CN115243686B - 丁基苯酞及其衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐在制备预防、缓解或治疗周围神经病变，尤其是化疗诱发的周围神经病变的药物中的应用，以及丁基苯酞及其衍生物预防或治疗周围神经病变，尤其是化疗诱发的周围神经病变的方法。体内外研究表明，本发明所述药物能在不影响化疗药物的抑瘤功效和药代动力学特性的情况下，有效预防、缓解或治疗化疗药物引起的周围神经病变。

Description

丁基苯酞及其衍生物的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求以下三件向中国国家知识产权局提交的中国发明专利申请的优先权和权益：2020年3月20日提交的申请号为202010202588.4、发明名称为“丁基苯酞及其衍生物的用途”的在先申请，2020年8月7日提交的申请号为202010790778.2、发明名称为“丁基苯酞及其衍生物的用途”的在先申请，以及2020年11月6日提交的申请号为202011233563.7、发明名称为“丁基苯酞及其衍生物的用途”的在先申请。所述三件在先申请的全文通过引用的方式纳入本申请中。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及丁基苯酞及其衍生物在制备预防、缓解或治疗周围神经病变，尤其是化疗诱发的周围神经病变的药物中的应用，以及丁基苯酞及其衍生物预防、缓解或治疗周围神经病变，尤其是化疗诱发的周围神经病变的方法。
背景技术
周围神经病变，是由感觉丧失、肌肉无力与萎缩、腱反射的减退以及血管运动症状，单独地或以任何组合方式形成的综合征。临床上有很多周围神经病变，包括代谢性神经病变，如糖尿病性神经病变；创伤性神经病变，如腕管综合症；免疫性神经病变等。化疗诱发的周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是肿瘤病人化疗期间出现的一种常见的药物剂量-限制性不良反应。CIPN可能是最常见的毒性神经病变类型，影响58％至78％接受具有神经毒性的化疗剂的患者(Seretny M,Currie GL,Sena ES,et al.(2014).Incidence,prevalence,and predictors of chemotherapy-inducedperipheral neuropathy:a systemic review and meta-analysis.Pain 155:2461-2470)，并且具有严重的临床后果。在大多数情况下，剂量限制性毒性限制了化学治疗剂在恶性肿瘤治疗中的使用。毒性神经病变的存在通常会导致剂量减少，有时会导致潜在的挽救生命的治疗方法的中止(Gadgil S,Ergun M,van den Heuval SA,et al.(2019)Asystematic summary and comparison of animal models for chemotherapy inducedperipheral neuropathy(CIPN).PLOS ONE https://doi.org/10.1371/journal.pone.0221787)。据估计，在接受可能具有神经毒性的化学治疗剂的患者中，到开始治疗后的6个月，有30-71％的患者持续出现与CIPN相关的症状。
CIPN主要由铂类(如顺铂、卡铂、奥沙利铂)、紫杉醇类(如紫杉醇、多西他赛)、长春花碱类(如长春新碱、长春碱)、蛋白酶抑制剂(如硼替佐米)、免疫调节剂(沙利度胺、来那度胺)、埃博霉素类(如伊沙匹隆)等化疗药物引发。与CIPN相关的最常见症状是手和脚的感觉异常，例如：疼痛(灼烧痛、急剧的剧烈疼痛、感觉迟钝、痛觉异常和痛觉过敏)，刺痛(感觉异常)和麻木感(Ewertz M,Qvortrup C,Eckhoff L.(2015)Chemotherapy-inducedperipheral neuropathy in patients treated with taxanes and platinumderivatives.ActaOncologica 54:587-591)；其他常见的临床表现包括深部肌腱反射减弱或缺失，体温或振动感丧失，直立性低血压和感觉性共济失调(尤其是铂类药物)；运动症状(如远端或近端无力、肌肉痉挛和步态功能障碍)以及自主神经症状(如便秘或腹泻、异常出汗、头昏眼花和或伴随体位变化的头晕)的发生频率较低。
CIPN的临床过程因不同的化疗药物而异。对于大多数化疗药物，在达到累积阈值剂量后开始出现神经病变的症状，并随着额外剂量的使用而继续发展。具体的药物，调整给药方案、给药频率甚至输注速度都可能会影响给定人群中神经病变的发生频率，但是除了停止化疗外，对方案的任何调整都不会完全实现在治疗人群中预防CIPN。针对某些化学治疗剂，即使停用，CIPN症状仍会持续一段时间，这种现象被称为“滑行现象”。即使症状相对稳定，这种现象也可能持续数月、数年或无限期。
紫杉烷化学家族的两个成员紫杉醇和多烯紫杉醇(即多西他赛)通常用于治疗多种癌症。紫杉烷通过分解有丝分裂活动所必需的微管来抑制癌症的生长，并通过相同的机制破坏基于微管的轴突运输，抑制感觉神经元的营养支持。紫杉烷类通常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、头颈癌和前列腺癌。接受紫杉醇累积剂量为715 -1500毫克/平方米或多烯紫杉醇累积剂量为371-600毫克/平方米的患者中，有20-35％的患者发生中度或重度(2-4级)小直径和大型纤维感觉神经元的感觉神经病变。感觉症状(麻木、刺痛和疼痛)通常始于远端，首先是腿，然后是手，这与针对轴突运输的作用机制相一致。在这些患者中，有40％的症状可能持续3年或更长时间(Park SB,Goldstein D,Krishnan AV,et al.(2013)Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity:A critical analysis.CACancer J Clin63:419-437)，而50％的症状会在9个月内恢复。紫杉烷类诱发神经病变的患者中感觉神经病更为普遍和严重，但有些患者的精细运动控制能力也有所下降。
顺铂、卡铂和奥沙利铂是铂类药物，用于治疗睾丸、卵巢、宫颈、头颈、结肠和直肠的癌症。它们的作用机制是交叉连接DNA，限制癌细胞参与DNA合成的能力。当累积剂量为600毫克/平方米或以上时，常导致大直径本体感觉神经元损伤后的严重感觉共济失调。50％的接受累积剂量1170毫克/平方米的患者出现与感觉背根神经节变性相关的3级感觉神经病。最显著的表现是刺痛、麻木、本体感觉丧失和深部肌腱反射减弱或缺失，所有这些都表明多数情况下感觉纤维的大量缺失(Park SB,Goldstein D,Krishnan AV,et al.(2013)Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity:A critical analysis.CACancer J Clin63:419-437)，感觉神经传导速度和幅度也降低。除了这种慢性形式的神经病变，奥沙利铂还与一种急性类型的神经病变有关，这种神经病变在输液后立即发生，除了四肢外，还会影响面部。铂类药物的“滑行现象”普遍存在。
长春新碱和长春碱是临床上最重要的长春碱类药物，用于治疗白血病、霍奇金病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、卡波西肉瘤、黑色素瘤、肺癌和子宫癌。它们的作用机制以微管聚集为靶点，使细胞丧失分裂能力，导致细胞死亡。35-45％的接受长春新碱治疗的患者除了感觉缺陷外，还出现异常精细运动功能和异常行走。30％的患者在停止化疗后会出现“滑行现象”(Park SB,Goldstein D,Krishnan AV,et al.(2013)Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity:A critical analysis.CA Cancer JClin 63:419-437.)。
硼替佐米是一种相对较新的化疗药物，对治疗多发性骨髓瘤和其他一些血液系统恶性肿瘤患者非常有效。硼替佐米给药会导致50％的患者出现严重疼痛性感觉神经病变，另外约30％的患者出现中重度神经毒性。症状包括感觉异常和远端肢体麻木，尤其是下肢剧烈灼痛。与硼替佐米相关的CIPN是小纤维感觉神经病变，然而，一些患者也发展为自主神经病变，可能表现为直立性低血压、心率变异性抑制和胃排空延迟。运动损伤很少见，但有时也会发生。神经病变的起病剂量为累积剂量16-26毫克/平方米，并且随着剂量的增加发病率增加，直到剂量为40-45毫克/平方米时，发病率趋于平稳。神经病变恢复缓慢，治疗2-3个月后60-85％的患者仍有临床意义的神经病变。
沙利度胺和来那度胺为人工合成的谷氨酸衍生物，用于治疗复发难治的多发性骨髓瘤。CIPN是这类药物治疗的一种主要不良反应，且缓解缓慢甚至是不可逆的。沙利度胺诱发的神经病变主要为感觉改变，先发于足部，延及手部，常呈袜套状分布，远端较重，不延至膝、肘以上。包括感觉减退、感觉过敏及迟钝、肌肉痛和触痛、麻木、针刺感、灼痛、绷紧、手足发冷、苍白、腿部瘙痒和红掌等(Bkl D,de Souza S M,Costa-Lima C,etal.Thalidomidefor the treatment of gastrointestinal bleeding duetoangiodysplasia in a patient with Glanzmann'sthrombasthenia[J].Hematol Rep,2017,9(2):6961)。有文献显示在沙利度胺累积计量超过20克时，神经病变的发生和严重程度与累积计量之间存在正相关性(桂瑞等，《医学综述》Vol 18No 11，2012年6月，P1739-1742)。
伊沙匹隆(Ixabepilone)是一种半合成的埃博霉素内酰胺类似物，它是全球第一个埃博霉素类抗肿瘤药物。与紫杉醇药物相比，两者结构不一样，但作用机制类似，都是通过干预癌症细胞的分裂使肿瘤细胞凋亡。伊沙匹隆可诱发外周病变，使感觉神经异常，这种不良反应一般会在停药1～2个月后消失。感觉神经病变程度与给药剂量和给药速率相关(Burotto M,Edgerly M,Velarde M,et al.A phase IImulti-center study ofbevacizumab in combination withixabepilone in subjects with advanced renalcellcarcinoma[J].Oncologist,2017,22(8):888-e84.)
