ES2593066T3 - Administración de un agente antitumoral - Google Patents

Administración de un agente antitumoral Download PDF

Info

Publication number
ES2593066T3
ES2593066T3 ES13711004.5T ES13711004T ES2593066T3 ES 2593066 T3 ES2593066 T3 ES 2593066T3 ES 13711004 T ES13711004 T ES 13711004T ES 2593066 T3 ES2593066 T3 ES 2593066T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
day
days
treatment
pharmaceutical product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13711004.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Kelli GLENN
Brian Higgins
Gwen NICHOLS
Kathryn E. Packman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2593066T3 publication Critical patent/ES2593066T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Un producto farmacéutico que comprende como ingrediente activo el Compuesto A para su uso en el tratamiento del cáncer, caracterizado por la administración diaria de dicho compuesto A durante 5 días, en los días 1-5 de un ciclo de tratamiento, seguido de un período de descanso de 23 días.

Description

Administración de un agente antitumoral
5 Campo de la invención
La presente invención está relacionada con regímenes de dosificación mejorados de ácido 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4cloro-2-fluoro-fenil)-3-(3-cloro-2-fluoro-fenil)-4-ciano-5-(2,2-dimetil-propil)-pirrolidin-2-carbonil]amino}-3-metoxibenzoico (referido aquí como Compuesto A) en el tratamiento de cáncer. En particular, la invención se refiere a la
10 mejora de los regímenes de dosificación del Compuesto A, que proporciona efectos antineoplásicos deseables con un nivel tolerable de toxicidad. Los regímenes de la invención se caracterizan por la administración de dosis menos frecuentes, que comprenden concentraciones relativamente altas del Compuesto A. Se espera que este protocolo sea más seguro y al menos tan eficaz, y posiblemente más eficaz, que la administración de dosis más frecuentes en concentraciones más bajas o dosis mayores en períodos intermitentes.
15 La presente invención también se refiere a un producto farmacéutico que comprende, como ingrediente activo, el compuesto A, caracterizado por la administración de dicho compuesto A de acuerdo con el protocolo mejorado anteriormente mencionado.
20 Antecedentes de la invención
El Compuesto A es una pirrolidina de administración oral que inhibe la unión de MDM2 a p53 y es por lo tanto útil
en el tratamiento de cáncer. Tiene la siguiente estructura química:
El compuesto A inició recientemente ensayos clínicos de fase I para el tratamiento de tumores sólidos. Ver ClinicalTrials.gov, identificador NCT01462175. Este compuesto se describe en la publicación US 2010/0152190 A1. El Compuesto A, así como un método para su producción, también se describe en la WO2011 / 098398.
30 Los solicitantes han descubierto que el Compuesto A es especialmente efectivo y mejor tolerado, en la terapia del cáncer, cuando se administra en las dosis específicas y de acuerdo con los protocolos específicos descritos en el presente documento.
35 Sumario de la invención
La presente invención se refiere al compuesto A en el tratamiento de un paciente que sufre de cáncer, en particular de colon, mama, próstata, cáncer de pulmón o riñón, o osteosarcoma, en el que el Compuesto A se administra al paciente en una cantidad de 800 a 3000 mg/ día, o 1000 a 2500 mg/ día, o de 1250 a 1800 mg/ día, durante un
40 periodo de administración de 5 días, en los días 1-5 de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido por un período de descanso de 23 días.
La presente invención también se refiere a un producto farmacéutico que comprende, como ingrediente activo, el compuesto A para su uso en el tratamiento del cáncer, caracterizado por la administración de dicho compuesto A en
45 las cantidades y dosificaciones indicadas anteriormente.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 ilustra la actividad antitumoral, como se demuestra por el cambio en el volumen promedio del tumor a lo
50 largo del tiempo, de una monoterapia de Compuesto A para una serie de programas de dosificación diferentes, incluyendo un programa de dosificación continua de 5 días.
La Figura 2 muestra el aumento de la esperanza de vida de los ratones tratados con el Compuesto A para los diferentes programas de dosificación que se reflejan en la Figura 1.
