CN103221050A - 用于治疗增生性障碍的贝伐单抗与2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂*-7-基)-N`-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺的组合 - Google Patents
用于治疗增生性障碍的贝伐单抗与2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂*-7-基)-N`-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺的组合 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗患有增生性障碍的患者的联用疗法。
背景技术
贝伐单抗为抗-VEGF单克隆抗体，其在治疗浸润性胶质瘤(gilomas)中的用途已得到证实。然而，这种抗体的长期使用可能由于肿瘤细胞采用侵袭性表型而受到限制。
2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺披露在WO2005/023772中，其用于治疗阿尔茨海默氏病。还已知所述化合物是γ-分泌酶的有效且选择性抑制剂，所述γ-分泌酶为负责刻缺蛋白(Notch)受体裂解和激活的重要酶。已知所述刻缺蛋白途径在介导侵袭中发挥作用。此外，由于基因扩增、染色体易位或突变导致的刻缺蛋白信号传导失调已牵涉在多种类型的癌症中，所述癌症包括白血病、成神经管细胞瘤和成胶质细胞瘤(medullo-and glioblastoma)、乳腺癌、头颈癌和胰腺癌。临床前证据已证明，通过抑制γ-分泌酶的蛋白水解活性阻断刻缺蛋白信号传导，而这制止了小鼠异种移植物模型中的肿瘤生长。
发明内容
本发明提供用于治疗增生性障碍的药物组合物，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种组合物联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的贝伐单抗；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
本发明还提供用于治疗增生性障碍的药物组合物，其包含作为活性剂的贝伐单抗，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种组合物联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
本发明还提供治疗患有增生性障碍的患者的方法，包括向所述患者给药:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
本发明还提供试剂盒，其包含:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗。
本发明进一步提供组合物，其包含:(A)第一组分，所述第一组分包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗。
此外，本发明提供2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗治疗增生性障碍的用途。
本发明进一步提供2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗在制备用于治疗增生性障碍的药物中的用途。
更具体地，本发明提供:
(1)治疗患有增生性障碍的患者的方法，包括向所述患者给药:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含贝伐单抗作为第二组分；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
(2)根据(1)的方法，其中所述患者为人类。
(3)根据(1)或(2)的方法，其中所述增生性障碍为实体瘤。
(4)根据(1)-(3)中任一项的方法，其中所述增生性障碍为脑肿瘤。
(5)根据(1)-(4)中任一项的方法，其中所述增生性障碍为胶质瘤。
(6)根据(1)-(5)中任一项的方法，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约100mg的量每天给药一次。
(7)根据(1)-(6)中任一项的方法，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约50mg的量每天给药一次。
(8)根据(1)-(7)中任一项的方法，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约25mg的量每天给药一次。
(9)根据(1)-(8)中任一项的方法，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约5mg至约20mg的量每天给药一次。
(10)根据(1)-(9)中任一项的方法，其中贝伐单抗的给药量为约5mg/kg至约15mg/kg，每两周一次。
(11)根据(1)-(10)中任一项的方法，其中贝伐单抗的给药量为约10mg/kg，每两周一次。
(12)根据(1)-(11)中任一项的方法，其中将2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐以口服剂型形式给药。
(13)根据(1)-(12)中任一项的方法，其中将2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐以片剂形式给药。
(14)根据(1)-(13)中任一项的方法，其中将贝伐单抗以输注剂(infusion)形式给药。
(15)根据(1)的方法，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约25mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的量每两周给药一次。
(16)根据(1)的方法，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约5mg至约20mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约10mg/kg的量每两周给药一次。
(17)试剂盒，其包含:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗。
(18)根据(17)的试剂盒，其用在增生性障碍的治疗中。
(19)组合物，其包含:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗。
(20)根据(19)的组合物，其用于治疗增生性障碍。
(21)2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗用于治疗增生性障碍的用途。
(22)2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗在制备用于治疗增生性障碍的药物中的用途。
(23)如前所述的发明。
发明详述
本申请使用的以下术语具有下述含义。
本申请使用的术语"化合物I"是指2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺。所述化合物具有下式(I)所示的结构，
术语"抗肿瘤的"是指抑制或阻止恶性细胞的发育、成熟或增生。
术语"曲线下面积"(AUC)为血浆中的药物浓度对时间的图中的曲线下面积。AUC表示身体所吸收的药物总量，而不论吸收速度。这对于药物的治疗性监测是有用的。测量患者血浆中的药物浓度并计算AUC对于指导该药物的剂量是有用的。AUC对于知晓历时一段时间的平均浓度即AUC/t是有用的。AUC通常被表示为(质量*时间/体积)例如ng-hr/ml。
术语"药物组合物"是指无菌制剂，该无菌制剂所采用的形式允许药物的生物活性有效并且不含有对将被给药所述制剂待的受试者具有不可接受毒性的额外组分。
