RU2638795C2 - Способ введения противоопухолевого агента - Google Patents

Способ введения противоопухолевого агента Download PDF

Info

Publication number
RU2638795C2
RU2638795C2 RU2014141365A RU2014141365A RU2638795C2 RU 2638795 C2 RU2638795 C2 RU 2638795C2 RU 2014141365 A RU2014141365 A RU 2014141365A RU 2014141365 A RU2014141365 A RU 2014141365A RU 2638795 C2 RU2638795 C2 RU 2638795C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
days
day
compound
cancer
treatment
Prior art date
Application number
RU2014141365A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014141365A (ru
Inventor
Келли ГЛЕНН
Брайан ХИГГИНС
Гвен НИКОЛС
Кэтрин Е. ПЭКМЕН
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2014141365A publication Critical patent/RU2014141365A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2638795C2 publication Critical patent/RU2638795C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения рака. Используется новый фармацевтический продукт, включающий соединение А в дозе от 800 до 3000 мг в сутки ежедневно в течение 5 дней в дни 1-5 цикла лечения с последующим перерывом в течение 23 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 8 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр., 2 ил.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к усовершенствованным способам введения 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)-пирролидин-2-карбонил]-амино}-3-метоксибензойной кислоты (обозначаемой здесь как Соединение A) при лечении рака. В частности, изобретение относится к усовершенствованным способам введения Соединения A, которые обеспечивают желаемый антинеопластический эффект при удовлетворительном уровне токсичности. Способы по изобретению отличаются менее частым введением доз, включающих относительно высокие концентрации Соединения А. Данный режим, как ожидается, более безопасен и по крайней мере так же эффективен (возможно, и более эффективен), как и введение более частых доз в меньших концентрациях или более высоких доз в промежуточные периоды.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, включающему в качестве активного ингредиента Соединение A, отличающемуся тем, что указанное Соединение A вводят в соответствии с вышеупомянутым усовершенствованным протоколом.
Предшествующий уровень техники
Соединение A представляет собой перорально вводимый пирролидин, который ингибирует связывание MDM2 с p53 и, таким образом, применим в лечении рака. Он имеет следующую химическую структуру:
Figure 00000001
Молекулярная масса = 616,4973
Молекулярная формула (брутто-формула) = C31H29Cl2F2N3O4
Соединение A недавно поступило на I фазу клинических испытаний для лечения солидных опухолей. См. сайт ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT01462175. Данное соединение раскрыто в публикации патентной заявки США №2010/0152190 A1. В той мере, в которой это необходимо, данная патентная публикация включена в настоящее описание посредством ссылки. Соединение A, также как и способы его изготовления, также раскрыто в WO 2011/098398.
Заявители обнаружили, что Соединение A в терапии рака особенно эффективно и наилучшим образом переносимо, если его вводят в специальных дозах и в соответствии со специальными протоколами, описанными здесь.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего раком, в частности раком толстого кишечника, раком молочной железы, раком предстательной железы, раком легкого или почки, или остеосаркомой, включающему введение пациенту Соединения А в количестве от примерно 800 до примерно 3000 мг/сутки, или от примерно 1000 до примерно 2500 мг/сутки, или от примерно 1250 до примерно 1800 мг/сутки, в течение периода применения до примерно 7 дней, предпочтительно, до примерно 5 дней, в дни 1-7, или, предпочтительно, в дни 1-5 28-дневного цикла лечения, с последующим перерывом от примерно 21 до примерно 23 дней, предпочтительно, до примерно 23 дней.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическому продукту, включающему Соединение A в качестве активного ингредиента, отличающемуся введением указанного Соединения А в вышеуказанных количествах и дозах.
Краткое описание Фигур
Фигура 1 иллюстрирует противоопухолевую активность, как она отражена через изменение среднего объема опухоли в динамике при монотерапии Соединением А для множества различных режимов дозирования, включая непрерывный 5-дневный режим дозирования.
Фигура 2 показывает увеличившуюся продолжительность жизни мышей, получавших лечение Соединением А в различных режимах дозирования, также отраженных на Фигуре 1.
Подробное описание изобретения