Descripción detallada de la invención
"Control del tumor" significa que los diámetros perpendiculares de las lesiones medibles no han aumentado en un 25% o más desde la última medición. Véase, por ejemplo, el manual de la Organización Mundial de la Salud ("OMS") sobre los informes de resultados del tratamiento del cáncer, Ginebra (1979). La determinación de control o contracción del tumor (también denominado "regresión") se realiza mediante métodos conocidos. Por ejemplo, mediante la evaluación de los síntomas del paciente, examen físico, rayos X, resonancia magnética o TAC, u otras modalidades de evaluación comúnmente aceptadas.
En una realización, la presente invención se refiere a un producto farmacéutico que comprende, como ingrediente activo, el compuesto A para su uso en el tratamiento del cáncer, caracterizado por la administración de dicho compuesto A en una cantidad de 800 a 3000 mg/ día, o de 1000 a 2500 mg/ día, o de 1250 a 1800 mg/ día, durante un periodo de administración de 5 días, en los días 1-5, de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido de un período de descanso de 23 días. El transcurso de un ciclo preferible es de 28 días. Este ciclo de tratamiento se repite durante el tiempo que el tumor permanece bajo control y el régimen se tolera clínicamente. El ciclo de tratamiento, por ejemplo, puede repetirse hasta 12 veces.
En otra realización, la presente invención se refiere a un régimen de dosificación de tratamiento de un paciente con cáncer, en particular de colon, de mama, de próstata o cáncer renal, así como osteosarcoma o sarcoma tisular, que comprende la administración al paciente del compuesto A en una cantidad de 800 a 3000 mg/ día, o de 1000 a 2500 mg/ día, o de 1250 a 1800 mg/ día, para un periodo de administración de 5 días, en los días 1-5, de un ciclo de tratamiento de 28 días, seguido de un período de descanso de 23 días. El transcurso de un ciclo preferible es de aproximadamente 28 días. Este ciclo de tratamiento se repite durante el tiempo que el tumor permanece bajo control y el régimen se tolera clínicamente.
Las dosis de compuesto A se pueden aplicar ya sea como una dosis adaptada a un área de superficie corporal ("ASC") (mg/m2/día) o siguiendo una dosificación plana (mg/ día). El Compuesto A puede administrarse como una única dosis diaria o dividida en múltiples dosis diarias.
La medida del cuerpo de un paciente en metros cuadrados ("m2") normalmente oscila de aproximadamente 1,4 m2 a aproximadamente 2,2 m2. Por lo tanto, la cantidad total de Compuesto A a administrar en un ciclo de tratamiento (mg) utilizando una dosis adaptada a un ASC se calcularía como sigue:
[Intensidad de la dosis (mg/m2/semana)] x [ASC (m2)] x [número de semanas del ciclo de tratamiento]
En una realización, el presente producto o método se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente durante 5 días, en los días 1-5 de un ciclo de tratamiento, seguido de un período de descanso de 23 días ("5+/ 23-"). Se espera que el esquema de tratamiento 5+/ 23-sea superior a los programas intermedios o programas más largos, ya que los estudios de fase I actualmente en curso indican que, en los tumores sólidos, la máxima apoptosis se produce después de aproximadamente 48 horas de exposición continua y los programas más largos parecen presentar aparición de trombocitopenia retardada ("TCP"). Por lo tanto, se espera que un programa de tratamiento de 3-5 días proporcionará la mejor proporción de beneficio teniendo en cuenta eficacia y la toxicidad.
En ciertas realizaciones, el presente producto se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente, ya sea una o dos veces (bid) por día, preferiblemente una vez al día. El compuesto se administra al paciente en una forma de dosificación unitaria oral, más preferiblemente en forma de tabletas.
Preferiblemente, el programa de tratamiento de 5 días se repite cada veintiocho días, o tan pronto como lo permita la recuperación de la toxicidad, durante el tiempo que el tumor esté bajo control o en regresión y el paciente tolere el régimen. Preferentemente, estos ciclos de tratamiento se repiten durante un total de hasta 12 ciclos.
