ES2263591T3

ES2263591T3 - Uso de un preparado de combinacion en la terapia del cancer.

Info

Publication number: ES2263591T3
Application number: ES01908685T
Authority: ES
Inventors: Peter J. Houghton
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2000-01-26
Filing date: 2001-01-24
Publication date: 2006-12-16
Anticipated expiration: 2021-01-24
Also published as: PT1251850E; DK1251850T3; JP2003521497A; DE60120917T2; CY1105564T1; DE60120917D1; US20030229112A1; EP1251850B1; WO2001054678A2; WO2001054678A3; EP1251850A2; CA2397523A1; MXPA02007242A; AU2001236529A1; ATE330600T1

Abstract

El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de temozolomida para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano afectado de cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar temozolomida e irinotecan a dicho paciente durante un periodo suficiente para lograr por lo menos una respuesta parcial del tumor.

Description

Uso de un preparado de combinación en la terapia del cáncer.

Antecedentes de la invención

A pesar de los numerosos avances en tratamiento contra el cáncer, los muy conocidos cambios de estilo de vida que pueden reducir en gran medida el riesgo de cáncer, y las tempranas señales de advertencia que proporcionan algunos cánceres, muchos pacientes todavía desarrollan cáncer para el cual no se dispone de terapias convencionales que ofrezcan cualquier esperanza razonable de cura o alivio importante.

La temozolomida es conocida por sus efectos anti-tumorales. Por ejemplo, en un estudio, se obtuvieron respuestas clínicas en 17% de pacientes que tenían melanoma avanzado (Newlands ES, et al., Br. J. Cancer 65 (2) 287-291, 1992). En otro estudio, se obtuvo una respuesta clínica en 21% de pacientes con melanoma avanzado (Journal of Clinical Oncology, Vol. 13, No. 4 (abril), 1995, pp. 910-913). Sin embargo, la temozolomida no es siempre eficaz y tiene efectos secundarios que limitan la dosis, tales como toxicidad hematológica, mielosupresión, anemia, leucopenia, etc.

El irinotecan, también conocido como CPT-11, también es conocido por tener efectos contra el cáncer. Véanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 5.955.466 y 4.604.463. Sin embargo, este tratamiento no siempre es eficaz y algunas veces da como resultado efectos secundarios intolerables relacionados con la dosificación y duración de terapia, tal como diarrea.

Las combinaciones de temozolomida con topotecan, que es un inhibidor de la topoisomerasa I, han demostrado poseer actividad supra-aditiva (Cancer Treat. Rev. 1997, 23, 35-61 y Proc. Annu. Meet. Annu. Assoc. Cancer. Res., 1996, 37, A 1998).

Existe la necesidad de un método para tratar cánceres con mayores índices de respuesta o efectos secundarios reducidos, o ambos.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de temozolomida para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano afligido con cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar temozolomida a dicho paciente durante un período de tiempo suficiente para efectuar por lo menos una respuesta parcial del tumor.

La presente invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecan para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano afligido con cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar temozolomida e irinotecan a dicho paciente durante un período de tiempo suficiente para efectuar por lo menos una respuesta parcial del tumor.

La temozolomida se administra al paciente en combinación con el irinotecan; es decir, las dosis de temozolomida e irinotecan se administran durante el mismo ciclo de tratamiento. Los programas de dosificación preferidos se describen más adelante.

En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un kit para tratar a un paciente con cáncer, que comprende:

(a): un suministro de temozolomida;

(b): un suministro de irinotecan;

(c): instrucciones impresas para administrar temozolomida e irinotecan a un paciente con cáncer.

Descripción detallada

El término "temozolomida" pretende significar un compuesto que tiene la fórmula

1

Un nombre químico para temozolomida es 3,4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo-[5,1-d]1,2,3,4-tetrazin-8-carboximida. La síntesis de la temozolomida es bien conocida, véase por ejemplo, Stevens et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 196-201 y Wang et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, pp. 1687-1688.

El término "irinotecan" o "CPT-11" pretende significar un compuesto que tiene la fórmula:

2

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Preferiblemente, el irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro. La síntesis de irinotecan y sus sales es bien conocida, y se describe por ejemplo, en la patente de EE.UU. nº 4.604.463. El hidrocloruro de irinotecan está comercialmente disponible en la forma CAMPTOSAR inyectable, vendida por Pharmacia & Upjohn.

Como se utiliza en la presente memoria, el término "mg/m^{2}" se refiere a una dosis medida en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal del paciente.

Como se utiliza en la presente, el término "mg/m^{2}/día" se refiere a una dosis diaria medida en miligramos por metro cuadrado de área superficial de cuerpo del paciente.

Ejemplos de cánceres que se pueden tratar por esta invención incluyen, pero sin limitación: melanoma; glioma de alto grado, glioblastoma y otros cánceres cerebrales; cáncer de pulmón; cáncer de mama; cáncer de testículos; cánceres gastrointestinales que incluyen cánceres de colón, rectales, pancreáticos, y gástricos, carcinoma hepatocelular; cánceres de cabeza y cuello; cáncer de próstata, carcinomas de células renales, adenocarcinoma; sarcoma; linfoma, leucemia: y micosis fungoides. Esta invención contempla el tratamiento de estos cánceres y otros cánceres en cualquier etapa desde el descubrimiento del cáncer hasta la etapa avanzada. Esta invención incluye tratamiento del cáncer primario y su metástasis.

Una persona que sufre de cáncer avanzado puede presentar uno o más de los siguientes signos o síntomas:

(a): presencia de tumor canceroso,

(b): fatiga,

(c): dolor,

(d): nivel de rendimiento disminuido por la carga del tumor, y

(e): los síntomas bien conocidos asociados con cada cáncer específico.

Para practicar la invención, se usan temozolomida e irinotecan para la preparación de una composición farmacéutica para administración al paciente que presenta uno o más de los signos o síntomas anteriores en cantidades suficientes para eliminar o por lo menos aliviar uno o más de los signos o síntomas.

Preferiblemente, la temozolomida e irinotecan se administran en ciclos repetidos de 21 ó 28 días. Preferiblemente, la cantidad total de irinotecan administrado en un período de 21 ó 28 día varía de 3 a 400 mg por mg^{2} de la superficie corporal del paciente. De preferencia, la temozolomida se administra durante un período de 5-21 días en una dosis de 50 a 200 mg/m^{2}/día.

