JP2003521497A

JP2003521497A - 癌のための組み合せ治療

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Publication number: JP2003521497A
Application number: JP2001555656A
Authority: JP
Inventors: ピータージェイ．ホウトン，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2003-07-15
Also published as: PT1251850E; DK1251850T3; DE60120917T2; CY1105564T1; DE60120917D1; US20030229112A1; EP1251850B1; WO2001054678A2; WO2001054678A3; EP1251850A2; CA2397523A1; MXPA02007242A; AU2001236529A1; ES2263591T3; ATE330600T1

Abstract

(57)【要約】癌に罹患したヒト患者を処置するための方法が提供され、この方法において、治療上の有効量のテモゾロミドおよびイリノテカンがこのような患者に投与される。（ａ）テモゾロミドの供給；（ｂ）イリノテカンの供給；（ｃ）癌患者に対するテモゾロミドおよびイリノテカンを投与するための印刷された指示書を備える医療用キットもまた提供される。別の局面において、テモゾロミドは、イリノテカンと組み合せて患者に投与される；すなわち、テモゾロミドおよびイリノテカンの投薬は、同じ処置サイクルの間、投与される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（発明の背景）癌治療の多くの進歩、癌の危険性を非常に低減し得る周知のライフスタイルの
変化、およびいくつかの癌が提供する初期の警告的な徴候にかかわらず、多数の
患者はなお、治癒または顕著な苦痛緩和の妥当な希望を少しでも提供し得る従来
の治療が利用可能でないために、癌を発達させる。

【０００２】テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）は、その抗腫瘍効果について公知
である。例えば、１つの研究において、臨床的な反応が、進行した黒色腫を有す
る患者の１７％において達成された（ＮｅｗｌａｎｄｓＥＳら，Ｂｒ．ＪＣ
ａｎｃｅｒ６５（２）２８７−２９１，１９９２）。別の研究において、臨床
的反応が、進行した黒色腫を有する患者の２１％において達成された（Ｊｏｕｒ
ｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，第１３巻，第４号１９
９５年４月，９１０〜９１３頁）。しかし、テモゾロミドは、常に有効であるわ
けではなく、用量限定的副作用（例えば、血液学的毒性、骨髄抑制、貧血、白血
球減少症など）を有する。

【０００３】イリノテカン（ＣＰＴ−１１としてもまた公知）もまた、抗癌性効果を有する
ことが公知である。例えば、米国特許第５，９５５，４６６号および同第４，６
０４，４６３号を参照のこと。しかし、この処置は、常に有効であるわけではな
く、投薬量および治療の継続期間に関連した過度の副作用（例えば、下痢）を時
折生じる。

【０００４】より高い反応率または低減された副作用、あるいはこれらの両方を伴う癌を処
置するための方法が必要である。（発明の要旨）本発明は、癌に罹患したヒト患者を処置するための方法を提供し、この方法は
、このような患者に、少なくとも一部の腫瘍反応をもたらすために十分な期間、
治療上有効な量のテモゾロミドおよびイリノテカンを投与する工程を包含する。
テモゾロミドは、イリノテカンと組み合せて患者に投与される；すなわち、テモ
ゾロミドおよびイリノテカンの投薬は、同じ処置サイクルの間、投与される。好
ましい投薬スケジュールは、以下に記載される。

【０００５】発明のさらに好ましい局面において、癌患者を処置するための医療用キットが
提供され、このキットは、以下：（ａ）テモゾロミドの供給；（ｂ）イリノテカンの供給；および（ｃ）癌患者にテモゾロミドおよびイリノテカンを投与するための印刷された指
示書、を備える。（詳細な説明）用語「テモゾロミド」とは、以下の式：

【０００６】

【化１】を有する化合物を意味することが意図される。

【０００７】テモゾロミドについての１つの化学名は、３，４−ジヒドロ−３−メチル−４
−オキソイミダゾ−［５，１−ｄ］１，２，３，４−テトラジン−８−カルボキ
シイミドである。テモゾロミドの合成は、周知である（例えば、Ｓｔｅｖｅｎｓ
ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８４，２７，１９６−２０１およびＷａｎｇ
ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９４，１６８７
−１６８８頁を参照のこと）。

【０００８】用語「イリノテカン」または「ＣＰＴ−１１」とは、以下の式：

【０００９】

【化２】を有する化合物またはその薬学的受容可能な塩を意味することが意図される。イ
リノテカンは、好ましくは、塩酸塩の形態である。イリノテカンおよびその塩の
合成は、周知であり、そして例えば、米国特許第４，６０４，４６３号に記載さ
れる。塩酸イリノテカンは、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲＩｎｊｅｃｔｉｏｎの形態で
市販されている（Ｐｈａｒｍａｃｉａ＆Ｕｐｊｏｈｎによる販売）。

【００１０】本明細書において使用される場合、用語「ｍｇ／ｍ^２」とは、患者の体表面の
平方メートルあたりのミリグラムで測定された用量をいう。

【００１１】本明細書において使用される場合、用語「ｍｇ／ｍ^２／日」とは、患者の体表
面積の平方メートルあたりのミリグラムで測定された日用量をいう。

【００１２】本発明によって処置され得る癌の例としては、以下が挙げられるが、これらに
限定されない：黒色腫；高度神経膠腫、神経膠芽腫、および他の脳癌；肺癌；乳
癌；精巣癌；結腸癌、直腸癌、膵臓癌、および胃癌を含む胃腸癌、肝細胞癌；頭
部癌および頸部癌；前立腺癌、腎細胞癌、腺癌；肉腫；リンパ腫、白血病、なら
びに菌状息肉腫。本発明は、癌の発見から進行した段階までの任意の段階で、こ
れらの癌および他の癌を処置することを考慮する。本発明は、原発癌およびその
転移の処置を包含する。

【００１３】進行した癌に罹患した人は、１つ以上の以下の徴候または症状：（ａ）癌性の腫瘍の存在、（ｂ）倦怠感、（ｃ）痛み、（ｄ）全身腫瘍組織量由来の低下した動作状態、および（ｅ）特定の癌毎に付随した周知の症状、を示し得る。本発明を実施するために、テモゾロミドおよびイリノテカンは、１つ以上の上記
の徴候または症状を示す患者に、１つ以上の徴候または症状を解消するかまたは
少なくとも軽減するのに十分な量で投与される。

【００１４】好ましくは、テモゾロミドおよびイリノテカンは、反復される２１日サイクル
かまたは２８日サイクルにわたって投与される。好ましくは、２１日間かまたは
２８日間にわたって投与されるイリノテカンの総量は、患者の体表面の１ｍ^２あ
たり３〜４００ｍｇの範囲にある。好ましくは、テモゾロミドは、５〜２１日間
にわたって５０〜２００ｍｇ／ｍ^２／日の用量で投与される。