尽管CIPN被认为是与化疗相关的最常见的严重副作用，但美国临床肿瘤学会临床实践指南得出结论，目前没有有效的治疗方法来预防或逆转CIPN，仅推荐了度洛西汀一种药物(见表1(预防)和表2(治疗),Hershman DL,Lacchetti C,Dworkin RH,et a.(2014).Prevention and management of chemotherapy-induced peripheral neuropathy insurvivors of adult cancers:American society of clinical oncology clinicalpractice guideline.J Clin Oncol32:1941-67)，治疗仅限于神经病理性疼痛药物治疗、支持性护理以及化疗剂量的调整(Kolb N,and Burns T(2018)Clinical Research inchemotherapy-induced peripheral neuropathy.Neurology 91:379-380)。因此，有效防治CIPN是目前亟需解决的临床问题。
表1
表2
丁基苯酞(3-n-butylphathlide，NBP)，化学名为3-正丁基苯酞，也称为丁苯酞，商品名为恩必普，结构如式(Ⅰ)所示，是一种治疗轻中度缺血性脑卒中的药物。
目前尚无丁基苯酞在预防或治疗周围神经病变尤其是化疗诱发的周围神经病变应用的报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐在制备预防、缓解或治疗周围神经病变的药物中的应用。所述周围神经病变优选为药物诱发的周围神经病变，更优选为化疗药物诱发的周围神经病变。所述预防、缓解或治疗周围神经病变包括但不仅限于预防、缓解或治疗化疗药物引起的感觉异常和运动障碍，例如对疼痛、热的感觉异常，运动协调能力受损等。
在一些实施方案中，所述药物为单剂量剂型或分剂量剂型。
在一些实施方案中，所述药物制成临床接受的制剂，例如口服制剂、注射制剂、局部给药制剂、外用制剂等，优选为口服制剂和注射制剂。
在一些实施方案中，所述药物为口服制剂。所述口服制剂含有丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐约1mg-约1000mg，优选地，为约1mg-约500mg，或约1mg-300mg，或约1mg-200mg或约5-180mg，或约10-150mg，或约30-120mg，或约50-120mg，或约80-120mg，或约90-110mg，或约100mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述口服制剂每天给药量为约1mg-约10000mg，优选地，为约10mg-约5000mg，或约20mg-3000mg，或约30mg-2000mg，或约50mg-1500mg，或约70mg-1200mg，或约100mg-1000mg，或约200mg-900mg，或约300mg-800mg，或约400mg-700mg，或约500mg-600mg，或约60mg-800mg，或约60mg-600mg，或约100mg-800mg，或约100mg-600mg，或约200mg-600mg，或约200mg-800mg，或约300mg-600mg，或约400mg-600mg，或约400mg-800mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述口服制剂，每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约60-800mg，如，每次给予口服制剂约60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约30-400mg，如每次给予口服制剂约30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药3次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约20-300mg，如每次给予口服制剂约20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述药物为注射制剂。所述注射制剂含有丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐约0.001mg/ml-100mg/ml，优选地，为约0.005mg/ml-50mg/ml，或约0.01mg/ml-10mg/ml，或约0.1mg/ml-5mg/ml，或约0.1mg/ml-3mg/ml，或约0.1mg/ml-1mg/ml，或约0.12mg/ml-0.80mg/ml，或约0.15mg/ml-0.50mg/ml，更优选为约0.20mg/ml-0.40mg/ml，或约0.20mg/ml-0.30mg/ml，或约0.25mg/ml，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述注射制剂每天给药量为约1mg-约1000mg，优选地，为约5mg-约500mg，或约10mg-300mg，或约15mg-200mg，或约20mg-150mg，或约25mg-120mg，或约30mg-100mg，或约35mg-90mg，或约40mg-80mg，或约45mg-70mg，或约50mg-60mg，或约1mg-100mg，或约2mg-80mg，或约5mg-75mg，或约10mg-50mg，或约15mg-50mg，或约20mg-50mg，或约25mg-75mg，或约25mg-50mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述注射制剂，每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约100mg，优选地，为约1mg、2mg、5mg，10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约50mg，优选地，为约1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg。
在一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于下列药物中的一种或几种的组合：(1)作用于微管系统或抗有丝分裂的化疗药物，包括：紫杉烷类药物，如紫杉醇、多西他赛等；或长春花新碱类药物，如长春新碱或长春碱等；或埃博霉素类药物，如伊沙匹隆等；或蛋白酶抑制剂类药物，如硼替佐米等；或(2)干扰DNA合成的化疗药物，包括铂类药物，如顺铂、卡铂或奥沙利铂等；或(3)免疫调节剂类药物，如沙利度胺、来那度胺等。
在一些实施方案中，所述丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐可与其它周围神经病变治疗药物中的一种或多种联合用于制备所述药物，所述其它周围神经病变治疗药物优选为度洛西汀或其盐、单唾液酸四已糖神经节苷脂钠。
本发明的另一目的还包括提供一种预防、缓解或治疗周围神经病变的方法，所述方法包括给予受试者或患者治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐，所述周围神经病变优选为药物诱发的周围神经病变，更优选为化疗药物诱发的周围神经病变。
在一些实施方案中，所述给予可以是口服给予、注射给予、局部给予或体外给予，优选为口服给予或注射给予。所述治疗有效量可预防、治疗或缓解所述受试者或患者的周围神经病变。
在一些实施方案中，所述给予可以是口服给予。所述治疗有效量是指每天给药量为约1mg-约10000mg，优选地，为约10mg-约5000mg，或约20mg-3000mg，或约30mg-2000mg，或约50mg-1500mg，或约70mg-1200mg，或约100mg-1000mg，或约200mg-900mg，或约300mg-800mg，或约400mg-700mg，或约500mg-600mg，或约60mg-800mg，或约60mg-600mg，或约100mg-800mg，或约100mg-600mg，或约200mg-600mg，或约200mg-800mg，或约300mg-600mg，或约400mg-600mg，或约400mg-800mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述给予可以是注射给予。所述治疗有效量是指每天给药量为约1mg-约1000mg，优选地，为约5mg-约500mg，或约10mg-300mg，或约15mg-200mg，或约20mg-150mg，或约25mg-120mg，或约30mg-100mg，或约35mg-90mg，或约40mg-80mg，或约45mg-70mg，或约50mg-60mg，或约1mg-100mg，或约2mg-80mg，或约5mg-75mg，或约10mg-50mg，或约15mg-50mg，或约20mg-50mg，或约25mg-75mg，或约25mg-50mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐以单剂量或分剂量施用。