En un ciclo preferido de 21 días, el irinotecan se administra durante 5 días consecutivos en una dosis diaria de 10 a 40 mg/m^{2} durante la primera semana, y durante 5 días consecutivos en una dosis diaria de 10 a 40 mg/m^{2} durante la segunda semana, seguido de una tercera semana en la cual no se administra irinotecan, Durante este ciclo de 21 días, la temozolomida se puede administrar durante 5 días consecutivos en una dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2} durante la primera semana, seguido por la segunda y tercera semanas en la cual no se administra temozolomida. Alternativamente, la temozolomida se puede administrar durante 5-7 días consecutivos en una dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2} durante la primera y tercera semanas, o la primera y segunda semanas.

En una variación del ciclo de 21 días antes descrito, el irinotecan se administra un solo día del ciclo de 21 días en una cantidad de 250 a 650 mg/m^{2}. En otra variación del ciclo de 21 días antes descrito, el irinotecan se administra una vez a la semana durante el ciclo de 21 días en una dosis de 100 a 125 mg/m^{2}. Los ciclos se pueden repetir según sea necesario.

Preferiblemente, la temozolomida e irinotecan se administran ambos en el primer día del ciclo de tratamiento de 21 días. También se prefiere que la temozolomida sea administrada antes de administrar irinotecan.

Preferiblemente, se administró temozolomida por vía oral durante los primeros 5 días de un ciclo de 21 días en dosis que variaban de 50 a 200 mg/m^{2}/día. Durante este ciclo de 21 días, se administró irinotecan por vía intravenosa diariamente durante el mismo período de 5 días, y durante un período adicional de 5 días durante la segunda semana en dosis que variaban de 10 a 40 mg/m^{2}ldía, seguido de una tercera semana en donde no se administraron fármacos. Se dieron tres ciclos de 21 días.

En otra realización de la invención, la temozolomida e irinotecan se administran durante ciclos repetidos de 28 días. En un ciclo preferido de 28 días, el irinotecan se administra una vez a una dosis de 100 a 350 mg/m^{2}/día. Incluso, en un ciclo más preferido de 28 días, el irinotecan se administra un día, entre el día 1 al día 8 de dicho ciclo de 28 días, a una dosis de 100 a 350 mg/m^{2}/día. Durante este ciclo de 28 día, la temozolomida se administra los días 1-14 de dicho ciclo, a una dosis diaria de 75 a 150 mg/m^{2}/día.

La temozolomida se puede administrar por vía oral en forma de cápsulas en donde ésta está combinada con vehículos farmacéuticos convencionales. Las formulaciones de cápsulas de temozolomida preferidas son como se describen a continuación en la Tabla 1:

TABLA 1

Ingrediente	mg/cápsula
Temozolomida	5	20	100	250
Lactosa NF Anhidra	132,8	182,2	175,7	154,3
Almidón-glicolato de sodio NF	7,5	11,0	15,0	22,5
Dióxido de silicio coloidal NF	0,2	0,2	0,3	0,7
Ácido tartárico NF	1,5	2,2	3,0	9,0
Ácido esteárico NF	3,0	4,4	6,0	13,5
* Tamaño de cápsula	3	2	1	0
* Cápsulas de gelatina dura de dos piezas, exentas de conservantes, blancas y opacas.
NF = Farmacopea de los Países Bajos

Se prefiere especialmente que el paciente se abstenga de todo alimento o bebida, salvo agua, durante 1 hora antes de la administración de temozolomida y durante dos horas después.

El irinotecan se administra preferiblemente ya sea en solución salina normal o dextrosa al 5% (Farmacopea de EE.UU.) mediante infusión intravenosa durante un período de 60-90 minutos.

El tratamiento puede continuar hasta que se obtenga una respuesta clínica o hasta que se encuentren efectos secundarios intolerables. Las dosis de temozolomida y/o irinotecan pueden aumentarse con cada nuevo ciclo de tratamiento, siempre que no se encuentren efectos secundarios intolerables. Las dosificaciones también pueden disminuirse, si se encuentran efectos secundarios intolerables.

Un efecto secundario común, pero tolerable de temozolomida es náusea y vómito. Esto puede aliviarse administrando un anti-emético junto con la temozolomida. Se prefiere administrar por vía oral un anti-emético alrededor de 30 minutos antes de la administración de temozolomida. Ejemplos de anti-eméticos que pueden administrarse, incluyen pero sin limitación: Haldol, Benadryl, Ativan, Compazine, y Ondansetron.

Naturalmente, se contemplan, otras formas de administración de ambos ingredientes activos, según estén disponibles, tales como pulverización nasal, transdérmicamente, mediante supositorio, mediante forma de dosificación de liberación sostenida, mediante inyección IV, etc. Cualquier forma de administración funcionará siempre que se suministren las dosificaciones apropiadas sin destruir el ingrediente activo.

La eficacia del tratamiento puede evaluarse a través de medios convencionales, por ejemplo, determinando si ha disminuido el número y/o el tamaño de los tumores. La eliminación o alivio de otros signos o síntomas conocidos de cáncer, especialmente los previamente mencionados, también puede ser utilizados para evaluar la eficacia de esta invención.

El kit médico de conformidad con la presente invención puede encontrarse en cualquier forma adecuada para proporcionar un suministro de temozolomida e irinotecan, junto con instrucciones para administrar los dos fármacos. Ejemplos incluyen pero sin limitación: varios envases (por ejemplo, frascos, cajas de cartón, envases blíster y ampollas) ya sea acompañados por una hoja explicativa del envase que describe las instrucciones de dosificación, o en donde las instrucciones de dosificación estén impresas, o adheridas al envase.

Ejemplos

Se evaluaron la actividad antitumoral de temozolomida sola, irinotecan solo, y la combinación de temozolomida e irinotecan frente a una serie de modelos de cáncer de xenoinjerto de humano en ratones carentes de sistema inmune. Estos modelos incluyeron neuroblastoma, gliobastoma y rabdomiosarcoma. Los ratones con tumores subcutáneos avanzados se trataron de acuerdo con el siguiente programa:

A.: Temozolomida sola: Se administró temozolomida por vía oral durante 5 días consecutivos cada 21 días, en dosis que variaban de 63 a 200 mg/m^{2}/día, durante tres ciclos de 21 días.

B.: Irinotecan solo: Se administró irinotecan por vía intravenosa durante 5 días consecutivos en el transcurso de la primera semana, durante 5 días consecutivos en el transcurso de la segunda semana, seguido de una semana en la cual no se administró irinotecan. Las dosis variaban de 0,46 a 8,3 mg/m^{2}/día. Se dieron tres ciclos de 21 días de tratamiento.