【００１５】１つの好ましい２１日サイクルにおいて、イリノテカンは、第１週の間の連続
５日間、１０〜４０ｍｇ／ｍ^２の日用量で、そして第２週の間の連続５日間、１
０〜４０ｍｇ／ｍ^２の日用量で、投与され、次いで、第３週において、イリノテ
カンが投与されない。この２１日サイクルの間、テモゾロミドは、第１週の間の
連続５日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ^２の日用量で投与され得、次いで、第２週
および第３週において、テモゾロミドが投与されない。あるいは、テモゾロミド
は、第１週および第３週、または第１週および第２週の間の連続５〜７日間、１
００〜２００ｍｇ／ｍ^２の日用量で投与され得る。

【００１６】上記の２１日サイクルのバリエーションにおいて、イリノテカンは、２１日サ
イクルのうちの１日、２５０〜６５０ｍｇ／ｍ^２の量で投与される。上記の２１
日サイクルの別のバリエーションにおいて、イリノテカンは、２１日サイクルの
間の１週間に１回、１００〜１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される。これらのサ
イクルは、必要である限り、反復され得る。

【００１７】好ましくは、テモゾロミドおよびイリノテカンは、２１日処置サイクルの第１
日目に両方とも投与される。イリノテカンを投与する前にテモゾロミドが投与さ
れることもまた、好ましい。

【００１８】好ましくは、テモゾロミドは、２１日サイクルの最初の５日間、５０〜２００
ｍｇ／ｍ^２／日の範囲にある用量で経口的に投与された。この２１日サイクルの
間、イリノテカンは、同じ５日間、および第２週の間のさらなる５日間、１０〜
４０ｍｇ／ｍ^２／日の範囲にある用量で毎日静脈内に投与され、次いで、第３週
において、薬物は何も投与されなかった。３回の２１日サイクルが与えられた。

【００１９】本発明の別の実施形態において、テモゾロミドおよびイリノテカンは、反復さ
れる２８日サイクルにわたって投与される。１つの好ましい２８日サイクルにお
いて、イリノテカンは、１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２／日の用量で１回投与される
。さらになお好ましい２８日サイクルにおいて、イリノテカンは、上記の２８日
サイクルの１日目〜８日目の間の１日に、１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２／日の用量
で投与される。この２８日サイクルの間、テモゾロミドは、上記のサイクルの１
〜１４日目に、７５〜１５０ｍｇ／ｍ^２／日の日用量で投与される。

【００２０】テモゾロミドは、カプセル形態（ここで、これは、従来の薬学的キャリアとと
もに混合される）で経口的に投与され得る。好ましいテモゾロミドカプセル処方
は、表１において以下に記載されるようである：（表１）

【００２１】

【表１】 ^＊白色不透明で保存剤を含まない、二片の硬質ゼラチンカプセル。

【００２２】テモゾロミド投与前の１時間および投与後の２時間の間、患者が、全ての食物
または飲料（水を除く）から絶食することが、好ましい。

【００２３】イリノテカンは、好ましくは、通常の生理食塩水かまたは５％のデキストロー
ス（ＵＳＰ）のいずれか中で、６０〜９０分間にわたる静脈注入によって投与さ
れる。

【００２４】処置は、臨床的反応が達成されるまでかまたは過度の副作用があらわれる（ｅ
ｎｃｏｕｎｔｅｒｅｄ）まで続けられ得る。テモゾロミドおよび／またはイリノ
テカンの投薬量は、過度の副作用があらわれないという条件で新たな処置サイク
ル毎に増加され得る。これらの投薬量はまた、過度の副作用があらわれる場合、
減少され得る。

【００２５】テモゾロミドの通常の（しかし、耐えられる）副作用は、悪心および嘔吐であ
る。この副作用は、抗催吐薬をテモゾロミドと組み合せて投与することによって
、軽減され得る。抗催吐薬が、テモゾロミド投与前の約３０分に経口によって投
与されることが好ましい。投与され得る抗催吐薬の例としては、ハルドールベネ
ドリル、アチバン（Ａｔｉｖａｎ）、コンパジン、およびオンダンセロトンが挙
げられるが、これらに限定されない。

【００２６】当然のことながら、両方の活性成分の投与の他の形態（これらが利用可能にな
るような）は、例えば、経皮的な鼻内噴霧によって、座薬によって、徐放性投薬
形態によって、ＩＶ注射によって、などで考慮される。投与の任意の形態は、適
切な用量が活性成分を破壊することなく送達される限り、機能する。

【００２７】処置の有効性は、従来の手段によって（例えば、腫瘍の数および／または大き
さが減少しているか否かを決定することによって）評価され得る。特に、先に列
挙された、癌の他の公知の徴候または症状の解消または低減を用いてもまた、本
発明の有効性を評価し得る。

【００２８】本発明に従う医療用のキットは、２つの薬物を投与するための指示書とともに
テモゾロミドおよびイリノテカンの供給を提供するのに適切な任意の形態であり
得る。例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：投薬指示を記
載するパッケージ挿入物を伴う種々の容器（例えば、瓶、カートン、ブリスター
パック、およびアンプル）か、または、これらの容器に、投薬指示書が印刷され
ているかもしくはこの容器に添付されているかのいずれか。

【００２９】（実施例）テモゾロミド単独、イリノテカン単独、およびテモゾロミドおよびイリノテカ
ンの組み合せの抗腫瘍活性は、免疫欠乏マウスにおける一連のヒト異種移植片癌
モデルに対して評価された。これらのモデルとしては、神経芽腫、神経膠芽腫、
および横紋筋肉腫が挙げられる。進行した皮下の腫瘍を有するマウスが以下のス
ケジュールに従って処置された：（Ａ．テモゾロミド単独）：テモゾロミドは、３回の２１日サイクル間の２１
日毎に連続５日間、６３〜２００ｍｇ／ｍ^２／日の範囲にある用量で経口的に投
与された。

【００３０】（Ｂ．イリノテカン単独）：イリノテカンは、第１週の間の連続５日間、第２
週の間の連続５日間、静脈内に投与され、次の１週間、イリノテカンは投与され
なかった。用量は、０．４６〜８．３ｍｇ／ｍ^２／日の範囲にあった。３回の２
１日サイクルの処置を施した。

【００３１】（Ｃ．テモゾロミドおよびイリノテカンの組み合せ）：テモゾロミドは、２１
日サイクルの最初の５日間、６３〜２００ｍｇ／ｍ^２／日の範囲にある用量で経
口的に投与された。イリノテカンは、同じ５日間、および第２週の間のさらなる
５日間、毎日０．４６〜８．３ｍｇ／ｍ^２／日の範囲にある用量で静脈内に投与
された。第３週の間は、薬物が投与されなかった。３回の２１日サイクルが与え
られた。