在一些实施方案中，所述预防、缓解或治疗方法为：每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约60-800mg，如，每次给予口服制剂约60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约30-400mg，如每次给予口服制剂约30mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg或400mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药3次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或其盐的口服制剂约20-300mg，如每次给予口服制剂约20mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg或300mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约100mg，优选地，为约1mg、2mg、5mg，10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约50mg，优选地，为约1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于下列药物中的一种或几种的组合：(1)作用于微管系统或抗有丝分裂的化疗药物，包括：紫杉烷类药物，如紫杉醇、多西他赛等；或长春花新碱类药物，如长春新碱或长春碱等；或埃博霉素类药物，如伊沙匹隆等；或蛋白酶抑制剂类药物，如硼替佐米等；或(2)干扰DNA合成的化疗药物，包括铂类药物，如顺铂、卡铂或奥沙利铂等；或(3)免疫调节剂类药物，如沙利度胺、来那度胺等。
在一些实施方案中，所述丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐可与其它周围神经病变治疗药物中的一种或多种联合使用，所述其它周围神经病变治疗药物优选为度洛西汀或其盐、单唾液酸四已糖神经节苷脂钠。
本发明的另一目的还包括提供一种丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐，其用于预防、缓解或治疗周围神经病变。所述周围神经病变优选为药物诱发的周围神经病变，更优选为化疗药物诱发的周围神经病变。
在一些实施方案中，所述预防、缓解或治疗包括给予受试者或患者治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐。
在一些实施方案中，所述给予选自口服给予、注射给予、局部给予或体外给予，优选为口服给予或注射给予。所述治疗有效量可预防、缓解或治疗所述受试者或患者的周围神经病变。
在一些实施方案中，所述给予是口服给予。所述治疗有效量是指每天给药量为约1mg-约10000mg，优选地，为约10mg-约5000mg，或约20mg-3000mg，或约30mg-2000mg，或约50mg-1500mg，或约70mg-1200mg，或约100mg-1000mg，或约200mg-900mg，或约300mg-800mg，或约400mg-700mg，或约500mg-600mg，或约60mg-800mg，或约60mg-600mg，或约100mg-800mg，或约100mg-600mg，或约200mg-600mg，或约200mg-800mg，或约300mg-600mg，或约400mg-600mg，或约400mg-800mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述给予是注射给予。所述治疗有效量是指每天给药量为约1mg-约1000mg，优选地，为约5mg-约500mg，或约10mg-300mg，或约15mg-200mg，或约20mg-150mg，或约25mg-120mg，或约30mg-100mg，或约35mg-90mg，或约40mg-80mg，或约45mg-70mg，或约50mg-60mg，或约1mg-100mg，或约2mg-80mg，或约5mg-75mg，或约10mg-50mg，或约15mg-50mg，或约20mg-50mg，或约25mg-75mg，或约25mg-50mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐以单剂量或分剂量施用。
在一些实施方案中，所述预防、缓解或治疗方法为：每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约60-800mg，如，每次给予口服制剂约60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约30-400mg，如每次给予口服制剂约30mg、100mg、200mg、300mg或400mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药3次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约20-300mg，如每次给予口服制剂约20mg、100mg、200mg或300mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约100mg，优选地，为约1mg、2mg、5mg，10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约50mg，优选地，为约1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于下列药物中的一种或几种：(1)作用于微管系统或抗有丝分裂的化疗药物，包括：紫杉烷类药物，如紫杉醇、多西他赛等；或长春花新碱类药物，如长春新碱或长春碱等；或埃博霉素类药物，如伊沙匹隆等；或蛋白酶抑制剂类药物，如硼替佐米等；或(2)干扰DNA合成的化疗药物，包括铂类药物，如顺铂、卡铂或奥沙利铂等；或(3)免疫调节剂类药物，如沙利度胺、来那度胺等。
在一些实施方案中，所述丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐可与其它周围神经病变治疗药物中的一种或多种联合使用，所述其它周围神经病变治疗药物优选为度洛西汀或其盐、单唾液酸四已糖神经节苷脂钠。
本发明的另一目的还包括提供一种药物组合物，其含有丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐，所述药物组合物用于预防、缓解或治疗周围神经病变。所述周围神经病变优选为药物诱发的周围神经病变，更优选为化疗药物诱发的周围神经病变。
在一些实施方案中，所述预防、缓解或治疗包括给予受试者或患者治疗有效量的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐。
在一些实施方案中，所述给予选自口服给予、注射给予、局部给予或体外给予，优选为口服给予或注射给予。所述治疗有效量可预防、缓解或治疗所述受试者或患者的周围神经病变。
在一些实施方案中，所述给予是口服给予。所述治疗有效量是指每天给药量为约1mg-约10000mg，优选地，为约10mg-约5000mg，或约20mg-3000mg，或约30mg-2000mg，或约50mg-1500mg，或约70mg-1200mg，或约100mg-1000mg，或约200mg-900mg，或约300mg-800mg，或约400mg-700mg，或约500mg-600mg，或约60mg-800mg，或约60mg-600mg，或约100mg-800mg，或约100mg-600mg，或约200mg-600mg，或约200mg-800mg，或约300mg-600mg，或约400mg-600mg，或约400mg-800mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述给予是注射给予。所述治疗有效量是指每天给药量为约1mg-约1000mg，优选地，为约5mg-约500mg，或约10mg-300mg，或约15mg-200mg，或约20mg-150mg，或约25mg-120mg，或约30mg-100mg，或约35mg-90mg，或约40mg-80mg，或约45mg-70mg，或约50mg-60mg，或约1mg-100mg，或约2mg-80mg，或约5mg-75mg，或约10mg-50mg，或约15mg-50mg，或约20mg-50mg，或约25mg-75mg，或约25mg-50mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐以单剂量或分剂量施用。
在一些实施方案中，所述预防、缓解或治疗方法为：每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约60-800mg，如，每次给予口服制剂约60mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约30-400mg，如每次给予口服制剂约30mg、100mg、200mg、300mg或400mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药3次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的口服制剂约20-300mg，如每次给予口服制剂约20mg、100mg、200mg或300mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药1次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约100mg，优选地，为约1mg、2mg、5mg，10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg或100mg，以丁基苯酞计；或者，每天给药2次，每次给予丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的注射制剂约1mg-约50mg，优选地，为约1mg、2mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg，以丁基苯酞计。