C.: Combinación de temozolomida e irinotecan: Se administró temozolomida por vía oral durante los primeros 5 días de un ciclo de 21 días en dosis que variaban de 63 a 200 mg/m^{2}/día. Se administró irinotecan por vía intravenosa diariamente durante el mismo período de 5 días, y durante un período adicional de 5 días en el transcurso de la segunda semana en dosis en el intervalo de 0,46 a 8,3 mg/m^{2}/día. No se administraron fármacos durante la tercera semana. Se dieron tres ciclos de 21 días.

Se determinaron las dimensiones del tumor cada 7 días, y se calcularon los volúmenes de los tumores hasta 12 semanas después del inicio del tratamiento. La combinación de temozolomida con irinotecan demostró más que actividad aditiva, es decir, sinergia, en cinco modelos de tumor (tres modelos de neuroblastoma, uno de rabdomiosarcoma, y uno de glioblastoma) y fue por lo menos aditiva en actividad contra otros dos modelos de tumor adicionales (un modelo de rabdomiosarcoma, y uno de neuroblastoma).

D. Combinación de temozolomida e irinotecan in vivo

*** Las abreviaturas que se definen en la presente memoria para este apartado, son como sigue. Ejemplo D: RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial; RCM = (respuesta completa mantenida) = RC mantenida en la semana 12; RDB reparación de desapareamiento de bases; MGMT, O^{6}-metilguanina-DNA-metiltransferasa; CPT-11, irinotecan [7-etil-10-(4-[1-piperidino)-1-caboniloxi-camptotecina].

Nótese que para las dosificaciones utilizadas en el ejemplo a continuación, 200 mg/m^{2} es equivalente a 66 mg/kg.

Se ha mostrado que la actividad antitumoral de las camptotecinas es altamente dependiente del programa. Por ejemplo, la misma dosis total de CPT-11 dada durante 10 días fue significativamente más activa que cuando se administró durante 5 días, o como una sola administración. Para determinar si existió dependencia similar del programa para la temozolomida, se examinó la actividad antitumoral de este agente cuando se dio diariamente durante 5 días, 2 x 5 días por ciclo de 21 días o 3 x 5 días por ciclo de 28 días. Véase incorporado como referencia, Houghton, P.J. et al., Clinical Cancer Res. Vol. 6, 4110-4118, Octubre 2000. La dosis total por ciclo fue constante. Los resultados para xenoinjertos de NB-1382 demostraron la actividad dependiente del programa más pronunciada de temozolomida. En este experimento, los ratones recibieron una dosis acumulativa de 210 mg/kg por ciclo. Los ratones recibieron tres ciclos de tratamiento (la dosis acumulativa total fue de 630 mg/kg). Cuando la temozolomida se dio durante 5 días (42 mg/kg/dosis), se obtuvieron RC en todos los ratones, y se mantuvieron en la semana 12. Las dosis inferiores dadas sobre períodos más prolongados fueron progresivamente menos eficaces. Se observó incluso una actividad antitumoral mucho menos dependiente del programa inferior en otras cinco líneas de xenoinjertos (datos no mostrados), sin embargo, en todos los experimentos la administración de temozolomida en el programa más intensivo (diariamente durante 5 días consecutivos por ciclo) fue más activa o igualmente activa en comparación con otros programas. En consecuencia, para estudios de combinación se seleccionó el programa diario x 5 para combinación con CPT-11.

Se seleccionaron niveles de dosis de CPT-11 y temozolomida de modo que ningún fármaco solo ocasionó RC. Para CPT-11 se administraron diariamente niveles de dosis entre 2,5 mg/kg y 0,18 mg/kg, determinado por la sensibilidad intrínseca de cualquier línea de xenoinjerto particular. Estos niveles de dosis dan exposiciones sistémicas de SN-38 consistentes con las obtenidas en pacientes que reciben CPT-11 utilizando el mismo programa de administración. La temozolomida se administró en niveles de dosis que variaban de 66 a 19 mg/kg, y son consistentes con dosis en pacientes que dan niveles factibles de fármaco precursor y MTIC, el metabolito activo. La actividad de combinaciones fue significativamente mejor que la actividad de cualquier agente solo utilizado en el mismo nivel de dosis, con algunas excepciones. Por ejemplo, en estudios en donde la monoterapia con CPT-11 o temozolomida en dosis utilizadas ocasionó RC mantenida, no fue posible determinar si las combinaciones fueron superiores a la monoterapia (por ejemplo, Rh30 y NB-1643). Sin embargo, contra varias líneas tumorales, la temozolomida combinada con CPT-11 demostró actividad importante contra tumores en niveles de dosis que tuvieron poca actividad cuando se administraron como monoterapia. Por ejemplo, contra xenoinjertos de neuroblastoma NB-SD, la temozolomida tuvo poca actividad en niveles de dosis tolerados, y de manera similar, los tumores avanzaron en ratones tratados con CPT-11 a 0,4 mg/kg. En combinación, estos agentes indujeron RC que se mantuvo en la semana 12. La línea de glioblastoma, SJ-GBM2, tiene un fenotipo similar a NB-SD, excepto que no se detecta en este tumor MGMT. Aunque la temozolomida indujo algunas RP, y una RC ocasional durante las 8 semanas de tratamiento a 66 ó 42 mg/kg, el resultado del nivel de dosis más alto fue letal durante el ciclo 3 del tratamiento. A 42 mg/kg el efecto global del tratamiento fue ectasia, debido a que al final del tratamiento los volúmenes de tumores fueron similares a los del inicio de temozolomida. CPT-11 combinado con temozolomida (66 ó 42 mg/kg) dio como resultado RC de todos los tumores sin crecimiento repetido de tumores durante el período de observación (12 semanas). Además, la combinación con CPT-11 disminuyó la toxicidad de temozolomida (véase más adelante). Los tumores NB-1771 tienen MGMT, detectable, y parecen ser eficaces en RDB. Estos tumores fueron relativamente sensibles a temozolomida como único agente sensible, por lo tanto para este estudio, la dosis se redujo a 19 mg/kg. CPT-11 indujo algunas RC a 1,25 mg/kg, y una RC ocasional a 0,61 mg/kg, sin embargo, en la semana 12 todos los tumores habían avanzado. La temozolomida combinada con CPT-11 dio como resultado RC de todos los tumores. En grupos de ratones que reciben la dosis más alta de CPT-11, hubo un solo tumor que volvió a crecer, mientras que en la dosis más baja, 4 tumores volvieron a crecer durante el período de observación. El rabdomiosarcoma Rh18 expresa altos niveles de MGMT y es deficiente en expresión de MLH1. En consecuencia, este xenoinjerto es escasamente sensible a temozolomida como único agente. Las dosis ineficaces de temozolomida combinadas con dosis de CPT-11, las cuales solas inducían algunas RC, dio como resultado una alta frecuencia de RC.