En una realización, el presente producto se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente en una cantidad desde 800 hasta 3000 mg/ día durante 5 días en los días 1-5 de un ciclo de 28 días.
En otra realización, el presente producto se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente en una cantidad desde 1000 hasta 2500 mg/ día durante 5 días en los días 1-5 de un ciclo de 28 días.
En otra realización, el presente producto se caracteriza porque el Compuesto A se administra diariamente en una cantidad desde 1250 hasta 1800 mg/ día durante 5 días en los días 1-5 de un ciclo de 28 días.
En otra realización, se proporciona un producto farmacéutico como se ha definido anteriormente para el tratamiento de cáncer, en particular de tumores sólidos, más en particular cáncer de colon, de mama, de próstata o cáncer renal, así como osteosarcoma o sarcoma tisular.
La presente invención puede ejemplificarse mediante estudios preclínicos controlados en animales como se muestra en los ejemplos a continuación, que ilustran la invención.
La superioridad del régimen de 5 días de la presente invención en los tumores sólidos se demuestra mediante los siguientes experimentos.
Las abreviaturas utilizadas en el presente documento son las siguientes:
X veces po administración oral bid dos veces al día wk semana qd una vez al día qdx5 una vez al día diariamente durante cinco días qweekly o 1 x/wk una vez a la semana BWL pérdida de peso corporal DE desviación estándar
Toxicidad
En los ejemplos siguientes, la pérdida de peso se representa gráficamente como porcentaje de cambio del peso corporal promedio del grupo, utilizando la fórmula: ((W -W0)/ W0) x 100, donde "W 'representa el peso corporal promedio del grupo tratado un día en particular, y 'W0' representa el peso corporal promedio del mismo grupo tratado al inicio del tratamiento. La pérdida de peso máxima también se representa mediante la anterior fórmula, e indicaba la pérdida máxima porcentual de peso corporal que se observó en cualquier momento durante todo el experimento para un grupo particular. La toxicidad se define como la observación de ≥20% de los ratones en un grupo dado mostrando una pérdida de peso corporal ≥20% y/ o la muerte.
Inhibición del crecimiento del tumor (ICT) y evaluación de la supervivencia/ aumento de la esperanza de vida (AEV)
Los datos de eficacia se representaron gráficamente como el volumen promedio del tumor ± el error estándar de la media (EEM). Además, los volúmenes tumorales de los grupos tratados se presentaron como un porcentaje del volumen de los tumores de los grupos de control (% T/C), utilizando la fórmula: 100 x ((T -T0) / (C -C0)), en la que T representa el volumen promedio de los tumores de un grupo tratado en un día específico durante el experimento, T0 representa el volumen promedio de los tumores del mismo grupo tratado en el primer día de tratamiento; C representa el volumen promedio de los tumores de un grupo de control en el día específico durante el experimento, y C0 representa el volumen promedio de los tumores del mismo grupo tratado en el primer día de tratamiento.
El volumen del tumor (en milímetros cúbicos) se calculó utilizando la fórmula del elipsoide: (D x (d2))/ 2, en la que "D" representa el mayor diámetro del tumor y "d" representa el diámetro menor. En algunos casos, la regresión del tumor y/ o el porcentaje de cambio del volumen del tumor se calculó usando la fórmula: ((T-T0)/ T0) x 100, donde "T" representa el volumen promedio del tumor del grupo tratado en un día en particular, y 'T0' representa el volumen promedio del tumor del mismo grupo tratado al inicio del tratamiento.
El análisis estadístico se realizó mediante la prueba de suma de rangos y ANOVA de una cola y un test t de Bonferroni post-hoc (SigmaStat, versión 2.0, Jandel Scientific, San Francisco, CA, EE.UU.). Las diferencias entre grupos se consideraron significativas cuando el valor de probabilidad (p) fue ≤0.05.
