MX2013004924A - Combinacion de bevacizumab y 2,2-dimetil-n((s)-6-oxo-6,7-dihidro-5 h-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-n'-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malo namida para el tratamiento de desordenes proliferativos. - Google Patents
Combinacion de bevacizumab y 2,2-dimetil-n((s)-6-oxo-6,7-dihidro-5 h-dibenzo[b,d] azepin-7-il)-n'-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malo namida para el tratamiento de desordenes proliferativos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a una terapia combinada de 2,2-dimetil-N-((S)-6-oxo-6,7-dihidro-5H-dibenzo[b,d]azepin-7-il)- N'-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propil)-malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma, y bevacizumab para tratar un paciente que sufre de un desorden proliferativo, en particular un tumor sólido, por ejemplo un tumor del cerebro.
Description
COMBINACIÓN DE BEVACIZUMAB Y 2 , 2-DIMETIL-N ( (S) -6-OXO-6 , 7- DIHIDRO-5H-DIBENZO[B,D] AZEPIN-7-IL) -N1 - (2 , 2 , 3 , 3 , 3- PENTAFLUORO-PROPIL) -MALONAMIDA PARA EL TRATAMIENTO DE
DESÓRDENES PROLIFERATIVOS CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una terapia combinada para tratar a un paciente que sufre de un desorden proliferativo .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal ant -VEGF que ha demostrado utilidad en el tratamiento de gliomas infiltrantes. Sin embargo, el uso a largo plazo de estos anticuerpos puede ser limitado debido a la adopción del fenotipo invasivo por células de tumor.
2, 2-Dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo
[b, d] azepin-7-il) - ' -(2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro-propil) -malonamida se describe en WO 2005/023772 como útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. También se conoce que es un inhibidor potente y selectivo de ?-secretasa, una enzima clave responsable por la disociación y activación de receptores Notch. La ruta Noten se conoce que tiene un papel para mediar invasión. Además, la alteración de señalización Notch debido a amplificación de genes, translocación cromosomal o mutaciones, se ha implicado en muchos tipos de cánceres incluyendo leucemia, medulo- y glioblastoma,
carcinoma de mama, cáncer de cabeza y cuello y carcinoma pancreático. Evidencia preclínica ha mostrado que bloqueos de señalización Notch a través de inhibición de la actividad proteolítica de ?-secretasa resulta en frenar el crecimiento de tumor en modelos de xenoinjertos de ratón.
Compendio de la Invención
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende como agente activo, 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-???-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para utilizar en el tratamiento de un desorden proliferativo, en donde el tratamiento comprende administrar la composición en combinación con una segunda composición que comprende, como un agente activo, bevacizumab; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como un agente activo, bevacizumab para uso en el tratamiento de un desorden proliferativo, en donde el tratamiento comprende administrar la composición en combinación con una segunda composición que comprende, como agente activo, 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7- il) - ' - (2,2,3,3,3 -pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la
misma,- las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
La presente invención también proporciona un método para tratar un paciente que sufre de un desorden proliferativo, que comprende administrar al paciente: (A) un primer componente que comprende, como agente activo, 2,2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma; y (B) un segundo componente que comprende, como agente activo bevacizumab; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
La presente invención también proporciona un equipo que comprende: (A) un primer componente que comprende, como agente activo, 2 , 2 -dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma; y (B) un segundo componente que comprende, como agente activo, bevacizumab .
La presente invención además proporciona una composición que comprende: (A) un primer componente que comprende, como agente activo, 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N'-(2,2,3,3, 3 -pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma; y (B) un segundo componente que comprende, como agente activo, bevacizumab.
Además, la presente invención proporciona un uso de 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - '- (2,2,3,3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma, y bevacizumab para el tratamiento de un desorden proliferatxvo .
La presente invención además proporcion un uso de 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma, y bevacizumab para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden proliferativo .
Más específicamente, la presente invención proporciona :
(1) Un método para tratar un paciente que sufre de un desorden proliferativo, que comprende administrar al paciente: (A) un primer componente que comprende, como agente activo, 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-???-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N1 - (2, 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma; y (B) un segundo componente que comprende, como agente activo, bevacizumab; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del
desorden proliferativo .
