгібітор МСІ-1 і таксанову сполуку вводять перорально, а таксанову сполуку вводять внутрішньовенно.
8. Комбінація за п. 1 для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення.
9. Комбінація для застосування за п. 8, де інгібітор МОЇ -1 та таксанова сполука забезпечуються в кількостях, які спільно терапевтично ефективні для лікування злоякісного новоутворення.
10. Комбінація для застосування за п. 8, де інгібітор МСІ-1 та таксанова сполука забезпечуються в кількостях, які спільно терапевтично ефективні для лікування злоякісного новоутворення.
11. Комбінація для застосування за п. 8, де інгібітор МСЇІ--1 і таксанова сполука забезпечуються в синергетично ефективних кількостях, що надає можливість зменшення дози, необхідної для кожної сполуки для лікування злоякісного новоутворення, в той самий час забезпечуючи ефективне лікування злоякісного новоутворення, з істотним зменшенням побічних ефектів.
12. Комбінація для застосування за п. 8, де злоякісне новоутворення являє собою рак молочної залози.
13. Комбінація для застосування за п. 8, де злоякісне новоутворення являє собою рак легень.
14. Комбінація за п. 1, яка додатково містить один або декілька допоміжних речовин.
15. Фармацевтична композиція, що містить комбінацію відповідно до будь-якого з пп. 1-7 в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
16. Фармацевтична композиція за п. 15 для застосування в лікуванні злоякісного новоутворення.
17. Фармацевтична композиція за п. 16, де злоякісне новоутворення являє собою рак молочної залози.
18. Фармацевтична композиція за п. 16, де злоякісне новоутворення являє собою рак легень.
19. Застосування комбінації за п. 1 для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення.
20. Застосування комбінації за п. 19, де злоякісне новоутворення являє собою рак молочної залози.
21. Застосування комбінації за п. 19, де злоякісне новоутворення являє собою рак легень.
22. Лікарський засіб, який містить, окремо або разом, (а) інгібітор МОЇ -1, як визначено вп. 1, і (б) таксанову сполуку, як визначено в п. 1, для одночасного, послідовного або роздільного введення, і де інгібітор МСІ-1 їі таксанову сполуку забезпечують в ефективних кількостях для лікування злоякісного новоутворення.
23. Спосіб лікування злоякісного новоутворення, який включає введення спільно терапевтично Зо ефективної кількості: (а) інгібітору МСІ-1, як визначено вп. 1, і (б) таксанової сполуки, як визначено в п. 1, суб'єкту, який цього потребує.
24. Спосіб сенсибілізації пацієнта, який (І) є рефракторним до щонайменше одного хіміотерапевтичного лікування, або (І) має рецидив після лікування із застосуванням хіміотерапії, або в обох випадках (І) і (І), де спосіб включає введення спільно терапевтично ефективної кількості: (а) інгібітору МСІ-1, як визначено вп. 1, і (б) таксанової сполуки, як визначено в п. 1, зазначеному пацієнту.