Para la evaluación de la supervivencia, se calculó el porcentaje de aumento de esperanza de vida (AEV) como: 100 x [(mediana de los días de supervivencia del grupo tratado – mediana de los días de supervivencia del grupo control) / mediana de los días de supervivencia del grupo control]. La mediana de supervivencia se determinó utilizando el análisis de supervivencia de Kaplan-Meier. La supervivencia en los grupos tratados se comparó estadísticamente con el grupo tratado con vehículo y se realizaron comparaciones de supervivencia entre grupos utilizando la prueba de log-rank (Graph Pad Prism, La Jolla, CA, EE.UU.). Las diferencias entre grupos se consideraron significativas cuando el valor de probabilidad (p) fue ≤0.05.
Ejemplo 1
Se evaluó la actividad antitumoral del Compuesto A en el modelo de xenoinjerto de cáncer osteosarcoma humano SJASA1 en ratones inmunocomprometidos usando una variedad de programas diferentes.
Compuesto de ensayo A
El compuesto A se formuló como una dispersión sólida amorfa de polvo precipitado en micro-lote (PML) que contiene un 30% de fármaco y un 70% de polímero HPMC-AS y se reconstituyó inmediatamente antes de su administración como una suspensión en Klucel/ Tween, y la suspensión restante se desechó después de la
dosificación. Todos los niveles de dosis se expresan como dosis real del Compuesto A en lugar de incluir fármaco más polímero.
B: Ensayos In Vivo
Animales
Se utilizaron ratones atímicos hembra Crl:NU-Foxn1nu (10/ grupo), obtenidos de Charles River Laboratories (Wilmington, DE) con aproximadamente de 10 a 12 semanas de edad y con un peso de 23 a 25 g. La salud de los ratones se evaluó diariamente mediante la observación general y el análisis de muestras de sangre tomadas de animales centinela alojados en jaulas compartidas. Se permitió a todos los animales aclimatarse y recuperarse de cualquier estrés relacionado con el envío durante un mínimo de 72 horas antes de su uso experimental. Se proporcionaron ad libitum agua autoclavada y alimentos irradiados (comida para ratones 5058 ms-Pico Lab, Purina Mills, Richmond, IN), y los animales se mantuvieron en un ciclo de luz y oscuridad de 12 horas. Las jaulas, los lechos y las botellas de agua se autoclavaron antes de su uso y se cambiaron semanalmente. Todos los experimentos con animales se realizaron de conformidad con la Guía para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio, reglamentos locales, y los protocolos aprobados por el comité de empleo y cuidado de los animales de Roche en una instalación acreditada por la AAALAC.
Tumores
Las células SJSA (ATCC) se mantuvieron en RPMI 1640 + FBS inactivado por calor al 10% (v/v) + L-glutamina 200 nM al 1% (v/v). Cada ratón recibió 5 x 106 células en una mezcla 1:1 de solución salina tamponada con fosfato y Matrigel en un volumen total de 0,2 ml. Las células se implantaron por vía subcutánea en el flanco derecho con una jeringa de 1 cc y una aguja de calibre 26.
Diseño del estudio: Las dosis seleccionadas del Compuesto A y los programas utilizados en este estudio se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1 Diseño del estudio
Modelo de tumor
Grupos de tratamiento
SJSA
1. Vehículo qd po
2. Compuesto A 7.5 mg/kg qd po
3. Compuesto A 15 mg/kg qd po
4. Compuesto A 30 mg/kg qd po
5. Compuesto A 20 mg/kg 20 días qd po, 8 días descanso
6. Compuesto A 50 mg/kg 1x/wk po
7. Compuesto A 100 mg/kg 1x/wk po
8. Compuesto A 200 mg/kg (administrado como dos dosis de 100 mg/kg separadas por 8
horas (bid)), 1x/wk po
9. Compuesto A 50 mg/kg 4 días qd po, 10 días descanso x 2 ciclos
10. Compuesto A 50 mg/kg 2 días qd po, 5 días descanso x 4 ciclos
11. Compuesto A 100 mg/kg 2 días qd po, 5 días descanso x 4 ciclos
12. Compuesto A 80 mg/kg 5 días qd po, 23 días descanso
13. Compuesto A 100 mg/kg 2 días qd po, 12 días descanso x 2 ciclos
Tratamiento
El compuesto A se administró por vía oral (po) usando una jeringa de 1 cc y una aguja de sonda de calibre 18 (0,2 ml/ animal). La duración del tratamiento fue de 2-4 semanas. Las fechas de la implantación del tumor, inicio del tratamiento (fecha de inicio del estudio), y la finalización del tratamiento (fecha de finalización del estudio) se puede encontrar en la Tabla 6 a continuación. El volumen tumoral de partida en este estudio fue de 220 mm3. Los volúmenes de los tumores y los pesos corporales de los animales se midieron tres veces por semana y los animales fueron monitorizados diariamente para detectar síntomas clínicos.