【００３２】腫瘍の寸法は、７日毎に測定され、そして腫瘍の体積は、処置開始後１２週目
まで算出された。テモゾロミドとイリノテカンとの組み合せは、５個の腫瘍モデ
ル（３個の神経芽腫モデル、１個の横紋筋肉腫モデル、および１個の神経膠芽腫
モデル）において、相加的な活性よりも大きな活性を示し（すなわち、相乗効果
）、そして、さらなる２個の腫瘍モデル（１個の横紋筋肉腫モデルおよび１個の
神経芽腫モデル）に対する活性において少なくとも相加的であった。

【００３３】（Ｄ．インビボにおけるテモゾロミドおよびイリノテカンの組み合せ）本明細書の場合の略語を、本節、実施例Ｄについて定義した：ＣＲ（完全反応
）；ＰＲ（部分反応）；ＭＣＲ（１２週目で持続されたＣＲ）；ＭＭＲ（不適合
修復）；ＭＧＭＴ（Ｏ^６−メチルグアニン−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
）；ＣＰＴ−１１（イリノテカン［７−エチル−１０−（４−［１−ピペリジノ
）−１−ピペリジノ］−カルボニルオキシ−カンプトセシン］。

【００３４】以下の実施例において使用される投薬量について、２００ｍｇ／ｍ^２は、６６
ｍｇ／ｋｇに相当することを留意すること。

【００３５】カンプトセシンの抗腫瘍活性が、スケジュールに非常に依存することが示され
ている。例えば、１０日にわたって投与されたＣＰＴ−１１の同じ総用量は、５
日にわたって投与されるかまたは単回投与である場合に比べて、顕著により活性
であった。テモゾロミドについて類似したスケジュール依存性が存在するか否か
を決定するために、この試薬の抗腫瘍活性は、５日間、２１日サイクルあたり２
×５日間、または２８日サイクルあたり３×５日間の毎日投与される場合に、試
験された。参考として援用されるように、Ｈｏｕｇｈｔｏｎ，Ｐ．Ｊ．ら，Ｃｌ
ｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓ．第６巻，４１１０−４１１８，２０００
年１０月を参照のこと。サイクルあたりの総用量は、一定であった。ＮＢ−１３
８２異種移植片についての結果は、テモゾロミドの最も明確なスケジュール依存
的活性を実証した。この実験において、マウスはサイクルあたり２１０ｍｇ／ｋ
ｇの累積した用量を受けた。マウスは、３サイクルの処置を受けた（総累積用量
は、６３０ｍｇ／ｋｇであった）。テモゾロミドが５日にわたって投与された（
４２ｍｇ／ｋｇ／用量）場合、ＣＲは、全てのマウスにおいて達成され、そして
１２週目で持続された。より長期にわたって投与されるより低い用量は、徐々に
効果を低下した。さらに低いスケジュール依存的抗腫瘍活性は、５個の他の異種
移植片系統において観察された（データは示さない）が、全ての実験において、
最も集約的なスケジュール（サイクルあたり連続５日間毎日）におけるテモゾロ
ミドの投与は、他のスケジュールと比較してより活性であるかまたは等しい活性
のいずれかであった。従って、組み合せ研究について、出願人らは、ＣＰ−１１
との組み合せのために毎日×５日間のスケジュールを選択した。

【００３６】ＣＰＴ−１１およびテモゾロミドの用量レベルは、薬物単独ではどちらも、Ｃ
Ｒを引き起こさないように選択された。２．５ｍｇ／ｋｇと０．１８ｍｇ／ｋｇ
との間で毎日投与されるＣＰＴ−１１の用量レベルについて、任意の特定の異種
移植片系統の内因性の感受性によって決定した。これらの用量レベルは、同じ投
与スケジュールを用いてＣＰＴ−１１を受ける患者において達成されたレベルと
一致するＳＮ−３８全身性曝露を与えた。テモゾロミドは、６６ｍｇ／ｋｇ〜１
９ｍｇ／ｋｇの範囲にある用量レベルで投与された（親薬物およびＭＴＩＣ活性
代謝産物の達成可能なレベルを与える患者における用量と一致する）。この組合
せの活性は、ほとんど例外なく、同じ用量レベルで、使用された単一試薬のいず
れかの活性よりも顕著に良好であった。例えば、ＣＴＰ−１１またはテモゾロミ
ドのいずれかを用いた単独療法が、用いられた用量で継続されたＣＲを引き起こ
した場合の研究において、組み合せが単独療法（例えば、Ｒｈ３０およびＮＢ−
１６４３）よりも優れているか否かを決定することが不可能であった。しかし、
いくつかの腫瘍系統に対するテモゾロミドとＣＴＰ−１１との組み合せは、単独
療法として投与された場合にほとんど活性を有していなかった用量レベルで、腫
瘍に対する顕著な活性を示した。例えば、ＮＢ−ＳＤ神経芽細胞腫の異種移植片
に対してテモゾロミドは、許容的な用量レベルでほとんど活性を有さず、そして
同様に、０．４ｍｇ／ｋｇでのＣＰＴ−１１を用いて処置したマウスにおいて、
腫瘍は進行した。組み合せにおいて、これらの試薬は、１２週目に維持されたＣ
Ｒを誘導した。グリア芽腫系統（ＳＪ−ＧＢＭ２）は、この腫瘍においてＭＧＭ
Ｔが検出されないことを除いて、ＮＢ−ＳＤに対して類似の表現型を有する。テ
モゾロミドは、６６ｍｇ／ｋｇまたは４２ｍｇ／ｋｇでの処置の８週間の間のい
くつかのＰＲおよび時折のＣＲを誘導したが、これらのより高い用量レベルが招
いた結果は、処置のサイクル３の間の致死であった。４２ｍｇ／ｋｇでの処置の
総合効果は、停滞状態にあり、同様に、処置の最後での腫瘍体積がテモゾロミド
の開始での腫瘍体積と同様であった。ＣＰＴ−１１とテモゾロミドとの組み合せ
（６６ｍｇ／ｋｇまたは４２ｍｇ／ｋｇ）は、観察期間（１２週）の間、腫瘍の
再増殖なく全ての腫瘍のＣＲを生じた。さらに、ＣＴＰ−１１との組み合せは、
テモゾロミドの毒性を減少した（以後を参照のこと）。ＮＢ−１７７１腫瘍は、
検出可能なＭＧＭＴを有し、そしてＭＭＲにうまくあらわれる。これらの腫瘍は
、単一試薬としてのテモゾロミドに対して比較的に感受性であり、従って、本研
究についてのこの用量は、１９ｍｇ／ｋｇに減少させた。ＣＰＴ−１１は、１．
２５ｍｇ／ｋｇでいくつかのＣＲ、および０．６１ｍｇ／ｋｇで時折のＣＲを誘
導したが、１２週目で全ての腫瘍が進行した。テモゾロミドとＣＰＴ−１１との
組み合せは、全ての腫瘍のＣＲを生じた。ＣＰＴ−１１のより高い用量を与えら
れたマウスの群において、再増殖する単一腫瘍が存在するのに対して、より低い
用量で４個の腫瘍が観察期間に再増殖した。Ｒｈ１８横紋筋肉腫が高いＭＧＭＴ
レベルを発現し、そしてＭＬＨ１発現において不足している。従って、この異種
移植片は、単一試薬としてのテモゾロミドに対する感受性に乏しい。テモゾロミ
ドの効果のない用量とＣＰＴ−１１の用量（これは単独でほとんどＣＲを誘導し
ない）との組み合せは、高い頻度のＣＲを生じた。