(2) Método de conformidad con (1) , en donde el paciente es un humano.
(3) Método de conformidad con (1) ó (2) caracterizado porque el desorden proliferativo es un tumor sólido .
(4) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(3) caracterizado porque el desorden proliferativo es tumor del cerebro.
(5) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(4) caracterizado porque el desorden proliferativo es un glioma .
(6) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(5) caracterizado porque 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2,2,3,3, 3 -pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma, se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg.
(7) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(6) caracterizado porque 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo- 6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - '- (2,2,3,3, 3 -pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma, se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una
cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg.
(8) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(7) caracterizado porque 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -?·- (2,2,3,3, 3-pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8,
9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg.
(9) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(8) caracterizado porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] zepin-7-il) -N1 -(2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma, se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9,
10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg.
(10) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(9) caracterizado porque bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg una vez cada dos semanas.
(11) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(10) caracterizado porque bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada dos semanas .
(12) Método de conformidad con cualquiera de (1) a
(11) caracterizado porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se administra en una forma de dosis oral.
(13) Método de conformidad con cualquiera de (1) a (12) caracterizado porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo- 6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' -(2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro -propil) -malonamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en la forma de una tableta.
(14) Método de conformidad con cualquiera de (1) a (13) caracterizado porque bevacizumab se administra en la forma de una infusión.
(15) Método de conformidad con (1) caracterizado porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - '-(2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro-propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg y bevacizumab se administra en una cantidad desde aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg una vez cada dos semanas.
(16) Método de conformidad con (1) caracterizado porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - 1- (2,2,3,3, 3 -pentafluoro-propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y
24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg y bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada dos semanas .
(17) Un equipo que comprende: (A) un primer componente que comprende, como agente activo, 2 , 2-dimetil-N- ( (S) -6-???-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b,d] azepin-7-il) -N 1 - (2 , 2 , 3 , 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma; y (B) un segundo componente que comprende, como agente activo, bevacizumab.
(18) Un equipo de conformidad con (17) para utilizar en el tratamiento de un desorden proliferativo .
(19) Una composición que comprende: (A) un primer componente que comprende, como agente activo, 2 , 2 -dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N ' - (2 , 2 ,
3 , 3 , 3-pentafluoro-propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma; y (B) un segundo componente que comprende, como agente activo, bevacizumab.
(20) Una composición de conformidad con (19) , para utilizar en el tratamiento de un desorden proliferativo .
(21) El uso de 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N' -(2, 2,3, 3,3-pentafluoro-propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma, y bevacizumab para el tratamiento de un desorden proliferativo .
(22) El uso de 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' -(2,2,3, 3, 3-pentafluoro -propil) -raalonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma, y bevacizumab para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden proliferativo .
(23) La invención como se describió previamente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Como se emplea aquí, los siguientes términos tienen los significados establecidos a continuación.
Como se emplea aquí, el término "Compuesto I" se referirá a 2 , 2 -dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N ' - (2 , 2 , 3 , 3 , 3 -pentafluoro-propil) -malonamida. El compuesto tiene la estructura mostrada a continuación en la fórmula (I) ,
(1)
El término "antineoplástico" significa inhibir o evitar el desarrollo, maduración o proliferación de células malignas.
El término "área bajo la curva" (AUC = área under the curve) es el área bajo la curva en un trazo de concentración de fármaco en plasma contra el tiempo. AUC
representa la cantidad total del fármaco absorbido por el cuerpo, independientemente de la velocidad de absorción. Esto es útil para la supervisión terapéutica de fármacos. Medición de las concentraciones de fármacos en plasma de un paciente y cálculo de la AUC es útil para guiar la dosis de este fármaco. AUC se vuelve útil para conocer la concentración promedio sobre un intervalo de tiempo AUC/t. AUC en general se expresa como (masa*tiempo/volumen) , por ejemplo, ng-hr/ml.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una preparación estéril que está una forma tal que permita la actividad biológica del medicamento ser efectivo y que no contiene componentes adicionales que son inaceptablemente tóxicos a un sujeto al cual se administrará la formulación.