在一些实施方案中，所述化疗药物包括但不限于下列药物中的一种或几种：(1)作用于微管系统或抗有丝分裂的化疗药物，包括：紫杉烷类药物，如紫杉醇、多西他赛等；或长春花新碱类药物，如长春新碱或长春碱等；或埃博霉素类药物，如伊沙匹隆等；或蛋白酶抑制剂类药物，如硼替佐米等；或(2)干扰DNA合成的化疗药物，包括铂类药物，如顺铂、卡铂或奥沙利铂等；或(3)免疫调节剂类药物，如沙利度胺、来那度胺等。
在一些实施方案中，所述丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐可与其它周围神经病变治疗药物中的一种或多种联合使用，所述其它周围神经病变治疗药物优选为度洛西汀或其盐、单唾液酸四已糖神经节苷脂钠。
本发明所述的丁基苯酞的光学异构体为左旋丁苯酞、右旋丁苯酞，或两者任意比例的混合物。
本发明所述的丁基苯酞的前药，是指根据前药原理设计的化合物，该类化合物在体内可代谢为丁基苯酞，发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。
本发明所述的丁基苯酞的氘代物，是指对丁基苯酞化合物结构中某一个或某几个氢原子用其同位素原子氘取代，该类氘代物具有与丁基苯酞相同或相似的药理作用。如WO2019242765A1中记载的丁基苯酞及其衍生物的氘代衍生物，尤其是具有如下结构的丁苯酞氘代衍生物：
本发明所述的丁基苯酞的代谢物，是指丁基苯酞的体内代谢物或其衍生物，该类代谢物能够发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。如CN1689563A中记载的丁基苯酞代谢物MI和MII，以及CN102503919A或CN101289438A所记载MI的酯或盐等：
本发明所述的丁基苯酞的开环产物或开环产物的盐，是指丁基苯酞结构中的内酯开环所得产物或其盐，该类开环产物在体内能够合环成丁基苯酞，发挥与丁基苯酞相同或相似的药理作用。如CN1382682A、CN1523003A和CN104974050A中记载的丁苯酞开环产物或开环产物的盐：
其中，M是一价金属离子，其为钾离子、钠离子或锂离子；或是二价金属离子，其为钙离子、镁离子或锌离子，其中n＝1，或n＝2；M优选为钾离子；
及其光学异构体；
以及CN108084233A中记载的糖基修饰的丁苯酞开环衍生物，CN109503548A中记载的丁苯酞开环衍生物，CN108715579A中记载的2-(α羟基戊基)苯甲酸的有机胺酯衍生物等。
本发明所述的丁基苯酞或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐的剂量，均以丁基苯酞计。
本领域技术人员可以理解，其它丁苯酞类似物或其光学异构体、前药、氘代物、代谢物、开环产物或开环产物的盐，如CN106214674A中记载的7-羟基丁苯酞、CN101029037A中记载的卤代丁基苯酞(尤其是5-溴丁苯酞)、CN101402565A中记载的卤代2-(α羟基戊基)苯甲酸盐、CN104086399A中记载的5-溴-2-(α羟基戊基)苯甲酸钠盐等，也会发挥与丁基苯酞相似的药理作用。
在本申请的技术方案中，数值前的“约”是指该数值的±10％，优选±5％，例如，该数值的±10％、±9％、±8％、±7％、±6％、±5％、±4％、±3％、±2％或±1％。
技术效果
1.本发明代表性药物丁基苯酞对紫杉醇或硼替佐米诱发的周围神经病变具有显著改善作用，能明显逆转这两种化疗药物引起的热痛阈值和机械痛阈值异常的症状。
2.本发明代表性药物丁基苯酞不会削弱硼替佐米、紫杉醇抑制体外培养的肿瘤细胞增殖的活性，对硼替佐米、紫杉醇的体内抑瘤作用和药代动力学特性也没有显著影响。
3.体内外试验表明，本发明所述药物能在不影响化疗药物的抗肿瘤疗效和药代动力学特性的基础上，治疗或缓解化疗药物引起的周围神经病变。
附图说明
图1是实施例1的造模方法示意图。
图2是实施例1第0～16天(D0～16)各组大鼠体重变化图。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图3是实施例1第0～13天(D0～13)各组大鼠热痛阈值变化图。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图4是实施例1第7/10/13天(D7/D10/D13)各组大鼠热痛阈值比较。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图5是实施例2造模及给药时间轴。
图6是实施例2大鼠体重变化值曲线图(平均值±SD，n＝12)。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图7是实施例2大鼠第-1/7/14天热痛阈值变化情况(平均值±SD，n＝12)。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图8是实施例2大鼠第0/6/13天机械痛阈值变化情况(平均值±SD，n＝12)。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图9是实施例3各组大鼠体重变化情况。与溶剂组相比，*P≤0.05,**P≤0.01,***P≤0.001；与ab-PTX组相比，##P≤0.01。
图10是实施例4各组大鼠体重变化情况。经统计学分析，与溶剂组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图11是实施例6造模及给药时间轴。
图12是实施例6D0～20各组大鼠体重变化情况。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图13是实施例6大鼠热痛阈值变化情况。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图14是实施例6大鼠机械痛阈值变化情况。与模型组比较，*P≤0.05，**P≤0.01，***P≤0.001。
图15是实施例8中各组小鼠体重变化值曲线图(平均值±SD，n＝6)。
图16是实施例8中荷瘤小鼠移植瘤体积变化曲线图(平均值±SD，n＝6；与溶剂组相比，*P≤0.05,**P≤0.01,***P≤0.001)。
注：附图中mpk等同于mg/kg。
具体实施方式
以下列举的实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1：丁基苯酞(腹腔注射)对紫杉醇(白蛋白结合型)化疗诱发的大鼠周围神经病变的体内药效研究
1.试验动物
SD(Sprague Dawley)大鼠，雄性，180-200g，59只。
2.药物
紫杉醇(白蛋白结合型)(Paclitaxel(Albumin Bound)，ab-PTX)冻干粉，100mg/瓶，石药集团欧意药业有限公司自制；批号：B041909121，临用前以生理盐水溶解。
丁基苯酞(NBP)注射液，25mg/5mL，石药集团恩必普药业有限公司自制；批号：Q27190401，临用前用生理盐水稀释至目标浓度。
3.试验方法
(1)模型制备及给药方法
采用雄性SD大鼠，ab-PTX 5mg/kg，给药容积为5mL/kg，在第0、2、4、6、8、11天腹腔注射(i.p.)进行造模；NBP采用1.5、5和15mg/kg bid三个剂量，在ab-PTX造模前1天开始给药，在ab-PTX给药造模期间，NBP首次给药在ab-PTX给药前1小时腹腔注射给药，NBP第二次给药与首次给药间隔4h，给药容积为5mL/kg，每天给药，连续给药17天；正常组(Normal)以相同的频次给予0.9％生理盐水(0.9％INJ NS)。造模方法见图1，动物分组、给药方法及剂量详见表3。
表3实施例1动物分组及剂量表
注：(1)bid：每日两次；(2)NBP三个给药剂量，折算成人每日给药剂量(按60kg计，口服)分别为60mg/d、200mg/d、600mg/d。
(2)分组
根据大鼠的热痛阈值基线值及体重，筛选基线值在3～6s范围内的大鼠，按照上述表3进行均衡分组。
(3)观测指标
①体重：所有动物于试验前称重1次，在开始给药后每天固定时间称重，但仅统计第-1、0、2、4、6、8、10、12、14和16天的体重数据。
②热痛阈值(thermal pain threshold)：采用电子足底测痛仪(IITC LifeScience Electronic Von Frey Anesthesio meter)，调整光源强度得到热痛阈值基线约3～6s，此时光照强度为58％，并设截止值为10s。将大鼠放在玻璃板上的塑料隔间，打开光源照射大鼠足跖中心部位。记录大鼠反射性撤回的时间，即热痛阈值，每只大鼠左右足各测定一次，重复测定三次，每次间隔≥15min，计算每只大鼠6次热痛阈值的平均值。
4.实验结果
(1)体重
在造模第4至16天(D4～16)，与正常组相比，模型组大鼠体重显著降低(P<0.01)；与模型组相比，NBP 1.5、5和15mg/kg bid三个剂量组大鼠体重无显著变化，详见图2。
(2)热痛阈值
在第7、10、13、17天进行测定。第7至13天(D7～13)，与正常组相比，模型组热痛阈值显著升高(P<0.01)；与模型组相比，NBP 1.5，5和10mg/kg bid组均可显著降低模型大鼠的热痛阈值的升高(P<0.05或P<0.01)；详见图3和图4。
第17天(D17)，与正常组相比，模型组大鼠热痛阈值未见统计学差异(未显示D17数据)，因此未检测NBP给药组热痛阈值，终止了实验。
5.结论