【００３７】この薬物の組み合せを用いて観察された抗腫瘍活性が、他方への全身性曝露を
変更する１つの試薬の結果であり得るか否かを決定するために詳細な薬物動態学
的研究が実施された。テモゾロミドおよびＭＴＩＣ濃度は、本研究の期間にアッ
セイの感受性の限界を超えた。投与に続いて、明白なｔ_ｍａｘは、テモゾロミド
について３０分、そしてＭＴＩＣについて１時間であった。テモゾロミドおよび
ＭＴＩＣについてのＣ_ｍａｘは、それぞれ３６μｇ／ｍＬおよび０．８μｇ／ｍ
Ｌであった。テモゾロミドおよびＭＴＩＣについての血漿ＡＵＣ_０→∞は、それ
ぞれ４７ｍｇ／Ｌ−ｈｒおよび１．３ｍｇ／Ｌ−ｈｒであった。イリノテカン、
ＳＮ−３８、およびＡＰＣ濃度は、研究期間に、アッセイの感受性の限界を超え
た。投与に続いて、明白なｔ_ｍａｘは、イリノテカン、ＳＮ−３８、およびＡＰ
Ｃについて、それぞれ３０分、１５分、および１時間であった。イリノテカン、
ＳＮ−３８、およびＡＰＣについてのＣ_ｍａｘは、それぞれ１２４３μｇ／ｍＬ
、８４μｇ／ｍＬ、および４１μｇ／ｍＬであった。イリノテカン、ＳＮ−３８
、およびＡＰＣについての血漿ＡＵＣ_０→∞は、それぞれ１８２１ｍｇ／Ｌ−ｈ
ｒ、２８３ｍｇ／Ｌ−ｈｒ、および６６ｍｇ／Ｌ−ｈｒであった。

【００３８】要約すると、最適なスケジュールにおいて投与されたテモゾロミドおよびＣＰ
Ｔ−１１の組み合せは、子供の固形悪性疾患由来の一連の異種移植片においてＣ
Ｒを誘導する効果を有する。ＰａｔｅｌＶ．Ｊ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃ．Ｒ
ｅｓ．，第６巻，４１５４−４１５７，２０００年１０月もまた参照のこと。

【００３９】（Ｅ．臨床研究の設計）以下の臨床研究の設計を用いて、本発明の方法に従って癌患者を処置し得る。
本臨床研究の設計プロトコールの多数の改変は、当業者に明白であり、そして以
下の研究設計は、本明細書中の上記に列挙される請求項によって定義される本発
明の方法の範囲を制限するように解釈されるべきではない。

【００４０】（研究の型）複数の投薬研究を立ち上げるこの非盲検を設計して、固形腫瘍の再発、存続、
または進行を有する成人患者へのイリノテカンとの組み合せ投与する場合の、安
全性プロフィールを特徴付け、そして、経口的テモゾロミドの最大許容用量（Ｍ
ＴＤ）および毒性限界用量（ｄｏｓｅｌｉｍｉｔｉｎｇｔｏｘｉｃｉｔｙ）
（ＤＬＴ）を決定する。

【００４１】（処置）被験体は、１４日間、１日１回テモゾロミドを投与され（１〜１４日目）、続
いて１４日の休息。経口的投薬は、１５日目から２１日目にわたって再開され、
続いて７日間の休息（２２〜２８日目）。イリノテカンは、単回ＩＶ大量注入と
して８日目に投与される。このサイクルは、２８／２９日毎に反復される。各用
量レベルで、患者の全ての評価は、実施される。評価は、１日目、８日目、１５
日目、および２８／２９日目に実施される。

【００４２】全てのベースライン評価は、テモゾロミドの投与前の１４日（含む）以内に実
施される。臨床試験対象基準および臨床試験除外基準の全てを再考し、そして記
入済みのインフォームドコンセントを得た後、患者は研究責任者によって適切な
用量レベルが与えられる。各３人の患者の集団は、以下の表２に記載される用量
レベルに従って処置される。一旦、ＤＬＴが確立されると、３人のさらなる患者
が次のより低い用量レベルで処置される（但し、６人の患者がその前の用量で既
に処置されている場合は除く）。この用量レベルは、ＭＴＤ（最大許容用量）を
規定する。

【００４３】患者内用量の増大はない。２８／２９日目の評価の結果が再考された後、患者
は、患者が重篤なグレード３もしくはグレート４の非血液学的毒性、またはグレ
ード４の血液学的毒性、あるいは疾患進行に進展するまで、患者の与えられた日
毎スケジュールでテモゾロミドを再開し得る。

【００４４】全てのグレード１以上の血液学的または非血液学的毒性は、治療の継続の前に
消散しておかなければならない。２週間までの遅延は、回復のために可能である
が、回復が生じない場合、患者は本研究から離脱する（以下を参照のこと：研究
の継続期間）。

【００４５】各用量レベルにおいて、全ての患者は、次の集団における被験体の参加を開始
する前に、化学療法の１サイクルを完了していなければならない。

【００４６】（研究の継続期間）各用量レベルにおいて、患者は、１〜１４日目に１日１回テモゾロミドの経口
的投薬、および８日目にイリノテカンの単回ＩＶ注入を受ける。１サイクルは２
８日間続く。このサイクルは、疾患進行および／またはＤＬＴが記録されるまで
反復される。スクリーニング評価は、テモゾロミドの投与前の１４日（含む）以
内に実施される。最初の用量の投与の３０日以内に放射線学的試験が用いられる
。全ての臨床試験対象基準および臨床試験除外基準を再考した後、そして記入さ
れたインフォームドコンセントを得た後、患者は研究責任者によって適切な用量
レベルが与えられる。各３人の患者の集団は、以下の表２に記載される用量レベ
ルに従って処置される。投薬は、レベル１で開始される。