La expresión "farmacéutica aceptable," tales como portador, excipiente, etc., farmacéutico aceptable, significa aceptable farmacológico y sustancialmente no tóxico al sujeto al cual el compuesto particular se administra. La expresión "sal farmacéutica aceptable" se refiere a sales de adición de ácido convencionales o sales de adición base que retienen la efectividad biológica y propiedades de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos convenientes. Sales de adición de ácidos muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánico tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico y aquellas derivadas de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico y semejantes. Sales de adición base muestra incluyen aquellas derivadas de hidróxidos de amonio, potasio, sodio y amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio . La expresión "éster farmacéutico aceptable" o de un compuesto significa un compuesto convencionalmente esterificado que tiene un grupo carboxilo, del cual los ésteres retienen la efectividad y propiedades biológicas del compuesto. Modificación química de un compuesto farmacéutico (es decir, fármaco) en una sal, es una técnica bien conocida a los químicos farmacéuticos para obtener mejorada estabilidad física y química, higroscopicidad y solubilidad de compuestos. Ver, e.g., H. Ansel et . al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) at pp. 196 and 1456-1457.
El término "profármaco" se refiere a compuestos, que se someten a transformación antes de exhibir sus efectos f rmacológicos. La modificación química de fármacos para superar problemas farmacéuticos también se ha denominado "latencia de fármaco" . La latencia del fármaco es la modificación química de un compuesto biológicamente activo para formar un nuevo compuesto, que ante ataque enzimático in vivo liberará el compuesto precursor. Las alteraciones químicas de un compuesto precursor son tales que el cambio en propiedades fisicoquímicas afectará la absorción, distribución y metabolismo enzimático. La definición de latencia de fármaco también se ha extendido para incluir regeneración no enzimática del compuesto precursor. La regeneración se lleva a cabo como consecuencia de reacciones hidrolíticas , disociativas y otras no necesariamente mediadas por enzimas. Los términos profármacos, fármacos latentes y derivados bio-reversibles se emplean en forma intercambiable. Por inferencia, la latencia implica un elemento de retardo de tiempo o componente de tiempo involucrado en regenerar la molécula precursora bioactiva in vivo. El término profármaco en general que incluye derivados de fármacos latentes así como aquellas sustancias, que se convierten después de administración a la sustancia actual, que combina con receptores . El término profármaco es un término genérico para agentes, que se someten a biotransformación antes de exhibir sus acciones farmacológicas.
La expresión "cantidad terapéutica efectiva" significa una cantidad de fármaco, que es efectiva para producir un efecto terapéutico deseado ante administración a un paciente, por ejemplo, para detener el crecimiento, o resultado en el encogimiento de un tumor canceroso.
La expresión "índice terapéutico" es un parámetro importante en la selección de agentes anti cáncer para prueba clínica. índice terapéutico toma en consideración la eficacia, farmacocinéticos , metabolismo y biodisponibilidad de agentes anti cáncer. Ver, e.g., J. Nati. Cáncer inst. 81(13): 988-94 (july 5, 1989).
La expresión "control de tumor" significa que los diámetros perpendiculares de lesiones medibles no han aumentado en 25% o más de la ultima medición. Ver, e.g., World Health Organization ("WHO") Handbook for Reporting Results of Cáncer Treatment, Geneva (1979) .
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como un agente activo, 2,2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N'- (2,2,3,3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma, para utilizar en el tratamiento de un desorden proliferativo, en donde el tratamiento comprende administrar la composición en combinación con una segunda composición que comprende, como agente activo, bevacizumab; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende, como agente activo, bevacizumab para utilizar en el tratamiento de un desorden
proliferativo, en donde el tratamiento comprende administrar la composición en combinación con una segunda composición que comprende, como un agente activo, 2 , 2-dimetil-n- ( (s) -6-oxo-6, 7-dihidro-5h-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -n' -(2,2, 3,3,3-pentafluoro-propil) -malonamida, o una sal farmacéutica aceptable de la misma; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
La presente invención también se refiere a un método para tratar un paciente que sufre de un desorden proliferativo, que comprende administrar al paciente: (A) un primer componente que comprende, como agente activo, Compuesto I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo; y (B) un segundo componente que comprende, como agente activo, bevacizumab; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
Tratamiento de un desorden proliferativo se entenderá que incluye mantener o disminuir el tamaño de tumor, inducir regresión del tumor (ya sea parcial o completa) , inhibir crecimiento de tumor, y/o incrementar la duración de la vida de un paciente que sufre del desorden.