Para determinar si la actividad antitumoral observada con la combinación de fármacos puede ser resultado de un agente que altera la exposición sistémica al otro, se realizaron estudios farmacocinéticos detallados. Las concentraciones de temozolomida y MTIC excedieron el límite de sensibilidad de análisis durante el estudio. Después de administración, el tiempo máximo (t_{max}) aparente fue 30 minutos para temozolomida y 1 hora para MTIC. La concentración máxima (C_{max}) para temozolomida y MTIC fue 36 \mug/mL y 0,8 \mug/mL, respectivamente. El valor del parámetro AUC_{0}_{\rightarrow}_{\infty} (área bajo la curva) en plasma para temozolomida y MTIC fue 47 y 1,3 mg/L.h, respectivamente. Las concentraciones de irinotecan, SN-38 y APC excedieron el límite de sensibilidad de análisis para la duración del estudio. Después de administración, el t_{max} aparente fue 30 minutos, 15 minutos y 1 hora para irinotecan, SN38 y APC, respectivamente. La C_{max} para irinotecan, SN-38 y APC fue 1243, 84, y 41 \mug/mL, respectivamente. El valor de AUC_{0}_{\rightarrow}_{\infty} en plasma para irinotecan, SN-38 y APC fue 1821, 283, y 66 mg/L.h, respectivamente.

En resumen, la combinación de temozolomida y CPT-11 administrada en programas óptimos es eficaz para inducir RC en una serie de xenoinjertos derivados de malignidades sólidas de niños. Véase además Patel V.J. et al., Clin. Canc. Res., Vol. 6, 4154-4157, Octubre 2000.

E. Diseño de estudio clínico

El siguiente diseño de estudio clínico se puede utilizar para tratar pacientes con cáncer de acuerdo con el método de la presente invención. Muchas modificaciones de este protocolo de diseño de estudio clínico serán evidentes para el médico experto.

Tipo de estudio

Este estudio de dosis múltiples crecientes de carácter abierto está diseñado para caracterizar el perfil de seguridad y determinar la dosis tolerada máxima (DTM) y toxicidad limitante de la dosis (TLD) de temozolomida oral cuando se administra en combinación con irinotecan en pacientes adultos con tumores sólidos recurrentes, persistentes o progresivos.

Tratamiento

Los sujetos recibirán temozolomida una vez al día durante 14 días (días 1-14) seguido de 14 días de descanso. La dosificación oral se reanudará en el día 15 al día 21 seguido de un descanso de 7 días (días 22-28). El irinotecan se administrará el día 8 como una sola infusión de bolo IV. El ciclo se repetirá cada 28/29 días. En cada nivel de dosis, se realizará una evaluación completa del paciente. Las evaluaciones se realizarán en los días 1, 8, 15, y en el día 28/29.

Se realizarán todas las evaluaciones de la línea de base en 14 días (inclusive) antes de la administración de temozolomida. Después de revisar todos los criterios de inclusión y exclusión y obtener consentimiento informado por escrito, el investigador principal asignará los pacientes el nivel de dosis adecuado. Grupos de 3 pacientes cada uno serán tratados de acuerdo con los niveles de dosis mencionados en la Tabla 2 que figura a continuación. Una vez que se establezca la TLD, tres pacientes adicionales serán tratados en el siguiente nivel de dosis inferior (a menos que 6 pacientes ya hayan sido tratados en esa dosis previa). Este nivel de dosis definirá la DTM (dosis tolerada máxima).

No existirá aumento de escala en la dosis entre pacientes. Después de que hayan sido revisados los resultados de la evaluación del día 28/29, los pacientes pueden reiniciar temozolomida en su programa diario asignado hasta que desarrollen grave toxicidad no hematológica de grado 3 ó 4 o hematológica de grado 4 o progresión de enfermedad.

Cualquier toxicidad no hematológica o hematológica de grado 1 o superior se debe resolver antes de continuar con la terapia. Se permitirán retrasos de hasta dos semanas para recuperación, pero si no ocurre recuperación, el paciente será retirado del estudio (véase más adelante, duración de estudio).

En cada nivel de dosis, todos los pacientes deben haber completado un ciclo de quimioterapia antes de iniciar la inscripción de sujetos en el siguiente grupo.

Duración del estudio

En cada nivel de dosis, los pacientes recibirán dosificación oral una vez al día de temozolomida los días 1-14 y una sola infusión IV de irinotecan el día 8. Un ciclo durará 28 días. El ciclo será repetido hasta que se registre la progresión de enfermedad y/o TLD. Las evaluaciones y análisis serán realizados 14 días (inclusive) antes de la administración de temozolomida. Se utilizarán exámenes radiológicos dentro de 30 días de la administración de dosis inicial. Después de revisar todos los criterios de inclusión y exclusión, y después de obtener consentimiento informado por escrito, el investigador principal asignará los pacientes al nivel de dosis adecuado. Se tratarán grupos de tres pacientes cada uno de acuerdo con los niveles de dosis mencionados en la Tabla 2 a continuación. La dosificación se iniciará en el nivel de dosis 1.

TABLA 2 Programa de aumento/disminución de dosis

Nivel de dosis	CPT-11*	Temozolomida
-3	100 mg/m^{2} día 8	75 mg/m^{2} día días 1-14
-2	150 mg/m^{2} día 8	75 mg/m^{2} día días 1-14
-1	175 mg/m^{2} día 8	100 mg/m^{2} día días 1-14
1	200 mg/m^{2} día 8	100 mg/m^{2} día días 1-14
2	200 mg/m^{2} día 8	125 mg/m^{2} día días 1-14
3	250 mg/m^{2} día 8	125 mg/m^{2} día días 1-14
4	250 mg/m^{2} día 8	150 mg/m^{2} día días 1-14
5	300 mg/m^{2} día 8	150 mg/m^{2} día días 1-14
6	350 mg/m^{2} día 8	150 mg/m^{2} día días 1-14
* Administración: Infusión IV durante 30 minutos

No existirá aumento de dosis en los pacientes. Después de que se hayan revisado los resultados de la evaluación de los días 27-29, los pacientes pueden reiniciar en su programa asignado hasta que desarrollen toxicidad grave (grado 3 ó 4) o acusada o progresión de la enfermedad.