【００４７】（表２：用量の増大／非増大のスケジュール）

【００４８】

【表２】 ^＊投与：３０分にわたるＩＶ注入患者の用量の増大はない。２７〜２９日目の評価の結果が再考された後、患者
は、患者が重篤な（グレード３もしくはグレード４）または重大な毒性、あるい
は疾患進行を発現するまで与えられたスケジュールにおいて再開され得る。

【００４９】毒性限界用量（ＤＬＴ）は、各用量レベルでの最初の２８日サイクルの間の安
全性プロフィールから規定される。毒性限界用量が所定の用量レベルで患者の集
団において見られない場合、新規の患者は次のレベルで処置され得る。薬物誘導
ＤＬＴが１人の患者において最初の治療サイクルの間に遭遇する場合、最大６人
の患者がそのレベルで処置され得る。ＤＬＴがさらなる患者において観察されな
い場合、新規の患者は次のより高い用量レベルで処置され得る。最少２人の患者
が所定のレベルでＤＬＴを経験する場合、この用量レベルがＤＬＴ用量レベルで
ある。しかし、その用量レベルを受ける患者の参加タイミングに起因して、さら
なる患者がＤＬＴを経験し得る。最大６人の患者がＤＬＴ用量レベルで処置され
得る。

【００５０】一旦、ＤＬＴが確立されると、続いて、患者は次のより低い投与レベルで処置
されるべきである。６人の患者はＭＴＤで処置されなければならない。ＭＴＤは
、０／６または１／６の患者がＤＬＴを経験する用量レベルであり、次のより高
い用量レベルで少なくとも２人の患者がＤＬＴ経験する。

【００５１】患者が１サイクルの処置の間処置される場合、患者は、最低安全性試験の必要
条件を満たすかまたはＤＬＴを経験する。これらの試験の必要条件を満たす前に
本研究を中断した患者は、安全性評価について評価不可能であるとみなされ、そ
して交替させられる。

【００５２】サイクル１の２８〜２９日の実験の再考完了に続いて、患者は次いで受容不可
能な毒性および／または疾患の進行が無いことに基づいて、テモゾロミドおよび
イリノテカンを用いた処置を受け得る。患者は、任意の有害な作用の十分な消散
の際、同じ用量レベルで処置され続け得る（用量を制限するように定義されない
）。毒性限界用量として定義される受容不可能な毒性が生じる場合、薬物は撤回
される。毒性の消散の際、患者は、投与された投与レベルより低い１つの投与レ
ベルで処置し続けられ得る。２よりも多い用量レベルの低減が、任意の患者の引
き続く処置のために必要である場合、患者は本研究から離脱しなければならない
。用量レベル−１における毒性限界用量を経験する被験体は、さらなる投薬を受
けることが望ましくない。２人以上の患者が、用量レベルでグレード３〜４の有
害事象を経験する場合、段階的縮小スケジュール（上記の表２を参照のこと）は
、用量レベル−１で参加いている３人の患者の次の集団に用いられる。ＮＣｌ−
ＣｏｍｍｏｎＴｏｘｉｔｙＣｒｉｔｅｒｉａ（ＣＴＣ）バージョン２．０を
用いて、有毒事象を評価する。

【００５３】（患者の臨床試験対象基準）：・従来の治療では手におえない血液学的に証明された進行固形癌を有する成人患
者（≧１８歳）または進行した癌を有する化学療法未処置（ｃｈｅｍｏ−ｎａｉ
ｖｅ）患者・処置前の場合、少なくとも以下である： −大手術から４週間 −小手術から１週間 −前のＲＴもしくは化学治療、または以前の化学療法に関連した毒性が低減する
までから４週間（ニトロソウレア、Ｌ−ＰＡＭ、マイトマイシンＣ、ストロンチ
ウム８９もしくはサマリウムについては６週間以上であることを除く）、 −生物学的試薬（例えば、二重特異的（ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ＩＬ−
２、インターフェロン）を用いた前の治療から３週間患者はテモゾロミドまたはイリノテカンに対して過敏性でないことが知られてい
なければならない。・成績スコア≦（ＥＣＯＧスケール）。・患者は記入したインフォームドコンセントを与え得なければならない。・５年以内の他の部位での他の悪性腫瘍／処置の形跡が無い（頸部の上皮内癌お
よび十分に処置された皮膚の基底細胞悪性腫瘍または扁平上皮細胞悪性腫瘍を除
く）。

【００５４】（患者の臨床試験除外基準）：・血清クレアチニン≧２×（正常な上限値）に基づく腎性欠陥の証拠。・高用量の化学療法および幹細胞の移植を受けた患者。・重く前処置（４以上の化学療法措置）を受けた患者・命にかかわる状態または重篤な現症（例えば、重篤なＣＡＤ、ＣＨＦ、重篤な
ＣＯＰＤなど）を有する患者。・ベースラインＡＮＣ≦１，５００／μｌおよび／または１００，０００／μｌ
以下の血小板数を有する顕著な骨髄抑制の証拠。・正常な上限の３倍以上の（上昇が肝臓転移に起因する場合、５倍の）ＳＧＯＴ
またはＳＧＰＴ。・研究責任者によって評価されるような腫瘍を併発する既知の骨髄の困難な状況
（ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ）を有する患者。・非悪性全身性疾患に起因する医学的危険性に乏しい患者および活性制御されて
いない感染を有する患者。・頻繁な嘔吐または医学的状態（例えば、部分的腸閉塞症、部分的腸バイパス、
および外胆汁迂回路（ｅｘｔｅｒｎａｌｂｉｌｉａｒｙｄｉｖｅｒｓｉｏｎ
）、これらは、経口的薬剤摂取を妨害し得る）。・テモゾロミド／イリノテカンの投与前４週間以内の広領域の放射線治療（骨髄
の≧２５％）（骨盤放射は、２５％の骨髄貯蔵（ｒｅｓｅｒｖｅ）を考慮される
）。・テモゾロミド／イリノテカンの投与前４週間以内に任意の型の研究治療を受け
た患者。・グレード１の、生物学的治療または放射線治療の前の化学療法の全毒性の発現
の消散の欠如（脱毛は除外される）。・前の同種間のか、同系のか、または自己の骨髄移植または幹細胞移植・既知のＨＩＶ陽性またはＡＩＤＳ関連疾患。・妊婦または授乳中の婦人。・避妊の効果的な方法を用いていない男性または妊娠可能である女性。妊娠可能
な女性は、テモゾロミド／イリノテカンの最初の投与前の２４時間、尿妊娠試験
が陰性でなくてはならない。

