TWI674898B - Mcl-1抑制劑及紫杉烷化合物之組合，及其用途及醫藥組合物 - Google Patents

Mcl-1抑制劑及紫杉烷化合物之組合，及其用途及醫藥組合物 Download PDF

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Abstract

本發明係關於一種包含MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物之組合及其組合物及用途。

Description

MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物之組合，及其用途及醫藥組合物
本發明係關於一種MCL-1抑制劑與紫杉烷化合物之組合。本發明亦關於該組合在癌症治療，尤其乳癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌及前列腺癌，更特定而言乳癌及肺癌治療中之用途。亦提供適用於施行此類組合之醫藥調配物。
癌症之特徵為不受控細胞增殖。由於其對細胞分裂之重要影響，已探索抗有絲分裂劑及抗微管劑用於癌症療法。對有絲分裂機構之抑制引起一系列不同的結果，主要導致細胞週期停滯及細胞死亡。抗微管劑，諸如紫杉烷目前正用於臨床配置中。舉例來說，太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)具有相似範圍之臨床活性，包括卵巢癌、肺癌、乳癌、膀胱癌及前列腺癌。紫杉烷係抗有絲分裂劑，其結合於微管蛋白且抑制微管解聚合從而干擾參與微管組裝及解構正常平衡且因此損害微管功能。微管係細胞分裂所必需的，且暴露於紫杉烷之細胞會無法分化。使用紫杉烷治療後之細胞週期停滯會因有絲分裂失敗而最終導致細胞死亡。儘管抗癌療法之發展，一直需要毒性有限的更有效的療法。實際上，與太平洋紫杉醇及多西他賽相關聯之毒性包括嗜中性球減少症作為主要劑量限制毒性，以及顯著周邊神經病變。事實上，在經大量預治療之患者中經常減少劑量以減輕此等毒性之嚴重度。在此之上，對紫杉烷之抗性之發展亦極限其在臨床上之使用。 細胞凋亡係由各種細胞毒性刺激，包括致癌壓力及化學治療劑啟動之高度調節的細胞死亡路徑。已表明，逃避細胞凋亡係癌症之標誌且多種化學治療劑之功效依賴於固有粒線體路徑之活化。BCL-2家族蛋白之三個相異子組控制固有細胞凋亡路徑：(i)促凋亡BH3 (Bcl-2同源3)-僅蛋白；(ii)促存活成員，諸如BCL-2本身、BCL-xL、BCL-W、MCL-1及BCL-2A1；及(iii)促凋亡效應蛋白BAX及BAK (Czabotar等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology 2014, 15, 49-63)。在許多癌症中觀測到BCL-2家族之抗凋亡成員之過度表現(Adams and Cory,Oncogene 2007, 26, 1324-1337)，且已出現藉由BH3-模擬物藥物，諸如ABT-199 (維托拉斯(venetoclax))、ABT-263 (納維克拉斯(navitoclax))及S63845之抗凋亡蛋白之藥理學抑制作為治療性策略以誘發細胞凋亡且引起癌症之腫瘤消退(Zhang等人，Drug Resist . Updat . 2007, 10, 207-217；Kotschy等人，Nature 2016, 538, 477-482)。儘管如此，已觀測到對BH3模擬物之抗性機制(Choudhary等人，Cell Death and Disease 2015, 6, e1593)且使用組合療法可以提高功效且延遲或甚至消除抗性之發展。 乳癌係異質疾病且可基於基因表現特徵分為至少五個主要子組：魯米那(Luminal) A型、魯米那B型(雌激素正，ER+ )、HER2擴增的、基底樣(主要為三陰性乳癌或TNBC)及正常樣(Curtis等人，Nature 2012, 486, 346-352; Perou等人，Nature 2000, 406, 747-752)。此等子類型通常預測關於對療法之反應及抗性轉移之模式及總存活率的臨床特性。多個機製造成腫瘤進展及對癌症療法之抗性，包括由於BCL2家族之抗凋亡成員及促凋亡成員之間之平衡失調引起之逃避細胞死亡(Merino等人，Oncogene 2016, 35, 1877-1887；Beroukim等人，Nature 2010, 463, 899-905；Wertz等人，Nature 2011, 471, 110-114；Goodwin等人，Cell Death Differ . 2015)。在三陰性乳癌子組中，相比於達到病理性完全反應之患者，在新佐劑療法之後殘餘疾病與更高風險之轉移性復發相關聯(Liedtke等人，J . Clin . Oncol . 2008, 26(8), 1275-1281)。約70%之TNBC患者在新佐劑化學療法(諸如太平洋紫杉醇或多西他賽)之後不達到完全反應且遭受顯著更壞的結果，轉移性復發之概率更高且3年總存活率僅60%至70%。 肺癌分為非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、小細胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)及類癌。所有肺癌中大約80%與NSCLC對應，其可以進一步分為腺癌、鱗狀細胞癌及大細胞癌。肺癌係男性之癌症相關死亡之最常見原因，且係繼乳癌之後，女性之癌症相關死亡之第二常見原因。雖然隨著靶向療法之出現肺癌療法已顯著進化，但仍強烈地需要發展新穎療法以提高治療功效、降低副作用且避免抗性之出現(RothschildCancers 2015, 7(2), 930-949)。 本發明提供一種MCL-1抑制劑與紫杉烷化合物之新穎組合。結果顯示，靶向MCL-1之強力小分子與抗微管劑之關聯在乳癌及肺癌細胞株中高度協同(圖1至圖7；表1及表4)。吾人亦展示，在乳癌PDX (患者衍生異種移植物)模型中在容許劑量下(圖8及圖9)及在攜帶MDA-MB-231異種移植物(一種三陰性乳癌模型)之雌性裸大鼠中在不同劑量下(圖10至圖14)活體內經組合的干擾微管功能及MCL-1靶向係有效的。使用不同投藥方案，亦在TNBC之不同PDX模型中觀測到積極組合(圖15)。已經由強力小分子抑制劑之組合顯示出在容許劑量下活體外及活體內靶向MCL-1與干擾微管功能之協同作用。最後，為研究化學抗性，新佐劑治療之後之殘餘腫瘤分析係主要且正在探索的領域，且因此，吾人在對化學療法有抗性之PDX模型中進行實驗，顯示MCL-1抑制劑與紫杉烷化合物之組合係有效的(實例9)。
本發明係關於一種組合，其包含： (a)式(I)之MCL-1抑制劑：其中： ¨ D表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ¨ E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基環， ¨ X1 、X3 、X4 及X5 彼此獨立地表示碳原子或氮原子， ¨ X2 表示C-R26 基團或氮原子， ¨意指環為芳族的， ¨ Y表示氮原子或C-R3 基團， ¨ Z表示氮原子或C-R4 基團， ¨ R1 表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-Cy8 、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-NR11 R11 '、 -O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、 -NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、 -SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， ¨ R2 、R3 、R4 及R5 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、 -O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、-烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C1 -C6 )-Cy1 、-O-炔基(C1 -C6 )-NR11 R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R1 ，R2 )、(R2 ，R3 )、(R3 ，R4 )、(R4 ，R5 )成對取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮的雜原子，應理解，所得環可經1至2個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、 -NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ R6 及R7 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-NR11 R11 '、 -O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、-烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C2 -C6 )-Cy1 、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R6 ，R7 )成對取代基，當接枝於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ W表示-CH2 -基團、-NH-基團或氧原子， ¨ R8 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C8 )烷基、-CHRa Rb 基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1 -C6 )基團或雜芳基烷基(C1 -C6 )基團， ¨ R9 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、-Cy2 、-烷基(C1 -C6 )-Cy2 、-烯基(C2 -C6 )-Cy2 、-炔基(C2 -C6 )-Cy2 、-Cy2 -Cy3 、-炔基(C2 -C6 )-O-Cy2 、-Cy2 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy3 、鹵素原子、氰基、-C(O)-R14 或-C(O)-NR14 R14 '， ¨ R10 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、芳基烷基(C1 -C6 )基團、環烷基烷基(C1 -C6 )基團、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基或-烷基(C1 -C6 )-O-Cy4 ， 或(R9 ，R10 )成對取代基，當接枝於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子， ¨ R11 及R11 '彼此獨立地表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-烷基(C0 -C6 )-Cy1 ， 或(R11 ，R11 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，除該氮原子以外其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所討論的氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代，且應理解可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， ¨ R12 表示-Cy5 