"Контроль над опухолью" означает, что перпендикулярные диаметры поражения, поддающегося измерению, не увеличились на 25% или больше по сравнению с последним измерением. См., например, Руководство Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по сообщению результатов лечения рака (Женева, 1979). Установление контроля над опухолью или ее уменьшения (также обозначаемого как "регресс") выполняется известными способами, например оценкой симптомов пациента, физическими методами исследования (объективное обследование), рентгеновским, магнитно-резонансно томографическим или компьютерно-аксиально томографическим сканированием или другими общепринятыми методами анализа.
В одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к фармацевтическому продукту, включающему, в качестве активного ингредиента, Соединение A в количестве от примерно 800 до примерно 3000 мг/сутки, или от примерно 1000 до примерно 2500 мг/сутки, или от примерно 1250 до примерно 1800 мг/сутки, в течение периода применения до примерно 7 дней, предпочтительно, до примерно 5 дней, в дни 1-7, или, предпочтительно, в дни 1-5 28-дневного цикла лечения, с последующим перерывом от примерно 21 до примерно 23 дней, предпочтительно, до примерно 23 дней. Курс предпочтительного цикла составляет примерно 28 дней, хотя предполагаются циклы любой продолжительности от примерно 14 до примерно 28 дней. Этот цикл лечения повторяется так долго, как опухоль остается под контролем и режим хорошо клинически переносится. Цикл лечения может, например, повторяться до 12 раз.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, страдающего раком, в частности раком толстого кишечника, раком груди, раком предстательной железы или раком почки, также как и остеосаркомой или саркомой тканей, включающему введение пациенту Соединения А в количестве от примерно 800 до примерно 3000 мг/сутки, или от примерно 1000 до примерно 2500 мг/сутки, или от примерно 1250 до примерно 1800 мг/сутки, в течение периода введения до примерно 7 дней, предпочтительно, до примерно 5 дней, в дни 1-7, или, предпочтительно, в дни 1-5 28-дневного цикла лечения, с последующим периодом перерыва от примерно 21 до примерно 23 дней, предпочтительно, до примерно 23 дней. Курс предпочтительного цикла составляет примерно 28 дней, хотя предполагаются циклы любой продолжительности от примерно 14 до примерно 28 дней. Этот цикл лечения повторяется так долго, как опухоль остается под контролем и режим хорошо переносится клинически.
Дозирование Соединения А может быть осуществлено как в виде дозы, адаптированной к площади поверхности тела ("ППТ") (мг/м2/сутки), так и в виде последующей постоянной дозы (мг/сутки). Соединение A может вводиться в виде одной дозы в сутки или может быть разделено на многократные дозы, вводимые в течение суток.
Измерение поверхности тела пациента в квадратных метрах ("м2") в типичном случае варьирует от примерно 1,4 м2 до примерно 2,2 м2. Таким образом, общее количество Соединения A (в мг), которое должно быть доставлено в ходе цикла лечения, с использованием адаптированной дозы, учитывающей ППТ, может быть вычислено следующим образом:
[Интенсивность дозы (мг/м2/неделю)]×[ППТ (м2)]×[количество недель цикла лечения]
В варианте осуществления изобретения настоящий продукт или способ отличается тем, что Соединение A вводят ежедневно в течение примерно 5 дней, в дни 1-5 цикла лечения, с последующим перерывом 23 дня ("5+/23-"). Схема лечения "5+/23-", как ожидается, превосходит промежуточные схемы лечения или более продолжительные схемы лечения, т.к. продолжающиеся в настоящее время исследования Фазы I показывают, что в солидных опухолях максимальный апоптоз происходит только после примерно 48 часов непрерывного воздействия, и воздействие и более длительные режимы, по-видимому, приводят к возникновению отсроченной тромбоцитопении ("ТЦП"). Таким образом, 3-5-дневная схема лечения, как ожидается, обеспечивает наилучшее отношение "риск : польза".
В определенных вариантах осуществления изобретения настоящий продукт или способ отличается тем, что Соединение A вводят ежедневно, либо один, либо два раза в сутки, предпочтительно, один раз в сутки. Соединение вводят пациенту в пероральной разовой дозированной форме, предпочтительно, в форме таблетки.
Предпочтительно, 5-дневная схема лечения повторяется каждые двадцать восемь дней, или как только восстановление после токсического действия делает возможным такое повторение, пока опухоль находится под контролем или регрессирует, а пациент хорошо переносит режим лечения. Предпочтительно, эти циклы лечения повторяются так, что их общее число составляет до 12 циклов.