术语“药用的”例如药用载体、赋形剂等是指对被给予具体化合物的受试者为药物可接受的并且基本无毒的。术语“药用盐”是指保留本发明化合物的生物学功效和性质并且是由适当的无毒有机酸或无机酸或无毒有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的那些盐和衍生自有机酸的那些盐，所述无机酸为例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸为例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱加成盐的实例包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那样盐。术语化合物的"药用酯"是指具有羧基的被常规酯化的化合物，所述酯保留所述化合物的生物学有效性和性质。将药用化合物(即，药物)化学修饰成盐，从而获得改进的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性和溶解度是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel et.al.,Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(6th Ed.1995)at pp.196and1456-1457。
术语“前药”是指在表现出它们药理学作用前经历转化的化合物。对药物进行化学修饰以克服药学问题也称作“药物潜伏化(drug latentiation)”。药物潜伏化是对生物活性化合物进行化学修饰以形成新的化合物，所述新的化合物在体内经酶攻击后会释放母体化合物。对母体化合物进行的化学改造是使物理化学性质上的变化影响吸收、分布和酶代谢。药物潜伏化的定义也已被延伸包括母体化合物的非酶性再生。再生因水解反应、分裂反应和不必须由酶介导的其它反应而发生。术语“前药”、“潜伏药”和“生物学可逆衍生物”可互换使用。根据推理，潜伏化暗含牵涉体内生物活性母体分子再生的时间滞后要素或时间组分(time component)。术语前药是广义的，因为其包括潜伏的药物衍生物以及那些在给药后被转化成与受体结合的实际物质的物质。术语前药是药物的通用术语，它们在经历生物转化后呈现出药理学作用。
术语"治疗有效量"是指在给药至患者后有效产生所期望的治疗作用的药物量，所述作用为例如阻止癌性肿瘤的生长或使癌性肿瘤萎缩。
术语"治疗指数"是选择用于临床试验的抗癌药物中的重要参数。治疗指数考虑到抗癌药物的效力、药代动力学、代谢和生物利用度。参见例如J.Natl.Cancer Inst.81(13):988-94(July5,1989)。
术语“肿瘤控制”是指从最后一次测量起，可测量病灶的垂直直径的增长未达25%或更多。参见，例如World Health Organization("WHO")Handbook forReporting Results of Cancer Treatment,Geneva(1979)。
本发明涉及用于治疗增生性障碍的药物组合物，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种药物组合联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的贝伐单抗，所述活性剂的量为使所述活性剂的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
本发明还涉及用在治疗增生性障碍中的药物组合物，其包含作为活性剂的贝伐单抗，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种组合物联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；所述活性剂的量为使所述活性剂的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
本发明还涉及治疗患有增生性障碍的患者的方法，所述方法包括向所述患者给药:(A)第一组分，其包含化合物I或其药用盐作为活性剂，和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗；所述活性剂的量为使所述活性剂的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
治疗增生性障碍应理解为包括维持或减小肿瘤尺寸、诱导肿瘤消退(部分消退或完全消退)、抑制肿瘤生长和/或增加患有所述障碍的患者的寿命。
在本发明的一个实施方案中，所述患者为人类。
在本发明的一个实施方案中，所述增生性障碍为实体瘤例如脑肿瘤。在本发明的一个实施方案中，所述障碍为胶质瘤例如恶性胶质瘤。所述障碍的实例包括成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、间变性少突胶质瘤(anaplasticoligodendroglioma)和混合型间变性少突星形细胞瘤(mixed anaplasticoligoastrocytoma)。
如上所述，在前述方法中，将被给药的每种活性剂以使所述活性剂的组合有效治疗所述增生性障碍的量来给药。
可根据由医师依据所述患者的需求确定的任意剂量方案来确定剂量。例如，可将所述两种组分中每一种的剂量在数天的时间内按单一剂量给药或按分份剂量给药或以每日方案给药。
在一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在以下治疗方案中给药，所述治疗方案每28天重复一次(28天周期)、每21天重复一次(21天周期)或在从毒性康复所允许的条件下尽快重复，持续时间为只要所述肿瘤受到控制并且所述患者耐受了所述方案或肿瘤消退。在一个实施方案中，将这些治疗周期重复总计最多约8个周期。
在一个实施方案中，化合物I或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天每天给药一次。在另一个实施方案中，化合物I或其药用盐在21天周期的第1、2、3、8、9和10天每天给药一次。在另一个实施方案中，化合物I或其药用盐在21天周期的第1-7天每天给药一次。在另一个实施方案中，化合物I或其药用盐在21天周期的第1、3、5、7、9、11、13、15、17、19和21天每天给药一次。在另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在21天方案的第1、8和15天每天给药一次。在另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在21天方案的第1、4、8、11、15和18天每天给药一次。在另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在21天方案的第1、2、3、4、5、8、9、10、11、12、15、16、17、18和19天每天给药一次。
在一个实施方案中，化合物I或其药用盐的每次给药量为约1mg至约100mg，约1mg至约50mg，约1mg至约25mg或约5mg至约20mg。
在一个实施方案中，将贝伐单抗每三周给药一次。在另一个实施方案中，将贝伐单抗每两周给药一次。
在一个实施方案中，贝伐单抗的每次给药量为约1μg/kg至约100mg/kg，约1μg/kg至约50mg/kg，约0.1mg/kg至约20mg/kg，从1mg/kg至约20mg/kg，约5mg/kg至约15mg/kg或约10mg/kg。
在一个实施方案中，贝伐单抗以约3mg/kg的量每两周给药一次。在另一个实施方案中，贝伐单抗以约5mg/kg的量每两周给药一次。在另一个实施方案中，贝伐单抗以约10mg/kg的量每两周给药一次。在另一个实施方案中，贝伐单抗以约15mg/kg的量每三周给药一次。
可由医师对每种组分的剂量水平进行改变，从而依据所述患者的需要和所述患者对所述治疗的反应使所述剂量水平低于或高于本申请所述的水平。