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-NR11 -烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -Cy6 -O-烷基(C0 -C6 )-Cy7 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy9 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-Cy9 、-NH-C(O)-NH-R11 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-NR11 -烷基(C0 -C6 )-Cy9 、 -C(O)-NR11 R11 '、-NR11 R11 '、-OR11 、-NR11 -C(O)-R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-OR11 、-SO2 -R11 、-C(O)-OR11 、、或， ¨ 如此定義之銨有可能以兩性離子之形式存在或具有單價陰離子相對離子， ¨ R13 、R13 '、R14 及R14 '彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ Ra 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ Rb 表示-O-C(O)-O-Rc 基團、-O-C(O)-NRc Rc '基團或-O-P(O)(ORc )2 基團， ¨ Rc 及Rc '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C8 )烷基、環烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷氧基羰基(C1 -C6 )烷基， 或(Rc ，Rc ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之非芳族環，其除氮原子以外可含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， ¨ Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 、Cy5 、Cy6 、Cy7 、Cy8 及Cy10 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ¨ Cy9 表示， 或Cy9 表示經選自以下之基團取代之雜芳基：-O-P(O)(OR20 )2 ；-O-P(O)(O- M+ )2 ；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 ；羥基；羥基(C1 -C6 )烷基；-(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基；或-U-(CH2 )q -NR21 R21 '， ¨ R15 表示氫原子；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；-U-(CH2 )q -NR21 R21 '基團；或-(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基， ¨ R16 表示氫原子；羥基；羥基(C1 -C6 )烷基；-(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基；(CH2 )r -U-V-O-P(O)(OR20 )2 基團；-O-P(O)(O- M+ )2 基團；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團；-(CH2 )p -O-C(O)-NR22 R23 基團；或-U-(CH2 )q -NR21 R21 '基團， ¨ R17 表示氫原子；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團；-O-P(O)(OR20 )2 基團；-O-P(O)(O- M+ )2 基團；羥基；羥基(C1 -C6 )烷基； -(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基；-U-(CH2 )q -NR21 R21 '基團；或醛糖酸， ¨ M+ 表示醫藥學上可接受之單價陽離子， ¨ U表示鍵或氧原子， ¨ V表示-(CH2 )s -基團或-C(O)-基團， ¨ R18 表示氫原子或(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基， ¨ R19 表示氫原子或羥基(C1 -C6 )烷基， ¨ R20 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ R21 及R21 '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或羥基(C1 -C6 )烷基， 或(R21 ，R21 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， ¨ R22 表示(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、-(CH2 )p -NR24 R24 '基團或 -(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團， ¨ R23 表示氫原子或(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基， 或(R22 ，R23 )成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至18個環成員組成之芳族或非芳族環，其除氮原子以外可含有1至5個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或雜環烷基之基團取代， ¨ R24 及R24 '彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， 或(R24 ，R24 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， ¨ R25 表示氫原子、羥基或羥基(C1 -C6 )烷基， ¨ R26 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或氰基， ¨ R27 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ R28 表示-O-P(O)(O- )(O- )基團、-O-P(O)(O- )(OR30 )基團、-O-P(O)(OR30 )(OR30 ')基團、-O-SO2 -O- 基團、-O-SO2 -OR30 基團、-Cy10 、 -O-C(O)-R29 基團、-O-C(O)-OR29 基團或-O-C(O)-NR29 R29 '基團； ¨ R29 及R29 '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或直鏈或分支鏈胺基(C1 -C6 )烷基， ¨ R30 及R30 '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或芳基烷基(C1 -C6 )基團， ¨ n為等於0或1之整數， ¨ p為等於0、1或2之整數， ¨ q為等於1、2、3或4之整數， ¨ r及s獨立地為等於0或1之整數， 應理解： - 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基， - 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員組成之單環或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子， - 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基， - 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠環、橋環或螺環系， 如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可能經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N -氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-NR'R''、-(C=NR')-OR''、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，且應理解，前述可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， 或其對映異構體、非對映異構體或滯轉異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽， 及(b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開使用。 式(I)之該等化合物、其合成、其在癌症治療中之用途及其醫藥調配物描述於WO 2015/097123、WO 2016/207216、WO 2016/207217、WO 2016/207225、WO 2016/207226及WO 2017/125224中，其內容以引用之方式併入。 在某些實施例中，紫杉烷化合物選自太平洋紫杉醇、多西他賽、卡巴他賽(cabazitaxel)、替司他賽(tesetaxel)、Opaxio® (太平洋紫杉醇聚麩胺酸)、Abraxane® (白蛋白結合型太平洋紫杉醇)、拉洛他賽(larotaxel)、他克普辛(taxoprexin)、BMS-184476、紅豆杉(honhgdoushan) A、紅豆杉B及紅豆杉C及其他。 根據本發明之第一態樣，提供一種組合，其包含： (a)式(II)之MCL-1抑制劑，即式(I)之MCL-1抑制劑之特例：其中： ¨ Z表示氮原子或C-R4 基團， ¨ R1 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、氰基、-NR11 R11 '、-Cy8 或鹵素原子， ¨ R2 、R3 及R4 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、-烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C2 -C6 )-Cy1 、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、 -C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R2 ，R3 )、(R3 ，R4 )其中一對取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基基團、-NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ R6 及R7 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、-烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C2 -C6 )-Cy1 、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R6 ，R7 )成對取代基，當接枝於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ R8 