В варианте осуществления изобретения настоящий продукт или способ отличается тем, что Соединение A вводят ежедневно в количестве от примерно 800 до примерно 3000 мг/сутки в течение периода до примерно 5 дней, в дни 1-5 28-дневного цикла.
В другом варианте осуществления изобретения настоящий продукт или способ отличается тем, что Соединение A вводят ежедневно в количестве от примерно 1000 до примерно 2500 мг/сутки в течение периода до примерно 5 дней, в дни 1-5 28-дневного цикла.
В другом варианте осуществления изобретения настоящий продукт или способ отличается тем, что Соединение A вводят ежедневно в количестве от примерно 1250 до примерно 1800 мг/сутки в течение периода до примерно 5 дней, в дни 1-5 28-дневного цикла.
В еще одном другом варианте осуществления изобретения настоящий продукт или способ отличается тем, что Соединение A вводят в соответствии с дозировками и режимами, раскрытыми в Таблице 1 Примера 1 ниже, каждый режим в которой (например, №№2-13 в Таблице 1/Примере 1) образует отдельное воплощение в соответствии с настоящим изобретением.
В еще одном другом варианте осуществления изобретения предлагается фармацевтический продукт, как он определен выше, для лечения рака, конкретно для лечения солидных опухолей, более конкретно, для лечения рака толстого кишечника, рака груди, рака предстательной железы или рака почки, так же как и для лечения остеосаркомы или саркомы тканей.
Настоящее изобретение может быть подтверждено примерами контролируемых доклинических испытаний на животных, как показано в Примерах ниже, которые иллюстрируют изобретение без ограничений.
Примеры
Более высокая эффективность 5-дневного режима по настоящему изобретению в лечении солидных опухолей демонстрируется следующими экспериментами.
Сокращения, использованные здесь, представляют собой следующее:
x время
po перорально
bid дважды в день
wk неделя
qd один раз в сутки
qdx5 один раз в сутки в течение пяти дней
qweekly or 1x/wk один раз в неделю
BWL потеря массы тела
SD стандартное отклонение
Токсичность
В нижеприведенных примерах потеря массы тела графически представлена как процент изменения средней величины массы тела в группе, определяемый с использованием формулы: ((W-W0)/W0)×100, где 'W' представляет собой среднюю массу тела в группе, подвергающейся лечению, в конкретный день, а 'W0' представляет собой среднюю массу тела в той же самой группе, подвергающейся лечению, в начале лечения. Максимальная потеря массы тела также была выражена с использованием вышеуказанной формулы и показывала максимальный процент потери массы тела, наблюдавшийся в какое-либо время в ходе всего эксперимента в конкретной группе. Токсичность определялась как процент мышей, равный или превышающий 20%, демонстрировавших потерю массы тела, равную или превышающую 20%, или смерть.
Ингибирование роста опухоли (ИРО) и анализ выживаемости/увеличения продолжительности жизни (УПЖ)
Данные об эффективности были графически представлены как средний объем опухоли ± стандартная ошибка среднего (SEM). В дополнение к этому объемы опухоли в группах, подвергавшихся лечению, были представлены в процентах от объема опухолей в контрольных группах (% Т/С), с использованием формулы: 100×((T-T0)/(C-C0)), где T представляет собой средний объем опухоли в группе, подвергавшейся лечению, в определенный день в ходе эксперимента, T0 представляет собой средний объем опухоли в той же группе, подвергавшейся лечению, в первый день лечения; С представляет собой средний объем опухоли в контрольной группе в определенный день в ходе эксперимента, и C0 представляет собой средний объем опухоли в той же группе, подвергавшейся лечению, в первый день эксперимента.
Объем опухоли (в мм3) вычисляли с использованием формулы эллипсоида: (D×(d2))/2, где "D" представляет собой больший диаметр опухоли, а "d" представляет собой меньший диаметр. В некоторых случаях регресс опухоли и/или процент изменения объема опухоли вычислялись с использованием формулы: ((T-T0)/T0)×100, где 'T' представляет собой средний объем опухоли в группе, подвергающейся лечению, в конкретный день, а 'T0' представляет собой средний объем опухоли в той же группе, подвергающейся лечению, в начале лечения.
Статистический анализ был определен с помощью рангового критерия, однофакторного дисперсионного анализа и апостериорного t-критерия Бонферрони (SigmaStat, версия 2.0, Jandel Scientific, Сан-Франциско, Канзас, США). Различия между группами признавались значимыми, если значение вероятности (p) не превышало 0,05.
