KR20140145939A - 감마 세크레타제 억제제의 투여 방법 - Google Patents

감마 세크레타제 억제제의 투여 방법 Download PDF

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KR20140145939A
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존 프레데릭 보이란
스타니슬로 엠 미쿨스키
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

허용되는 독성 수준을 유지하면서 항-종양 활성을 최대화하는, 감마 세크레타제 억제제 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드의 새로운 투여 요법이 제공된다.

Description

감마 세크레타제 억제제의 투여 방법{METHOD FOR ADMINISTRATION OF A GAMMA SECRETASE INHIBITOR}
본 발명은 암 치료에서 감마 세크레타제 억제제 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드(화합물 A)의 개선된 투여 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 허용되는 수준의 독성하에 바람직한 항신생물 효과를 제공하는 상기 "화합물 A"의 개선된 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 주기 당 상이한 날수에 걸쳐 다양한 스케줄로 화합물 A를 투여하는 것을 특징으로 한다.
암은 통제되지 않는 증식을 특징으로 하는 질환이다. 암을 유도하는 징후에 대한 이해가 발전하고 있다. 발생 및 조직 재형성 시에, 다능성 줄기 세포는 세포를 분화시켜 비-증식 분화 세포 유형을 제공하는 공급원으로 작용한다. 상기 줄기 세포와 종양의 급속한 비통제성 증식 사이의 관계가 명확해지고 있다. 주요 발생 신호전달 축의 하나는 노치 경로(Notch pathway)이다. 노치 신호전달은 성인 다능성 줄기 세포의 발생 및 자가-재생 시에 전구 세포(progenitor cell)의 분화를 매개함으로써 세포-운명(cell-fate)을 조절한다. 노치는 전구 세포를 다능성 신속 증식 상태로 유지하도록 작용한다. 노치 경로는 발생 분화, 및 조혈 및 림프구형성 과정에서 중요한 역할을 한다. 상기 노치 경로는 배아 발생시 조혈모세포의 생성, 증식 및 분화에 수반된다.
노치 유전자 증폭, 염색체 전위 또는 돌연변이는 증대된 노치 신호전달을 유발함으로써, 종양 세포를 줄기 세포-유사 증식 상태로 유지시켜 종양 성장 이점을 제공한다. 그러므로, 노치 신호전달 경로에서의 돌연변이와 악성종양의 발병 사이에 매우 강한 상관관계가 존재한다.
포유동물에서 4개의 동족체(노치 1, 노치 2, 노치 3 및 노치 4)로 나타내는 노치 단백질은 리간드 델타-유사(Delta-like) 1, 델타-유사 3, 델타-유사 4, 재기드(Jagged) 1 및 재기드 2와 상호작용한다. 리간드 결합 후에, 노치 수용체들은 γ-세크레타제에 의해 조절되는 막내(intramembranous) 절단을 포함하여 연속 단백질분해 절단에 의해 활성화된다. 상기 γ-세크레타제-처리된 노치는 소위 '세포내 노치(ICN, intracellular Notch)' 형태로서 활성이 된다. ICN은 핵으로 이동하여, CSL(CBF-1, Suppressor of hairless, Lag) 전사 조절인자를 포함하는 거대 전사 복합체의 일부를 형성하여 핵심 증식- 및 분화-특이적 유전자의 발현을 직접적으로 변화시킨다.
감마 세크레타제 억제제 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드(WO 2005/023772 호에 알츠하이머(Alzheimer)병의 치료에 유용한 것으로 개시됨)는, 노치, 아밀로이드 전구체 단백질(APP), CD44 및 Her4를 포함하여 여러 신호전달 수용체의 막내 단백질분해 과정에서 핵심 효소인 γ-세크레타제의 수용성, 경구-투여된 소분자 길항물질이다. γ-세크레타제 억제에 의한 노치 신호전달의 차단은 생체내에서 인간 암 세포에 보다 느리게 성장하는 덜 형질전환된 표현형을 생성한다.
암 치료에서 화합물 A의 사용은 WO 2009/087130 호에 개시되어 있다. 본 발명은, 특히 허용되는 수준의 독성하에 화합물 A의 바람직한 항신생물 효과를 유지함으로써 개선된 환자 순응을 위한 특정 투여 요법을 개시한다.
그러므로, 한 태양에서, 본 발명은 하기 (a) 내지 (f)로 이루어진 군에서 선택된 약물 요법 스케줄에 따라, 환자에게 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 고형 종양 암을 앓고 있는 환자의 치료 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00001
(a) 3주 주기로 2주 동안 3일 투여; 4일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 120 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
(b) 3주 주기로 7일 투여; 14일 중단; q3w, 7일 투약일 동안 약 80 내지 약 130 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
(c) 3주 주기로 1일 투여; 1일 중단; q3w, 11일 투약일 동안 약 10 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