【００５５】（被験体の交替）重篤な有害事象または毒性限界用量について以外で治療の第１サイクルの２７
〜２９日目より前の研究から離脱した被験体は、脱退として定義され、そして交
替される。交替被験体は、次の被験体番号を割り当てられる。

【００５６】（処置）患者は、上記の表２に記載されるように以下の用量の集団に順次参加する。

【００５７】３人の被験体全てが治療の１サイクルを完了するまで、次の用量レベルへの参
加は、生じない。患者の用量の増大はない。処置期間、テモゾロミドの適切な投
薬は、就寝前に投与される。テモゾロミドのカプセルは、２０ｍｇ、１００ｍｇ
、および２５０ｍｇ力価において利用可能である。全ての用量は、カプセル力価
を供給するために最も近い２０ｍｇまで切り捨てられる。投与されたこの正確な
用量が記録される。テモゾロミドの各投薬は、量の少ない数のカプセルで与えら
れるべきである。テモゾロミドは、短時間で約８オンスの水とともに与えられる
べきである。患者は、間断無く、カプセルをまるごと嚥下し、そしてこのカプセ
ルを噛んではならないと指示されるべきである。この処置治療単位の間に嘔吐を
生じた場合、この患者への再投与は、次のスケジュール投薬の前には容認されな
い。毒性限界用量は、第１処置サイクルの間に規定される。ＤＬＴが第１サイク
ルにおいて生じる場合、この被験体は本研究から離脱されるべきである。ＤＬＴ
がサイクル１を過ぎて生じる場合、被験体は、次のより低いレベルに調整された
用量を有し得る。毒性限界用量が、治療の第１サイクルの間に一人の患者におけ
る用量レベルで直面する場合、少なくとも３人のさらなる患者がそのレベルで処
置され得る（合計６人の患者に対して）。

【００５８】ＤＬＴがさらなる患者において観察されない場合、新規の患者は次のレベルで
処置され得る。最少２人の患者が所定のレベルでＤＬＴを経験する場合、その投
与レベルでの患者の参加が止められ、ＭＴＤは上回っていた場合、用量の増大が
中止される。しかし、患者の参加タイミングに起因して、さらなる患者は、ＤＬ
Ｔを経験し得る。最大６人の患者は、ＤＬＴレベルで処置され得る。

【００５９】一旦、ＤＬＴが確立されると、３人のさらなる患者が次のより低い投与レベル
で処置される（但し、６人の患者がすでにその前の用量で処置されている場合は
除く）。２人以上の患者がより低い用量レベルでＤＬＴを経験する場合、ＭＴＤ
は再び上回り、そして用量の増大が中止され、そして３人のさらなる患者が次の
より低い用量で処置される（但し、６人の患者がすでにその用量レベルで処置さ
れている場合を除く）。ＭＴＤは、最初の２処置サイクルの間に０／６または１
／６の患者がＤＬＴを経験する用量レベルであり、次のより高い用量レベルで少
なくとも２人の患者がＤＬＴに直面する。

【００６０】（第１治療単位を超えて引き続く処置のための処置基準）以下の基準が満たされない場合、処置は１週間保持されるべきであり、患者は
以下の実験値になるまで毎週再評価されるべきである：１．血小板≧１００，０００／μＬ２．ＡＮＣ≧１５００／μＬ３．ヘモグロビン≧８．５ｍｇ／ｄＬ（第２治療単位を超えて引き続くサイクルのための処置基準）疾患の進行または受容不可能な毒性が無い場合、疾患の進行または受容不可能
な毒性を生じるまで、以下に規定されたガイドラインに従って、患者はテモゾロ
ミドおよびイリノテカンを用いた処置を受け続け得る。

【００６１】（引き続く処置のための基準）イリノテカンおよびテモゾロミドを用いた処置サイクルの開始（テモゾロミド
の最初の日毎投薬後２８日）は、次の処置（１日目）を開始する前の７２時間以
内に得られた全血球数（ＣＢＣ）に基づく。成長因子を用いて、計画された投薬
間隔において、イリノテカンおよびテモゾロミドの投与の目的のために、好中球
数または血小板数の増大を誘導し得ない。

【００６２】テモゾロミドが、計画された日の投薬において投与され得ない場合、毒性から
の遅延した回復に起因して、ＡＮＣが≧１，５００／ｍｍ^３であり、血小板数が
≧１００，０００／ｍｍ^３となるまで、ＣＢＣは、２週間まで（２週間を含む）
の間、毎週反復される。２週間で、ＡＮＣが＜１，５００／ｍｍ^３に維持される
か、または血小板数が１００，０００／ｍｍ^３に維持される場合か、あるいは、
患者が２よりも多い用量レベルの減少が必要とされる場合、研究責任者が本研究
からこの被験者を離脱させることを考慮する。グレード２、グレード３、および
グレード４の全ての非血液学的毒性は、投薬を反復する前に、臨床試験対象基準
によって定義される少なくともグレード１またはベースラインレベルまで消散さ
れていなければならない。

【００６３】グレード３の非血液学的毒性またはグレード４の血液学的毒性を経験する患者
（２週間以内に回復する患者を除く）は、次のより低い用量レベルで（例えば、
用量レベル２〜レベル１まで）、引き続くサイクルの間処置される。

【００６４】用量レベル１で重篤および／または長引く下痢（グレード３）を経験する患者
は、引き続くサイクルにおいて２００ｍｇ／ｍ^２から１７５ｍｇ／ｍ^２に低減さ
れるイリノテカンの用量を有する。早期発症の下痢および／または遅延した下痢
はイリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））製品挿入物により処置され
る。

【００６５】（非研究的（ｎｏｎ−ｓｔｕｄｙ）処置）（併用薬剤）テモゾロミドの投与前の４週間以内に投与された全ての薬剤および治療用途の
ための根拠を有する研究の間の全ての併用治療投与は記録される。本研究への登
録の前に施される任意の化学療法、生物学的治療および放射線治療は、記録され
る。前の手術はまた、記録される。患者は、テモゾロミドおよびイリノテカンの
全ての用量について、処置する医師の自由裁量で予防的な抗嘔吐薬を受け得る。

【００６６】他の化学療法、放射線治療、または生物学的治療は、患者が研究中である間、
使用され得ない。エリスロポエチンを含むコロニー刺激因子は、骨髄毒性の発生
を妨げるために使用されなくてもよい（但し、重篤（ｓｅｖｅｒｅ）かまたは重
症の（ｓｅｒｉｏｕｓ）骨髄抑制の治療のために使用され得る）。

