MX2013009955A - Metodo para la administracion de un inhibidor de gamma secretasa. - Google Patents
Metodo para la administracion de un inhibidor de gamma secretasa.Info
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Abstract
Se proveen nuevos regímenes de dosificación para el inhibidor de gamma secretasa 2,2-Dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b, d]azepin-7-yl)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida que maximiza la actividad anti-tumor en tanto que mantienen niveles de toxicidad aceptables.
Description
MÉTODO PARA LA ADMINISTRACIÓN DE UN INHBIDOR DE GAMMA
SECRETASA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención es concerniente con métodos de administración mejorados del inhibidor de gamma secretasa 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida (compuesto A) en el tratamiento de cáncer. En particular, la invención es concerniente con métodos de administración mejorados del "compuesto A" que proveen efectos antineoplásicos deseables con una toxicidad de nivel tolerable. Los métodos de la invención están caracterizados por administrar el compuesto A en una variedad de horarios en diferentes días por ciclo.
El cáncer es una enfermedad caracterizada por proliferación incontrolada. Se están haciendo avances en el entendimiento de las señales que activan el cáncer. Durante el desarrollo y remodelado del tejido las células madre pluripotentes sirven como la fuente para diferenciar células para dar surgimiento a tipos de células especializadas no proliferantes. Se está aclarando un enlace entre las características de estas células madre y la proliferación rápida incontrolada de los tumores. Uno de los ejes de señalización de desarrollo mayores es la ruta de Notch. La señalización de Notch regula el destino de la célula al moderar la diferenciación de células progenitoras durante el
desarrollo y auto-renovación de células madre pluripotentes adultas. La ruta de Notch funciona para mantener las células progenitoras en un estado proliferante rápidamente pluripotente . La ruta de Notch juega un papel importante en la diferenciación de desarrollo y procesos de hematopoyesis y linfopoyesis . Está involucrada en la generación, proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas durante el desarrollo embriónico.
La amplificación del gen de Notch, translocación cromosomal o mutaciones conducen a señalización de Notch elevada, impartiendo mediante esto una ventaja de crecimiento de tumor al mantener a las células de tumor en un estado proliferativo semejante a célula madre. Por consiguiente, hay una correlación muy fuerte entre la mutación en la ruta de señalización de Notch y la patogénesis de malignidades.
Las proteínas de Notch, representadas por cuatro homólogos en mamíferos (Notchl, Notch2, Notch3 y Notch4), interactúan con ligandos semejante a delta 1, semejante a delta 3, semejante a delta 4, Jagged 1 y Jagged 2. Después del enlace del ligando, los receptores de Notch son activados mediante eventos de escisión proteolíticos seriales que incluyen escisión intramembranosa regulada por ?-secretasa. Tal Notch ?-secretasa procesada se vuelve activa como una forma llamada "Notch intrecellar" (ICN) . La ICN se transloca al núcleo y forma parte de un complejo de transición grande
que involucra el regulador de transcripción de CSL (CBF-1, Supresor de calvicie, Lag) alterando directamente la expresión genes proliferación- y diferenciación-específicos clave .
El inhibidor de gamma-secretasa 2, 2-Dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d]azepin-7-yl)-N'-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil) -malonamida (revelada en WO 2005/023772 como útil para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer) es una molécula antagonista pequeña administrada oralmente, soluble en agua de ?-secretasa, una enzima clave en el procesamiento proteolítico de intra-membrana de varios receptores de señalización, incluyendo Notch, proteína precursora amiloide (APP) , CD44 y Her4. El bloqueo de la señalización de Notch vía inhibición de ?-secretasa produce un crecimiento más leto, fenotipo menos transformado en células de cáncer humanas in vivo.
El uso del compuesto A en el tratamiento de cáncer es revelado en WO 2009/087130. La presente invención revela un régimen de dosificación específico para el cumplimiento mejorado del paciente, en particular al mantener los efectos antineoplásicos deseables del compuesto A con una toxicidad de nivel tolerable.