Надлишкаве с. Інпбування інгібування інгібування за Льове росту 1 В Ви ВВ ви я ОКУ ОСП По ооо оо зрос опор оропороюговох що й оо шоп оз В 5 Комо ва ВО, о.зз3з ДВ о. і оззз і ША зліз нови вано ви мае я ІВ с "КОМ ие ен шо С Видове я о. я І ЗХ М -- НІ ВВ ок Е осот Ви шк ян ак ни а: ще 0037 ЖЕ о. 2 0037 ам аю ного ОО ШИ : ОО ЖЕ КО ВК Вовк ЖХ боші іо пн З оон о Я во 1352555 ОО и я ШО ОК Не ОО в и м шо плоє ВИКО ВЕ УКВ КО МК 5 ве Я пом с ЕК во і ах Ж зап о В в.о0І о Ж о ші
5. Ма СО ромом В а МО шо мо аз З КОНЯ ВО: дет Е-4 ВИ Поу і КЕ тв! си ОО Не - Й у « й по ОВ У пишні шамке о Б іова с Бішвас зон - хо ВМ т нсо є ВОМ С ІНН и я а З КОрА КК ККУ МА НКТ в у СЯ М ВИ ВАК і п о В ві за зни й КУН 5 ш б й БЕЖ о КК о тів імізяізвізя З ЯДаНТах КІ з; х ВАККАДАКНН нн Х и АКБ ВЛИТИ КК Зоя опох пол кох в З Фо шого шоб є рого г ко ца ща в Й двеввавна Вешовоон - ПОЛУКА 1; дпхяя , СПОЛУКА 1 імкМі СПОЛУКА 1 (мкм СПОЛУКА т ім Оцінка синергізму: 23,0
Фіг. 1 . Надлишкове Юуву інгібування Ши інгібувування пн інгібування за Льове росту у и и СО М мА ех зи о. сниш Е шин ж В п Я сою ою тюки ваної Ж сор в г 5 порі « В в ВЕН я Б Е пат о В В В в ва ПОВ ВХ НЯ 5 с ШННННИ її. й я - в В В | ох ПКС ее вот о. зи В сс Во Мак п о УКВ ОК о ОСИ ОВО КОХ ВК о а вх ат 0000 ж: ПОВ о. Ж ра юс нт юс М ОКХ ї ЗНА ОН В х х АК ВЕ Но ОБОВ ш з82е4 ВОМ В о о роя Ве М но і КК ое- п о я « с ЗЕ А де З ВЕ І о Най с ПИ БЕ 00000000 ШЕ ( ШЕШНННВННН 0 ОО о я ДО НИННН о ху ЕО 9151312 1517 ПІЗТЛЗТ в. ОО Ж М КВ с ОВ Ля ш п |і зграя ОМ мл Вк нео: ЯН Нд, ННЯ щ се оно кфоня ся є шт рей дзен Завовов ни Шосте : 7 й СПОЛУКА 1 ім М) СПОЛУКА 1 (мМ СПОЛУКА Її (мим! Свінка синергізму: 11,3
Фіг. 2 , Надлишкова іні і інгібування длишкове інгібування інгібування под КК ДВ ШЕ КК ДОВ ВН ВЕОО НВ не Вон он НН НН ВН пав? ВЕС СНЄ СВОИ о . ЗвОВи ве 57 т о пев НЯ ІВ дпа КАН КЕ Кнк -- ОКХ СОМ НК КК я зота ві Ви З Зв о за 53 они ви ву шо пл ВХ одооом о У вв ов ях с ІЕНОВКІ ВНІ ГУБУ : 1. ПУЯ ОК С ота КА НВ ОВ) Ж зах Еш и Я до: В я пох ная Ж я Мов ВОК ВО 18557 Вт Е Вл І Ех г п.025 БОКОМ У КН лапах ПК Мона тлі - 5 ВЕН М ПО и пи о що що обов ОБОВ . Зх - во ВО ЕН ва ого Ме СО ВО я ЕЗ обоз УК У ВЗ ва Ваає ет во: 0 00.003 ЕК о. ЩО 5 пов ЕК влава райо а ві ва Ж як о ШЩЕЗ п НН нх о блага 0 ис о. шк жншай ов Ж ЗащЕя п: ак: БЕ 3055-24 ДОНЮ о. ВО де оЗоБЕЯ - ОО ОВ ЕХ роза МОМ Кв ня в м ВО ЗХ МЛМ ОО Ж воза ОБО о с в х Роле-д Її МОВО я -нНнНн а ПАМ КК в М в ДАК КВК вх й З а СЕК Ши - с : 5: з ВН ій пзівівзв нн З шо Ка ох хх я ій й пиши МУ. 2-2. МИ КІТ НККУ ВИК зва еНЯЯ "везе дЕНИ Я "зведе ния Банани ЕЕ ве З т пи с чеше СПОЛУКА 1 імкМІ СПОЛУКА 1 (мкм СПОЛУКА 1 (мк МІ З)цінка синергізму: 14,9
Фіг. З
Матриця ефекту Матриця синергізму КПК ПИТИ МНИ ХО я Е п о ї о ШЕ 5-х я ; ож нс ї е шо о: т ОН Я га - ІД ХОСОЯ щоче : 0000000 ШЕ 5 с 00000056 синергізму г : а КО ; МОХ Я Мі-ї58 з В п й 5 ПП бів 551 п ї 5 с яз жо й її Г. ш с КК т ОПН пит З М М г Я ШИ З ЕЕЕН ї В. " ВЕН її. я " ВЕН и Е Н : : Н и н и хе хо пуй - : х то жмй «2 т ї - інгібітор МСІ-1 (гак МІ інгібітор МСЕ-1 (мМ Матриця ефекту Матриця синергізму ОККО НН НН НН ння ПИ ОН те - СТО БО Я ж інт ВЙ ПНТ АНН Я іо в Ж с В Е ша о. о. од з Я о ОВ ВЕ ке Х о. о Ж з ШИПИ со, - ПИШИИТ, ЕНН ИИИК решений «сама х В с ня Е шо о З синергівму КАЄ В ; оо ПО Де У З 7 Е щої о КЕ х 5 х о ЕМ - 7 їх х г В ОО У ш т 0 ПЕН їх ї ще І її й : х ка | 2 з ї ї Інгібітор МСІ-І фак Інтібітор МС-1 бак Мі