La toxicidad limitante de la dosis (TLD) se define a partir del perfil de seguridad durante el primer ciclo de 28 días para cada nivel de dosis. Si no se observa ninguna toxicidad limitante de la dosis en el grupo de pacientes en un nivel de dosis determinado, se pueden tratar nuevos pacientes en el siguiente nivel. Cuando se encuentra TLD inducida por fármaco durante el primer ciclo de terapia en 1 paciente, se puede tratar un máximo de 6 pacientes en ese nivel. Si no se observa TLD en pacientes adicionales, se pueden tratar nuevos pacientes en el siguiente nivel de dosis más alto. Cuando un mínimo de 2 pacientes experimentan TLD en un nivel determinado, este nivel de dosis será el nivel de dosis de TLD. Sin embargo, otros pacientes pueden experimentar TLD debido a la oportunidad de inscripción de pacientes en ese nivel de dosis. Se puede tratar un máximo de 6 pacientes en el nivel de dosis de TLD.

Una vez que se establece la TLD, los pacientes posteriores deben ser tratados en el siguiente nivel de dosis más bajo. Se deben tratar 6 pacientes en el DTM (dosis tolerada máxima). La DTM es el nivel de dosis en el cual 0/6 ó 1/6 pacientes experimentan TLD por lo menos con dos pacientes experimentando TLD en el siguiente nivel de dosis más alto.

Los pacientes habrán cumplido los requisitos de estudio de seguridad mínimos si han sido tratados durante un ciclo de tratamiento o si experimentan TLD. Los pacientes que discontinúan el estudio antes de cumplir estos requisitos de estudio serán considerados como no evaluables para la evaluación de seguridad y serán reemplazados.

Después de terminar la revisión de laboratorio de los días 28-29 del ciclo 1, los pacientes pueden recibir tratamiento posterior con temozolomida e irinotecan basado en ausencia de toxicidad inaceptable y/o avance de enfermedad. Los pacientes pueden continuar el tratamiento en el mismo nivel de dosis después de resolución satisfactoria de cualquier efecto adverso, no definido como limitante de dosis. Si ocurre toxicidad inaceptable definida como toxicidad limitante de dosis, el fármaco será retirado. Después de resolución de la toxicidad, los pacientes pueden continuar el tratamiento en un nivel de dosis inferior al nivel de dosis administrado. Si se requieren más de dos reducciones de nivel de dosis para tratamiento continuo de cualquier paciente, entonces el paciente debe ser retirado del estudio. Los sujetos que experimentan una toxicidad limitante de la dosis en el nivel 1 no podrán ser elegidos para recibir una dosis adicional. Si 2 o más pacientes experimentan episodios adversos de grado 3-4 en el nivel de dosis 1, se utilizará un programa de disminución (véase Tabla 2 más adelante) para el siguiente grupo de 3 pacientes que serán inscritos en el nivel de dosis 1. Se utilizarán los criterios de toxicidad común (CTC) del Nacional Cancer Institute de EE.UU. Versión 2.0 para evaluar los episodios adversos.

Criterios para la inclusión de pacientes

\bullet: Pacientes adultos (> 18 años de edad) con tumores sólidos avanzados histológicamente demostrados refractarios a terapias convencionales o pacientes que no han recibido quimioterapia con cánceres avanzados.

\bullet: Si existe tratamiento anterior, por lo menos:

-: 4 semanas desde una cirugía significativa.

-: 1 semana desde una cirugía secundaria.

-: 4 semanas desde RT o quimioterapia anterior o hasta que se haya aminorado la toxicidad relacionada con la quimioterapia previa, salvo por \geq6 semanas para nitrosoureas, L-PAM, mitomicina C, estroncio 89 o samario.

-: 3 semanas desde la terapia anterior con agentes biológicos (por ejemplo, anticuerpos bi-específicos, IL-2, interferón).

Los pacientes no deben haber conocido la hipersensibilidad a temozolomida e irinotecan.

\bullet: Puntuación de rendimiento \leq2 (escala ECOG).

\bullet: Los pacientes deben ser capaces de dar consentimiento informado por escrito.

\bullet: Ninguna evidencia de otras malignidades/tratamiento en otros sitios en 5 años con la excepción de carcinoma in situ del cuello de la matriz y carcinoma de células escamosas o basal de la piel tratado de manera adecuada.

Criterios de exclusión de pacientes

\bullet: Evidencia de daño renal según se basa en la creatinina de suero \geq2 X el límite superior de lo normal.

\bullet: Pacientes que recibieron una quimioterapia de dosis elevada y trasplante de células madres.

\bullet: Pacientes tratados previamente de manera excesiva (4 o más regímenes de quimioterapia).

\bullet: Pacientes con condiciones amenazadoras para la vida o condiciones preexistentes severas (por ejemplo enfermedad arterial coronaria (EAC) grave, insuficiencia cardiaca crónica o congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, etc.).

\bullet: Evidencia de supresión de la médula ósea importante con recuento absoluto de neutrófilos (RAN) \leq1,500/\mul en la línea base y/o recuento de plaquetas de < 100,00/\muL.

\bullet: SGOT o SGPT mayor que o igual a 3 veces el límite superior de lo normal (5 veces si las elevaciones se deben a metástasis del hígado).

\bullet: Pacientes con complicaciones de la médula ósea conocidas con tumor analizado por el investigador principal.

\bullet: Pacientes que tienen riesgos médicos escasos debido a enfermedades sistémicas no malignas como aquellos con infección no controlada activa.

\bullet: Vómito frecuente o condición médica, que pueda interferir con el consumo de medicamento oral (por ejemplo, obstrucción parcial del intestino, derivación intestinal parcial, y desviación biliar externa).

\bullet: Terapia por radiación de campo ancho (\geq25% de la médula ósea) cuatro semanas antes de la administración de temozolomida/irinotecan (radiación pélvica se considera 25% de la reserva de la médula ósea).

\bullet: Pacientes que han recibido terapia de investigación de cualquier tipo 4 semanas antes de la administración de temozolomida/irinotecan.

\bullet: Falta de resolución de todas las manifestaciones tóxicas de la quimioterapia anterior al grado 1, terapia biológica o por radiación (alopecia excluida).

\bullet: Transplante previo de médula ósea alogenéico, singenéico o autólogo o transplante de células madres.

\bullet: Positivos a VIH conocido o enfermedad relacionada con el SIDA. Mujeres en etapa de lactancia o embarazadas.

\bullet: Hombres o mujeres en edad fértil potencial que no utilicen un método anticonceptivo efectivo. Las mujeres con potencial de gestación deben tener una prueba negativa de embarazo en orina 24 horas antes de la primera administración de temozolomida/irinotecan.

Reemplazo de sujetos

Los sujetos que sean retirados del estudio antes de los días 27-29 del primer ciclo de terapia por cuestiones diferentes a eventos adversos graves o toxicidad limitante de dosis serán definidos como retirados y serán reemplazados. Los sujetos de reemplazo serán distribuidos en el siguiente número de sujetos.

Tratamientos

Los pacientes serán inscritos consecutivamente en los siguientes grupos de dosis como se describe en la Tabla 2 anterior.