Por consiguiente, en una modalidad, la presente invención es concerniente con un método de tratamiento de un paciente que sufre de cáncer, en particular un cáncer de
tumor sólido, que comprende administrar al paciente un compuesto de fórmula:
o una sal acceptable farmacéuticamente del mismo, enseguida de un horario del régimen de fármaco seleccionado del grupo que consiste de:
(a) de alrededor de 120 mg a alrededor de 270 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 3 días si; 4 días no; por 2 semanas, cada 3 semanas, 6 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas;
(b) de alrededor de 80 mg a alrededor de 130 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 7 días si; 14 días no; cada 3 semanas, 7 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas;
(c) de alrededor de 10 mg a alrededor de 270 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, por 1 día si; 1 día no, cada 3 semanas, 11 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas;
(d) de alrededor de 30 mg a alrededor de 1, 300 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable
farmacéuticamente del mismo, por 1 día si; 6 días no; cada 3 semanas, 3 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas;
(e) de alrededor de 10 mg a alrededor de 600 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, por 1 dia si; 2 días no; luego 1 día si; 3 días no; cada 3 semanas, dosificación de 6 días en un ciclo de 3 semanas y
(f) de alrededor de 5 mg a 400 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, por 5 días si; 2 días no; cada 3 semanas, 15 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
En otra modalidad, la presente invención es concerniente con el compuesto A para uso en el tratamiento de cáncer, caracterizado por la administración del compuesto A, de acuerdo con el régimen de dosificación (a) a (f), como se revela anteriormente.
En todavía otra modalidad, la presente invención es concerniente con el uso del compuesto A para la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer, caracterizado porque dicho compuesto A es administrado de acuerdo con cualquiera del régimen de dosificación (a) a (f) como se revela anteriormente.
En todavía otra modalidad de la presente invención, el cáncer es un tumor sólido, tal como por ejemplo cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de pecho en sus varios
subtipos, cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, melanoma, varios sarcomas y tumores de cerebro primarios .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Como se usa en la presente, el término "Compuesto A" o "compuesto de fórmula (A)" se referirá a la 2 , 2-dimetil-N-( (S) -6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-yl ) -N ' -(2 , 2 , 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. El compuesto tiene la siguiente estructura:
Como se usa en la presente, el término "anti-neoplásico" significa inhibir o impedir el desarrollo, maduración o proliferación de células malignas.
El término "terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de fármaco o combinación o composición, que es efectiva para producir un efecto terapéutico deseado después de la administración a un paciente, por ejemplo, para desviar el crecimiento o dar como resultado encogimiento de un tumor canceroso.
El término "q3w" significa cada 3 semanas.
"Indice terapéutico" es un término bien reconocido del arte y es un parámetro importante en la selección de agentes anti-cáncer para pruebas clínicas. El índice terapéutico toma en consideración la eficacia, farmacocinética, metabolismo y biodisponibilidad de los agentes anti-cáncer. Véase, por ejemplo, J. Nati. Cáncer Inst. 81(13): 988-94 (Julio 5, 1989) .
El término "aceptable farmacéuticamente", tal como portador, excipiente, etc., aceptable farmacéuticamente, significa aceptable farmacológicamente y sustancialmente no tóxico al sujeto al cual el compuesto particular es administrado. El término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a sales de adición de ácido convencionales o sales de adición de base convencionales que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la presente invención y son formados a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos apropiados. Las sales de adición de ácido de muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, acido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y aquellas derivadas de ácidos orgánicos, tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y los semejantes. Las sales de
adición de base incluyen aquellas derivadas de hidróxido de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . El término "éster aceptable farmacéuticamente" de un compuesto significa un compuesto esterificado convencionalmente que tiene un grupo carboxilo, tales ésteres retienen la efectividad biológica y propiedades del compuesto.
La modificación de un compuesto farmacéutico (esto es, fármaco) a una sal es una técnica bien conocida para los químicos farmacéuticos para obtener estabilidad física y química, hidroscopicidad y solubilidad mejorada de los compuestos. Véase, por ejemplo, See, e.g. , H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ( 6a . Edición, 1995 ) en pp. 196 y 1456-1457 .
El término "control de tumor" significa que el tamaño del tumor ya sea ha disminuido o no se ha incrementado por los criterios definidos y en general aceptados: por ejemplo, la suma de las dimensiones más largas de las lesiones de tumor mensurables no se ha incrementado por 20% o más, en comparación con la línea de referencia o con la dimensión más corta de aquella lesión obtenida post-tratamiento (RECIST = Criterios de evaluación de respuesta de tumores sólidos, reglas 1 . 1 publicada en enero de 2009 ) o para lesiones de tumor., específicas, tales como aquellas relacionadas con linfoma y/o metástasis intra-craniales de tumores sólidos, la
suma de los productos de los diámetros perpendiculares de lesiones mensurables no se ha incrementado por 25% o más de la linea de referencia o de la última medición. (Véase, por ejemplo, Organización Mundial de la Salud ("OMS") Manual para reportar resultados de tratamiento de cáncer, Ginebra (1979) .