丁基苯酞可有效缓解紫杉醇(白蛋白结合型)诱发的大鼠周围神经病变热痛异常症状。实施例2：丁基苯酞(灌胃给药)对紫杉醇(白蛋白结合型)化疗诱发的大鼠周围神经病变体内药效研究
1.试验动物
SD(Sprague Dawley)大鼠，雄性，160-180g，72只。
2.药物
紫杉醇(白蛋白结合型，ab-PTX)冻干粉，100mg/瓶，批号：B041909121，石药集团欧意药业有限公司自制，临用前以生理盐水溶解。
丁苯酞，口服级(10kg/瓶)，批号：518180803，石药集团恩必普药业有限公司自制，临用前用植物油稀释至目标浓度。
盐酸度洛西汀，批号：QRQYD-JN，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，临用前以含2％DMSO的生理盐水配制。
3.试验方法
3.1模型制备及给药方法
本试验采用雄性SD大鼠，ab-PTX 5mg/kg，给药容积为5mL/kg，在第0，2，4，6，9，13天(ab-PTX第1次给药为试验第0天)腹腔注射(i.p.)进行造模。
NBP采用3，10，30mg/kg bid三个剂量，阳性对照药盐酸度洛西汀15mg/kg qd。NBP和盐酸度洛西汀均在ab-PTX造模前1天开始给药，在ab-PTX给药造模期间，NBP(首次给药)及盐酸度洛西汀均在ab-PTX腹腔注射前1h给药，NBP第二次给药与首次给药间隔≥4h，给药容积为5mL/kg，灌胃给药，连续给药14天。
模型组以与NBP相同的频次和给药方法给予植物油。
正常组以与ab-PTX相同的频次和给药方法给予生理盐水，以与NBP相同的频次和给药方法给予植物油。
造模方法及给药时间见图5，动物分组、给药方法及剂量详见表4。
表4动物分组及剂量表
注：(1)p.o.：灌胃；(2)i.p.：腹腔注射；(3)NBP三个给药剂量，折算成人每日给药剂量(按60kg计，口服)分别为60mg/d、200mg/d、600mg/d。
3.2分组
根据大鼠的热痛阈基线值及体重，筛选基线值在3～6s范围内的大鼠，按照3.1项下表4进行均衡分组。
3.3观测指标
(1)体重：所有动物于试验前称重1次，在开始给药后每天固定时间称重，但仅统计第-1、0、2、4、6、8、10、12和14天的体重数据。
(2)热痛阈值：在第-1、7、14天进行测定。
方法：采用电子足底测痛仪(IITC Life Science)，调整光源强度得到热痛阈值基线约3～6s，此时光照强度为58％，并设截止值为10s。将大鼠放在玻璃板上的塑料隔间，打开光源照射大鼠足跖中心部位。记录大鼠反射性撤回的时间，即热痛阈值，每只大鼠左右足各测定一次，重复测定三次，每次间隔≥15min，计算每只大鼠6次热痛阈值的平均值。
(3)机械刺激痛阈值：在第0、6、13天进行测定。
方法：采用电子机械刺痛仪(IITC Life Science)，将大鼠放在铁丝网上的塑料隔间，静置15min，选用直径0.4mm的刺激探头，对准大鼠足跖中心部位，从小到大逐渐加力，至大鼠反射性撤回，记录此时仪器显示的最大值，即机械痛阈值，每次试验每只大鼠左右足各测定三次，每次间隔≥5min，计算每只大鼠6次机械痛阈值的平均值。
4.结果
4.1对体重的影响
试验第4～14天，与正常组相比，模型组大鼠体重明显降低(P<0.05)；在整个给药周期，与模型组相比，NBP 3，10和30mg/kg bid三个剂量组大鼠体重无明显变化，阳性药盐酸度洛西汀可显著增加模型大鼠体重(P<0.05)；详见图6。
4.2对热痛阈值的影响
试验第7天，与正常组相比，模型组大鼠热痛阈值显著升高(P<0.01)；与模型组相比，NBP 30mg/kg bid组大鼠热痛阈值显著降低(P<0.05)。
试验第14天，与正常组相比，模型组大鼠热痛阈值显著升高(P<0.001)；与模型组相比，NBP 3，10和30mg/kg bid三个剂量组、阳性药盐酸度洛西汀15mg/kg qd大鼠热痛阈值均显著降低(P<0.05)，详见图7。
4.3对机械痛阈值的影响
试验第6天，与正常组相比，模型组大鼠机械痛阈值显著升高(P<0.05)；与模型组相比，NBP 30mg/kg bid组大鼠机械痛阈值显著降低(P<0.05)。
试验第13天，与正常组相比，模型组大鼠机械痛阈值显著升高(P<0.001)；与模型组相比，NBP 10和30mg/kg bid剂量组、阳性药盐酸度洛西汀15mg/kg qd大鼠机械痛阈值均显著降低(P<0.05)，NBP 3mg/kg bid剂量组大鼠机械痛阈值有降低趋势，但未出现统计学差异；详见图8。
6结论
本次试验条件下，NBP可剂量依赖性地有效缓解ab-PTX诱发的大鼠PIPN(Paclitaxel-Induced Peripheral Neuropathy，PIPN)模型外周神经病变症状。
实施例3NBP对ab-PTX抗B16/F10移植瘤的抗肿瘤药效和PK的影响
1.试验系统
1.1试验动物
C57BL/6N小鼠，雌性，15～17g，40只。
1.2细胞株
B16/F10细胞(小鼠黑色素瘤细胞)：购自上海吉凯基因化学技术有限公司。
2.药物
紫杉醇(白蛋白结合型)冻干粉，100mg/支，批号：B041909121，石药集团欧意药业有限公司自制，临用前以生理盐水溶解。
丁苯酞，25mg/5mL/瓶，批号：Q27190401，石药集团恩必普药业有限公司自制，临用前用生理盐水稀释至目标浓度。
3.试验方法
3.1模型制备
体外复苏传代B16/F10细胞至足量后，经显微镜计数后，以无血清培养基稀释细胞，调整细胞数约1×107个/mL，细胞悬液置于冰水浴。
无菌注射器抽取B16/F10细胞悬液接种于C57BL/6N小鼠前肢腋部皮下组织，接种体积为0.1mL/只，含瘤细胞约1.0×106个，制备C57BL/6N小鼠B16/F10移植瘤模型。
3.2给药方法
给药组：
ab-PTX单药组：每周两次腹腔注射给予ab-PTX 25mg/kg，biw(第1，4，8，11，15天，每天1次)。给药体积为10mL/kg。
NBP/ab-PTX组：每周两次腹腔注射给予ab-PTX 25mg/kg，biw(第1，4，8，11，15天，每天1次)；每天两次腹腔注射给予NBP 3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg，bid(第0天开始给药)，在ab-PTX造模期间，NBP首次给药在ab-PTX给药前1h腹腔注射给药，第二次给药与首次给药间隔大于4h。连续给药15天。给药体积均为10mL/kg。
溶剂组：按照与ab-PTX和NBP相同的频次和给药体积腹腔注射溶剂(生理盐水)。
注：NBP三个给药剂量，折算成人每日给药剂量(按60kg计，口服)分别为60mg/d、200mg/d、600mg/d。
3.3观察指标及评价指标
3.3.1一般观察指标
(1)一般状态观察：所有动物于试验期每天观察1次，并记录其身体各部位异常及行为改变情况。
(2)体重：所有动物于试验前称重1次，挑选合适体重动物用于试验。在开始给药后每天固定时间称量动物体重1次。
(3)死亡和濒死：死亡动物记录死亡时间，濒死动物注意增加观察频率，确定死亡时间。
3.3.2肿瘤重量
试验终点，动物CO2窒息安乐死后，剥取肿瘤并称重。
瘤重抑制率％＝(1－给药组瘤重/溶剂组瘤重)×100％
3.3.3PK采血及检测
ab-PTX末次给药前(0h)，给药后5min，0.5h，1h，4h，8h，12h，24h采血(详见表5)，肝素抗凝，离心分离血浆，-80℃保存备用，采用蛋白沉淀-LC/MS/MS法测定血浆中总量紫杉醇。
表5各组小鼠采血时间表
组别 动物编号 采血时间点
溶剂组 1～8 0h
各给药组 1～4 0h，0.5h，8h，12h
各给药组 5～8 5min，1h，8h，24h
4结果
4.1对体重的影响
与溶剂组相比，各给药组小鼠体重增加率均显著降低(P＜0.01)。与ab-PTX组相比，NBP/ab-PTX 10/25mg/kg剂量组体重增加率显著降低(P＜0.01)，结合瘤重数据分析，各给药组体重增加率降低应是药物抑制瘤重的结果。详见图9。
4.2对瘤重的影响
与溶剂组相比，各给药组可显著抑制肿瘤生长(P＜0.001)；与ab-PTX组相比，不同剂量的NBP与ab-PTX联合给药对肿瘤的抑制作用没有统计学差异(P＞0.05)。各组瘤重详见表6。
表6对小鼠瘤重的影响(平均值±SD，n＝8)
组别 动物数(存活/总) 瘤重(g) 抑制率(％)
溶剂组 8/8 5.2178±1.5146 ---
NBP/ab-PTX 3/25mg/kg 8/8 1.9635±0.7882*** 62.4
NBP/ab-PTX 10/25mg/kg 8/8 1.7374±0.5333*** 66.7
NBP/ab-PTX 30/25mg/kg 8/8 1.8226±0.9578*** 65.1
ab-PTX 25mg/kg 8/8 2.5024±0.8133*** 52.0
注：与溶剂组比较：***P＜0.001。
4.3对PK的影响
采用蛋白沉淀-LC/MS/MS法测定血浆中的总量紫杉醇，结果显示，各给药组Cmax、AUC0-t等指标均没有显著的统计学差异，说明NBP不影响ab-PTX在小鼠体内的PK行为。详情见表7。
表7对药代动力学参数的影响
5结论
本试验中，NBP对ab-PTX的抗肿瘤药效及ab-PTX的PK行为没有明显影响。
实施例4NBP对ab-PTX抗JIMT-1移植瘤的抗肿瘤药效和PK的影响
1.试验系统
1.1试验动物
Nu/Nu小鼠，雌性，15～17g，48只。
1.2细胞株
JIMT-1细胞(人乳腺癌细胞)：购自南京科佰生物科技有限公司。
2.试验目的
本试验采用Nu/Nu小鼠JIMT-1细胞移植瘤模型，验证NBP对ab-PTX抗肿瘤药效及其PK行为的影响。
3.药物
紫杉醇(白蛋白结合型)冻干粉，100mg/支，批号：B042007410，石药集团欧意药业有限公司自制，临用前以生理盐水溶解。