La inscripción en el siguiente nivel de dosis no ocurrirá hasta que los tres sujetos hayan completado 1 ciclo de terapia. No existirá aumento de dosis dentro de pacientes. Durante los períodos de tratamiento, se administrará la dosis adecuada de temozolomida antes de ir a la cama. Las cápsulas de temozolomida están disponibles con potencias de 20, 100 y 250 mg. Todas las dosis serán redondeadas hasta los 20 mg más cercanos para acomodar la potencia de la cápsula. Se registrará la dosis exacta administrada. Cada dosis de temozolomida debe darse con el menor número de cápsulas. La temozolomida debe darse con aproximadamente 236,56 ml de agua durante un tiempo corto. Se debe instruir a los pacientes a tragar las cápsulas completas y en rápida sucesión y no masticar las cápsulas. Si ocurre vómito durante el tratamiento, no se permite redosificación del paciente antes de la siguiente dosis programada. La toxicidad limitante de dosis se define durante el primer ciclo de tratamiento. Si se produce la TLD en el primer ciclo, el sujeto debe ser retirado del estudio. Si se produce la TLD después del primer ciclo, entonces se puede ajustar la dosis al sujeto al siguiente nivel inferior. Si se encuentra toxicidad limitante de la dosis en un nivel de dosis en un paciente durante el primer ciclo de terapia, por lo menos se pueden tratar 3 pacientes adicionales en ese nivel (para un total de 6 pacientes).

Si no se observa TLD en los pacientes adicionales, se pueden tratar nuevos pacientes en el siguiente nivel. Cuando un mínimo de 2 pacientes experimentan TLD en un nivel determinado, se detiene la entrada del paciente en ese nivel dosis, la dosis tolerada máxima (DTM) se ha excedido y se detendrá el aumento de la dosis. Sin embargo, pacientes adicionales pueden experimentar TLD debido a la oportunidad de inscripción del paciente. Se puede tratar un máximo de 6 pacientes en el nivel de TLD.

Una vez que se establece la TLD, tres pacientes adicionales serán tratados en el siguiente nivel de dosis inferior (a menos que seis pacientes ya hayan sido tratados en esa dosis previa). Si dos o más pacientes experimentan TLD en el nivel de dosis inferior, entonces la DTM ha sido nuevamente excedida y se detendrá el aumento de la dosis y tres pacientes adicionales serán tratados en la siguiente dosis inferior (a menos que seis pacientes ya hayan sido tratados en ese nivel de dosis). La DTM es el nivel de dosis en el cual 0/6 ó 1/6 pacientes experimentan TLD durante sus dos primeros ciclos de tratamiento, encontrando por lo menos dos pacientes TLD en el siguiente nivel de dosis más
alto.

Criterios de tratamiento para tratamiento posterior después del primer curso

Si no se cumplen los siguientes criterios, el tratamiento se debe mantener durante 1 semana y el paciente debe ser reevaluado semanalmente hasta que se cumplan los siguientes valores de laboratorio:

1. Plaquetas \geq100.000/\muL

2. RAN \geq1500/\muL

3. Hemoglobina \geq8,5 mg/dL

Criterios de tratamiento para ciclos posteriores después del segundo curso

En ausencia de progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable, los pacientes pueden continuar recibiendo tratamiento con temozolomida e irinotecan hasta que se presente progresión de enfermedad o toxicidad inaceptable de acuerdo con las directrices establecidas más adelante.

Criterios para tratamiento posterior

El inicio de los ciclos de tratamiento con irinotecan y temozolomida, 28 días después de la primera dosis diaria de temozolomida, se basará en recuentos de sangre completos (RSC) obtenidos 72 horas antes de iniciar el siguiente tratamiento (día 1). No se pueden utilizar factores de crecimiento para inducir elevaciones en el recuento de neutrófilos o plaquetas para la administración de irinotecan y temozolomida en el intervalo de dosificación programado.

Si no se puede administrar temozolomida en el día programado de dosificación, debido a recuperación retardada de toxicidad, el RSC se repetirá semanalmente durante e incluyendo 2 semanas hasta que el RAN sea \geq1.500/mm^{3}, y el recuento de plaquetas \geq100.000/mm^{3}. Si RAN permanece <1.500/mm^{3} o el recuento de plaquetas <100.000/mm^{3} en 2 semanas o el paciente requiere más de dos reducciones de nivel de dosis, el investigador principal considerará retirar al sujeto del estudio. Todas las toxicidades no hematológicas de grado 2, 3 y 4 se deben resolver por lo menos al grado 1 o nivel de la línea base definido por los criterios de inclusión antes de repetir la dosificación.

Los pacientes que experimenten toxicidad no hematológica de grado 3 o hematológica de grado 4, pero que se recuperen en 2 semanas, serán tratados durante ciclos posteriores en el siguiente nivel de dosis inferior (por ejemplo, del nivel de dosis 2 al nivel de dosis 1, etc.).

A los pacientes que experimenten diarrea grave y/o prolongada (grado 3) en el nivel de dosis 1 se les reducirá la dosis de irinotecan de 200 mg/m^{2} a 175 mg/m^{2} en los ciclos posteriores. La diarrea de pronta aparición y/o diarrea demorada será tratada por inserto de producto de irinotecan (Camptosar®).

Tratamientos fuera de estudio Medicaciones concomitantes

Se documentarán todas las medicaciones administradas 4 semanas antes de la administración de temozolomida y toda la administración de terapia concomitante durante el estudio con las razones para uso de terapia. Se documentará cualquier quimioterapia, terapia biológica y de radiación administrada antes de registro en el estudio. También se documentará cirugía anterior.

El paciente puede recibir antieméticos profilácticos para todas las dosis de temozolomida e irinotecan a discreción del médico encargado del tratamiento.

No se puede utilizar otra quimioterapia, terapia de radiación o biológica mientras el paciente esté en estudio. No se pueden utilizar factores estimulantes de colonia incluyendo eritropoyetina para evitar que se produzca mielotoxicidad, pero se pueden utilizar para terapia de supresión grave o seria de la médula ósea.

Todos los pacientes deben mantenerse con los mismos medicamentos durante todo el período de estudio, siempre que sea médicamente factible.

Seguridad y tolerancia

Los objetivos principales son evaluar la seguridad y tolerancia de temozolomida en combinación con irinotecan (Camptosar®) y definir toxicidades limitantes de dosis (si existen) y la dosis tolerada máxima (si se observa alguna). La seguridad será evaluada en base al examen físico, signos vitales y resultados de prueba de laboratorio clínico. La tolerancia será evaluada en base a signos y síntomas subjetivos de episodios adversos.

