CN109464460A - 一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述的组合物包括有效剂量的柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌，以及药学上可接受的载体，可用于制备肿瘤药物敏感剂。柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌联合使用，可以发挥协同增效作用，提高传统化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗类药物的肿瘤细胞杀伤作用。本发明首次将柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌联用，两者协同作用提高了抗肿瘤药物的敏感性，且对正常细胞安全、低毒，为临床肿瘤患者的治疗提供新的策略，具有良好的临床应用前景。

Description

一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物及其在制备抗肿瘤 药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体是指一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症对于中国乃至世界各个地区都是一个主要的、亟待解决的公共健康问题，平均每年被诊断为癌症的人数以百万计，包含超过200种的癌症类型，目前，癌症已是致人死亡的主要疾病之一。但是，由于抗恶性肿瘤药物的选择性差，单一药物治疗存在毒副作用大或者治疗效果不佳的缺陷，因此研究新一代的低毒、高效的药物已经成为恶性肿瘤治疗的当务之急。
紫杉醇是一种从裸子植物红豆杉的树皮分离提纯的天然次生代谢产物，经临床验证，具有良好的抗肿瘤作用，特别是对癌症发病率较高的卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等有特效。紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物，被认为是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。
吉非替尼(Gefitinib，伊瑞可，易瑞沙)是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂(属小分子化合物)。对EGFR-TK的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。在体内，吉非替尼广泛抑制异种移植于裸鼠的人肿瘤细胞衍生系的肿瘤生长，并提高化疗、放疗及激素治疗的抗肿瘤活性。在临床实验中已证实吉非替尼对局部晚期或转移性非小细胞肺癌具客观的抗肿瘤反应并可改善疾病相关的症状。
Opdivo是人程序死亡受体-1(PD-1)的抑制剂，适用于治疗有以下症状患者：⑴表皮生长因子受体(EGFR)基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性⑵既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。
紫杉醇、吉非替尼和Opdivo虽然能够用于治疗癌症，但随着用药时间的增加，耐药性也将随之出现，而耐药性一旦产生，药物的作用将明显下降，如今耐药性成为困扰医学界的一大难题，因此亟需开发新的药物来提高这些抗肿瘤药物的敏感性。
柳氮磺胺吡啶是一种磺胺药，其特点是服用后，在远端小肠和结肠，在肠内微生物作用下分解为磺胺吡啶和5-氨基水杨酸而显效。临床用于治疗急慢性溃疡性结肠炎。研究结果表明柳氮磺胺吡啶是5-氨基水杨酸与磺胺吡啶的偶氮化合物，具有多种药理作用：①抗炎作用:通过抑制血栓素合成酶及脂氧酶通路，抑制中性粒细胞的趋化性和溶蛋白酶活性以及IgE介导的肥大细胞脱颗粒作用，产生抗炎效果；②免疫调节:有人观察到柳氮磺胺吡啶可抑制类风湿因子的合成及丝裂原诱导的淋巴细胞增殖和抑制自然杀伤(NK)细胞的活性。③抗叶酸代谢:可抑制叶酸盐在空肠内的水解及转运，还可竞争性地抑制叶酸代谢中的二氢叶酸还原酶、亚甲四氢叶酸还原酶及丝氨酸转羟甲基酶的活性。
纳米氧化锌(ZnO)粒径介于1-100nm之间，是一种高端的高功能精细无机产品，表现出许多特殊的性质，如非迁移性、荧光性、压电性、吸收和散射紫外线能力等，其具有高效的生物学活性、吸收率高、抗氧化能力强、安全稳定等特性，同时具有高效的抗菌抑菌效果。
目前对于将柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌联用是否能够协同提高抗肿瘤药物对肿瘤细胞的细胞毒作用方面的研究目前国内外尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的缺点和不足，而提供一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
作为本发明的第一个方面，本发明提供一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其技术方案是所述药物组合物包含有效治疗量的有效组分，以及药学上可接受的载体，该有效组分包括有柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌。