En una modalidad de la presente invención, el paciente es un humano.
En una modalidad de la invención, el desorden proliferativo es un tumor sólido, por ejemplo un tumor del cerebro. En una modalidad de la invención, el desorden es un glioma, por ejemplo, un glioma maligno. Ejemplos de estos desordenes incluyen glioblastoma, astrocitoma anaplástico, oligodendroglioma anaplástico, y oligoastrocitoma anaplástico mixto .
Como se estableció anteriormente, cada uno de los agentes activos administrados en el método anteriormente mencionado se administra en una cantidad tal que su combinación es terapéutica efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
Las dosis pueden ser administradas de acuerdo con cualquier programa de dosis determinado por el médico de acuerdo con los requerimientos del paciente. Por ejemplo, las dosis de cada uno de los dos componentes pueden administrarse en dosis sencillas o divididas sobre un periodo de varios días, o alternando programas diarios.
En una modalidad, el compuesto I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra en un programa de tratamiento que se repite cada veintiocho días (un ciclo de 28 días) cada veintiún días (un ciclo de 21 días) o tan pronto como se permita por la recuperación de la toxicidad, por tanto tiempo como el tumor esté bajo control y el paciente tolere el régimen o la regresión del tumor. En una modalidad, estos ciclos de tratamiento se repiten por un total de hasta aproximadamente ocho ciclos.
En una modalidad, el Compuesto I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días. En otra modalidad, el Compuesto I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez por día los días 1, 2, 3, 8, 9, y 10 de un ciclo de 21 días. Todavía en otra modalidad, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo, se administra una vez al día los días 1-7 de un ciclo de 21 días. Todavía en otra modalidad, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, y 21 de un ciclo de 21 días. Todavía en otra modalidad, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 8, y 15 de un programa de 21 días. Todavía en otra modalidad, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 4, 8, 11, 15, y 18 de un ciclo de 21 días. Todavía en otra modalidad, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo, se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 4, 5, 8, 9, 10, 11, 12, 15, 16, 17, 18, y 19 de un ciclo de 21 días.
En una modalidad, cada administración del Compuesto I o su sal farmacéutica aceptable está en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg.
En una modalidad, bevacizumab se administra una ve2 cada tres semanas. En otra modalidad, bevacizumab se administra una vez cada dos semanas.
En una modalidad, cada administración de bevacizumab está en una cantidad desde aproximadamente 1 ug/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 1 µ?/kg a aproximadamente 50 mg/kg, de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, o aproximadamente 10 mg/kg.
En una modalidad, bevacizumab se administra una vez cada dos semanas en una cantidad de aproximadamente 3 mg/kg. En una modalidad adicional, bevacizumab se administra una vez cada dos semanas en una cantidad de aproximadamente 5 mg/kg. En otra modalidad, bevacizumab se administra una vez cada dos semanas en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg. Todavía en otra modalidad, bevacizumab se administra una vez cada tres semanas en una cantidad de aproximadamente 15 mg/kg.
Los niveles de dosis de cada uno de los componentes pueden modificarse por un médico para ser inferiores o superiores que lo establecido aquí, dependiendo de las necesidades del paciente y la reacción del paciente al tratamiento .
En una modalidad de la presente invención, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg y bevacizumab se administra una vez cada dos semanas (por ejemplo, los días l(+2 días) y 15 (+2 días)) en una cantidad desde aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
En otra modalidad de la presente invención, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg y bevacizumab se administra una vez cada dos semanas (por ejemplo, los días l(+2 días) y 15 (+2 días)) en una cantidad desde aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
En otra modalidad de la presente invención, el Compuesto I, o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día a los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg y bevacizumab se administra una vez cada dos semanas (por ejemplo, los días l(+2 días) y 15 (+2 días)) en una cantidad desde aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
En otra modalidad de la presente invención, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg y bevacizumab se administra una vez cada dos semanas (por ejemplo, los días l(+2 días) y 15 (+2 días)) en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg.