Для анализа выживаемости вычисляли процент увеличившейся продолжительности жизни как 100×[(средний день выживания в группе, подвергающейся лечению - средний день выживания в контрольной группе)/средний день выживания в контрольной группе]. Среднюю выживаемость определяли с использованием анализа выживаемости по Каплану-Мейеру. Выживаемость в группах, подвергавшихся лечению, статистически сравнивали с группой, получавшей носитель, а сравнения выживаемости между группами осуществляли с использованием логарифмического рангового критерия (Graph Pad Prism, Ла Йолла, Канзас, США). Различия между группами признавались значимыми, если значение вероятности (p) не превышало 0,05.
Пример 1
Оценивали противоопухолевую активность Соединения А на ксенотрансплантатной модели рака (остеосаркомы человека) SJASA1 у иммунокомпрометированных мышей, используя множество различных схем.
Исследуемое соединение А
Соединение A, изготовленное в виде состава порошка преципитата мелкозернистой аморфной твердой дисперсии, содержащего 30% лекарственного вещества и 70% полимера ГПМЦ-АС, ресуспендировали непосредственно перед введением в виде суспензии в смеси Klucel/Tween, и суспензию, остающуюся после введения дозы, выбрасывали. Все дозы охарактеризованы как действительные дозы Соединения А, а не как лекарственное вещество + полимер.
В: Исследования in vivo.
Животные:
Использовали самок бестимусных мышей Crl:NU-Foxn1nu (по 10 мышей в каждой группе), полученных от лабораторий Charles River Laboratories (Вилмингтон, Германия), в возрасте примерно 10-12 недель, весивших 23-25 г. Здоровье мышей исследовали ежедневно с помощью макроскопического наблюдения и анализа образцов крови, взятых у сигнальных животных, размещенных на общедоступных стеллажах. Всем животным позволяли акклиматизироваться и восстановиться после стресса, связанного с транспортировкой, в течение по меньшей мере 72 часов перед использованием в эксперименте. К автоклавированной воде и облученному корму (мышиный сухой корм 5058-ms Pico Lab, производство Пурина Миллс, Ричмонд, Индианаполис) предоставлялся свободный доступ, и животные содержались в 12-часовом цикле смены освещенности и затемнения. Клетки, подстилки и бутыли с водой автоклавировали перед использованием и еженедельно меняли. Все эксперименты на животных осуществляли в соответствии с Руководством по содержанию и использованию лабораторных животных, локальными правилами и протоколами, одобренными Комитетом компании Roche по содержанию и использованию лабораторных животных, аккредитованным в Международной ассоциации по аттестации и аккредитации содержания лабораторных животных.
Опухоли
Клетки SJSA (ATCC) культивировали в среде RPMI 1640 с добавлением 10 объем. % фетальной бычьей сыворотки, инактивированной нагреванием, и 1 объем. % L-глутамина (200 нмоль/л). Каждая мышь получала 5×106 клеток в смеси 1:1 забуференного фосфатным буфером физиологического раствора и Matrigel, общим объемом 0,2 мл. Клетки имплантировали подкожно в правый бок, используя 1 сс шприц и иглу 26 калибра.
Дизайн исследования:
Выбранные для Соединения А дозы и используемые в настоящем исследовании режимы показаны в Таблице 1 ниже.
Figure 00000002
Лечение
Соединение A вводили перорально (п/о), используя 1 см3 шприц и зонд для внутрижелудочного питания 18 калибра (0,2 мл/животное). Продолжительность лечения составляла 2-4 недели. Даты имплантации опухолей, начала лечения (дата начала исследования) и окончания лечения (дата окончания исследования) можно найти в Таблице 6 ниже. Исходный объем опухоли в этом исследовании составлял примерно 220 мм3. Объемы опухолей и массу тела животных измеряли три раза в неделю, а наличие клинических признаков у животных наблюдали ежедневно.
Результаты данного эксперимента суммированы в Таблицах 1-3 ниже и на Фигурах 1 и 2. Как можно видеть, 5-дневная схема лечения обеспечила наибольший процент увеличения продолжительности жизни (% УПЖ), а также высокий процент ингибирования опухолевого роста (% ИРО) при умеренной токсичности. Фигура 1 также показывает удовлетворительную ингибиторную активность при использовании схемы лечения, предполагающей прием препарата в течение 5 дней с последующим перерывом в течение 23 дней.
Figure 00000003
Т
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
В целом, режим, предусматривающий введение лекарства в течение 5 дней и перерыв в течение 23 дней (5+/23-), как предполагается, уменьшает тромбоцитопению, индуцированную ингибитором MDM2, у людей, переносящих лечение солидных опухолей, при сохранении прежней противоопухолевой эффективности, по сравнению с другими рассматриваемыми режимами.