(d) 3주 주기로 1일 투여; 6일 중단; q3w, 3일 투약일 동안 약 30 내지 약 1300 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
(e) 3주 주기로 1일 투여; 2일 중단; 이어서 1일 투여; 3일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 10 내지 약 600 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및
(f) 3주 주기로 5일 투여; 2일 중단; q3w, 15일 투약일 동안 약 5 내지 약 400 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 개시된 바와 같은 투여 요법 (a) 내지 (f)에 따라 화합물 A를 투여하는 것을 특징으로 하는, 암 치료에 사용하기 위한 화합물 A에 관한 것이다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 상기 화합물 A가 상기 개시된 바와 같은 투여 요법 (a) 내지 (f) 중 임의 요법에 따라서 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화합물 A의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 암은, 예를 들면, 비-소세포 폐암, 다양한 아형의 유방암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 다양한 육종 및 원발성 뇌종양과 같은 고형 종양이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "화합물 A" 또는 "화학식 A의 화합물"은 2,2-다이메틸-N-((S)-6-옥소-6,7-다이하이드로-5H-다이벤조[b,d]아제핀-7-일)-N'-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로필)-말론아미드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 말하는 것이다. 상기 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 A]
Figure pct00002
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "항-신생물"은 악성종양 세포의 발생, 성숙 또는 증식을 억제하거나 방지하는 것을 의미한다.
용어 "치료 효과적"은 환자에게 투여시 목적하는 치료 효과를 제공하기에, 예를 들면, 암성 종양의 성장을 저지하거나 또는 축소를 야기하기에 효과적인 약물, 또는 혼합물 또는 조성물의 양을 의미한다.
용어 "q3w"는 3주 마다를 의미한다.
"치료 지수"는 당해 분야에 공지되어 있는 용어이며, 임상 시험에서 항암제의 선택에 중요한 파라미터이다. 치료 지수는 항암제의 효능, 약동학, 대사 및 생체이용률을 고려한다(예를 들면, 문헌 [J. Natl. Cancer Inst. 81(13):988-994 (July 5, 1989)] 참조).
약학적으로 허용되는 담체, 부형제 등과 같이, 용어 "약학적으로 허용되는"은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약리학적으로 허용되고 실질적으로 무독성인 것을 의미한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 발명 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 유지하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 생성되는 통상적인 산-부가염 또는 염기-부가염을 말한다. 예시적인 산-부가염으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염들, 및 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기 산으로부터 생성된 염들이 포함된다. 예시적인 염기-부가염으로는 암모늄, 칼륨, 나트륨, 및 4급 암모늄 하이드록사이드, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 염들이 포함된다. 용어, 화합물의 "약학적으로 허용되는 에스터"는, 그 에스터가 화합물의 생물학적 효과 및 성질을 보유하는, 카복실기를 갖는 통상적으로 에스터화된 화합물을 의미한다. 약학적 화합물(즉, 약물)의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성(hydroscopicity) 및 용해도를 수득하기 위해 약화학자에게 공지되어 있는 기술이다(예를 들면, 문헌 [H. Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 196 and 1456-1457] 참조).
용어 "종양 제어"는 종양의 크기가 규정되고 일반적으로 허용되는 기준에 의해 감소되었거나 증가되지 않은 것: 예를 들면, 측정가능한 종양 병변의 최장 치수의 합이 기준선과, 또는 치료후 달성된 상기 병변의 최단 치수와 비교할 때 20% 이상 증가하지 않거나(RECIST = 고형 종양에서 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), 2009년 1월 발표된 규정 1.1), 또는 림프종, 및/또는 고형 종양의 두개내 전이와 관련된 것과 같은 특정 종양 병변의 경우, 측정가능한 병변의 수직 직경의 곱의 합이 기준선 또는 마지막 치수로부터 25% 이상 증가되지 않은 것을 의미한다(예를 들면, 문헌 [World Health Organization("WHO") Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)] 참조).