Los resultados de este experimento se resumen en las Tablas 1-3 a continuación y en las Figuras 1 y 2. Como se puede ver, el programa de tratamiento de 5 días produjo el mayor aumento porcentual en la esperanza de vida (% AEV), así como una elevada inhibición porcentual del crecimiento del tumor (%ICT) con una toxicidad razonable. La figura 1 también muestra una buena actividad inhibidora del crecimiento del programa de tratamiento de 5 días con reposo de 23 días.
Tabla 2: Resumen de Toxicidad
Grupo
Frecuencia % Cambio de peso corporal al final del estudio Día 29 % Máxima pérdida de peso % Máximo aumento de peso Nº de animales ≥20% PPC Mortalidad
Vehículo
QD 13,0 -1,2 13,0 0 0
Compuesto A 100 mg/kg
1 x/wk 9,1 4,2 9,1 0 0
Compuesto A 200 mg/kg (dos dosis 100 mg/kg, separadas por 8 h)
1 x/wk 6,3 1,9 6,3 0 0
Compuesto A 50 mg/kg
2+ / 5-x 4, QD 7,1 -0,8 7,1 0 0
Compuesto A 80 mg/kg
5+ / 23-, QD 8,0 0,3 8,0 0 0
Compuesto A 20 mg/kg
20+ / 8-, QD 1,2 -3,9 1,2 0 0
Compuesto A 100 mg/kg
2+ / 12x 2, QD 0,9 -0,6 1,8 0 0
Compuesto A 50 mg/kg
4+ / 10x 2, QD 1,2 -1,1 1,2 0 0
Compuesto A 15 mg/kg
QD 5,9 -2,2 5,9 0 0
Compuesto A 100 mg/kg
2+ / 5-x 4, QD 1,3 -2,8 1,3 0 0
Compuesto A 30 mg/kg
QD 1,3 -0,2 1,3 0 0
Compuesto A 50 mg/kg
1 x/wk 6,6 -0,3 6,6 0 0
Compuesto A 7,5 mg/kg
QD 9,0 -0,3 9,0 0 0
Tabla 3: Resumen de eficacia (lado izquierdo)
Grupo o Compuesto A
Frecuencia Volumen promedio tumor (mm3) Inicio estudio día 11 EEM DE Volumen promedio tumor (mm3) Final estudio día 32 DE EEM
Vehículo
QD 215,03 ± 19,00 ± 60,08 4696,49 ± 785,28 ± 296,91
50 mg/kg
1 x/ wk 275,41 ± 22,66 ± 71,65 22,66 ± 1103,00 ± 348,80
7.5 mg/kg
QD 240,88 ± 18,01 ± 56,95 18,01 ± 956,45 ± 302,46
100 mg/kg
1 x/ wk 193,61 ± 9,67 ± 30,57 474,73 ± 273,78 ± 86,58
15 mg/kg
QD 232,37 ± 16,42 ± 51,93 16,42 ± 872,83 ± 276,01
50 mg/kg
2+ / 5-x 4, QD 203,43 ± 18,78 ± 59,39 257,29 ± 102,12 ± 32,29
80 mg/kg
5+ / 23-, QD 197,38 ± 12,80 ± 40,48 128,05 ± 84,89 ± 26,84
20 mg/kg
20+ / 8-, QD 207,20 ± 16,97 ± 53,67 315,19 ± 277,51 ± 87,76
100 mg/kg
2+ / 12-x 2, QD 201,40 ± 9,86 ± 31,18 179,88 ± 154,01 ± 48,71
50 mg/kg
4+ / 10-x 2, QD 213,61 ± 12,09 ± 28,23 244,7 ± 240,07 ± 75,92
100 mg/kg
2+ / 5-x 4, QD 190,78 ± 25,68 ± 81,22 25,68 ± 15,82 ± 5,00
30 mg/kg
QD 250,86 ± 19,35 ± 61,19 19,35 ± 159,01 ± 50,28
100 mg/kg