Definición de toxicidad limitante de dosis

1.: RAN <500/\muL por más de 5 días.

2.: RAN <500/\muL con fiebre.

3.: Plaquetas <10.000/\muL (grado 4).

4.: Cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 o náusea/vómito de grados 3-4 mientras reciben un régimen antiemético óptimo para profilaxis y manejo (es decir, que consta de un antagonista de 5HT_{3} sobre un programa de dosis óptimo).

5.: Cualquier diarrea de grado 4 mientras recibe medicamento antidiarreico óptimo.

6.: Demoras de tratamiento de más de 2 semanas por toxicidad.

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Consideraciones estadísticas

El objetivo principal del estudio es determinar la toxicidad limitante de la dosis (TLD) y la dosis tolerada máxima (DTM) de temozolomida en combinación con irinotecan en pacientes con cáncer avanzado. La DTM se define como el nivel de dosis en donde el índice de toxicidad real no es mayor que 30% y estará basado en el perfil de toxicidad durante el primer ciclo. Este estudio está diseñado para inscribir a 3 pacientes en la mayoría de niveles de dosis, con un máximo de 6 pacientes en nivel de TDL y un total de 6 pacientes en el nivel de DTM. La DTM se estima como el nivel de dosis en donde 0 ó 1 de entre 6 pacientes experimentan TLD con por lo menos 2 pacientes experimentando TLD en el siguiente nivel superior (el cual será el nivel de dosis de TLD). Si el índice de toxicidad real en un nivel de dosis es "P", entonces la probabilidad de declarar el nivel de dosis como tóxico (nivel de TLD) es como sigue de acuerdo con la Tabla 3:

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TABLA 3

Índice de toxicidad (P)	Probabilidad de TLD
0,2	0,345
0,3	0,580
0,4	0,767
0,5	0,891
0,5	0,959
0,7	0,989
0,8	0,998

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Con el diseño y el tamaño de muestra utilizado para este estudio, las dosis con altos índices de toxicidad (\geq40%) tienen un alta probabilidad de (>0,70) ser declaradas como TLD.

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Respuesta del tumor

Los pacientes serán clínicamente evaluados para respuesta de tumor después de cada curso de tratamiento de 28 días. Los pacientes con lesiones tumorales que requieran estudios radiográficos (tomografía computerizada (TC), IMR (imagen por resonancia magnética), ultrasonidos, rayos-X) tendrán estos estudios en escrutinio, y serán repetidos para los tratamientos continuos cada dos meses. El mismo método, ya sea estudio radiográfico similar o examen físico, durante el estudio debe medir todas las lesiones de modo que la comparación sea consistente. Los criterios requeridos para determinar la respuesta parcial o completa deben estar presentes al menos durante 4 semanas. La respuesta del tumor será determinada radiográficamente en el momento de la retirada del estudio si no se realiza dentro de los 21 días previos.

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Definición de la medibilidad de la enfermedad (modificada con el informe WHO de la respuesta) Enfermedad evaluable pero no medible

a): Lesiones en campos previamente irradiados, excepto lesiones de SNC.

b): Ascitis y derrames pleurales

c): Metástasis pulmonar linfagíticas

d): Masas abdominales que pueden ser palpadas pero no medidas

Enfermedad bidimensionalmente medible ("lesiones medibles"). Ejemplos de dichas lesiones incluyen

a): Un tumor pulmonar rodeado por pulmón aireado

b): Un nódulo de la piel

c): Un nodo linfático superficial

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Enfermedad no medible. Las lesiones consideradas verdaderamente no medibles incluyen las siguientes

a): Lesiones óseas

b): Enfermedad leptomeningeal

c): Ascitis

d): Derrame pleural/pericárdico

e): Enfermedad inflamatoria del pecho

f): Linfagitis del cutis/pulmones

g): Masas abdominales que no están confirmadas y seguidas por técnicas de imagen.

h): Lesiones quísticas

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Examen por TC, IMR, ultrasonografía, rayos-X de tórax

Se puede utilizar examen por TC, examen de MRI o ultrasonografía para medir lesiones malignas siempre que por lo menos una lesión tenga un diámetro superior o igual a 2 cm.

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Criterios para respuesta de tumor (modificados a partir del informe WHO de respuesta)

De manera ideal, todas las lesiones medibles se deben medir en cada evaluación. Cuando se presenten múltiples lesiones en un órgano, esto no puede ser posible y, bajo dichas circunstancias se deben seleccionar hasta 6 lesiones representativas, si están disponibles.

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Enfermedad medible

Respuesta completa (RC). La completa desaparición de cualquier enfermedad maligna clínicamente detectable, determinada por 2 observaciones en no menos de 4 semanas.

Respuesta parcial (RP). En caso de enfermedad bidimensionalmente medible, disminución de por lo menos 50% de la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes de todas las lesiones medibles determinada según 2 observaciones en no menos de 4 semanas. Para enfermedad unidimensionalmente medible, disminución de por lo menos 50% de la suma de los diámetros más grandes de todas las lesiones determinada según 2 observaciones en no menos de 4 semanas. No es necesario que todas las lesiones hayan retrocedido para calificar como respuesta parcial, sino que ninguna lesión haya avanzado y que no aparezca una nueva lesión. Se debe obtener evidencia en serie de cambio notable documentado con copias de estudios radiográficos y se deben poner a disposición para revisión posterior. La evaluación debe ser objetiva.

Enfermedad estable (EE). Para enfermedad bidimensionalmente medible, <50% de disminución o <25% de aumento en la suma de los productos de los diámetros perpendiculares más grandes de todas las lesiones medibles. Para enfermedad unidimensionalmente medible, <50% de disminución o <25% de aumento en la suma de los diámetros de todas las lesiones. No debe aparecer ninguna lesión nueva.

Enfermedad progresiva (EP). 25% de aumento en el tamaño de por lo menos una lesión bidimensionalmente (producto de los diámetros perpendiculares más grandes) o unidimensionalmente medible o aparición de una nueva lesión. La aparición de derrame pleural o ascitis también se considera como enfermedad progresiva si está justificada por citología positiva. La fractura o colapso patológico de hueso no es necesariamente evidencia de progresión de enfermedad.