丁苯酞，口服级(10kg/瓶)，批号：518180803，石药集团恩必普药业有限公司自制，临用前用植物油稀释至目标浓度。
4.试验方法
4.1模型制备
体外复苏传代JIMT-1细胞至足量后，经显微镜计数后，以无血清培养基稀释细胞，调整细胞数约1×108个/mL，细胞悬液置于冰水浴。
无菌注射器抽取JIMT-1细胞悬液接种于Nu/Nu小鼠前肢腋部皮下组织，接种体积为0.1mL/只，含瘤细胞约1.0×107个，制备Nu/Nu小鼠JIMT-1移植瘤模型。
4.2给药方法
各给药组：
ab-PTX单药组：每周一次静脉注射给予ab-PTX 15mg/kg，qw(第0，7，14，21，28天)。给药周期28天。给药体积为10mL/kg。
NBP单药组：每天两次经口灌胃给予NBP 60mg/kg，bid(第0天开始给药)，给药间隔需大于4h；给药周期28天。给药体积均为10mL/kg。
NBP/ab-PTX组：每周一次静脉注射给予ab-PTX 15mg/kg，qw(第0，7，14，21，28天)。每天两次经口灌胃给予NBP 6mg/kg，20mg/kg或60mg/kg，bid(第0天开始给药)，给药间隔需大于4h；NBP首次给药在ab-PTX给药前1h。给药周期28天。给药体积均为10mL/kg。
溶剂组以与ab-PTX相同的频次和方法给予生理盐水，以和NBP相同的频次和方法给予植物油。
注：NBP给药剂量，折算成人每日给药剂量(按60kg计，口服)为60mg/d、200mg/d、600mg/d。
4.3观察指标及评价指标
4.3.1一般观察指标
(1)一般状态观察：所有动物于试验期每天观察1次，并记录其身体各部位异常及行为改变情况。
(2)体重：所有动物于试验前称重1次，挑选合适体重动物用于试验。在开始给药后每天固定时间称量动物体重1次。
(3)死亡和濒死：死亡动物记录死亡时间，濒死动物注意增加观察频率，确定死亡时间。
4.3.2肿瘤重量
试验终点，动物CO2窒息安乐死后，剥取肿瘤并称重。
瘤重抑制率％＝(1－给药组瘤重/溶剂组瘤重)×100％。
4.3.3PK采血及检测
ab-PTX末次给药前(0h)，给药后5min，15min，0.5h，1h，4h，8h，24h采血(详见表8)，肝素抗凝，离心分离血浆，-80℃保存备用，采用蛋白沉淀-LC/MS/MS法测定血浆中总量紫杉醇。
表8各组小鼠采血时间表
组别 动物编号 采血时间点
溶剂组 1～8 0h
各给药组 1～8 0h，5min，15min，0.5h，1h，4h，8h，24h
5.结果
5.1对体重的影响
从体重数据来看，各组小鼠体重无明显差异，表明ab-PTX及NBP对小鼠体重均未产生显著影响。详见图10。
5.2对瘤重的影响
肿瘤重量结果显示，与溶剂组相比，ab-PTX给药组可显著抑制肿瘤生长(P＜0.001)，NBP 60mg/kg剂量组对小鼠肿瘤增长无明显影响；与ab-PTX 15mg/kg组相比，不同剂量的NBP与ab-PTX联合给药对肿瘤的抑制作用没有统计学差异(P＞0.05)。详见表9。
表9对小鼠瘤重的影响(平均值±SD，n＝8)
组别 动物数(存活/总) 瘤重(g) 抑制率(％)
溶剂组 8/8 0.9969±0.2426 ---
ab-PTX 15mg/kg 8/8 0.2789±0.0858*** 72.0
NBP/ab-PTX 6/15mg/kg 8/8 0.2466±0.1651*** 75.3
NBP/ab-PTX 20/15mg/kg 8/8 0.2807±0.1309*** 71.8
NBP/ab-PTX 60/15mg/kg 8/8 0.3140±0.1724*** 68.5
NBP 60mg/kg 8/8 0.9570±0.2529 4.0
注：与溶剂组比较：***P＜0.001。
5.4对PK的影响
结果显示，ab-PTX单药组及NBP与ab-PTX联合给药组血浆中紫杉醇的主要药代参数基本一致，无显著性差异。说明丁苯酞与ab-PTX联合给药后并不影响血浆中紫杉醇的药代行为。详见表10。
表10各给药组总量紫杉醇主要药动学参数
6.结论
本试验中，NBP对ab-PTX抗肿瘤药效及ab-PTX的PK行为没有明显影响。
实施例5NBP对ab-PTX体外药效的影响
1.细胞及培养环境
表11细胞及所需培养基
以上细胞培养环境均为37℃、5％CO2。
2.试验目的
考察NBP是否影响ab-PTX体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
3.药物
紫杉醇(白蛋白结合型)冻干粉，100mg/支，批号：B041909121，石药集团欧意药业有限公司自制。
丁苯酞，口服级(10kg/瓶)，批号：518180803，石药集团恩必普药业有限公司自制。
4.试验设计
本试验分为ab-PTX单药组、联合给药组(ab-PTX/NBP)、NBP组。每组设不同的药物浓度梯度。
ab-PTX单药组：①MDA-MB-231、JIMT-1、SK-OV-3、A549细胞株：ab-PTX以200nM为起始浓度，3×递减稀释共设8个浓度，分别为200、66.67、22.22、7.41、2.47、0.82、0.27、0.09nM。②A375、HT29细胞株：首次试验ab-PTX以100nM为起始浓度，3×递减稀释共设8个浓度，分别为100、33.33、11.11、3.70、1.24、0.41、0.14、0.05nM；重复试验中ab-PTX以100nM为起始浓度，2×递减稀释共设8个浓度，分别为100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78nM。
ab-PTX/NBP组：NBP终浓度为30μM，ab-PTX浓度梯度与单药组相同。
NBP单药组：NBP以480μM为起始浓度，2×递减稀释共设8个浓度，分别为480、240、120、60、30、15、7.5、3.75μM。
药物作用时间均为72h。
5.试验方法
将常规培养处于对数生长期的细胞以一定数量接种于96孔板，每孔100μL。贴壁24h后，ab-PTX单药组每孔加入100μL含不同浓度梯度ab-PTX的培养液；ab-PTX/NBP联合给药组每孔加入100μL含不同浓度梯度ab-PTX与30μM NBP的培养液；NBP单药组每孔加入100μL含不同浓度梯度NBP的培养液；每个药物每个浓度均设3个复孔，并设相应的空白孔(只有培养基)及正常孔(药物浓度为0)。药物作用72小时后，加入MTT工作液(5mg/mL)，每孔20μL；37℃作用4小时，之后去除上清液，加入DMSO(分析纯)150μL；微孔振荡器震荡混匀，将板擦拭干净，酶标仪550nm处检测光密度值(OD)。
采用下列公式计算细胞生长的抑制率：
抑制率(％)＝(OD值正常孔－OD值给药孔)/(OD值正常孔－OD值空白孔)×100％
根据各浓度抑制率，用SPSS19.0计算药物半数抑制浓度IC50。
试验重复3次，IC50值以3次试验结果的均值±SD表示。
6.结果
6.1NBP对ab-PTX的IC50值的影响
ab-PTX单药组结果显示，ab-PTX对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231、JIMT-1)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人结肠癌细胞(HT29)、人肺癌细胞(A549)、人黑色素瘤(A375)的体外增殖均有明显的抑制作用，其IC50均值的范围在5-50nM。加入特定浓度(30μM)的NBP联合给药，与ab-PTX单独给药相比，联合给药组各细胞ab-PTX的IC50均值没有明显变化，范围仍在5-50nM。该结果提示NBP没有显著影响ab-PTX体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
ab-PTX单药及ab-PTX与NBP联合给药抑制6株肿瘤细胞体外增殖的IC50值如表12所示。
表12ab-PTX单药及ab-PTX与NBP联合给药抑制6株肿瘤细胞体外增殖的IC50值(nM)
6.2NBP对肿瘤细胞体外增殖的影响
单独的NBP对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231、JIMT-1)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人结肠癌细胞(HT29)、人肺癌细胞(A549)、人黑色素瘤(A375)的体外增殖没有明显抑制作用。其中30μM的NBP对6株细胞增殖的抑制率如表13所示。
表13单独的30μM的NBP对6株细胞的抑制率(％)
细胞种类 抑制率(％，30μM NBP)
MDA-MB-231 3.43±3.95
JIMT-1 7.39±13.23
SK-OV-3 12.37±7.41
HT29 10.07±7.94
A549 5.12±7.36
A375 10.92±0.57
7.结论
NBP不影响ab-PTX对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231、JIMT-1)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人结肠癌细胞(HT29)、人肺癌细胞(A549)、人黑色素瘤细胞(A375)体外增殖的抑制作用；并且，单独的NBP对人乳腺癌细胞(MDA-MB-231、JIMT-1)、人卵巢癌细胞(SK-OV-3)、人结肠癌细胞(HT29)、人肺癌细胞(A549)、人黑色素瘤(A375)的体外增殖没有明显抑制作用。
实施例6：丁基苯酞对硼替佐米(Bortezomib)化疗诱发的周围神经病变的体内药效研究
1.试验动物
SD(Sprague Dawley)大鼠，雄性，180-200g，72只。