200 mg/kg (dos dosis de 100 mg/kg, separadas por 8h) x 1x 224,88 ± 12,02 ± 38,02 158,95 ± 68,86 ± 21,78
Tabla 3: Resumen de eficacia (lado derecho)
% T/C al final del estudio día 32
% inhibición al final del estudio día 32 Valor p al final del estudio día 32 % regresión promedio por grupo Regresión parcial Regresión completa Animales por grupo % aumento del tiempo de vida Valor p frente al vehículo
-
-
-
-
0 0 7
-
-
43
57 < 0,001 - 0 0 10 23 0,0036
34
66 < 0,001 - 0 0 10 23 0,0012
6
94 < 0,001 - 1 0 10 77 < 0,0001
21
79 < 0,001 - 0 0 10 62 < 0,0001
1
99 < 0,001 - 3 0 10 119 < 0,0001
-2
regresión < 0,001 35 6 2 10 127 < 0,0001
2
98 < 0,001 - 5 0 10 77 < 0,0001
0
regresión < 0,001 11 7 0 10 119 < 0,0001
1
99 < 0,001 - 6 0 10 112 < 0,0001
-2
regresión < 0,001 47 9 0 10 188 < 0,0001
-1
regresión < 0,001 13 7 0 10 127 < 0,0001
-1
regresión < 0,001 29 7 0 10 162 < 0,0001
Tabla 4: Resumen de supervivencia
Grupo
Días de tratamiento para 50% Días de vehículo para 50% % AEV Valor p
Vehículo
QD - - - -
Compuesto A 100 mg/kg
1 x/wk 46 26 77 <0,0001
Compuesto A 200mg/kg
Dos dosis 100 mg/kg, separadas por 8h, 1 x/ wk 68 26 162 <0,0001
Compuesto A 50 mg/kg
2+ / 5-x 4, QD 57 26 119 <0,0001
Compuesto A 80 mg/kg
5+ / 23-, QD 59 26 127 <0,0001
Compuesto A 20 mg/kg
20+ / 8-, QD 46 26 77 <0,0001
Compuesto A 100 mg/kg
2+ / 12-x 2, QD 57 26 119 <0,0001
Compuesto A 50 mg/kg
4+ / 10-x 2, QD 55 26 112 <0,0001
Compuesto A 15 mg/kg
QD 42 26 62 <0,0001
Compuesto A 100 mg/kg
2+ / 5-x 4, QD 75 26 188 <0,0001
Compuesto A 30 mg/kg
QD 59 26 127 <0,0001
Compuesto A 50 mg/kg
1 x/wk 32 26 23 0,0036
Compuesto A 7,5 mg/kg
QD 32 26 23 0,0012
Por encima de los demás, el programa de 5 días de tratamiento y 23 días de descanso (5+ / 23-) se detectó que reducía la trombocitopenia inducida por el inhibidor MDM2 en humanos sometidos a tratamiento para los tumores 10 sólidos, mientras aún se mantiene la eficacia antitumoral, comparado con los otros regímenes considerados.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un producto farmacéutico que comprende como ingrediente activo el Compuesto A
    para su uso en el tratamiento del cáncer, caracterizado por
    la administración diaria de dicho compuesto A durante 5 días, en los días 1-5 de un ciclo de tratamiento, seguido de 10 un período de descanso de 23 días.