En ciertas instancias, los criterios para las mediciones de tumor volumétricas (tridimensionales = 3D) podrían ser aplicados (por ejemplo, para las lesiones metastáticas del cerebro) .
"Volumen del tumor (en milímetros cúbicos)" por propósitos de medir el tamaño del tumor, es calculado usando la fórmula de elipsoide:
(D x (d2))/2
en donde "D" representa el diámetro grande del tumor y "d" representa el diámetro pequeño.
El término "auto-inducción" significará una promoción del propio metabolismo del compuesto por el compuesto A que induce la actividad de la(s) enzima (s) metabolizante ( s ) de CYP450 relevante (s) .
En las primeras dos modalidades de la invención, ambos de los horarios 3-4 (3 días sí; 4 días no; por 2 semanas, cada 3 semanas) (A) como el horario de 7-14 (7 días sí; 14 días no; cada 3 semanas) (B) contienen semanas de reposo en el ciclo de 3 semanas. Esto permitirá la recolección de datos de PD usando estos dos horarios. Estos dos horarios (A y B)
incluyen 6 y 7 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas, respectivamente .
En todavía otra modalidad de la invención, el horario 1-1 (1 día sí; 1 día no, cada 3 semanas) (horario C) provee un horario simple y es relevante considerando que la vida media terminal promedio definida hasta ahora en una primera prueba fase I en marcha del compuesto A se reporta que es de 42.2 horas (intervalo entre 10 a 93 horas) . Este horario (C) incluye 11 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
En otra modalidad de la invención, el horario 1-6 (1 día sí; 6 días no; cada 3 semanas) (horario D) determinará la relevancia de una administración semanal del compuesto A. Debido a que no incluye ninguna dosificación consecutiva, este régimen simple debe minimizar el riesgo de auto-inducción. Además, debe permitir la determinación del efecto de la concentración máxima (Cmax) sobre la toxicidad y eficacia. Incorpora 3 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas .
En otra modalidad de la invención, el horario 1-2-1-3 (1 día sí; 2 días no; luego 1 día sí; 3 días no; cada 3 semanas) (horario E) representa un régimen intermitente intermedio entre el horario 1-6 y el horario 1-1. Integra la administración del compuesto A dos veces a la semana para limitar el riesgo de auto-inducción mientras que incrementa la exposición sistemática con respecto al horario 1-6.
Incluye 6 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
En otra modalidad de la invención, el horario de 5-2 (5 días si; 2 días no; cada 3 semanas) (horario F) representa el horario más intenso de dosis a ser probado en este estudio. En este horario (F), los pacientes serán dosificados por 5 días consecutivos con 2 días no cada semana, sin ninguna semana de reposo. Se acerca a un horario de administración continua que fue investigado con éxito en un modelo preclinico (Teachey, Seif et al. 2008). Además, permitirá la determinación de seguridad de un régimen que podría ser usado concomitantemente con tratamiento de radiación. Incluye 15 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
Aunque los diferentes horarios de dosificación (A a F) incluyen números incrementados de días de dosificación (de 3 a 15 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas), las dosis de fármaco iniciales serán adaptadas de tal manera que la intensidad de dosis del compuesto A dado en un ciclo de 3 semanas no excede la ofrecida por el horario 3-4 a la dosis segura más alta probada hasta ahora (270 mg/día * 6 días de dosificación cada 3 semanas en el horario 3-4). Si es considerada segura, entonces se efectuará el escalamiento de dosis a intensidades de dosis en y por encima de aquellas dadas en el horario 3-4 a 270 mg/día. Por razones de seguridad, los primeros cohortes de pacientes reclutados en los horarios C, D, E y F serán tratados con dosis más bajas
(nivel de dosis 1; 14% a 37% de intensidad de dosis del horario 3-4 a 270 mg) . Luego, en los cohortes subsecuentes, la dosis será escalada por 50% - 100%.
La invención es ahora ilustrada por los siguientes ejemplos que no pretenden de ninguna manera limitar el alcance de las reivindicaciones presentes.
EJEMPLOS
El objetivo del experimento 1 en la tabla del ejemplo 1 fue comparar seis nuevos horarios de dosificación del compuesto A con diferentes horarios clínicos a diferentes niveles de dosis y determinar los parámetros de seguridad del tratamiento, eficacia, PK y PD.