Respuesta global de tumor en paciente. La determinación de la respuesta global de tumor en paciente para enfermedad unidimensionalmente medible se realizará de acuerdo con la Tabla 4 siguiente:

TABLA 4

Respuesta en enfermedad	Respuesta en enfermedad	Respuesta global de tumor
bidimensionalmente medible	unidimensionalmente medible	en paciente
EP		EP
Ninguna	EP	EP
EE	EE o RP	EE
EE	RC	RP
RP	EE o RP o RC	RP
RC	EE o RP	RP
RC	RC	RC
EP: Enfermedad progresiva
RC: Respuesta completa
RP: Respuesta parcial
EE: Enfermedad estable

Evaluación de respuesta en presencia de enfermedad no medible

La enfermedad no medible no será utilizada en la evaluación de la respuesta global de tumor en paciente, excepto en las siguientes situaciones:

(a) Respuesta completa global: Si se presenta enfermedad no medible, ésta debe desaparecer completamente. De otra forma, el paciente no puede ser considerado como una " respuesta completa global".

(b) Progresión global: En caso de un aumento significativo en el tamaño de enfermedad no medible o la aparición de una nueva lesión, la respuesta global será progresión.

La presente invención es útil para el tratamiento de cáncer. El médico que atiende el caso puede variar la dosis precisa y régimen de dosificación en vista de las enseñanzas de la presente invención, dependiendo de los requisitos del paciente, por ejemplo, la edad, sexo del paciente y la gravedad del cáncer que se trata. La determinación de la dosificación adecuada y régimen de dosificación para un paciente particular estará dentro de la experiencia del médico encargado del caso.

Claims

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de temozolomida para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano afectado de cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar temozolomida e irinotecan a dicho paciente durante un periodo suficiente para lograr por lo menos una respuesta parcial del tumor.

2. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de irinotecan para la preparación de una composición farmacéutica para tratar un paciente humano afectado de cáncer, en donde el tratamiento comprende administrar temozolomida e irinotecan a dicho paciente durante un periodo suficiente para lograr por lo menos una respuesta parcial del tumor.

3. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde el irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.

4. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde la temozolomida e irinotecan se administran durante ciclos repetidos de 21 días, donde dichos ciclos de 21 días se dividen en tres períodos de 1 semana.

5. El uso de la reivindicación 4, en donde la cantidad total de irinotecan administrada durante el período de 21 días varía de 3 a 400 mg/m^{2} de la superficie corporal del paciente.

6. El uso de la reivindicación 4, en donde la cantidad de temozolomida administrada durante el período de 21 días varía de 50-200 mg/m^{2}/día de la superficie corporal del paciente y en donde dicha temozolomida se administra durante 5-14 días durante el período de 21 días.

7. El uso de la reivindicación 4, en donde la cantidad de temozolomida administrada durante el período de 21 días varía de 50-200 mg/m^{2}/día de la superficie corporal del paciente y en donde dicha temozolomida se administra durante 5-14 días durante el período de 21 días y el irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.

8. El uso de la reivindicación 4, en donde el irinotecan se administra durante 5 días consecutivos en una dosis diaria de 10 a 40 mg/m^{2}/día durante la primera semana y durante 5 días consecutivos en una dosis diaria de 10 a 40 mg/m^{2}/día durante la segunda semana, seguido de la tercera semana en la cual no se administra irinotecan.

9. El uso de la reivindicación 8, en donde la temozolomida se administra durante 5 días consecutivos en una dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2}/día durante la primera semana, seguido de la segunda y tercera semana en las cuales no se administra temozolomida.

10. El uso de la reivindicación 8, en donde la temozolomida se administra durante 5 a 7 días consecutivos en una dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2}/día durante la primera y tercera semanas del ciclo de 21 días.

11. El uso de la reivindicación 8, en donde la temozolomida se administra durante 5 a 7 días consecutivos en una dosis diaria de 100 a 200 mg/m^{2}/día durante la primera y segunda semanas del ciclo de 21 días.

12. El uso de la reivindicación 10 u 11, en donde el irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.

13. El uso de la reivindicación 4, en donde el irinotecan se administra en un solo día del ciclo de 21 días en una cantidad de 250 a 650 mg/m^{2}.

14. El uso de la reivindicación 4, en donde el irinotecan se administra una vez a la semana durante el ciclo de 21 días en una dosis de 100 a 125 mg/m^{2}.

15. El uso de la reivindicación 4, en donde la temozolomida e irinotecan se administran ambos en el primer día del ciclo de tratamiento de 21 días.

16. El uso de la reivindicación 4, en donde el irinotecan está en forma de una sal hidrocloruro.

17. El uso de la reivindicación 1 ó 2, en donde la temozolomida se administra antes de la administración del irinotecan.

18. El uso de la reivindicación 4, en donde la temozolomida e irinotecan se administran en tres ciclos de 21 días, teniendo cada ciclo un período de dosificación en donde la temozolomida se administra durante los primeros 5 días del ciclo de 21 días en una dosis diaria de 50 a 200 mg/m^{2}/día, el irinotecan se administra con la temozolomida durante los primeros 5 días del ciclo de 21 días y durante un período adicional de 5 días durante la segunda semana del ciclo de 21 días a una dosis diaria de 10 a 40 mg/m^{2}/día, seguido por la tercera semana en la cual no se administran temozolomida e irinotecan.

19. El uso de la reivindicación 17, en donde la temozolomida se administra por vía oral y el irinotecan se administra por vía intravenosa.

20. El uso de la reivindicación 1, en donde la temozolomida e irinotecan se administran durante ciclos repetidos de 28 días.

21. El uso de la reivindicación 20, en donde la cantidad total de irinotecan administrada durante el período de 28 días varía de 3 a 400 mg/m^{2} de la superficie corporal del paciente.

22. El uso de la reivindicación 20, en donde la cantidad de temozolomida administrada durante el período de 28 días varía de 50-200 mg/m^{2} de la superficie del paciente y en donde dicha temozolomida se administra durante 5-14 días durante el período de 28 días.

23. El uso de la reivindicación 20, en donde la cantidad de temozolomida administrada durante el período de 28 días varía de 50-200 mg/m^{2}/día de la superficie corporal del paciente y en donde dicha temozolomida se administra durante 5-14 días durante el período de 28 días y el irinotecan está en forma de la sal hidrocloruro.

24. El uso de la reivindicación 20, en donde la temozolomida y el irinotecan se administran durante un ciclo de 28 días, en donde la temozolomida se administra en los días 1-14 de dicho ciclo en una dosis diaria de 75 a 150 mg/m^{2}/día y en donde el irinotecan se administra en el día 8 de dicho ciclo en una dosis diaria de 100 a 350 mg/m^{2}/día.

25. El uso de la reivindicación 24, en donde la temozolomida se administra por vía oral y el irinotecan se administra por vía intravenosa.

26. Un kit médico para tratar a un paciente con cáncer, que comprende:

(a) un suministro de temozolomida;

(b) un suministro de irinotecan;

y (c) instrucciones impresas para administrar temozolomida e irinotecan en un paciente con cáncer.