  2. 2. El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 1, caracterizado por una administración en una cantidad de 800 mg/ día a 3000 mg/ día, diariamente durante un máximo de 5 días, seguido de un período de descanso de hasta 23 días, y dicha administración empieza a partir del primer día de un ciclo de tratamiento de 28
    15 días.
  3. 3. El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 2, en el que el Compuesto A se administra en una cantidad de 1000 mg/ día a 2500 mg/ día.
    20 4. El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 3, en el que el Compuesto A se administra en una cantidad de desde 1250 mg/ día a 1800 mg/ día.
  4. 5. El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 1, en el que el ciclo de tratamiento se repite cada 28 días en hasta un máximo de 12 ciclos.
  5. 6.
    El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 1, en el que el Compuesto A se administra dos veces al día en la misma dosis.
  6. 7.
    El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de tumores sólidos.
  7. 8.
    El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 1 para el tratamiento de cáncer colorectal, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de riñón o cáncer de mama.
  8. 9.
    El producto farmacéutico para su uso según la reivindicación 1 para el tratamiento del sarcoma.
    Fig. 1
    Fig. 2
ES13711004.5T 2012-03-19 2013-03-15 Administración de un agente antitumoral Active ES2593066T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261612429P 2012-03-19 2012-03-19
US201261612429P 2012-03-19
PCT/EP2013/055324 WO2013139687A1 (en) 2012-03-19 2013-03-15 Method for administration of an anti tumor agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2593066T3 true ES2593066T3 (es) 2016-12-05

Family

ID=47913395

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13711004.5T Active ES2593066T3 (es) 2012-03-19 2013-03-15 Administración de un agente antitumoral

Country Status (21)

Country Link
US (4) US20130245089A1 (es)
EP (1) EP2827858B1 (es)
JP (2) JP6224690B2 (es)
KR (4) KR20160089549A (es)
CN (2) CN104203232A (es)
BR (1) BR112014018135A8 (es)
CA (1) CA2859940C (es)
CY (1) CY1118070T1 (es)
DK (1) DK2827858T3 (es)
ES (1) ES2593066T3 (es)
HK (1) HK1204934A1 (es)
HR (1) HRP20161295T1 (es)
HU (1) HUE029933T2 (es)
LT (1) LT2827858T (es)
MX (1) MX356948B (es)
PL (1) PL2827858T3 (es)
PT (1) PT2827858T (es)
RS (1) RS55250B1 (es)
RU (1) RU2638795C2 (es)
SI (1) SI2827858T1 (es)
WO (1) WO2013139687A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA116004C2 (uk) * 2013-01-22 2018-01-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Фармацевтична композиція з покращеною біодоступністю
PL3459933T3 (pl) * 2014-04-15 2023-01-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Stałe postacie farmaceutycznie czynnego związku
TW201613576A (en) 2014-06-26 2016-04-16 Novartis Ag Intermittent dosing of MDM2 inhibitor
EP3204776B1 (en) * 2014-10-10 2019-09-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Methods for personalizing patient cancer therapy with an mdm2 antagonist
JP7037500B2 (ja) * 2016-04-06 2022-03-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｍｄｍ２タンパク質分解剤
KR102325778B1 (ko) 2016-11-15 2021-11-12 노파르티스 아게 HDM2-p53 상호작용 억제제에 대한 용량 및 요법
MX2019011404A (es) 2017-03-27 2020-02-05 Noile Immune Biotech Inc Receptor de antigeno quimerico.
AU2018242612B2 (en) 2017-03-31 2020-05-21 Novartis Ag Dose and regimen for an HDM2-p53 interaction inhibitor in hematological tumors
RU2020133811A (ru) 2018-03-20 2022-04-20 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
MX2021007391A (es) 2018-12-20 2021-09-23 Novartis Ag Regimenes de baja dosis extendida para inhibidores de mdm2.