En otra modalidad de la presente invención, el
Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg y bevacizumab se administra una vez cada dos semanas (por ejemplo, los días l(+2 días) y 15 (±2 días)) en una cantidad desde aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg.
En otra modalidad de la presente invención, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg y bevacizumab se administra una vez cada dos semanas (por ejemplo, los días l(+2 días) y 15 (±2 días)) en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg.
En una modalidad, el Compuesto I o una sal farmacéutica aceptable del mismo está en una forma de dosis unitaria oral farmacéutica por ejemplo una tableta. En una modalidad, la tableta puede ser una tableta de 1 mg, una de 10 mg o una de 20 mg.
En una modalidad, bevacizumab se administra como una infusión. La infusión puede ser por ejemplo durante el curso de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 60 minutos, o aproximadamente 90 minutos.
El tratamiento con cualquier agente puede ser sostenido hasta que ocurre una deseada supresión de síntomas de la enfermedad o siempre que el cáncer permanece bajo control .
La presente invención también se refiere al uso de 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2, 3, 3,' 3 -pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma y bevacizumab para el tratamiento de un desorden proliferativo .
La presente invención además se refiere al uso de 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2, 3, 3, 3 -pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma y bevacizumab para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden proliferativo .
Ejemplos
Ejemplo 1
Sobre un ciclo de cuatro semanas (28 días) los pacientes reciben 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzo[b, d] azepin-7-il) -N1 - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida oralmente los días 1-3, 8-10, 15-17, y 22-24 a 5 mg, 10 mg, o 20 mg por dosis y bevacizumab a 10 mg/kg los días l(+2 días) y 15 (+2 días) por infusión intravenosa. La primera dosis de bevacizumab se da durante 90 minutos. De ser bien tolerada, la segunda dosis se da durante 60 minutos. Si esta dosis es bien tolerada, entonces todas las infusiones subsecuentes de bevacizumab (por ejemplo, en ciclos adicionales) pueden administrarse durante 30 minutos.
El ciclo de tratamiento se repite hasta progreso de la enfermedad o hasta desarrollo de toxicidades significantes .
Claims (18)
1. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - 1 - (2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma, para utilizar en el tratamiento de un desorden proliferativo, en donde el tratamiento comprende administrar la composición en combinación con una segunda composición que comprende, como agente activo, bevacizumab; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéuticamente efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
2. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende como agente activo, bevacizumab para utilizar en el tratamiento de un desorden proliferativo, en donde el tratamiento comprende administrar la composición en combinación con una segunda composición que comprende como agente activo, 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6, 7 -dihidro-5H-dibenzotb, d] azepin-7-il) - ' - (2,. 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma; las cantidades de los agentes activos son tales que su combinación es terapéuticamente efectiva en el tratamiento del desorden proliferativo .
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el desorden proliferativo es un tumor sólido.
4. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el desorden proliferativo es un tumor del cerebro.
5. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 4, caracterizada porque el desorden proliferativo es un glioma.
6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - 1 - (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez por día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg.
7. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-oxo-6 , 7 -dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N1 - (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg.
8. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg.
9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin- 7-il) -N ' - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg.
10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizada porque bevacizumab se administra en una cantidad desde aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg una vez cada dos semanas .
11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada dos semanas.
12. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra en una forma de dosis oral.
13. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) - ' - (2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra en la forma de una tableta.
14. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizada porque bevacizumab se administra en la forma de una infusión.
15. La composición f rmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-0x0-6 , 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N ' - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg y bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg una vez cada dos semanas .
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N 1 - (2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma se administra una vez al día los días 1, 2, 3, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 22, 23, y 24 de un ciclo de 28 días en una cantidad desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 20 mg y bevacizumab se administra en una cantidad de aproximadamente 10 mg/kg una vez cada dos semanas .
17. Una composición que comprende: (A) un primer componente que comprende como agente activo, 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N 1 - (2, 2, 3, 3, 3 -pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma; y (B) un segundo componente que comprende como agente activo, bevacizumab.
18. El uso de 2, 2-dimetil-N- ( (S) -6-OXO-6, 7-dihidro-5H-dibenzo [b, d] azepin-7-il) -N' - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoro-propil) -malonamida o una sal farmacéutica aceptable de la misma, y bevacizumab para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un desorden proliferativo.
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