进一步设置是所述柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌的质量比为1：0.5～1：30。所述柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌的质量比为1：1～1：10。所述柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌的质量比为1：4。
进一步设置是该药物组合物的制剂形式为注射制剂。
进一步设置是所述抗肿瘤药物为化疗药物、分子靶向药物或免疫治疗药物，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物或紫杉烷类抗肿瘤药物，所述分子靶向药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，所述免疫治疗药物为PD-1/PD-L1抑制剂。
作为本发明的第二个方面，本发明还提供一种抗肿瘤联合用药物，包括所述的药物组合物和抗肿瘤药物。
进一步设置是所述药物组合物中有效组分与抗肿瘤药物的质量比为1：0.1 ～1：10。
进一步设置是所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、胶质瘤、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌或宫颈癌；所述抗肿瘤药物为化疗药物、分子靶向药物或免疫治疗药物，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物或紫杉烷类抗肿瘤药物，所述分子靶向药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，所述免疫治疗药物为PD-1/PD-L1抑制剂。
进一步设置是铂类抗肿瘤药物为顺铂、卡铂或环铂，所述紫杉烷类抗肿瘤药物为紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛；所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼，所述的PD-1/PD-L1抑制剂为Opdivo或Tecentriq。
本发明提供了一种可提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其包含柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌，该药物组合物可用于肿瘤药物敏感剂。本发明实验结果表明，柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌联合使用，可以发挥协同增效作用，具体的柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌联合用药对化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗类药物在耐药肿瘤细胞株具有良好的逆转耐药性作用，能有效解决人乳腺癌细胞株MCF-7/PTX对紫杉醇的耐药性和人肺癌细胞株A549/GFB对吉非替尼的耐药性，并且能有效抑制耐药性乳腺癌小鼠移植瘤组织中PD-1/PD-L1的表达，能够有效逆转Opdivo引起的肺癌细胞株的耐药性。
如本文所用，“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或哺乳动物而无过度不良副反应(如毒性)的，即具有合理的效益/风险比的物质。术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的载体的充分说明。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和山梨醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如润滑剂、助流剂、润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质和稳定剂，如白蛋白等。
另外，本发明所述的“含有治疗有效量”可以考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合实施例对本发明作进一步地详细描述。
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
实验例1本发明组合物及其单体化合物体外逆转人乳腺癌细胞对化药紫杉醇的耐药性
1.1受试药物
受试药物1：柳氮磺胺吡啶
受试药物2：纳米氧化锌
受试药物3：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.1)
受试药物4：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.5)
受试药物5：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：2)
受试药物6：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：4)
受试药物7：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：50)
受试药物8：磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：4)
受试药物9：5-氨基水杨酸与纳米氧化锌组合物(1：4)
抗肿瘤药物：紫杉醇
1.2实验方案及结果