Фіг. 4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762443082P | 2017-01-06 | 2017-01-06 | |
| EP17157779 | 2017-02-24 | ||
| US201762527360P | 2017-06-30 | 2017-06-30 | |
| PCT/EP2018/050298 WO2018127575A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-01-05 | Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA125142C2 true UA125142C2 (uk) | 2022-01-19 |
Family
ID=61007674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201907499A UA125142C2 (uk) | 2017-01-06 | 2018-01-05 | Комбінація інгібітору mcl-1 і таксанової сполуки, її застосування та фармацевтична композиція |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10765680B2 (uk) |
| EP (1) | EP3565547B1 (uk) |
| JP (1) | JP7179733B2 (uk) |
| KR (1) | KR102576567B1 (uk) |
| CN (1) | CN110381937A (uk) |
| AU (1) | AU2018205735B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019013907A2 (uk) |
| CA (1) | CA3049095C (uk) |
| CL (1) | CL2019001859A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019007261A2 (uk) |
| CU (1) | CU20190064A7 (uk) |
| ES (1) | ES2975274T3 (uk) |
| GE (1) | GEP20227372B (uk) |
| IL (1) | IL267791B (uk) |
| JO (1) | JOP20190159B1 (uk) |
| MA (1) | MA47198A (uk) |
| MX (1) | MX2019008109A (uk) |
| PH (1) | PH12019501451A1 (uk) |
| RU (1) | RU2763544C2 (uk) |
| UA (1) | UA125142C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA201904280B (uk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020254299A1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Les Laboratoires Servier | Combination of a mcl-1 inhibitor and a standard of care treatment for breast cancer, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| WO2024138096A2 (en) * | 2022-12-22 | 2024-06-27 | Biopurification, Llc | Taxane formulations |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100870314B1 (ko) * | 2008-02-19 | 2008-11-25 | 고려대학교 산학협력단 | 암 치료용 핵산 의약 조성물 |
| EP2684167B1 (en) * | 2011-03-08 | 2020-09-09 | Eutropics Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods useful for treating diseases |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN105311016A (zh) | 2014-07-24 | 2016-02-10 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种抗细胞凋亡Mcl-1蛋白抑制剂及其应用 |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037956B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) * | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN209805646U (zh) * | 2017-08-02 | 2019-12-17 | 株式会社村田制作所 | 致动器 |
-
2018
- 2018-01-05 EP EP18700861.0A patent/EP3565547B1/en active Active
- 2018-01-05 RU RU2019123982A patent/RU2763544C2/ru active
- 2018-01-05 US US16/475,389 patent/US10765680B2/en active Active
- 2018-01-05 CU CU2019000064A patent/CU20190064A7/es unknown
- 2018-01-05 CN CN201880015906.7A patent/CN110381937A/zh active Pending
- 2018-01-05 MX MX2019008109A patent/MX2019008109A/es unknown