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C8 )烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1 -C6 )基團或雜芳基烷基(C1 -C6 )基團， ¨ R9 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、-Cy2 、-烷基(C1 -C6 )-Cy2 、-烯基(C2 -C6 )-Cy2 、-炔基(C2 -C6 )-Cy2 、-Cy2 -Cy3 、-炔基(C2 -C6 )-O-Cy2 、-Cy2 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy3 、鹵素原子、氰基、-C(O)-R14 或-C(O)-NR14 R14 '， ¨ R11 及R11 '彼此獨立地表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-烷基(C0 -C6 )-Cy1 ， 或(R11 ，R11 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所討論的氮可經表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代，且應理解可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， ¨ R12 表示-Cy5 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-NR11 -烷基(C0 -C6 )-Cy6 、 -Cy5 -Cy6 -O-烷基(C0 -C6 )-Cy7 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 R11 '、-OR11 、 -NR11 -C(O)-R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-OR11 、-SO2 -R11 、-C(O)-OR11 或-NH-C(O)-NH-R11 ， ¨ R13 、R13 '、R14 及R14 '彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ R25 表示氫原子、羥基或羥基(C1 -C6 )烷基， ¨ Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy5 、Cy6 、Cy7 及Cy8 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ¨ n為等於0或1之整數， 應理解： - 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基， - 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員組成之單環或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子， - 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基， - 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠環、橋環或螺環系， 如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可能經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N -氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-NR'R''、-(C=NR')-OR''、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，且應理解，前述可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， 或其對映異構體、非對映異構體或滯轉異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽， 及(b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開使用。 在另一實施例中，本發明提供一種組合，其包含： (a)如本文中所描述之式(I)之MCL-1抑制劑，及 (b)選自太平洋紫杉醇或多西他賽之紫杉烷化合物， 或 (a)如本文中所描述之式(II)之MCL-1抑制劑，及 (b)選自太平洋紫杉醇或多西他賽之紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開使用。 在另一實施例中，本發明提供一種組合，其包含： (a)化合物1：(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽，及 (b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開使用。 可替代地，本發明提供一種組合，其包含： (a)化合物2：(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸或其醫藥學上可接受之鹽，及 (b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開使用。 在另一實施例中，本發明提供一種如本文所描述之組合用於治療癌症。 在另一實施例中，本發明提供如本文中所描述之組合在製造治療癌症之藥物中的用途。 在另一實施例中，本發明提供一種分開包含或一起包含以下各者之藥劑， (a)如本文中所描述之式(I)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物， 或 (a)如本文中所描述之式(II)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開投與，且其中MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物以治療癌症之有效量提供。 在另一實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向對其有需要之個體投與共同治療有效量之以下各者： (a)如本文中所描述之式(I)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物， 或 (a)如本文中所描述之式(II)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物。 在另一實施例中，MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物1)。 在另一實施例中，MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸(化合物2)。 在另一實施例中，紫杉烷化合物為太平洋紫杉醇。 在另一實施例中，紫杉烷化合物為多西他賽。
因此本發明在實施例E1中提供一種組合，其包含： (a)式(I)之MCL-1抑制劑：其中： ¨ D表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ¨ E表示呋喃基、噻吩基或吡咯基環， ¨ X1 、X3 、X4 及X5 彼此獨立地表示碳原子或氮原子， ¨ X2 表示C-R26 基團或氮原子， ¨意指環為芳族的， ¨ Y表示氮原子或C-R3 基團， ¨ Z表示氮原子或C-R4 基團， ¨ R1 表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-Cy8 、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-NR11 R11 '、 -O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， ¨ R2 、R3 、R4 及R5 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、羥基(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、 -O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、-烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C2 -C6 )-Cy1 、-O-烷基(C1 -C6 )-NR11 R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R1 ，R2 )、(R2 ，R3 )、(R3 ，R4 )、(R4 ，R5 )成對取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮的雜原子，應理解，所得環可經1至2個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、 -NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ R6 及R7 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-NR11 R11 '、 -O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、-烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C2 -C6 )-Cy1 、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R6 ，R7 )成對取代基，當接枝於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ W表示-CH2 -基團、-NH-基團或氧原子， ¨ R8 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C8 )烷基、-CHRa Rb 基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1 -C6 )基團或雜芳基烷基(C1 -C6 )基團， ¨ R9 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、-Cy2 、-烷基(C1 -C6 )-Cy2 、-烯基(C2 -C6 )-Cy2 、-炔基(C2 -C6 )-Cy2 、-Cy2 -Cy3 、-炔基(C2 -C6 )-O-Cy2 、-Cy2 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy3 、鹵素原子、氰基、-C(O)-R14 或-C(O)-NR14 R14 '， ¨ R10 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、芳基烷基(C1 -C6 )基團、環烷基烷基(C1 -C6 )基團、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基或-烷基(C1 -C6 )-O-Cy4 ， 或(R9 ，R10 )成對取代基，當接枝於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子， ¨ R11 及R11 '彼此獨立地表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-烷基(C0 -C6 )-Cy1 ， 或(R11 ，R11 