【００６７】全ての患者は、本研究期間中、医学的に適しているように、同じ投薬が維持さ
れるべきである。

【００６８】（安全性および許容度）主目的は、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））との組合せにお
いて、テモゾロミドの安全性および許容度を評価すること、および、毒性限界用
量（ある場合）および最大許容用量（これが観察される場合）を規定することで
ある。安全性は、理学的診断、バイタルサインおよび臨床検査値に基づいて評価
される。許容度は、有害な事象の徴候および自覚症状に基づいて評価される。

【００６９】（毒性限界用量の定義）１．５日間よりも長い間のＡＮＣ＜５００／μＬ。２．発熱を伴うＡＮＣ＜５００／μＬ。３．血小板＜１０，０００／μＬ（グレード４）。４．予防および管理のために最適な抗嘔吐薬の措置（すなわち、最適な投薬スケ
ジュールの際、５ＨＴ_３アンタゴニストからなる）を受けている間の任意のグレ
ード３の非血液学的毒性またはグレード３〜４の悪心／嘔吐。５．最適な下痢止めの投薬を受けている間の任意のグレード４の下痢。６．毒性のために２週間より多い処置の遅延。

【００７０】（統計的考察）本研究の主目的は、進行癌を有する患者における、イリノテカンとの組み合せ
たテモゾロミドの毒性限界用量（ＤＬＴ）および最大許容用量（ＭＴＤ）を決定
することである。ＭＴＤは、真の毒性率が３０％異化である用量レベルとして規
定され、第１サイクルにわたる毒性プロフィールに基づく。本研究は、ほとんど
の用量レベルで３人の患者（ＤＬＴレベルで最大６人の患者およびＭＴＤレベル
で合計６人の患者）が参加するよう設計される。ＭＴＤは、ＤＬＴを経験する用
量レベルとして評価され、６人の患者のうち０人かまたは１人が、次のより高い
レベル（これが、ＤＬＴ用量レベルである）で少なくとも２人の患者がＤＬＴを
経験する。用量レベルでの真の毒性率が、「Ｐ」である場合、毒性（ＤＬＴレベ
ル）としてこの用量レベルを言明する確率は、表３の下記の通りである：（表３）

【００７１】

【表３】本研究のために使用された設計およびサンプルサイズの場合には、高い毒性率
（≧４０％）を有する用量が、ＤＬＴとして言明される高い確率（＞０．７０）
を有する。

【００７２】（腫瘍反応）患者は、各２８日治療単位の処置の後、腫瘍反応について臨床的に評価される
。放射線撮影研究（ＣＴ、ＭＲＩ、超音波、Ｘ線）を必要とする腫瘍病変を有す
る患者は、スクリーニングでこれらの研究を受け、そして2ヶ月毎にこれらの継
続している処置について反復される。この同じ方法（類似の放射線撮影研究かま
たは理学的診断のいずれか）は、比較が一貫するように、本研究の間中全ての病
変を測定しなければならない。部分的かまたは完全な反応を決定するために必要
な基準は、少なくとも４週間存在するべきである。前の２１日以内に実施されな
い場合、本研究から離脱する時に、腫瘍反応が、放射線撮影的に決定される。

【００７３】（疾患の可測性の定義（反応のＷＨＯ報告からの改変））（測定不可能を除く判定可能な疾患）ａ）ＣＮＳ病変を除く、先の照射領域における病変；ｂ）腹水症および胸水ｃ）リンパ管性肺転移（ｍｅｔａｓａｓｅｓ）ｄ）測定され得ないが、触診され得る腹部腫瘤（二次元的に（ｂｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｌｙ）測定可能な疾患（「測定可
能な病変」））（このような病変の例としては、以下が挙げられる）：ａ）酸素を供給された肺にかこまれている肺腫瘍ｂ）皮膚小節ｃ）表面リンパ節（測定不可能な疾患（本当に測定不可能であるとみなされるべき病変）として
は、以下が挙げられる）：ａ）骨の病変ｂ）軟膜疾患ｃ）腹水ｄ）胸水／心内膜液浸出ｅ）炎症性胸部疾患ｆ）リンパ管性皮膚／リンパ管性肺ｇ）映像技術によって確認されず、わからない腹部腫瘤ｈ）嚢胞性病変（ＣＴ、ＭＲＩスキャン、超音波検査法、胸部Ｘ線）ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、超音波検査法を用いて、少なくとも１つの病
変が２ｃｍ以上の直径を有するという条件で悪性病変を測定し得る。

【００７４】（腫瘍反応のための基準（反応のＷＨＯ報告からの改変））理想的に、全ての測定可能な病変は、各試験で測定されるべきである。複数の
病変が任意の器官中に存在する場合、これは可能でなくてもよく、このような環
境下で、６個までの代表的な病変が選択されるべきである（可能である場合）。

【００７５】（測定可能な疾患）：（完全反応（ＣＲ））４週間以上間隔をあけた2回の観察によって決定された
全ての臨床的に検出可能な悪性疾患の完全な消失。

【００７６】（部分反応（ＰＲ））二次元的に測定可能な疾患の場合、4週間以上間隔をあ
けた2回の観察によって決定される場合の、全ての測定可能な病変の最も大きい
垂直直径の積の合計の、少なくとも５０％までの減少。一次元的（ｕｎｉｄｉｍ
ｅｎｓｉｏｎａｌｌｙ）に測定可能な疾患について、4週間以上間隔をあけた2回
の観察によって決定される場合の、全ての病変の最も大きい直径の積の合計にお
ける少なくとも５０％までの減少。必ずしも、後退した全ての病変を部分反応と
みなす必要はないが、病変が進行するべきではなく、新規の病変が現れないべき
である。Ｘ線撮影研究のコピーによって記録される明らかな変化の連続的な証拠
は、得られなければならず、かつ引き続く再考のために利用可能でなければなら
ない。この評価は、客観的でなければならない。

【００７７】（安定疾患（ＳＤ））二次元的に測定可能な疾患について、全ての測定可能な
病変の最も大きな垂直直径の積の合計が、＜５０％の減少または＜２５％の増加
。一次元的に測定可能な疾患について、全ての病変の最も大きい直径の結果の合
計が、＜５０％減少するかまたは＜２５％増加する。新規の病変が現れるべきで
なはい。

【００７８】（進行疾患（ＰＤ））少なくとも1つの二次元的に（最も大きな垂直直径の積
）かまたは一次元的に測定可能な病変のサイズの２５％増加または新規病変の出
現。これが明白な（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）細胞学によって実証される場合、胸水ま
たは腹水の発生はまた、進行疾患として考慮される。病理学的骨折または骨の崩
壊は、疾患進行の証拠ではない。