특정 상황에서, 체적식(3차원 = 3D) 종양 측정을 위한 기준이 적용될 수 있다(예를 들면, 뇌 전이 병변의 경우).
종양 크기 측정을 위한 "종양 부피(세제곱 밀리미터)"는 타원체 공식을 이용하여 산출된다: (D x (d2))/2 [여기서, "D"는 종양의 큰 직경을 나타내고, "d"는 작은 직경을 나타낸다].
용어 "자가유도(autoinduction)"는 관련 CYP450 대사 효소(들)의 활성을 유도하는 화합물 A에 의한 화합물의 자체 대사의 촉진을 의미하는 것이다.
본 발명의 처음 두 태양에서, 3-4 스케줄(2주동안 3일 투여; 4일 중단; q3w)(A) 및 7-14 스케줄(7일 투여; 14일 중단; q3w)(B)는 둘 다 3주 주기에 휴식 주를 포함한다. 이것은 상기 두 스케줄을 이용하여 PD 데이터의 수집을 가능하게 할 것이다. 상기 두 스케줄(A 및 B)는 각각 3주 주기에 6 및 7일의 투약일을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 1-1 스케줄(1일 투여; 1일 중단, q3w)(스케줄 C)는 간단한 스케줄을 제공하며, 화합물 A의 진행중인 첫번째 I상 시험에서 지금까지 규정된 평균 최종 반감기가 42.2 시간(10 내지 93 시간의 범위)인 것으로 보고된 것을 고려할 때 적절하다. 상기 스케줄 (C)는 3주 주기에 11일의 투약일을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 1-6 스케줄(1일 투여; 6일 중단; q3w)(스케줄 D)는 화합물 A의 매주 투여의 적절성을 평가할 것이다. 상기 스케줄은 임의의 연속 투약을 포함하기 때문에, 상기 간단한 요법은 자가유도의 위험을 최소화해야 한다. 더욱이, 상기 스케줄은 독성 및 효능에 대한 최대 농도(Cmax)의 평가를 가능케 해야 한다. 상기 스케줄은 3주 주기에 3일의 투약일을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 1-2-1-3 스케줄(1일 투여; 2일 중단; 이어서 1일 투여; 3일 중단; q3w)(스케줄 E)는 1-6 스케줄과 1-1 스케줄 사이의 중간 간헐적 요법을 나타낸다. 상기 스케줄은 화합물 A 투여를 1주에 2회로 통합시켜 1-6 스케줄에 대해 전신 노출을 증가시키면서 자가유도의 위험을 제한시킨다. 상기 스케줄은 3주 주기에 6일의 투약일을 포함한다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 5-2 스케줄(5일 투여; 2일 중단; q3w)(스케줄 F)는 본 연구에서 시험될 최대 용량 강도 스케줄을 나타낸다. 상기 스케줄 (F)에서, 환자들은 임의의 휴식주 없이 매주 2일 중단하에 5일의 연속일 동안 투약받을 것이다. 상기 스케줄은 임상전 모델에서 성공하에 연구되었던 연속 투여 스케줄에 가깝다(Teachey, Seif et al. 2008). 더욱이, 상기 스케줄은 방사선 치료와 함께 사용될 수 있는 요법의 안전성의 평가를 가능케 할 것이다. 상기 스케줄은 3주 주기에 15일의 투약일을 포함한다.
상이한 스케줄들(A 내지 F)는 증가하는 투약일수(3주 주기에서 3일로부터 15일까지의 투약일)를 포함하지만, 초기 약물 용량은 3주 주기에서 제공된 화합물 A의 용량 강도가 지금까지 시험된 최고 안전 용량에서 3-4 스케줄에 의해 제공된 강도(3-4 스케줄에서 3주마다 270 mg/일 * 6일 투약일)를 초과하지 않도록 맞춰질 것이다. 안전한 것으로 여겨지면, 270 mg/일로 3-4 스케줄에서 제공된 값 이상의 용량 강도로의 용량 증가가 수행될 것이다. 안전성 이유로, 스케줄 C, D, E 및 F에 참가한 환자들의 첫번째 집단은 보다 저용량으로 치료될 것이다(용량 수준 1: 270 mg에서 3-4 스케줄의 용량 강도의 14 내지 37%). 이어서, 후속 집단에서, 용량은 50 내지 100%까지 상승될 것이다.
본 발명을 이제 하기 실시예로 예시하며, 실시예는 본 발명의 특허청구범위의 범주를 결코 제한하는 것이 아니다.
실시예
실시예 1의 표에서 실험 1의 목적은 화합물 A의 6가지 새로운 투약 스케줄을 상이한 용량 수준에서 상이한 임상 스케줄과 비교하고 치료 안전성, 효능, PK 및 PD 파라미터를 측정하는 것이다.
실시예 1
[표 1]
투여 스케줄 및 약물 용량 수준
Figure pct00003
* 필요한 경우 더 많은 환자가 추가될 수 있다.
상기 임상 시험에서, 화합물 A의 6가지 간헐적 투여 스케줄의 안전성, 효능, PK 및 PD 파라미터를 조사하였다.
상기 연구에 참가한 환자들은 비-소세포 폐암, 다양한 아형의 유방암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 흑색종, 다양한 육종 및 원발성 뇌종양과 같은 고형 종양을 포함하여 다양한 종양을 갖는다. 또한 백혈병과 같은 혈액암을 가진 환자들도 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 (a) 내지 (f)로 이루어진 군에서 선택된 요법에 따라 하기 화학식 A의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 암 치료에 사용하기 위한 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 A]
    Figure pct00004