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所討論的氮可經1至2個表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代，且應理解可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， ¨ R12 表示-Cy5 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-NR11 -烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -Cy6 -O-烷基(C0 -C6 )-Cy7 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy9 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-Cy9 、-NH-C(O)-NH-R11 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-NR11 -烷基(C0 -C6 )-Cy9 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 R11 '、-OR11 、-NR11 -C(O)-R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-OR11 、-SO2 -R11 、-C(O)-OR11 、、或， 如此定義之銨有可能以兩性離子之形式存在或具有單價陰離子相對離子， ¨ R13 、R13 '、R14 及R14 '彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ Ra 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ Rb 表示-O-C(O)-O-Rc 基團、-O-C(O)-NRc Rc '基團或-O-P(O)(ORc )2 基團， ¨ Rc 及Rc '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C8 )烷基、環烷基、(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、或(C1 -C6 )烷氧基羰基(C1 -C6 )烷基， 或(Rc ，Rc ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， ¨ Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy4 、Cy5 、Cy6 、Cy7 、Cy8 及Cy10 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ¨ Cy9 表示， 或Cy9 表示經選自以下之基團取代之雜芳基：-O-P(O)(OR20 )2 ；-O-P(O)(O- M+ )2 ；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 ；羥基；羥基(C1 -C6 )烷基；-(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基；或-U-(CH2 )q -NR21 R21 '， ¨ R15 表示氫原子；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團；直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基；-U-(CH2 )q -NR21 R21 '基團；或-(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基， ¨ R16 表示氫原子；羥基；羥基(C1 -C6 )烷基；-(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基；(CH2 )r -U-V-O-P(O)(OR20 )2 基團；-O-P(O)(O- M+ )2 基團；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團；-(CH2 )p -O-C(O)-NR22 R23 基團；或-U-(CH2 )q -NR21 R21 '基團， ¨ R17 表示氫原子；-(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團；-O-P(O)(OR20 )2 基團；-O-P(O)(O- M+ )2 基團；羥基；羥基(C1 -C6 )烷基；-(CH2 )r -U-(CH2 )s -雜環烷基；-U-(CH2 )q -NR21 R21 '基團；或醛糖酸， ¨ M+ 表示醫藥學上可接受之單價陽離子， ¨ U表示鍵或氧原子， ¨ V表示-(CH2 )s -基團或-C(O)-基團， ¨ R18 表示氫原子或(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基， ¨ R19 表示氫原子或羥基(C1 -C6 )烷基， ¨ R20 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ R21 及R21 '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或羥基(C1 -C6 )烷基， 或(R21 ，R21 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， ¨ R22 表示(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基、-(CH2 )p -NR24 R24 '基團或 -(CH2 )p -O-(CHR18 -CHR19 -O)q -R20 基團， ¨ R23 表示氫原子或(C1 -C6 )烷氧基(C1 -C6 )烷基， 或(R22 ，R23 )成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至18個環成員組成之芳族或非芳族環，其除氮原子以外可含有1至5個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或雜環烷基之基團取代， ¨ R24 及R24 '彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， 或(R24 ，R24 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代， ¨ R25 表示氫原子、羥基或羥基(C1 -C6 )烷基， ¨ R26 表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或氰基， ¨ R27 表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ R28 表示-O-P(O)(O- )(O- )基團、-O-P(O)(O- )(OR30 )基團、-O-P(O)(OR30 )(OR30 ')基團、-O-SO2 -O- 基團、-O-SO2 -OR30 基團、-Cy10 、 -O-C(O)-R29 基團、-O-C(O)-OR29 基團或-O-C(O)-NR29 R29 '基團； ¨ R29 及R29 '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或直鏈或分支鏈胺基(C1 -C6 )烷基， ¨ R30 及R30 '彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或芳基烷基(C1 -C6 )基團， ¨ n為等於0或1之整數， ¨ p為等於0、1或2之整數， ¨ q為等於1、2、3或4之整數， ¨ r及s獨立地為等於0或1之整數， 應理解： - 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基， - 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員組成之單環或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子， - 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基， - 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠環、橋環或螺環系， 如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可能經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N -氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-NR'R''、-(C=NR')-OR''、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，且應理解，前述可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， 或其對映異構體、非對映異構體或滯轉異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽， 及(b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開使用。 本文描述本發明之進一步所列舉的實施例(E)。應認識到在各實施例中指定之特徵可與其他指定特徵組合，以提供本發明之其他實施例。 E2.根據E1之組合，其包含： (a)式(II)之MCL-1抑制劑，即式(I)之MCL-1抑制劑之特例：其中： ¨ Z表示氮原子或C-R4 基團， ¨ R1 表示直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、氰基、-NR11 R11 '、-Cy8 或鹵素原子， ¨ R2 、R3 及R4 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、-烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C2 -C6 )-Cy1 、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、 -C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R2 ，R3 )、(R3 ，R4 )其中一對取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基基團、-NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ R6 及R7 彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、-S-(C1 -C6 )烷基、氰基、硝基、-烷基(C0 -C6 )-NR11 R11 '、-O-Cy1 、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 、 -烯基(C2 -C6 )-Cy1 、-炔基(C2 -C6 )-Cy1 、-O-烷基(C1 -C6 )-R12 、-C(O)-OR11 、-O-C(O)-R11 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 -C(O)-R11 '、-NR11 -C(O)-OR11 '、-烷基(C1 -C6 )-NR11 -C(O)-R11 '、-SO2 -NR11 R11 '或-SO2 -烷基(C1 -C6 )， 或(R6 ，R7 )成對取代基，當接枝於兩個相鄰碳原子上時，與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經選自以下之基團取代：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、-NR13 R13 '、-烷基(C0 -C6 )-Cy1 或側氧基， ¨ R8 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C8 )烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1 -C6 )基團或雜芳基烷基(C1 -C6 )基團， ¨ R9 表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、-Cy2 、-烷基(C1 -C6 )-Cy2 、-烯基(C2 -C6 )-Cy2 、-炔基(C2 -C6 )-Cy2 、-Cy2 -Cy3 、-炔基(C2 -C6 )-O-Cy2 、-Cy2 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy3 、鹵素原子、氰基、-C(O)-R14 或-C(O)-NR14 R14 '， ¨ R11 及R11 '彼此獨立地表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基或-烷基(C0 -C6 )-Cy1 ， 或(R11 ，R11 ')成對取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員組成之芳族或非芳族環，其中除該氮原子以外可再含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解所討論的氮可經表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基之基團取代，且應理解可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， ¨ R12 表示-Cy5 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-O-烷基(C0 -C6 )-Cy6 、-Cy5 -烷基(C0 -C6 )-NR11 -烷基(C0 -C6 )-Cy6 、 -Cy5 -Cy6 -O-烷基(C0 -C6 )-Cy7 、-C(O)-NR11 R11 '、-NR11 R11 '、-OR11 、 -NR11 -C(O)-R11 '、-O-烷基(C1 -C6 )-OR11 、-SO2 -R11 、-C(O)-OR11 或-NH-C(O)-NH-R11 ， ¨ R13 、R13 '、R14 及R14 '彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基， ¨ R25 表示氫原子、羥基或羥基(C1 -C6 )烷基， ¨ Cy1 、Cy2 、Cy3 、Cy5 、Cy6 、Cy7 及Cy8 彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ¨ n為等於0或1之整數， 應理解： - 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基、茚滿基或茚基， - 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員組成之單環或雙環基團，其具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子， - 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基， - 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠環、橋環或螺環系， 如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可能經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2 -C6 )炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷氧基、視情況經取代之(C1 -C6 )烷基-S-、羥基、側氧基(或適當時，N -氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R''、-NR'R''、-(C=NR')-OR''、直鏈或分支鏈(C1 -C6 )多鹵烷基、三氟甲氧基或鹵素，應理解，R'及R''彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基，且應理解，前述可能的取代基之一或多個碳原子可經氘化， 或其對映異構體、非對映異構體或滯轉異構體，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽， 及(b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開使用。 E3.根據E1或E2之組合，其中紫杉烷化合物為太平洋紫杉醇或多西他賽。 E4.根據E1或E2之組合，其中MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸。 E5.根據E1或E2之組合，其中MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸。 E6.根據E1或E2之組合，其中紫杉烷化合物為太平洋紫杉醇。 E7.根據E1或E2之組合，其中紫杉烷化合物為多西他賽。 E8.根據E1或E2之組合，其中MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸且紫杉烷化合物為太平洋紫杉醇。 E9.根據E1或E2之組合，其中MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸且紫杉烷化合物為太平洋紫杉醇。 E10.根據E1或E2之組合，其中MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸且紫杉烷化合物為多西他賽。 E11.根據E1或E2之組合，其中MCL-1抑制劑為(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H -吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸且紫杉烷化合物為多西他賽。 E12.根據E5之組合，其中在組合治療期間(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之劑量為25 mg至1500 mg。 E13.根據E5或E12之組合，其中在組合治療期間投與(2R )-2-{[(5Sa )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d ]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸一週一次。 E14.根據E1至E13中之任一者之組合，其中MCL-1抑制劑經口投與且紫杉烷化合物經靜脈內投與。 E15. 根據E1至E13中之任一者之組合，其中MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物經靜脈內投與。 E16.根據E1至E15中之任一者之組合，其用於治療癌症。 E17.根據E16之組合，其中MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物以對癌症治療共同治療有效的量提供。 E18.根據E16之組合，其中MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物以對癌症治療協同有效的量提供。 E19. 根據E16之組合，其中MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物以能夠使得癌症治療中各化合物之所需劑量減少的協同有效量提供，同時提供有效的癌症治療，且最終降低副作用。 E20.根據E16至E19中之任一者之組合，其中癌症為乳癌。 E21.根據E20之組合，其中癌症為三陰性乳癌，尤其化學抗性的三陰性乳癌，更特定而言，對紫杉烷療法有抗性之三陰性乳癌。 E22.根據E16至E19中之任一者之組合，其中癌症為肺癌，尤其非小細胞肺癌或小細胞肺癌。 E23.根據E1至E15中之任一者之組合，其進一步包含一或多種賦形劑。 E24.包含根據E1至E15中之任一者之組合的醫藥組合物，其與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合。 E25.根據E24之醫藥組合物，其用於治療癌症。 E26.根據E25之醫藥組合物，其中癌症為乳癌。 E27.根據E26之醫藥組合物，其中癌症為三陰性乳癌，尤其化學抗性的三陰性乳癌，更特定而言，對紫杉烷療法有抗性之三陰性乳癌。 E28.根據E25之醫藥組合物組合，其中癌症為肺癌，尤其非小細胞肺癌或小細胞肺癌。 E29.根據E1至E15中之任一者之組合在製造用於治療癌症之藥物中的用途。 E30.根據E29之用途，其中癌症為乳癌。 E31.根據E30之用途，其中癌症為三陰性乳癌，尤其化學抗性的三陰性乳癌，更特定而言，對紫杉烷療法有抗性之三陰性乳癌。 E32.根據E29之用途，其中癌症為肺癌，尤其非小細胞肺癌或小細胞肺癌。 E33.一種藥物，其分開包含或一起包含， (a)如E1中所定義之式(I)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開投與，且其中MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物以治療癌症之有效量提供。 E34.一種藥物，其分開包含或一起包含， (a)如E2中所定義之式(II)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物， 用於同時、依序或分開投與，且其中MCL-1抑制劑及紫杉烷化合物以治療癌症之有效量提供。 E35.一種治療癌症之方法，其包含向對其有需要之個體投與共同治療有效量之以下各者： (a)如E1中所定義之式(I)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物。 E36.一種治療癌症之方法，其包含向對其有需要之個體投與共同治療有效量之以下各者： (a)如E2中所定義之式(II)之MCL-1抑制劑，及 (b)紫杉烷化合物。 E37.一種用於使(i)難以用至少一種化學療法治療或(ii)用化學療法治療之後復發或(i)及(ii)兩者之患者敏感的方法，其中該方法包含向該患者投與共同治療有效量之如E1中所定義之式(I)之MCL-1抑制劑與如本文中所描述之紫杉烷化合物。 E38.一種用於使(i)難以用至少一種化學療法治療或(ii)用化學療法治療之後復發或(i)及(ii)兩者之患者敏感的方法，其中該方法包含向該患者投與共同治療有效量之如E2中所定義之式(II)之MCL-1抑制劑與如本文中所描述之紫杉烷化合物。 「組合」係指在一個單位劑型(例如膠囊、錠劑或藥囊)中之固定劑量組合、非固定劑量組合、或用於組合投與之部件之套組，其中本發明之化合物及可一或多種組合搭配物(例如如下文所解釋之另一藥物，亦稱為「治療劑」或「併用製劑」)同時間獨立地投與，或在時間間隔內分開投與，尤其其中此等時間間隔使得組合搭配物展現合作(例如協同)之作用。 如本文中所用之術語「共同投與」或「組合投與」或其類似術語意欲涵蓋向有需要之單一個體(例如患者)投與所選擇之組合搭配物，且意欲包括其中製劑不一定藉由相同投與途徑投與或同時投與之治療方案。 術語「固定劑量組合」意指將活性成分(例如式(I)之化合物)及一或多種組合搭配物二者成為一個實體或劑量之形式同時投與患者。 