【００７９】（全体的な患者の腫瘍反応）一次元的および二次元的に測定可能な疾患につい
ての全体的な患者腫瘍反応の測定は、以下の表４に従って行われた：（表４）

【００８０】

【表４】ＰＤ：進行疾患ＣＲ：完全反応ＰＲ：部分反応ＳＤ：安定疾患（測定不可能な疾患の存在下での反応の評価）測定不可能な疾患は、以下の状況を除く全体的な患者の腫瘍反応の評価におい
て用いられない：ａ）全体的な完全反応：測定不可能な疾患が存在する場合、これが完全に消失す
るべきである。そうでなければ、この患者を、「全体的な完全反応者」としてみ
なすことはできない。ｂ）全体的な進行：測定不可能な疾患のサイズの顕著な増加、および新規病変の
出現の場合、全般的な反応は、進行である。

【００８１】本発明は、癌処置に有用である。正確な投薬および投薬計画は、患者の必要条
件（例えば、患者の年齢、性別、および処置されている癌の重症度）に応じて本
明細書における教示を考慮して主治医によって変更され得る。特定の患者につい
ての適切な投薬および投薬スケジュールの決定は、主治医の技術の範囲内である
。

【００８２】本発明が、上記の特定の実施形態と併せて記載されている場合、その多数の代
替、改変、およびバリエーションは、当業者に明らかである。全てのこのような
大体、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあることが意
図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者ホウトン，ピータージェイ．アメリカ合衆国テネシー 38103，メンフィス，ハーバータウンブールバード 158 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 CB05 CB22 MA02 MA04 MA52 MA66 NA10 NA14 ZB26

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】癌に罹患したヒト患者を処置する方法であって、該方法は、
治療上有効な量のテモゾロミドおよびイリノテカンをこのような患者に、少なく
とも部分的な腫瘍反応をもたらすために十分な期間、投与する工程を包含する、
方法。
【請求項２】前記イリノテカンが、塩酸塩の形態である、請求項１に記載
の方法。
【請求項３】前記テモゾロミドおよびイリノテカンが、反復される２１日
サイクルにわたって投与され、ここで、該２１日サイクルが、３回の１週間に分
配される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】２１日間にわたって投与されるイリノテカンの総量が、患者
の体表面の１ｍ^２あたり３〜４００ｍｇの範囲にある、請求項３に記載の方法。
【請求項５】２１日間にわたって投与されるテモゾロミドの量が、患者の
体表面の１ｍ^２あたり５０〜２００ｍｇ／日の範囲にあり、該テモゾロミドが、
２１日間のうち５〜１４日投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】２１日間にわたって投与されるテモゾロミドの量が、患者の
体表面の１ｍ^２あたり５０〜２００ｍｇ／日の範囲にあり、該テモゾロミドが、
２１日間のうち５〜１４日投与され、そして前記イリノテカンが塩酸塩の形態で
ある、請求項３に記載の方法。
【請求項７】前記イリノテカンが、第１週の間の連続５日間、１０〜４０
ｍｇ／ｍ^２／日の日用量で、および第２週の間の連続５日間、１０〜４０ｍｇ／
ｍ^２／日の日用量で、投与され、次いで、第３週において、該イリノテカンが投
与されない、請求項３に記載の方法。
【請求項８】前記テモゾロミドが、第１週の間の連続５日間、１００〜２
００ｍｇ／ｍ^２／日の日用量で投与され、次いで、第２週および第３週において
、該テモゾロミドが投与されない、請求項７に記載の方法。
【請求項９】前記テモゾロミドが、２１日サイクルの第１週および第３週
の間の連続５〜７日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ^２／日の日用量で投与される、
請求項７に記載の方法。
【請求項１０】前記テモゾロミドが、２１日サイクルの第１週および第２
週の間の連続５〜７日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ^２／日の日用量で投与される
、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】前記イリノテカンが、塩酸塩の形態である、請求項９に記
載の方法。
【請求項１２】前記イリノテカンが、塩酸塩形態である、請求項１０に記
載の方法。
【請求項１３】前記イリノテカンが、２１日サイクルのうちの１日、２５
０〜６５０ｍｇ／ｍ^２の量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１４】前記イリノテカンが、２１日サイクルの間に、１週間に１
回１００〜１２５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１５】前記テモゾロミドおよびイリノテカンが、２１日処置サイ
クルの第１日目に両方とも投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】前記イリノテカンが、塩酸塩形態である、請求項１５に記
載の方法。
【請求項１７】前記テモゾロミドが、前記イリノテカンの投与前に投与さ
れる、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】前記テモゾロミドおよびイリノテカンが、３回の２１日サ
イクルにおいて投与され、各サイクルが投与期間を有し、ここで、該テモゾロミ
ドが、該２１日サイクルの最初の５日間、５０〜２００ｍｇ／ｍ^２／日の日用量
で投与され、該イリノテカンが、該２１日サイクルの最初の５日間および該２１
日サイクルの第２週の間のさらなる５日間、１０〜４０ｍｇ／ｍ^２／日の日用量
で該テモゾロミドとともに投与され、次いで、第３週において、テモゾロミドお
よびイリノテカンが投与されない、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】前記テモゾロミドが、経口的に投与され、そして前記イリ
ノテカンが、静脈内に投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】前記テモゾロミドおよびイリノテカンが、反復される２８
日サイクルにわたって投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】前記２８日間にわたって投与されるイリノテカンの総量が
、患者の体表面の１ｍ^２あたり３〜４００ｍｇの範囲にある、請求項２０に記載
の方法。
【請求項２２】前記２８日間にわたって投与されるテモゾロミドの量が、
患者の体表面の１ｍ^２あたり５０〜２００ｍｇ／日の範囲にあり、該テモゾロミ
ドが、該２８日間のうち５〜１４日投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】前記２８日間にわたって投与されるテモゾロミドの量が、
患者の体表面の１ｍ^２あたり５０〜２００ｍｇ／日の範囲にあり、ここで、該テ
モゾロミドが、２８日間のうち５〜１４日投与され、そして前記イリノテカンが
塩酸塩の形態である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】前記テモゾロミドおよびイリノテカンが２８日サイクルに
わたって投与され、該テモゾロミドが、該サイクルの１〜１４日目に７５〜１５
０ｍｇ／ｍ^２／日の日用量で投与され、そして、該イリノテカンが、該サイクル
の８日目に１００〜３５０ｍｇ／ｍ^２／日の日用量で投与される、請求項２０に
記載の方法。
【請求項２５】前記テモゾロミドが、経口的に投与され、そして前記イリ
ノテカンが、静脈内に投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】癌患者を処置するための医療用キットであって、該キット
は、以下：（ａ）テモゾロミドの供給；（ｂ）イリノテカンの供給；および（ｃ）癌患者へテモゾロミドおよびイリノテカンを投与するための印刷された指
示書、を備える、キット。