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008005268A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-10 Schering Corporation Substituted piperidines that increase p53 activity and the uses thereof
WO2008076415A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Exelixis, Inc. Methods of using mek inhibitors
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
US20120010235A1 (en) * 2010-07-12 2012-01-12 Xin-Jie Chu N-substituted pyrrolidines
US9216170B2 (en) 2012-03-19 2015-12-22 Hoffmann-La Roche Inc. Combination therapy for proliferative disorders

Also Published As

Publication number Publication date
KR20160089549A (ko) 2016-07-27
MX2014010586A (es) 2014-09-18
CA2859940C (en) 2020-03-24
PT2827858T (pt) 2016-09-23
KR20190035957A (ko) 2019-04-03
HUE029933T2 (en) 2017-04-28
BR112014018135A2 (es) 2017-06-20
CN104203232A (zh) 2014-12-10
KR102438597B1 (ko) 2022-08-31
CA2859940A1 (en) 2013-09-26
US20150126575A1 (en) 2015-05-07
BR112014018135A8 (pt) 2021-10-19
EP2827858B1 (en) 2016-07-20
CY1118070T1 (el) 2017-06-28
LT2827858T (lt) 2016-10-10
JP2017061461A (ja) 2017-03-30
PL2827858T3 (pl) 2017-01-31
RU2638795C2 (ru) 2017-12-15
CN110013478A (zh) 2019-07-16
KR20210016073A (ko) 2021-02-10
MX356948B (es) 2018-06-20
US20210069149A1 (en) 2021-03-11
JP2015510906A (ja) 2015-04-13
WO2013139687A1 (en) 2013-09-26
HRP20161295T1 (hr) 2016-11-18
US20130245089A1 (en) 2013-09-19
JP6224690B2 (ja) 2017-11-01
RU2014141365A (ru) 2016-05-10
RS55250B1 (sr) 2017-02-28
SI2827858T1 (sl) 2016-11-30
EP2827858A1 (en) 2015-01-28
US20190328708A1 (en) 2019-10-31
KR20140133583A (ko) 2014-11-19
DK2827858T3 (en) 2016-08-22
US11738003B2 (en) 2023-08-29
HK1204934A1 (en) 2015-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2593066T3 (es) Administración de un agente antitumoral
US11730756B2 (en) Method of administration and treatment
Culy et al. Amifostine: an update on its clinical status as a cytoprotectant in patients with cancer receiving chemotherapy or radiotherapy and its potential therapeutic application in myelodysplastic syndrome
CN104220057B (zh) 药物组合物和方法
ES2719052T3 (es) Terapia de combinación con un antibiótico antitumoral
Moslemi et al. Oral zinc sulphate and prevention of radiation-induced oropharyngealmucositis in patients with head and neck cancers: a double blind, randomized controlled clinical trial
WO2021155764A1 (zh) Bi853520与化疗药物的联用
JP2013525422A5 (es)
Cho et al. Paclitaxel and leucovorin-modulated infusional 5-fluorouracil combination chemotherapy for metastatic gastric cancer
JP2006527232A (ja) グルタミナーゼ及び抗新生物性のアントラサイクリン類又は白金化合物を含有する癌治療のための薬剤学的な組合せ製剤
US20200085788A1 (en) Method for administration
US20210338611A1 (en) Novel anti-cancer combination and a method of therapy using the combination
Di Biase Differential Stress Resistance (DSR) and Differential Stress Sensitization (DSS); Molecular Mechanisms Behind the Efficacy of Short-Term Starvation (STS)
Yılmaz A rare case of schwannoma: schwannoma of the tongue: Nadir görülen bir schwannoma vakası: dilde schwannoma
Rahal et al. Successful Management of Hydroxyurea-induced Leg Ulcers in Essential Thrombocythemia: Report of 3 Cases.
Govindan et al. A phase I trial of docetaxel and vinorelbine in patients with advanced non-small cell lung cancer