術語「非固定劑量組合」意指將活性成分(例如本發明之化合物)及一或多種組合搭配物，呈分開實體或劑量，在沒有特定時間限制下同時或依序投與患者，其中此類投藥法在患者體內提供兩種化合物之治療有效量。後者亦適用於混合物療法，例如投與三種或更多種活性成分。 「癌症」意指其中一群細胞呈現失控生長之一類疾病。癌症類型包括實體腫瘤，包括癌瘤、肉瘤或母細胞瘤。特定言之，「癌症」係指乳癌及肺癌。 術語「共同治療有效」意指治療劑可依其偏好的時間間隔(依錯開時間順序的方式，尤其依特定順序方式)分開投與待治療之溫血動物，尤其人類，而仍顯示(較佳協同的)相互作用(共同治療效果)。此情況可特別藉由追蹤血液含量來確定，顯示兩種化合物至少在某些時間間隔期間同時存在於待治療之人類之血液中。 「協同有效」或「協同」意指在投與兩種或更多種藥劑之後所觀測到之治療效果大於投與各單一藥劑之後所觀測到之總治療效果。 如本文中所使用，術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或病症在一個實施例中係指改善疾病或病症(亦即，減緩或遏制或減少疾病或其臨床症狀中之至少一者之發展)。在另一實施例中，「治療(treat、treating或treatment」係指緩解或改善至少一種身體參數，包括患者可能辨別不出之身體參數。在又一實施例中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如穩定可辨別的症狀)、生理上(例如穩定身體參數)或在身體上及生理上調節疾病或病症。 如本文中所使用，若個體將在生物學上、醫學上或生活品質上受益於治療，則該個體「需要」此治療。 在另一態樣中，提供一種用於使(i)難以用至少一種化學療法治療或(ii)用化學療法治療之後復發或(i)及(ii)兩者之患者敏感的方法，其中該方法包含向患者投與式(I)或式(II)之MCL-1抑制劑與如本文中所描述之紫杉烷化合物。經致敏的患者係對涉及投與式(I)或式(II)之MCL-1抑制劑與如本文中所描述之紫杉烷化合物之治療起反應或對此治療尚未發展出抗性的患者。 「藥物」意指醫藥組合物或幾種醫藥組合物之組合，其含有在一或多種賦形劑存在下之一或多種活性成分。 在根據本發明之醫藥組合物中，活性成分的重量比例(活性成分之重量比組合物之總重量)為5%至50%。 在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其將使用適於經口、非經腸且尤其靜脈內、全皮膚或反皮膚、鼻、直腸、經舌、眼或呼吸道投與的彼等物，更確切而言，錠劑、糖衣丸劑、舌下錠劑、硬明膠膠囊、直腸給藥劑型、膠囊、口含錠、可注射製劑、噴霧劑、眼或鼻滴劑、栓劑、乳膏、軟膏、經皮凝膠等。 根據本發明之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，其選自稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、防腐劑、吸附劑、著色劑、甜味劑、調味劑等。藉助於非限制性實例，可提及： w作為稀釋劑：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、甘油， w 作為潤滑劑：二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂鹽及鈣鹽、聚乙二醇， w 作為黏合劑：矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮， w 作為崩解劑：瓊脂、褐藻酸及其鈉鹽、起泡性混合物。 組合之化合物可同時或依序投與。投與途徑較佳為靜脈內輸注或注射，且對應的醫藥組合物可實現活性成分之瞬時或延遲釋放。組合之化合物此外可以各自含有活性成分中之一者的兩個單獨醫藥組合物之形式投與，或以活性成分呈混雜物形式之單個醫藥組合物之形式投與。 可用的給藥方案根據患者之性別、年齡及重量；投與途徑；癌症及任何相關治療之性質而變化，且在每週25 mg至1500 mg、更佳每週50 mg至1400 mg MCL-1抑制劑之範圍內。紫杉烷化合物之劑量將與其獨自投與時相同。藥理學資料 實例 1: 在乳癌及肺癌細胞株中組合 MCL - 1 抑制劑 ( 化合物 1 ) 與 太平洋紫杉醇對增殖之活體外作用 在19種乳癌細胞株(BT-20、BT-474、BT-549、Cal-148、HCC1143、HCC1395、HCC1500、HCC1937、HCC1954、HCC38、HCC70、Hs 578T、MCF7、MDA-MB-157、MDA-MB-231、MDA-MB-436、MDA-MB-453、MDA-MB-468及SK-BR-3)及3種肺癌細胞株(H522、H23及A549)之圖中評估組合MCL-1抑制劑(化合物1)與太平洋紫杉醇對增殖之作用。 材料及方法 將化合物以10 mM之原料濃度溶解在100% DMSO (Sigma，目錄號#D2438-50ML)中且在-20℃下儲存直至使用。將化合物在2 ml深96孔盤(Greiner bio-one，目錄號780271)中排列，連續稀釋3倍。化合物1以0.0至10.0 μM範圍內之濃度使用。太平洋紫杉醇在乳癌細胞中以0.0至1.0 μM範圍內之濃度且在肺癌細胞中以0.0至2.0 μM範圍內之濃度使用。 所有細胞株均購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection)且根據供應商建議培養。所有細胞株均用10% FBS(GIBCO，目錄號10099-141)補充。所有細胞株均藉由以Idexx Radil (Columbia，MO，USA)進行之PCR偵測分析確定不含黴漿菌污染且藉由SNP分析驗證。自冷凍原料解凍細胞，經由≥1傳代擴增且在37℃下在5% CO2 中生長。將細胞擴增至T-75燒瓶中且在接種之前使用Beckman-Coulter ViCell計數器評估活力。為分離且擴展細胞株，使用0.25%胰蛋白酶-EDTA (Corning Costar，目錄號#25-053-CL)將細胞自燒瓶移出。 以72小時CellTiter-GloTM (CTG)分析來量測細胞增殖且展示的所有結果均為至少一式三份量測之結果。以80 μL培養基之最終體積及每孔3000細胞之密度將細胞分配至經組織培養處理之96孔盤(Costar，目錄號3904)。在接種16至24小時之後，將20 μL之各化合物稀釋系列轉移至含有細胞之盤中，引起上述化合物濃度範圍及0.16%之最終DMSO濃度。另外，如下文所描述，使用CellTiter-Glo®發光細胞活力分析來分析第零天盤。在72小時之化合物治療之後使用CellTiter-Glo™發光細胞活力分析(Promega，目錄號#G7573)測定化合物對細胞增殖之作用。此係基於定量所存在的ATP (其表明代謝活性細胞之存在)來測定培養物中活細胞之數目的均質方法。方法詳細描述於Technical Bulletin, TB288 Promega中。簡言之，向盤中添加100 μl CTG反應劑，且將盤在定軌振盪器上培育20至30分鐘。隨後將盤在Perkin Elmer VictorTM X4讀盤器上讀數。 使用組合模組(Combo Module)軟體使用洛伊協同模型計算生長抑制百分比、過量抑制及生長抑制(如在Lehar等人，Nature Biotechnology 2009, 27(7), 659-66中所描述)，該洛伊協同模型度量若兩個藥物表現為劑量相加方式則應預期對高於什麼程度之生長之作用。正數表示增加協同之區域。相對於DMSO之生長抑制百分比在標記為“抑制 ”之圖中展示。超出預期量之抑制之量在標記為“洛伊過量抑制 ”之圖中。正規化至第零天之抑制之量在標記為“生長抑制 ”之圖中展示。化合物1之濃度沿底部列由左至右展示且太平洋紫杉醇之增加濃度沿最左邊欄由下至上展示。網格中之所有其餘點展示來自對應於在兩個軸上表示之單一藥劑濃度的兩種抑制劑的組合的結果。藉由尋找計算曲線超過50%活性標記之化合物濃度來確定絕對IC50 。在組合模組軟體中計算絕對IC50 及協同得分，如在Lehar等人2009中所描述。協同得分 SS ~ 0 → 劑量相加 SS ＞2 → 協同 SS ＞1 → 弱協同表 1. 指示各化合物之單一藥劑絕對IC50 值及化合物1與太平洋紫杉醇之組合之協同得分量測。當觀測到得分≥2.0時，相互作用視為協同。 結果 化合物1作為單一藥劑抑制7/19乳癌細胞株及2/3肺癌細胞株之生長，IC50 低於1000 nM (表1)。 太平洋紫杉醇作為單一藥劑抑制17/19乳癌細胞株及3/3肺癌細胞株之生長，IC50 低於1000 nM。 在組合中，化合物1與太平洋紫杉醇治療在16/19乳癌細胞株及3/3肺癌細胞株中引起協同生長抑制(亦即協同得分高於2 (Lehar等人，2009))(表1)。在11種細胞株中協同作用明顯，協同得分高於6。重要地，協同不依賴於單一藥劑抗增殖作用，且協同作用跨大範圍之單一藥劑濃度出現(圖1、圖2及圖3)，其應證實就關於給藥水準及方案之靈活性而言活體內有利。實例 2 ： 在乳癌及肺癌細胞株中組合 MCL - 1 抑制劑 ( 化合物 2 ) 與太平洋紫杉醇對增殖之活體外作用 在2種乳癌細胞株(MDA-MB-453及MDA-MB-468)及一種肺癌細胞株(H522)之圖中評估組合MCL-1抑制劑(化合物2)與太平洋紫杉醇對增殖之作用。 材料及方法 獲得細胞株且保持在如表2中所指示之補充有胎牛血清的基礎培養基中。另外，所有培養基均含有青黴素(100 IU/ml)、鏈黴素(100 µg/ml)及L-麩醯胺酸(2 mM)。 將細胞株在37℃下在含有5% CO2 之潮濕氣氛中培養且在T-150燒瓶中擴增。在所有情況中自冷凍原料解凍細胞，使用適當稀釋液經由≥1代擴增，使用CASY細胞計數器計數且評估活力，隨後以如表2中所指示之密度接種150微升/孔至96孔盤中。所有細胞株均確定為內部無黴漿菌污染。 以於DMSO中之5 mM之濃度製備化合物之儲備溶液且於-20℃下儲存。 為了分析在單一藥劑中或在組合中之化合物之活性，接種細胞且用各經分配的化合物之七個或八個3.16倍連續稀釋液個別地或以棋盤格形式中之所有可能排列之方式直接處理至細胞分析盤中，如圖5及圖6中所指示。在培育3天之後，評估單一藥劑以及其棋盤格組合對細胞活力的影響，該分析在37℃/5% CO2 下藉由使用CellTiterGlo以75 μL反應劑/孔定量細胞ATP水準來進行。進行至少兩個獨立實驗，各一式兩份進行。在多用途讀盤器上定量發光。 使用標準四參數曲線擬合計算單一藥劑IC50 。化合物組合之間潛在的協同相互作用使用過量抑制2D矩陣根據洛伊相加模型進行評估且作為協同得分報告(Lehar等人2009)。所有計算使用可在Horizon網站獲得之ChaliceTM 生物資訊(Bioinformatics)軟體來進行。 表2中所指示之倍增時間為自細胞解凍至其在96孔盤中接種所進行之不同傳代(在T-150燒瓶中)中所獲得的倍增時間的平均值。協同得分 SS ~ 0 →相加 SS ＞1 →若弱協同 SS ＞2 →協同表 2. 用於組合實驗之細胞株之身分標識及分析條件。 表 3. 指示化合物2及太平洋紫杉醇之單一藥劑IC50 值。化合物在3天期間與細胞一起培育。 表 4. 指示化合物2及太平洋紫杉醇組合之協同得分。當觀測到之得分≥2.0時，認為相互作用為協同的。指示化合物之起始濃度、最大抑制之平均值及協同得分之標準差(sd)。化合物在3天期間與細胞一起培育。 結果 化合物2作為單一藥劑抑制1/3所測試的細胞株之生長，且H522細胞株之IC50 為140 nM (表3)。 太平洋紫杉醇作為單一藥劑抑制2/3所測試的細胞株之生長，且IC50 低於1 nM。 在三種所測試的細胞株中，以組合形式之化合物2及太平洋紫杉醇處理引起協同生長抑制(亦即協同得分高於2 (Lehar等人2009))(表4)。在2種細胞株中協同作用明顯，協同得分6.5及16.9。重要地，協同不依賴於單一藥劑抗增殖作用，且協同作用跨大範圍之單一藥劑濃度出現(圖4及圖5)，其應證實就關於給藥水準及方案之靈活性而言活體內有利。實例 3 ： 活體外 MCL - 1 抑制劑與多西他賽之間之協同 吾人研究MCL-1抑制劑(化合物2)是否與目前用於TNBC治療中之藥劑引發協同活性。