取对数生长期的紫杉醇耐药的人乳腺癌细胞株MCF-7/PTX，用含10％FBS的 DMEM培养液调整细胞浓度至5×104个/mL，接种于96孔细胞培养板中，100uL/ 孔，置于含有5％CO2的37℃恒温培养箱中培养12h，然后在各孔中加入不同浓度受试药物、不同浓度紫杉醇、不同浓度紫杉醇+受试药物(20μg/mL)。加药后继续培养48小时后，在各孔中加入10μL的MTT溶液(5mg/mL)，继续培养4小时，吸弃培养液，在各孔中加入DMSO，经微量混合振荡器振荡10分钟后，全自动酶联免疫检测仪于570nm处测定吸光度值，计算抑制率IC10和IC50。取抑制率10％(IC10)以下的受试药物浓度的作为无毒剂量的逆转浓度。逆转指数＝紫杉醇IC50/紫杉醇联合受试药物IC50。结果见表1。
表1本发明组合物及其单体化合物体外逆转人乳腺癌MCF-7/PTX耐药细胞对化药紫杉醇的耐药性
实验例2本发明组合物及其单体化合物体外逆转人肺癌肿瘤细胞对吉非替尼的耐药性
2.1受试药物
受试药物1：柳氮磺胺吡啶
受试药物2：纳米氧化锌
受试药物3：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.1)
受试药物4：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.5)
受试药物5：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：2)
受试药物6：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：4)
受试药物7：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：50)
受试药物8：磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：4)
受试药物9：5-氨基水杨酸与纳米氧化锌组合物(1：4)
抗肿瘤药物：吉非替尼
2.2实验方案及结果
取对数生长期的吉非替尼耐药的人肺癌耐药肿瘤细胞A549/GFB，用含 10％FBS的DMEM培养液调整细胞浓度至5×104个/mL，接种于96孔细胞培养板中，100uL/孔，置于含有5％CO2的37℃恒温培养箱中培养12h，然后在各孔中加入不同浓度受试药物、不同浓度吉非替尼、不同浓度吉非替尼+受试药物 (20μg/mL)。加药后继续培养48小时后，在各孔中加入10μL的MTT溶液 (5mg/mL)，继续培养4小时，吸弃培养液，在各孔中加入DMSO，经微量混合振荡器振荡10分钟后，全自动酶联免疫检测仪于570nm处测定吸光度值，计算抑制率IC10和IC50。取抑制率10％即IC50以下即浓度的各受试药物浓度作为无毒剂量的逆转浓度。逆转指数＝吉非替尼IC50/吉非替尼联合受试药物IC50。结果见表2。
表2本发明组合物及其单体化合物体外逆转人肺癌耐药肿瘤细胞A549/GFB 对吉非替尼的耐药性
实施例3组合物及其单体化合物治疗耐药性的动物试验一(化疗药物紫杉醇)
3.1受试药物
受试药物1：柳氮磺胺吡啶
受试药物2：纳米氧化锌
受试药物3：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.1)
受试药物4：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.5)
受试药物5：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：2)
受试药物6：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：4)
受试药物7：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：50)
受试药物8：磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：4)
受试药物9：5-氨基水杨酸与纳米氧化锌组合物(1：4)
抗肿瘤药物：紫杉醇
3.2实验方案及结果
按2×106个细胞每只将对数期耐药细胞(MCF-7/PTX)接种于体重18-20g，周龄5-6周的雌性BABL/c裸鼠腋下。观察测量，当移植瘤长至50～100mm3后开始随机分组，分别为受试药物1组、受试药物2组、受试药物3组、受试药物4 组、受试药物5组、受试药物6组、阳性药物组、阴性组。受试药物组：先腹腔注射受试药物组，一天一次，20mg/kg/次，连续给药5天；停止给药，次日开始腹腔注射阳性药物组，紫杉醇隔天给药一次，10mg/kg/次。阳性药物持续用药组：腹腔注射阳性药物组，紫杉醇隔天给药一次，10mg/kg/次。阴性组：腹腔注射给生理盐水，一天一次，连续给药21天。
在给药结束后停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤并称重，计算抑瘤率：抑瘤率％＝[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100％。采用免疫组化SP法检测肿瘤组织中PD-1/PD-L1阳性的表达率结果见表3。
表3各实验组对紫杉醇耐药性乳腺癌小鼠移植瘤瘤重、抑瘤率及PD-1/PD-L1阳性表达率的影响
实施例4组合物及其单体化合物治疗耐药性的动物试验二(免疫治疗药物Opdivo)
4.1受试药物
受试药物1：柳氮磺胺吡啶
受试药物2：纳米氧化锌
受试药物3：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.1)
受试药物4：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：0.5)