- 2018-01-05 BR BR112019013907A patent/BR112019013907A2/pt active Search and Examination
- 2018-01-05 UA UAA201907499A patent/UA125142C2/uk unknown
- 2018-01-05 MA MA047198A patent/MA47198A/fr unknown
- 2018-01-05 AU AU2018205735A patent/AU2018205735B2/en active Active
- 2018-01-05 JO JOP/2019/0159A patent/JOP20190159B1/ar active
- 2018-01-05 JP JP2019536593A patent/JP7179733B2/ja active Active
- 2018-01-05 CA CA3049095A patent/CA3049095C/en active Active
- 2018-01-05 GE GEAP201815157A patent/GEP20227372B/en unknown
- 2018-01-05 ES ES18700861T patent/ES2975274T3/es active Active
- 2018-01-05 KR KR1020197022996A patent/KR102576567B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-06-21 PH PH12019501451A patent/PH12019501451A1/en unknown
- 2019-06-28 ZA ZA2019/04280A patent/ZA201904280B/en unknown
- 2019-07-02 IL IL267791A patent/IL267791B/en unknown
- 2019-07-04 CL CL2019001859A patent/CL2019001859A1/es unknown
- 2019-07-05 CO CONC2019/0007261A patent/CO2019007261A2/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CU20190064A7 (es) | 2020-02-04 |
| GEP20227372B (en) | 2022-04-25 |
| ZA201904280B (en) | 2022-03-30 |
| IL267791A (en) | 2019-09-26 |
| EP3565547A1 (en) | 2019-11-13 |
| EP3565547B1 (en) | 2024-03-13 |
| PH12019501451A1 (en) | 2020-06-01 |
| JOP20190159A1 (ar) | 2019-06-25 |
| BR112019013907A2 (pt) | 2020-02-04 |
| KR20190103317A (ko) | 2019-09-04 |
| CL2019001859A1 (es) | 2019-11-15 |
| JP7179733B2 (ja) | 2022-11-29 |
| KR102576567B1 (ko) | 2023-09-07 |
| US20190336505A1 (en) | 2019-11-07 |
| ES2975274T3 (es) | 2024-07-04 |
| IL267791B (en) | 2022-02-01 |
| JOP20190159B1 (ar) | 2023-09-17 |
| CN110381937A (zh) | 2019-10-25 |
| US10765680B2 (en) | 2020-09-08 |
| AU2018205735B2 (en) | 2024-02-01 |
| KR102576567B9 (ko) | 2023-12-15 |
| AU2018205735A1 (en) | 2019-07-11 |
| CA3049095C (en) | 2022-01-25 |
| CO2019007261A2 (es) | 2019-07-31 |
| MX2019008109A (es) | 2019-09-04 |
| JP2020503361A (ja) | 2020-01-30 |
| RU2019123982A (ru) | 2021-02-08 |
| CA3049095A1 (en) | 2018-07-12 |
| RU2763544C2 (ru) | 2021-12-30 |
| RU2019123982A3 (uk) | 2021-03-25 |
| MA47198A (fr) | 2019-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE45105E1 (en) | Method of treating cancer by co-administration of anticancer agents | |
| DK2786754T3 (en) | Combination therapy with a mitotic inhibitor | |
| US8927530B2 (en) | Therapeutic combination comprising a PLK1 inhibitor and an antineoplastic agent | |
| KR20010075348A (ko) | 아세틸디날린과 겜시타빈, 카페시타빈 또는 시스플라틴을함께 사용하는 항암 화학요법 | |
| TWI674898B (zh) | Mcl-1抑制劑及紫杉烷化合物之組合，及其用途及醫藥組合物 | |
| UA125142C2 (uk) | Комбінація інгібітору mcl-1 і таксанової сполуки, її застосування та фармацевтична композиція | |
| CN103930113B (zh) | 用于预防和治疗非小细胞肺癌的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物 | |
| CN111032050B (zh) | Mcl-1抑制剂与用于血液癌症的标准治疗的组合，其用途和药物组合物 | |
| JP7493503B2 (ja) | Ｍｃｌ－１阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 | |
| EA040162B1 (ru) | Комбинация mcl-1 ингибитора и таксанового соединения, их применения и фармацевтические композиции | |
| EA044971B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| TW202126298A (zh) | 用於癌症治療之組合及其應用 |