在SK-BR-3細胞中將化合物2與多西他賽組合。 材料及方法 細胞株 ： 將乳癌細胞株SK-BR-3在補充有10%胎牛血清(fetal calf serum，FCS)及10 µg/ml胰島素之RPMI-1640加GlutaMAX-1 (Gibco)中保持。用於活力分析，在96孔盤中將細胞以2×105 個細胞/毫升接種在補充有10% FCS及10 μg/ml胰島素之RPMI-1640培養基(Gibco)中，且用增大濃度之化合物2處理。 細胞活性 ：根據製造商說明書使用細胞滴定Glo發光分析(Cell Titer Glo Luminescent Assay)(Promega)評估細胞活力。以10 μM使用廣譜凋亡蛋白酶抑制劑QVD-OPh水合物(Sigma-Aldrich)。藉由流式細胞測量術分析碘化丙錠排斥(5 μg/ml)。為了活體外細胞分析以解決不同藥物之間之協同，使用Bliss獨立性方法(Prichard等人，Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1991, 35, 1060-5)測定組合作用。 結果 多西他賽及MCL-1抑制劑在兩種組分之極低濃度下顯示明顯協同。特定言之，多西他賽及化合物2在多西他賽(2 nM)及化合物2 (31 nM)之極低濃度下顯示明顯協同(圖6及圖7)。凋亡蛋白酶與泛凋亡蛋白酶(pan-caspase)抑制劑QVD-OPH之抑制有效阻斷細胞死亡，證實細胞死亡係由細胞凋亡觸發(圖6)。實例 4 ： 活體內 MCL - 1 抑制使 PDX 腫瘤對紫杉烷治療敏感 因為活體外分析揭示在組合療法中乳癌細胞株對化合物2敏感，吾人接下來在代表三種TNBC (110T、838T及PDX OD-BRE-0589)之三個PDX模型中測定其活體內治療效果。 材料及方法 人類乳癌組織經由皇家墨爾本醫院組織庫(Royal Melbourne Hospital Tissue Bank)、Victorian Cancer Biobank及Georges-Francois Leclerc Center在相關機構審查委員會批准下獲自同意患者。人類倫理批准獲自沃爾特和伊莉莎霍爾學院(Walter and Eliza Hall Institute，WEHI)人類研究倫理委員會及Georges-Francois Leclerc Center人類研究倫理委員會。根據機構指南培育且維護NOD SCID IL2 γ受體基因剔除小鼠或SCID小鼠。所有動物實驗經WEHI及施維雅研究機構(Servier Research Institute，IdRS)動物倫理委員會批准。 每週靜脈內注射化合物2 (25 mg/kg)或其媒劑持續六週。將化合物2溶解在20% (2-羥基丙基)-β-環糊精及25 mM鹽酸中。如先前所描述製備多西他賽(10 mg/kg腹膜內)或其媒劑(Oakes等人，Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2012, 109, 2766-71)且在化合物2之前一天每週腹膜內注射。每週三次監測小鼠之腫瘤發展且使用電子游標測徑規來量測腫瘤尺寸。藉由量測最小及最大腫瘤直徑使用式：(最小直徑)2 (最大直徑)/2來估算腫瘤體積。腫瘤一出現，便將小鼠隨機化成處理組。當腫瘤體積達到80至120 mm3 時開始處理。使用Study Director軟體(v 3.0，studylog)管理隨機化及腫瘤量測。在腫瘤體積超出600 mm3 之第一次量測或出現並非由於疾病進展或藥物毒性導致之動物健康惡化(小鼠經檢查)時處死小鼠。 結果 化合物2單獨不足以抑制腫瘤生長。然而，在三個PDX模型中吾人觀測到，相比於多西他賽作為單一藥劑投與，與多西他賽組合具有優良活性，引起動物存活率顯著提高(圖8)。 此等結果表明，與紫杉烷化合物組合之MCL-1抑制劑可能顯著提高腫瘤反應及臨床結果。實例 5 ：與多西他賽組合之 MCL - 1 抑制劑活體內具有良好耐受性 將NOD SCID IL2 γ受體基因剔除小鼠用多西他賽(15 mg/kg，腹膜內一次)及25 mg/kg或50 mg/kg之化合物2 (每組3隻小鼠，靜脈內注射，每週一次持續3週)處理。每週三次監測其體重持續3週。 與多西他賽組合之化合物2良好耐受且不引發顯著體重損失(圖9)。實例 6 ：與太平洋紫杉醇組合之化合物 1 在裸大鼠之 MDA - MB - 231 乳異種移植模型中之功效 方法 此研究評估在雌性NTac:NIH-Whn裸大鼠(Taconic)之三陰性乳癌(TNBC)模型MDA-MB-231中與太平洋紫杉醇組合之化合物1之抗腫瘤活性及耐受性。 在此等研究中使用化合物1 (free base)及太平洋紫杉醇(Sandoz)。按照製造商之說明書用無菌5% (w/v)葡萄糖溶液稀釋太平洋紫杉醇至1.5 mg/ml，用以按5 ml/kg劑量體積以7.5 mg/kg投與[在5%(w/v)葡萄糖溶液中最終乙醇與十六醇聚氧乙烯醚EL濃度分別為10%與15%]。在脂質調配物(Novartis)中以5 mg/ml調配化合物1，用以按10 ml/kg劑量體積以50 mg/kg劑量投與。 三陰性乳癌細胞株MDA-MB-231獲自ATCC細胞庫。在37℃下在空氣中之5% CO2 氣氛中，在補充有10% FCS (BioConcept Ltd. Amimed，# 2-01F36-I)及4 mML-麩醯胺酸(BioConcept Ltd. Amimed，#5-10K00-H)之DMEM高葡萄糖培養基(BioConcept Ltd. Amimed)中培養細胞。為確立MDA-MB-231，收集異種移植細胞且再懸浮於HBSS (Gibco，#14175)中且在經異氟醚麻醉的動物經右腹皮下注射含有1×107 細胞之200 µL之前與基質膠(Matrigel) (BD Bioscience，#354234) (1:1 v/v)混合。在細胞接種之前的二十四小時，所有動物皆使用γ照射器用5Gy照射超過2分鐘。 細胞接種後定期監測腫瘤生長，且將動物隨機化成處理組(n=7至8)，平均腫瘤體積約400 mm3 。各組用以下處理： 1)用於調配太平洋紫杉醇之媒劑靜脈內加脂質媒劑靜脈內；或 2) 7.5 mg/kg靜脈內推注太平洋紫杉醇加脂質媒劑靜脈內；或 3)用於調配太平洋紫杉醇之媒劑靜脈內加50 mg/kg靜脈內之化合物1；或 4) 7.5 mg/kg靜脈內太平洋紫杉醇加50 mg/kg靜脈內化合物1。 用於太平洋紫杉醇之媒劑或太平洋紫杉醇作為經由尾側靜脈之0.5小時或16小時之緩慢推注劑量一週一次(QW)投與，之後脂質調配物中之化合物1之媒劑或化合物1本身藉由在尾側靜脈中靜脈內輸注15分鐘投與。用於推注投與及15分鐘輸注，分別將動物用異氟醚/O2 麻醉約5及25分鐘。 腫瘤體積使用測徑規每週2至3次來量測。由(L×W2 ×π/6)計算以mm3 為單位之腫瘤尺寸，其中W=腫瘤之寬度且L=腫瘤之長度。亦將動物每週稱重2至3次，且針對任何不利影響之明顯跡象進行頻繁檢測。 腫瘤及體重變化資料使用GraphPad Prism 7.00 (GraphPad Software)進行統計分析。若資料中之變動為正常分佈，則資料使用藉由事後鄧尼特測試之單因素變異數分析(one-way ANOVA)來分析，用於處理組與對照組之比較。事後杜凱氏測試(post hoc Tukey's test)用於組內比較。否則，使用Kruskal-Wallis分級測試事後鄧尼特。適當時，結果呈現為平均值±SEM。 作為功效之量度，T/C%值在實驗結束時根據下式計算： (Δ腫瘤體積處理 /Δ腫瘤體積對照 )*100 腫瘤消退根據下式計算： -(Δ腫瘤體積處理 /腫瘤體積處理開始 )*100 其中Δ腫瘤體積表示評估日之平均腫瘤體積減去實驗開始時之平均腫瘤體積。 結果：功效及耐受性 在太平洋紫杉醇之媒劑[乙醇:十六醇聚氧乙烯醚EL:5% (w/v)葡萄糖(10%:15%:75%)]之後以50 mg/kg給藥化合物1 0.5小時或16小時具有良好耐受性。 在QW×7靜脈內輸注投與之後，脂質調配物中之化合物1 (50 mg/kg QW)在MDA-MB-231異種移植模型中不展現功效(圖10及圖12)。 太平洋紫杉醇7.5 mg/kg引起腫瘤生長延遲(T/C%=34%)且與媒劑處理組顯著不同(p＜0.05)(圖10及圖12)。 相隔0.5小時或16小時投與之7.5 mg/kg靜脈內太平洋紫杉醇加50 mg/kg靜脈內化合物1的組合在開始處理之後第28天在存活動物(在兩個組中均為3/8)中分別引起82%與59%消退 (圖10)。在開始處理之第46天，在存活動物2/8及3/8中腫瘤消退分別為92%與81%。在第28天及第46天，來自兩個此等組合組之動物中之腫瘤體積顯著不同(p＜0.05)於來自用太平洋紫杉醇或化合物1單獨處理之動物中之腫瘤體積(圖10)。 相隔16小時投與之7.5 mg/kg靜脈內太平洋紫杉醇加25 mg/kg靜脈內化合物1之組合在存活(7/7)動物中引起腫瘤停滯(在開始處理之後第28天15%消退且在第49天T/C%值為2%)(圖12)。根據體重變化及臨床跡象，此劑量方案具有良好耐受性。 相隔16小時投與之3.75 mg/kg靜脈內太平洋紫杉醇加50 mg/kg靜脈內化合物1之組合在存活(7/7)動物中引起腫瘤停滯至第35天(在開始處理之後第28天3%消退且在第49天T/C%值為20%)(圖12)。根據體重變化及臨床跡象，此劑量方案具有良好耐受性(圖11及圖13)。此等資料表明，太平洋紫杉醇與化合物1之組合，相比於其中任一藥劑單獨，在抗腫瘤活性上具有明顯積極影響。實例 7 ： 活體內 MCL - 1 抑制使 PDX 腫瘤對紫杉烷治療敏感 吾人測定組合療法中之化合物1在TNBC 110T PDX模型中之活體內治療效果。 材料及方法 人類乳癌組織經由皇家墨爾本醫院組織庫、Victorian Cancer Biobank及Georges-Francois Leclerc Center在相關機構審查委員會批准下獲自同意患者。人類倫理批准獲自沃爾特和伊莉莎霍爾學院(WEHI)人類研究倫理委員會及Georges-Francois Leclerc Center人類研究倫理委員會。根據機構指南培育且維護NOD SCID IL2 γ受體基因剔除小鼠或SCID小鼠。所有動物實驗經WEHI及施維雅研究機構(IdRS)動物倫理委員會批准。 將一群40雌性NSG小鼠用早期傳代人類乳腫瘤(TNBC PDX110)之解凍的單細胞懸浮液接種。簡言之，將100,000細胞再懸浮在以3:1之比率之10 µl移植緩衝液(50%胎牛血清、10%之0.04%錐蟲藍溶液及40% PBS)與生長因子降低基質膠[BD]中，且注射至3或4週齡NOD-SCID-IL2Rγc -/- 雌性小鼠之清除的乳腺脂肪墊中。每週三次監測小鼠之腫瘤發展且使用電子游標測徑規來量測腫瘤尺寸。藉由量測最小及最大腫瘤直徑使用式：(最小直徑)2 (最大直徑)/2來估算腫瘤體積。腫瘤一旦達到60至110 mm3 體積便將小鼠隨機化成處理組且開始處理。藉由用PBS溶解儲備溶液(20 mg/ml)製備多西他賽或其媒劑且每21第天腹膜內注射持續兩個治療週期。療法之持續時間由條形指示。將化合物1溶解於20% (2-羥基丙基)-β - 環糊精及25 mM鹽酸中。每週兩次靜脈內注射化合物1 (15 mg/kg)或其媒劑持續六週。在腫瘤體積超出600 mm3 之第一次量測或由於疾病進展或藥物毒性之外的原因導致的動物健康惡化(經檢查事件)時處死小鼠。每處理組n=9至10隻小鼠。 結果 化合物1單獨不足以抑制腫瘤生長。然而，在PDX模型中吾人觀測到，相比於多西他賽作為單一藥劑投與，與多西他賽組合具有優良活性，引起動物存活率顯著提高(圖14)。 此等結果表明，與紫杉烷化合物組合之MCL-1抑制劑可能顯著提高腫瘤反應及臨床結果。實例 8 ：在攜帶患者衍生 TNBC 模型之雌性 SCID 小鼠中多西他賽及化合物 1 之抗腫瘤活性 此研究評估在雌性SCID小鼠中在TNBC PDX模型OD-BRE-00589中化合物1組合多西他賽之抗腫瘤活性。 方法 在5%乙醇、5% PS80及90%葡萄糖中以0.67 mg/ml調配多西他賽用於10 mg/kg投與。在脂質調配物(Novartis)中以7.5 mg/ml調配化合物1用於70 mg/kg投與。 