Claims (11)

1. Способ лечения рака, содержащий схему лечения, включающую введение соединения А
Figure 00000011
отличающийся тем, что указанное соединение А вводят ежедневно в течение 5 дней в дни 1-5 цикла лечения с последующим перерывом в течение 23 дней.
2. Способ по п. 1, отличающийся введением в количестве от 800 до 3000 мг/сутки ежедневно в течение 5 дней с последующим перерывом в течение 23 дней, где указанное введение начинают в первый день 28-дневного цикла лечения.
3. Способ по п. 2, где соединение А вводят в количестве от 1000 до 2500 мг/сутки.
4. Способ по п. 3, где соединение А вводят в количестве от 1250 до 1800 мг/сутки.
5. Способ по п. 1, где цикл лечения повторяют каждые 28 дней до 12 циклов.
6. Способ по п. 1, где соединение А вводят дважды в сутки в равных дозах.
7. Способ по п. 1, где рак представляет собой солидную опухоль.
8. Способ по п. 1, где рак представляет собой колоректальный рак, рак предстательной железы, рак легких, рак почки или рак молочной железы.
9. Способ по п. 1, где рак представляет собой саркому.
RU2014141365A 2012-03-19 2013-03-15 Способ введения противоопухолевого агента RU2638795C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612429P 2012-03-19 2012-03-19
US61/612,429 2012-03-19
PCT/EP2013/055324 WO2013139687A1 (en) 2012-03-19 2013-03-15 Method for administration of an anti tumor agent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014141365A RU2014141365A (ru) 2016-05-10
RU2638795C2 true RU2638795C2 (ru) 2017-12-15

Family

ID=47913395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014141365A RU2638795C2 (ru) 2012-03-19 2013-03-15 Способ введения противоопухолевого агента

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20130245089A1 (ru)
EP (1) EP2827858B1 (ru)
JP (2) JP6224690B2 (ru)
KR (4) KR20190035957A (ru)
CN (2) CN110013478A (ru)
BR (1) BR112014018135A8 (ru)
CA (1) CA2859940C (ru)
CY (1) CY1118070T1 (ru)
DK (1) DK2827858T3 (ru)
ES (1) ES2593066T3 (ru)
HK (1) HK1204934A1 (ru)
HR (1) HRP20161295T1 (ru)
HU (1) HUE029933T2 (ru)
LT (1) LT2827858T (ru)
MX (1) MX356948B (ru)
PL (1) PL2827858T3 (ru)
PT (1) PT2827858T (ru)
RS (1) RS55250B1 (ru)
RU (1) RU2638795C2 (ru)
SI (1) SI2827858T1 (ru)
WO (1) WO2013139687A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA116004C2 (uk) * 2013-01-22 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтична композиція з покращеною біодоступністю
EP3459933B1 (en) * 2014-04-15 2022-08-24 F. Hoffmann-La Roche AG Solid forms of a pharmaceutically active compound
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
CN106716131B (zh) * 2014-10-10 2020-07-24 豪夫迈·罗氏有限公司 Mdm2拮抗剂的癌症疗法的患者个性化方法
CN113788818A (zh) 2016-04-06 2021-12-14 密执安大学评议会 Mdm2蛋白质降解剂
HUE055509T2 (hu) * 2016-11-15 2021-12-28 Novartis Ag HDM2-p53-interakció-inhibitorok dózisa és adagolási rendje
EP3604344A4 (en) 2017-03-27 2021-01-06 Noile-Immune Biotech, Inc. CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR
JP6617208B2 (ja) 2017-03-31 2019-12-11 ノバルティス アーゲー 血液腫瘍におけるｈｄｍ２−ｐ５３相互作用阻害剤の用量およびレジメン
CA3092307A1 (en) 2018-03-20 2019-09-26 Novartis Ag Pharmaceutical combinations
CN113194952A (zh) 2018-12-20 2021-07-30 诺华股份有限公司 Hdm2-p53相互作用抑制剂和bcl2抑制剂的组合及其治疗癌症的用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008005268A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US20100152190A1 (en) * 2008-09-18 2010-06-17 David Joseph Bartkovitz Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2671982C (en) 2006-12-14 2016-01-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
US20120010235A1 (en) * 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008005268A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
US20100152190A1 (en) * 2008-09-18 2010-06-17 David Joseph Bartkovitz Substituted Pyrrolidine-2-Carboxamides