在本发明的另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约100mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的量每两周给药一次(例如，在第1天(+2天)和15(±2天))。
在本发明的另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约50mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的量每两周给药一次(例如，在第1天(+2天)和15(±2天))。
在本发明的另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约25mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的量每两周给药一次(例如，在第1天(+2天)和15(±2天))。
在本发明的另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约25mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约10mg/kg的量每两周给药一次(例如，在第1天(+2天)和15(±2天))。
在本发明的另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约5mg至约20mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的量每两周给药一次(例如，在第1天(+2天)和15(±2天))。
在本发明的另一个实施方案中，将化合物I或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约5mg至约20mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约10mg/kg的量每两周给药一次(例如，在第1天(+2天)和15(±2天))。
在一个实施方案中，化合物I或其药用盐为口服药用单位剂型例如片剂。在一个实施方案中，所述片剂可为1mg、10mg或20mg片剂。
在一个实施方案中，将贝伐单抗以输注剂的形式给药。所述输注可历时约30分钟、约60分钟或约90分钟。
可持续用任一种药物进行治疗直到发生所期望的对疾病症状的抑制或只要所述癌症始终在控制之下。
本发明还涉及2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗治疗增生性障碍的用途。
本发明进一步涉及2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗在制备用于治疗增生性障碍的药物中的用途。
具体实施方案
实施例1
历时4周(28天)的周期，使患者在第1-3、8-10、15-17和22-24天口服接受2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺，每次剂量为5mg、10mg或20mg，以及在第1天(+2天)和第15天(±2天)通过静脉输注接受10mg/kg的贝伐单抗。历时90分钟给予贝伐单抗的第一次剂量。如果良好耐受，则历时60分钟给予第二次剂量。如果该剂量是良好耐受的，则可历时30分钟给予随后所有的贝伐单抗输注(例如，在进一步的周期中)。
重复所述治疗周期直到疾病恶化或直到发展出显著的毒性。
Claims (17)
1.用于治疗增生性障碍的药物组合物，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种组合物联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的贝伐单抗；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
2.用于治疗增生性障碍的药物组合物，其包含作为活性剂的贝伐单抗，其中所述治疗包括将所述组合物与另一种组合物联合给药，所述另一种组合物包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂 
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；所述两种活性剂的量为使得它们的组合有效治疗所述增生性障碍的量。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述增生性障碍为实体瘤。
4.权利要求1-3中任一项的药物组合物，其中所述增生性障碍为脑肿瘤。
5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其中所述增生性障碍为胶质瘤。
6.权利要求1-5中任一项的药物组合物，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约100mg的量每天给药一次。
7.权利要求1-6中任一项的药物组合物，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约50mg的量每天给药一次。
8.权利要求1-7中任一项的药物组合物，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约25mg的量每天给药一次。
9.权利要求1-8中任一项的药物组合物，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或 其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约5mg至约20mg的量每天给药一次。
10.权利要求1-9中任一项的药物组合物，其中贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的量每两周给药一次。
11.权利要求1-10中任一项的药物组合物，其中贝伐单抗以约10mg/kg的量每两周给药一次。
12.权利要求1-11中任一项的药物组合物，其中将2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐以口服剂型形式给药。
13.权利要求1-12中任一项的药物组合物，其中将2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐以片剂形式给药。
14.权利要求1-13中任一项的药物组合物，其中贝伐单抗以输注剂形式给药。
15.权利要求1或2的药物组合物，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约1mg至约25mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约5mg/kg至约15mg/kg的量每两周给药一次。
16.权利要求1或2的药物组合物，其中2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐在28天周期的第1、2、3、8、9、10、15、16、17、22、23和24天以约5mg至约20mg的量每天给药一次，以及贝伐单抗以约10mg/kg的量每两周给药一次。
17.组合物，其包含:(A)第一组分，其包含作为活性剂的2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N’-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐；和(B)第二组分，其包含作为活性剂的贝伐单抗。
18. 2,2-二甲基-N-((S)-6-氧代-6,7-二氢-5H-二苯并[b,d]氮杂
-7-基)-N'-(2,2,3,3,3-五氟-丙基)-丙二酰胺或其药用盐和贝伐单抗在制备用于治疗增生性障碍的药物中的用途。
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