2.药物
硼替佐米(Bortezomib)：批号：20191102，石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司，临用前以含2％DMSO的生理盐水溶解。
丁苯酞：口服级(10kg/瓶)，批号：518180803，石药集团恩必普药业有限公司自制。临用前用植物油稀释至目标浓度。
盐酸度洛西汀，批号QRQYD-JN，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，临用前以含2％DMSO的生理盐水配制。
3.试验方法
3.1模型制备及给药方法
本试验采用雄性SD大鼠，Bortezomib给药剂量0.3mg/kg，给药容积为5mL/kg，在第0、2、4、6、8、10、13天腹腔注射进行造模。
NBP采用3，10和30mg/kg bid三个剂量，在Bortezomib造模前1天开始NBP首次经口灌胃给药，在Bortezomib给药造模期间，NBP每天首次给药在Bortezomib给药前1h给药，NBP第二次给药与首次给药间隔≥4h，给药容积为10mL/kg，连续给药21天。
正常对照组(Normal)以与Bortezomib相同的频次和给药方法给予含2％DMSO的生理盐水，以与NBP相同的频次和给药方法给予植物油。(造模及给药时间见图11，动物分组、给药方法及剂量详见表14)。
表14动物分组及剂量表
3.2分组
根据大鼠的热痛阈基线值及体重，筛选基线值在3～6s范围内的大鼠，按照3.1项下表14进行均衡分组。
3.3观测指标
(1)体重：所有动物于试验前称重1次，在开始给药后每天固定时间称重。
(2)热痛阈值：在第0、7、14、21天进行测定。
方法：采用电子足底测痛仪(IITC Life Science Electronic Von FreyAnesthesio meter)，调整光源强度得到热痛阈值基线约3～6s，此时光照强度为58％，并设截止值为10s。将大鼠放在玻璃板上的塑料隔间，打开光源照射大鼠足跖中心部位。记录大鼠反射性撤回的时间，即热痛阈值，每只大鼠左右足各测定一次，重复测定三次，每次间隔≥15min，计算每只大鼠6次热痛阈值的平均值。
(3)机械刺激痛阈值：在第-1、6、13、20天进行测定。
方法：采用电子机械刺痛仪(IITC Life Science)，将大鼠放在铁丝网上的塑料隔间，静置15min，选用直径0.4mm的刺激探头，对准大鼠足跖中心部位，从小到大逐渐加力，至大鼠反射性撤回，记录此时仪器显示的最大值，即机械痛阈值，每次试验每只大鼠左右足各测定三次，每次间隔≥5min，计算每只大鼠6次机械痛阈值的平均值。
4.结果
4.1对体重的影响
试验第21天，与正常对照组相比，模型组大鼠体重明显降低(P<0.05)；与模型组相比，NBP 3，10和30mg/kg bid三个剂量组大鼠体重无明显变化，详见图12。
4.2对热痛阈值的影响
试验第21天，与正常对照组相比，模型组热痛阈值显著降低；与模型组相比，NBP3，10和30mg/kg bid组均可显著逆转模型大鼠的热痛阈值的降低。详见图13。
4.3对机械刺激痛阈值的影响
试验第20天，与正常对照组相比，模型组机械刺激痛阈值显著降低；与模型组相比，NBP 10和30mg/kg bid组均显著逆转模型大鼠机械刺激痛阈值降低的情形。详见图14。
5.结论
本次试验条件下，NBP可剂量依赖性地有效缓解Bortezomib诱发的大鼠CIPN模型外周神经病变症状。
实施例7：NBP体外对Bortezomib抗肿瘤活性的影响试验
1.细胞及培养环境
表15细胞及所需培养基
以上细胞培养环境均为37℃、5％CO2。
2.试验目的
考察NBP是否影响Bortezomib体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。
3.药物
Bortezomib原料药，生产厂家：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司，批号：20190802。
丁苯酞，口服级(10kg/瓶)，生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批号：518180803。
4.试验设计
本试验分为Bortezomib单药组、联合给药组(Bortezomib/NBP)、NBP单药组。每组设不同的药物浓度梯度。
Bortezomib单药组：①MM.1S、Jeko-1、HT29细胞：Bortezomib以20nM为起始浓度，1.5×递减稀释共设8个浓度，分别为20、13.33、8.89、5.93、3.95、2.63、1.76、1.17nM；②A549细胞Bortezomib终浓度以200nM为起始浓度，2×递减稀释共设8个浓度，分别为200、100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56nM；③DU145细胞Bortezomib终浓度以100nM为起始浓度，2×递减稀释共设8个浓度，分别为100、50、25、12.5、6.25、3.13、1.56、0.78nM。
Bortezomib/NBP组：NBP终浓度为30μM，Bortezomib浓度梯度与Bortezomib单药组终浓度相同。
NBP单药组：NBP以480μM为起始浓度，2×递减稀释共设8个浓度，分别为480、240、120、60、30、15、7.5、3.75μM。
药物作用时间均为72h。
5.试验方法
将常规培养处于对数生长期的细胞以一定数量接种于96孔板，每孔100μL。对于悬浮细胞MM.1S和Jeko-1，于接种当天Bortezomib组每孔加入100μL含不同浓度梯度Bortezomib的培养液，Bortezomib/NBP联合给药组每孔加入100μL含不同浓度梯度Bortezomib与30μM NBP的培养液，NBP单药组每孔加入100μL含不同浓度梯度NBP的培养液。对于贴壁细胞HT29、A549和DU145，贴壁24h后加入上述药物。每个药物每个浓度均设3个重复孔，并设相应的空白孔(只有培养基，不接种肿瘤细胞)及正常孔(接种有肿瘤细胞的培养基，药物浓度为0)。药物作用72小时后，加入MTT工作液(5mg/mL)，每孔20μL；37℃作用4小时，之后去除上清液，加入DMSO(分析纯)150μL；微孔振荡器震荡混匀，将板擦拭干净，酶标仪550nm处检测光密度值(OD)。
采用下列公式计算细胞生长的抑制率：
抑制率(％)＝(OD值正常孔－OD值给药孔)/(OD值正常孔－OD值空白孔)×100％
根据各浓度抑制率，用SPSS19.0计算药物半数抑制浓度IC50。
试验重复3次，IC50值以3次试验结果的均值±标准差表示。
6.结果
结果显示，Bortezomib单药组和Bortezomib/NBP联合给药组对MM.1S、Jeko-1、HT29、A549、DU145的体外增殖均有明显的抑制作用，其IC50均值的范围均在1-20nM，提示NBP未影响Bortezomib体外抑制肿瘤细胞增殖的作用。详见表16。
表16Bortezomib及Bortezomib/NBP联合给药对5株细胞的IC50值(nM)
NBP单独作用对人多发性骨髓瘤细胞(MM.1S)、人套细胞淋巴瘤细胞(Jeko-1)、人结肠癌细胞(HT29)、人肺癌细胞(A549)、人前列腺癌细胞(DU145)的体外增殖没有明显抑制作用。其中单独的30μM NBP对5株细胞增殖的抑制率详见表17。
表17单独的30μM NBP对5株细胞增殖的抑制率(％)
结论：NBP不影响Bortezomib对人多发性骨髓瘤细胞(MM.1S)、人套细胞淋巴瘤细胞(Jeko-1)、人结肠癌细胞(HT29)、人肺癌细胞(A549)、人前列腺癌细胞(DU145)体外增殖的抑制作用。
实施例8：NBP体内对Bortezomib抗肿瘤药效的影响试验
1.试验系统
1.1试验动物
NU/NU小鼠，雌性，18～20g，42只。
1.2细胞株
MM.1S细胞(人多发性骨髓瘤细胞)：购自南京科佰生物科技有限公司。
2.试验目的
本试验采用NU/NU小鼠MM.1S细胞移植瘤模型，验证NBP对Bortezomib抗肿瘤药效及其PK行为的影响。
3.药物
Bortezomib原料药，生产厂家：石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司，批号：20191102；临用前以含2％DMSO的生理盐水溶解。
丁苯酞，口服级(10kg/瓶)，生产厂家：石药集团恩必普药业有限公司，批号：518180803；临用前用植物油稀释至目标浓度。
Palbociclib原料药，生产厂家：上海方楠生物科技有限公司，批号：AL-0127-API-1811001；临用前以丙二醇和20％羟丙基-β-环糊精溶液按5:95的比例配制目标浓度溶液。
4.试验方法
4.1模型制备
体外复苏传代MM.1S细胞至足量后，经显微镜计数后，以无血清培养基稀释细胞，调整细胞数约1×108个/mL，细胞悬液置于冰水浴。
无菌注射器抽取MM.1S细胞悬液接种NU/NU小鼠前肢腋部皮下组织，接种体积为0.1mL/只，含瘤细胞约1.0×107个，制备NU/NU小鼠MM.1S移植瘤模型。
4.2给药方法
Bortezomib单药组：每周两次腹腔注射给药(第0，3，7，10，15天，每天1次)，0.5mg/kg；
NBP单药组：每天两次经口灌胃给药(第0天开始给药)，60mg/kg，NBP第二次给药与首次给药间隔≥4h；
Palbociclib单药组：每天一次灌胃给药(第0天开始给药)，70mg/kg；
NBP/Bortezomib联合给药组：给药频次及剂量同NBP和Bortezomib单药组各自频次及剂量。