OD-BRE-00589係三陰性乳癌PDX，獲自IMODI聯盟。同意患者獲自Georges-Francois Leclerc Center人類研究倫理委員會。其移植在SCID小鼠上作為27 mm3 體積之片段。 片段移植之後定期監測腫瘤生長且在移植之後第11天將動物隨機化成平均腫瘤體積為約200 mm3 之處理組(n=8)。對照組不做處理且另一組用以下處理： 1) 70 mg/kg化合物1靜脈內，或 2) 10 mg/kg多西他賽靜脈內，或 3) 10 mg/kg多西他賽靜脈內，接著30分鐘後用70 mg/kg化合物1，或 4) 10 mg/kg多西他賽靜脈內，接著72小時後用70 mg/kg化合物1。 在尾側靜脈中進行一次投藥。 腫瘤體積使用測徑規每週2至3次來量測。腫瘤體積使用式：長度×寬度2 /2計算。亦將動物每週稱重2至3次，且針對任何不利影響之明顯跡象進行頻繁檢測。 結果 化合物1單獨不足以抑制腫瘤生長。然而，在PDX模型中吾人觀測到，相比於多西他賽作為單一藥劑投與，與多西他賽組合具有優良活性，引起抗腫瘤活性顯著提高(圖15)。 此等結果表明，與紫杉烷化合物組合之MCL-1抑制劑可能顯著提高腫瘤反應及臨床結果。實例 9 ：在對多西他賽具有抗性之 PDX 模型 中與太平洋紫杉醇組合之化合物 1 之功效研究 方法 測試已證實活體內對多西他賽具有抗性的PDX模型。各處理組包括5隻雌性瑞士裸鼠，年齡為6至8週齡。當異種移植物達到平均腫瘤體積為約120至150 mm3 時開始處理。隨後幾組小鼠隨機受不同處理之影響。經移植動物之數目視腫瘤生長之同質性而定。 在脂質調配物中調配，化合物1以一週一次70 mg/kg靜脈內投與。調配物必須臨時地製備。在0.9% NaCl中稀釋之太平洋紫杉醇以25 mg/kg腹膜內給予。在投與化合物1之前給予太平洋紫杉醇QW 16小時。不同處理之投藥方案定義為如下： 一週兩次量測腫瘤尺寸且一週一次量測個別小鼠之重量。直至大多數反應組之中值腫瘤體積開始再次生長，處理完成。在終止處理之後在各組之間比較小鼠達到復發之時間。使用Statview軟體，比較腫瘤體積和/或相對腫瘤體積(relative tumor volume，RTV，屆時體積除以第1天時之初始體積之比率乘以100)、處理組中之最佳化生長抑制(RTV之比率(×100))除以對照中之RTV)、生長延遲(在處理組及對照組中200 mm3 初始腫瘤體積4倍擴增所必需之天數)及體重變化。 在太平洋紫杉醇處理之後若觀測到復發，則用化合物1+太平洋紫杉醇組合再次攻擊腫瘤。此藉由以下來完成：在太平洋紫杉醇處理組中包括10隻小鼠且隨後用太平洋紫杉醇單獨處理腫瘤復發的小鼠(5隻動物)或以組合形式處理腫瘤復發的小鼠(5隻動物)，或藉由使用來自功效研究之非隨機化小鼠。若觀測到對太平洋紫杉醇之初始反應，則包括隨機化之後餘下之額外動物用於此研究。 結果 化合物1單獨不足以抑制腫瘤生長。然而，吾人觀測到相比於太平洋紫杉醇作為單一藥劑投與，與太平洋紫杉醇組合具有優良活性，在對紫杉烷化合物有抗性之PDX模型中引起抗腫瘤活性顯著提高。 此等結果表明，與紫杉烷化合物組合之MCL-1抑制劑可能顯著提高腫瘤反應及臨床結果。
圖 1 繪示在代表性MDA-MB-453乳癌細胞株中與化合物1組合之太平洋紫杉醇之抑制、洛伊(Loewe)過量抑制及生長抑制之矩陣。圖 2 繪示在代表性MDA-MB-468乳癌細胞株中與化合物1組合之太平洋紫杉醇之抑制、洛伊過量抑制及生長抑制之矩陣。圖 3 繪示在代表性H522肺癌細胞株中與化合物1組合之太平洋紫杉醇之抑制、洛伊過量抑制及生長抑制之矩陣。圖 4 繪示在兩個獨立實驗中在乳癌細胞株MDA-MB-453中藉由化合物2組合太平洋紫杉醇得到之細胞生長抑制(左)及洛伊過量抑制(右)之例示性細胞生長抑制作用及協同組合矩陣。作用矩陣之值在0 (不抑制)至100 (完全抑制)範圍內。協同矩陣之值表示生長抑制超過基於所測試濃度之化合物2及太平洋紫杉醇之單一藥劑活性所計算的理論相加作用的程度。圖 5 繪示在兩個獨立實驗中在肺癌細胞株H522中藉由化合物2組合太平洋紫杉醇得到之細胞生長抑制(左)及洛伊過量抑制(右)之例示性細胞生長抑制作用及協同組合矩陣。作用矩陣之值在0 (不抑制)至100 (完全抑制)範圍內。協同矩陣之值表示生長抑制超過基於所測試濃度之化合物2及太平洋紫杉醇之單一藥劑活性所計算的理論相加作用的程度。圖 6 繪示化合物2與多西他賽之協同作用。在使用碘化丙錠(PI)染色進行活力分析之前72小時，將SK-BR-3細胞在化合物2 (30 nM)存在下，用多西他賽(2 nM)處理或不進行處理，使用或不使用QVD (10 μM)。結果作為未經處理細胞之百分比展示且代表3至5個獨立實驗。圖 7 繪示化合物2與多西他賽之協同作用。將SK-BR-3細胞用增大濃度之化合物2及多西他賽處理72小時，隨後在BLISS得分分析之後使用細胞滴定Glo進行活力分析。在豎直軸線上BLISS協同值＞0.0。圖 8 繪示在TNBC PDX模型中化合物2與多西他賽提高動物存活率之功效。用媒劑單獨(黑色線)、多西他賽(在第0天及第21天10 mg/kg腹膜內)加化合物2之媒劑(深灰色線)、化合物2 (每週一次25 mg/kg靜脈內持續6週)加多西他賽之媒劑(淺灰色線)或經組合之多西他賽與化合物2 (虛線)處理之攜帶110T (每組n=10至12隻小鼠)、838T (每組n=12隻小鼠)或PDX OD-BRE-0589 (每組8隻小鼠)之小鼠之卡本-麥爾(Kaplan-Meier)存活率曲線。右圖：個別腫瘤體積曲線。由於獨立於療法之外的年齡相關疾病，在第120天終結PDX 838T模型。顯示組合療法對比多西他賽單獨之對數秩(Mantel-Cox) p值。圖 9 繪示在療法期間正常體重之保持。將NOD SCID IL2 γ受體基因剔除小鼠用多西他賽(15 mg/kg，一次腹膜內)及25 mg/kg或50 mg/kg之化合物2 (每組3隻小鼠，靜脈內注射，每週一次持續3週)處理。每週三次監測其體重持續3週。作為單一藥劑之化合物2療法或與多西他賽組合之化合物2療法具有良好耐受性。圖 10 繪示在攜帶MDA-MB-231異種移植物之雌性裸大鼠(一種TNBC模型)中，太平洋紫杉醇及化合物1 (在圖中命名為化合物A) 單獨及組合時之功效。在雌性裸大鼠中，藉由皮下接種人類TNBC MDA-MB-231細胞(1×107 個細胞/200 µL HBSS/基質膠(Matrigel)1:1 v/v)來形成腫瘤。將具有適當尺寸腫瘤之動物隨機分組(n=7至8)，每組平均腫瘤體積約400 mm3 。根據(L×W2 ×π/6)，使用兩個最大直徑估算腫瘤體積，且每週量測體重2至3次。數據以平均值±SEM或個別腫瘤體積表示。*係相比於媒劑組，p＜0.05 (藉由事後鄧尼特測試(post hoc Dunnett's test)之單因素變異數分析(ANOVA))。圖 11 繪示在攜帶MDA-MB-231異種移植物之雌性裸大鼠(一種TNBC模型)中，太平洋紫杉醇及化合物1 (在圖中命名為化合物A) 單獨及組合時之耐受性。在雌性裸大鼠中，藉由皮下接種人類TNBC MDA-MB-231細胞(1×107 個細胞/200 µL HBSS/基質膠1:1 v/v)來形成腫瘤。將具有適當尺寸腫瘤之動物隨機分組(n=7至8)，每組平均腫瘤體積約400 mm3 。根據(L×W2 ×π/6)，使用兩個最大直徑估算腫瘤體積，每週量測體重2至3次。圖 12 繪示在攜帶MDA-MB-231異種移植物之雌性裸大鼠(一種TNBC模型)中，太平洋紫杉醇及化合物1 (在圖中命名為化合物A)單獨及依不同劑量組合療程之功效。在雌性裸大鼠中，藉由皮下接種人類TNBC MDA-MB-231細胞(1×107 個細胞/200 µL HBSS/基質膠1:1 v/v)來形成腫瘤。將具有適當尺寸腫瘤之動物隨機分組(n=7至8)，每組平均腫瘤體積約400 mm3 。根據(L×W2 ×π/6)，使用兩個最大直徑估算腫瘤體積，每週量測體重2至3次。數據以平均值±SEM或個別腫瘤體積表示。*係相比於媒劑組，p＜0.05 (藉由事後鄧尼特測試之單因素變異數分析)。圖 13 繪示在攜帶MDA-MB-231異種移植物之雌性裸大鼠(一種TNBC模型)中，太平洋紫杉醇及化合物1 (在圖中命名為化合物A) 單獨及依不同劑量組合療程之耐受性。在雌性裸大鼠中藉由皮下接種人類TNBC MDA-MB-231細胞(1×107 個細胞/200 µL HBSS/基質膠1:1 v/v)來形成腫瘤。將具有適當尺寸腫瘤之動物隨機分組(n=7至8)，每組平均腫瘤體積約400 mm3 。根據(L×W2 ×π/6)，使用兩個最大直徑估算腫瘤體積，每週量測體重2至3次。圖 14 繪示化合物1與多西他賽之協同作用。圖 15 繪示在攜帶患者衍生TNBC模型之雌性SCID小鼠中單獨及以組合形式靜脈內投與之多西他賽及化合物1之抗腫瘤活性。首先投與多西他賽，接著30分鐘或72小時後投與化合物1。

Claims (21)

  1. 一種組合，其包含：(a)MCL-1抑制劑，其係(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}苯基)丙酸，或(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸，及(b)紫杉烷化合物，其係太平洋紫杉醇(paclitaxel)或多西他賽(docetaxel)，用於同時、依序或分開使用。
  2. 如請求項1之組合，其中在組合治療期間該(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸之劑量為25mg至1500mg。
  3. 如請求項1之組合，其中在組合治療期間該(2R)-2-{[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-3-(2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基)丙酸係一週投與一次。
  4. 如請求項1之組合，其中該MCL-1抑制劑及該紫杉烷化合物經靜脈內投與。
  5. 如請求項1之組合，其中該MCL-1抑制劑經口投與且該紫杉烷化合物經靜脈內投與。
  6. 如請求項1之組合，其用於治療癌症。
  7. 如請求項6所使用之組合，其中該MCL-1抑制劑及該紫杉烷化合物所提供之量為治療癌症之共同治療有效量。
  8. 如請求項6所使用之組合，其中該MCL-1抑制劑及該紫杉烷化合物所提供之量為治療癌症之協同有效量。
  9. 如請求項6所使用之組合，其中該MCL-1抑制劑及該紫杉烷化合物以協同有效量提供，其能夠減少癌症治療中各化合物之所需劑量，同時提供有效的癌症治療，且最終減少副作用。
  10. 如請求項6所使用之組合，其中該癌症為乳癌。
  11. 如請求項6所使用之組合，其中該癌症為肺癌。
  12. 如請求項1之組合，其另外包含一或多種賦形劑。
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至5中任一項之組合，再與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合。
  14. 如請求項13之醫藥組合物，其用於治療癌症。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其中該癌症為乳癌。
  16. 如請求項14之醫藥組合物，其中該癌症為肺癌。
  17. 一種如請求項1組合之用途，其用於製造治療癌症之藥物。
  18. 如請求項17組合之用途，其中該癌症為乳癌。
  19. 如請求項17組合之用途，其中該癌症為肺癌。
  20. 一種藥物，其分開包含或一起包含：(a)如請求項1所定義之MCL-1抑制劑，及(b)如請求項1所定義之紫杉烷化合物，用於同時、依序或分開投與，且其中該MCL-1抑制劑及該紫杉烷化合物以治療癌症之有效量提供。
  21. 一種如請求項1組合之用途，其用於製造用於使(i)難以用至少一種化學療法治療或(ii)用化學療法治療之後復發或(i)及(ii)兩者之患者敏感之藥物。
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