受试药物5：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：2)
受试药物6：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：4)
受试药物7：柳氮磺胺吡啶与纳米氧化锌组合物(1：50)
抗肿瘤药物：紫杉醇
4.2实验方案及结果
按2×106个细胞每只将对数期肿瘤细胞接种于体重18-20g，周龄5-6周的雌性BABL/c裸鼠腋下。实验动物Opdivo耐药性肿瘤模型的建立：将细胞株用培养液调整细胞浓度为1×107/ml，于小鼠右侧腋窝皮下注射1×107/ml的细胞，每只0.1ml。模型组在接种后第二日开始腹腔注射Opdivo，20mg/kg，隔日注射一次；空白组在接种后第二日开始腹腔注射等量生理盐水，隔日注射一次；每次给药前测量肿瘤体积，待模型组肿瘤体积呈指数式增长且与空白组肿瘤体积无显著差异后，停止给药造模。耐药肿瘤模型组的肿瘤生长速度显著低于空白组。
观察测量，当耐药肿瘤组的移植瘤长至50～100mm3后开始随机分组，分别为受试药物1组、受试药物2组、受试药物3组、受试药物4组、受试药物5组、受试药物6组、阳性药物组、阴性组。受试药物组：先腹腔注射受试药物组，一天一次，20mg/kg/次，连续给药5天；停止给药，次日开始腹腔注射阳性药物组，Opdivo隔天给药一次，10mg/kg/次。阳性药物持续用药组：腹腔注射阳性药物组，Opdivo隔天给药一次，10mg/kg/次。阴性组：腹腔注射给生理盐水，一天一次，连续给药21天。在给药结束后停止实验，脱颈椎处死小鼠并称重，剥取肿瘤并称重，计算抑瘤率：抑瘤率％＝[1-(给药组平均瘤重/阴性组平均瘤重)]×100％。采用免疫组化SP法检测肿瘤组织中PD-1/PD-L1阳性的表达率结果见表4。
表4各实验组对Opdivo耐药性乳腺癌小鼠移植瘤瘤重、抑瘤率及 PD-1/PD-L1阳性表达率的影响
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，因此依本发明权利要求所作的等同变化，仍属本发明所涵盖的。

Claims (10)

1.一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物包含有效治疗量的有效组分，以及药学上可接受的载体，该有效组分包括有柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌。
2.根据权利要求1所述的一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌的质量比为1：0.5～1：30。
3.根据权利要求2所述的一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌的质量比为1：1～1：10。
4.根据权利要求3所述的一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其特征在于：所述柳氮磺胺吡啶和纳米氧化锌的质量比为1：4。
5.根据权利要求1所述的一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其特征在于：该药物组合物的制剂形式为注射制剂。
6.根据权利要求1所述的一种提高抗肿瘤药物敏感性的药物组合物，其特征在于：所述抗肿瘤药物为化疗药物、分子靶向药物或免疫治疗药物，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物或紫杉烷类抗肿瘤药物，所述分子靶向药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，所述免疫治疗药物为PD-1/PD-L1抑制剂。
7.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于：包括权利要求1-6之一所述的药物组合物和抗肿瘤药物。
8.根据权利要求7所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于：所述药物组合物中有效组分与抗肿瘤药物的质量比为1：0.1～1：10。
9.根据权利要求7所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于：所述肿瘤为乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、胶质瘤、前列腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌或宫颈癌；所述抗肿瘤药物为化疗药物、分子靶向药物或免疫治疗药物，所述化疗药物为铂类抗肿瘤药物或紫杉烷类抗肿瘤药物，所述分子靶向药物为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，所述免疫治疗药物为PD-1/PD-L1抑制剂。
10.根据权利要求7所述的抗肿瘤联合用药物，其特征在于：铂类抗肿瘤药物为顺铂、卡铂或环铂，所述紫杉烷类抗肿瘤药物为紫杉醇、多西他赛或卡巴他赛；所述的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂为吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼，所述的PD-1/PD-L1抑制剂为Opdivo或Tecentriq。
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