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FREIREICH Е. J. et al. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, hamster, dog, monkey and man // Cancer Chemother. Res. 1966. Vol. 50. N 4. P. 219-244. *

Also Published As

Publication number Publication date
US20190328708A1 (en) 2019-10-31
CA2859940C (en) 2020-03-24
EP2827858B1 (en) 2016-07-20
KR20160089549A (ko) 2016-07-27
US20150126575A1 (en) 2015-05-07
RU2014141365A (ru) 2016-05-10
BR112014018135A8 (pt) 2021-10-19
EP2827858A1 (en) 2015-01-28
CN104203232A (zh) 2014-12-10
MX356948B (es) 2018-06-20
BR112014018135A2 (ru) 2017-06-20
US11738003B2 (en) 2023-08-29
MX2014010586A (es) 2014-09-18
CA2859940A1 (en) 2013-09-26
US20130245089A1 (en) 2013-09-19
WO2013139687A1 (en) 2013-09-26
DK2827858T3 (en) 2016-08-22
JP2015510906A (ja) 2015-04-13
PT2827858T (pt) 2016-09-23
CN110013478A (zh) 2019-07-16
KR20210016073A (ko) 2021-02-10
LT2827858T (lt) 2016-10-10
JP2017061461A (ja) 2017-03-30
KR20190035957A (ko) 2019-04-03
SI2827858T1 (sl) 2016-11-30
CY1118070T1 (el) 2017-06-28
PL2827858T3 (pl) 2017-01-31
KR102438597B1 (ko) 2022-08-31
RS55250B1 (sr) 2017-02-28
HK1204934A1 (en) 2015-12-11
ES2593066T3 (es) 2016-12-05
HRP20161295T1 (hr) 2016-11-18
US20210069149A1 (en) 2021-03-11
JP6224690B2 (ja) 2017-11-01
KR20140133583A (ko) 2014-11-19
HUE029933T2 (en) 2017-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2638795C2 (ru) Способ введения противоопухолевого агента
CN104220057B (zh) 药物组合物和方法
JP6141958B2 (ja) 増殖性疾患の治療のための併用療法（ベムラフェニブ及びｍｄｍ２阻害剤）
ES2824552T3 (es) Método de tratamiento con tradipitant
CN106572993A (zh) 用于治疗癌症的组合疗法
Villa et al. Toxicities associated with head and neck cancer treatment and oncology-related clinical trials
KR20130073948A (ko) 암 치료를 위한 새로운 병용 요법
Da Fonseca et al. Anaplastic oligodendroglioma responding favorably to intranasal delivery of perillyl alcohol: a case report and literature review
CN114404407A (zh) 尿石素a在制备预防或治疗老年性骨质疏松症药物中的应用
JP7303205B2 (ja) 胆道癌を処置するための方法および併用療法
US11382892B2 (en) Method for administration
JP2006527232A (ja) グルタミナーゼ及び抗新生物性のアントラサイクリン類又は白金化合物を含有する癌治療のための薬剤学的な組合せ製剤
JP6977979B2 (ja) 神経損傷治療又は予防用医薬
JP2014231518A (ja) 子宮腫瘍の治療用医薬の調製のための７−ｔ−ブトキシイミノメチルカンプトテシンの使用
EP3127544A1 (en) Anti-tumor drug containing anti-tumor platinum complex, and anti-tumor effect enhancer
EP4085908A1 (en) Pharmaceutical combination for treating tumors and application thereof
CN102614180A (zh) 伊曲康唑在制备治疗多发性骨髓瘤药物中的应用
Mercadante The LEONIDAS-2 study: Long-term Evaluation of the sffectiveness Of a Novel Intra-oral electro-stimulator for the treatment of raDiotherapy-ASsociated xerostomia
CN108096258A (zh) 环磷酰胺与表柔比星联合用途及其检测设备
WO2016123733A1 (zh) 绿原酸在制备治疗卵黄囊瘤的药物中的用途