Ejemplo 1
Tabla 1. Horarios de administración y niveles de dosis de fármaco
Se pueden agregar más pacientes como sea necesario.
En el estudio clínico anterior se investigan los parámetros de seguridad, eficacia , PK y PD de seis horarios de administración intermitentes del compuesto A.
Los pacientes reclutados en el estudio anterior tienen una variedad de tumores , incluyendo tumores sólidos tales como tumores de cáncer de pulmón de célula no .pequeña, varios
subtipos de cáncer de pecho, cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer pancreático, melanoma, varios sarcomas y tumores de cerebro primarios. También se incluyen pacientes con cáncer de sangre tal como leucemia.
Claims (11)
1. El compuesto de fórmula: o una sal aceptable farmáceuticamente del mismo para uso en el tratamiento de cáncer, caracterizado por la administración de dicho compuesto (A) de acuerdo con un régimen seleccionado del grupo que consiste de: (a) de alrededor de 120 mg a alrededor de 270 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 3 dias si; 4 días no; por 2 semanas, cada 3 semanas, 6 dias de dosificación en un ciclo de 3 semanas; (b) de alrededor de 80 mg a alrededor de 130 mg del compuesto (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 7 dias si; 14 dias no; cada 3 semanas, 7 dias de dosificación en un ciclo de 3 semanas; (c) de alrededor de 10 mg a alrededor de 270 mg del compuesto de fórmula (A) o sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 día si; 1 día no, cada 3 semanas, 11 dias de dosificación en un ciclo de 3 semanas; (d) de alrededor de 30 mg a alrededor de 1, 300 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 día si; 6 días no; cada 3 semanas, 3 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas; (e) de alrededor de 10 mg a alrededor de 600 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 dia si; 2 días no; luego 1 día si; 3 días no; cada 3 semanas, 6 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas y (f) de alrededor de 5 mg a alrededor de 400 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 5 días si; 2 días no; cada 3 semanas, 15 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
2. El compuesto (A) para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto (A) es administrado de alrededor de 120 mg a alrededor de 270 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 3 días si; 4 días no; por 2 semanas, cada 3 semanas, 6 días de dosificación por un ciclo de 3 semanas.
3. El compuesto (A) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto (A) es administrado de alrededor de 80 mg a alrededor de 130 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 7 días si; 14 días no; cada 3 semanas, 7 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
4. El compuesto (A) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto (A) es administrado de alrededor de 10 mq a alrededor de 270 mq del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 día si; 1 día no; cada 3 semanas, 11 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
5. El compuesto (A) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto (A) es administrado de alrededor de 30 mg a alrededor de 1, 300 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 día si; 6 días no; cada 3 semanas, 3 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
6. El compuesto (A) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto (A) es administrado de alrededor de 10 mg a alrededor de 600 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 día sí; 2 días no; luego 1 día sí; 3 días no; cada 3 semanas, 6 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
7. El compuesto (A) para uso de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dicho compuesto (A) es administrado de alrededor de 5 mg a alrededor de 400 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 5 días sí; 2 días no; cada 3 semanas, 15 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
8. El compuesto (A) para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido.
9. El uso del compuesto de fórmula: o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de cáncer, caracterizado por la dosificación de dicho compuesto (A) de acuerdo con un régimen de dosificación seleccionado de: (a) de alrededor de 120 mg a alrededor de 270 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 3 días si; 4 días no; por 2 semanas, cada 3 semanas, 6 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas o (b) de alrededor de 80 mg a alrededor de 130 mg del compuesto (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 7 días si; 14 días no; cada 3 semanas, 7 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas; (c) de alrededor de 10 mg a alrededor de 270 mg del compuesto de fórmula (A) o sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 día si; 1 día no, cada 3 semanas, 11 días de dosificación en un ciclo de 3 semanas; (d) de alrededor de 30 mg a alrededor de 1, 300 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 día si; 6 días no; cada 3 semanas, 3 dias de dosificación en un ciclo de 3 semanas; (e) de alrededor de 10 mg a alrededor de 600 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 1 dia si; 2 dias no; luego 1 dia si; 3 dias no; cada 3 semanas, 6 dias de dosificación en un ciclo de 3 semanas o (f) de alrededor de 5 mg a alrededor de 400 mg del compuesto de fórmula (A) o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo por 5 dias si; 2 dias no; cada 3 semanas, 15 dias de dosificación en un ciclo de 3 semanas.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el cáncer es un tumor sólido.
11. Los nuevos métodos, composiciones y usos sustancialmente como se revela en la presente.
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