Bortezomib/Palbociclib联合给药组：给药频次及剂量同Bortezomib和Palbociclib单药组各自频次及剂量。
NBP/Bortezomib/Palbociclib联合给药组：给药频次及剂量同NBP、Bortezomib和Palbociclib单药组各自频次及剂量。
溶剂组以与Bortezomib和NBP相同的频次和给药方法给予溶剂。
给药周期16天，给药体积均为10mL/kg。
4.3观察指标及评价指标
4.3.1观察指标
(1)一般状态观察：所有动物于试验期每天观察1次，并记录其身体各部位异常及行为改变情况。
(2)体重：所有动物于试验前称重1次，挑选合适体重动物用于试验。在开始给药后每天固定时间称量动物体重1次。
(3)死亡和濒死：死亡动物记录死亡时间，濒死动物注意增加观察频率，确定死亡时间。
4.3.2肿瘤体积评价
动物分组后，每周两次测量肿瘤长、短径。
(1)肿瘤体积：V＝1/2×A×B2
(2)相对肿瘤体积：
(3)相对肿瘤体积增殖率：
(4)肿瘤抑制率：注：V：肿瘤体积；A：肿瘤长；B：肿瘤宽；RTV：相对肿瘤体积；TVnd：第n天肿瘤体积；TV0d：第0天肿瘤体积；RTVxnd：第n天平均相对肿瘤体积；TVXn：给药组第n天平均肿瘤体积；TVX0：给药组第0天平均肿瘤体积；TVMn：溶剂组第n天平均肿瘤体积；TVM0：溶剂组第0天平均肿瘤体积
4.3.3肿瘤重量
试验终点，动物CO2窒息安乐死后，剥取肿瘤并称重。
瘤重抑制率％＝(1－给药组瘤重/溶剂组瘤重)×100％
4.3.4PK采血及检测
Bortezomib末次给药前(0h)，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h采血(详见表18)，溶剂组小鼠只在0h采血，肝素抗凝，离心分离血浆，-80℃保存备用，采用蛋白沉淀-LC/MS/MS法测定血浆中Bortezomib和丁苯酞。
表18各组小鼠采血时间表
组别 动物编号 采血时间点
溶剂组 1～6 0h
各给药组 1～6 0，5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，24h
5.试验结果
5.1对体重的影响
从体重数据来看，各组小鼠体重无明显差异(P>0.05)，表明Bortezomib、Palbociclib及NBP对小鼠体重未产生影响。详见图15。
5.2对肿瘤体积的影响
试验终点，与Bortezomib单药组相比，NBP/Bortezomib联合给药中，NBP未对Bortezomib的抑瘤药效产生明显负面影响；与Bortezomib/Palbociclib联合给药组相比，NBP/Bortezomib/Palbociclib联合给药组中，NBP也未对Bortezomib/Palbociclib联合给药的抑瘤药效产生明显负面影响。各组肿瘤体积详见图16，试验终点(第14天)的体重、TV、RTV、TGI％、T/C％、瘤重等)详见表19。
表19试验第14天NU/NU小鼠各项指标参数汇总表(平均值±SD，n＝6)
注：Bor代表Bortezomib，Pal代表Palbociclib。
结论：本试验中，NBP对Bortezomib以及Bortezomib/Palbociclib联合给药的抗肿瘤药效没有明显影响。
5.3对PK的影响
结果显示，Bortezomib组、NBP/Bortezomib组、Bortezomib/Palbociclib组和NBP/Bortezomib/Palbociclib组小鼠体内Bortezomib暴露量基本一致，提示NBP对Bortezomib单药及Bortezomib/Palbociclib联合给药的体内药代动力学行为均未产生明显影响。主要的药代参数详见表20、表21和表22。
表20NU/NU小鼠血浆中Bortezomib主要药动学参数汇总表(平均值±SD，n＝6)
表21NU/NU小鼠血浆中NBP主要药动学参数汇总表(平均值±SD，n＝6)
注：表20和21中，Bor代表Bortezomib，Pal代表Palbociclib，Cmax表示最大血药浓度，AUC0-t表示0至t时间内的药时曲线下面积，t1/2表示半衰期，Vd表示表观分布容积，Cl表示清除率，MRT0-t表示0至t时间内的平均驻留时间。
表22联合组与单药组中Bortezomib、NBP血浆暴露均值比较结果
注：Bor代表Bortezomib，Pal代表Palbociclib。
Bortezomib在联合给药组Bortezomib/Palbociclib、NBP/Bortezomib/Palbociclib和NBP/Bortezomib组的Cmax、AUC0-t与Bortezomib单药组的比值分别为1.01～1.13和0.81～1.11。Cmax、AUC0-t经对数转换后，联合给药Bortezomib/Palbociclib、NBP/Bortezomib/Palbociclib和NBP/Bortezomib组与Bortezomib单药组的比值分别为1.00～1.05(LNCmax)和0.96～1.02(LNAUC0-t)，故Bortezomib单药及联合给药组的体内暴露基本一致。
NBP在联合给药组NBP/Bortezomib/Palbociclib和NBP/Bortezomib组的Cmax和AUC0-t与NBP单药组的比值分别为1.08～1.24和1.03～1.83。Cmax、AUC0-t经对数转换后，联合给药NBP/Bortezomib/Palbociclib和NBP/Bortezomib组与NBP单药组的比值分别为1.02～1.05(LNCmax)和1.00～1.11(LNAUC0-t)。由于NBP灌胃给药后在小鼠体内有明显的个体差异，各试验组中小鼠例数较少，结合对数转换后联合给药组与单药组的暴露水平比值表明，NBP单药及联合给药组的体内暴露没有明显差异。
结论：本试验中，NBP和Bortezomib基本互相不影响对方在小鼠体内的药代动力学行为。

Claims (14)

1.丁基苯酞或其光学异构体在制备预防、缓解或治疗化疗药物诱发的周围神经病变的药物中的应用，其中所述化疗药物为紫杉烷类药物或蛋白酶抑制剂类药物。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述预防、缓解或治疗化疗药物诱发的周围神经病变包括预防、缓解或治疗化疗药物引起的感觉异常和运动障碍。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述化疗药物诱发的周围神经病变包括对疼痛、热的感觉异常，或运动协调能力受损。
4.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物制成口服制剂或注射制剂。
5.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为单剂量剂型或分剂量剂型。
6.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为口服制剂；所述口服制剂含有丁基苯酞或其光学异构体1mg-1000mg，以丁基苯酞计。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述口服制剂含有丁基苯酞或其光学异构体1mg-500mg，或1mg-300mg，或1mg-200mg，或5mg-180mg，或10mg-150mg，或30mg-120mg，或50mg-120mg，或80mg-120mg，或90mg-110mg，或100mg，以丁基苯酞计。
8. 如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为注射制剂；所述注射制剂含有丁基苯酞或其光学异构体0.001 mg/ml -100mg/ml，以丁基苯酞计。
9. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述注射制剂含有丁基苯酞或其光学异构体0.005mg/ml-50mg/ml，或0.01 mg/ml -10mg/ml，或0.1 mg/ml -5mg/ml，或0.1 mg/ml -3mg/ml，或0.1 mg/ml -1mg/ml，或0.12 mg/ml -0.80 mg/ml，或0.15 mg/ml -0.50 mg/ml，以丁基苯酞计。
10. 如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述注射制剂含有丁基苯酞或其光学异构体0.20 mg/ml -0.40 mg/ml，或0.20 mg/ml -0.30 mg/ml，或0.25mg/ml，以丁基苯酞计。
11.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述化疗药物包括紫杉醇或硼替佐米。
12.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述丁基苯酞或其光学异构体可与其它周围神经病变治疗药物中的一种或多种联合用于制备所述药物。
13.如权利要求12所述的应用，其特征在于，所述其它周围神经病变治疗药物为度洛西汀或其盐、单唾液酸四已糖神经节苷脂钠。
14.如权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于，所述光学异构体为左旋丁苯酞、右旋丁苯酞，或两者任意比例的混合物。
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鼻咽癌放射治疗后交感神经损伤的临床表现与治疗;姚庆阳;李艺;唐亚梅;郑东;;实用医学杂志(第02期);第 44-46+50页 *

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