    (a) 3주 주기로 2주 동안 3일 투여; 4일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 120 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
    (b) 3주 주기로 7일 투여; 14일 중단; q3w, 7일 투약일 동안 약 80 내지 약 130 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
    (c) 3주 주기로 1일 투여; 1일 중단; q3w, 11일 투약일 동안 약 10 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
    (d) 3주 주기로 1일 투여; 6일 중단; q3w, 3일 투약일 동안 약 30 내지 약 1300 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염;
    (e) 3주 주기로 1일 투여; 2일 중단; 이어서 1일 투여; 3일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 10 내지 약 600 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 및
    (f) 3주 주기로 5일 투여; 2일 중단; q3w, 15일 투약일 동안 약 5 내지 약 400 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 (A)가 3주 주기로 2주 동안 3일 투여; 4일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 120 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식 A의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 (A)가 3주 주기로 7일 투여; 14일 중단; q3w, 7일 투약일 동안 약 80 내지 약 130 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식 A의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 (A)가 3주 주기로 1일 투여; 1일 중단; q3w, 11일 투약일 동안 약 10 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식 A의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 (A)가 3주 주기로 1일 투여; 6일 중단; q3w, 3일 투약일 동안 약 30 내지 약 1300 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식 A의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 (A)가 3주 주기로 1일 투여; 2일 중단; 이어서 1일 투여; 3일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 10 내지 약 600 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식 A의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물 (A)가 3주 주기로 5일 투여; 2일 중단; q3w, 15일 투약일 동안 약 5 내지 약 400 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 투여되는 것을 특징으로 하는 화학식 A의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    암이 고형 종양인 화학식 A의 화합물.
  9. 하기 (a) 내지 (f)로부터 선택된 투여 요법에 따라 하기 화학식 A의 화합물을 투여하는 것을 특징으로 하는, 암 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 하기 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도:
    [화학식 A]
    Figure pct00005

    (a) 3주 주기로 2주 동안 3일 투여; 4일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 120 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는
    (b) 3주 주기로 7일 투여; 14일 중단; q3w, 7일 투약일 동안 약 80 내지 약 130 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는
    (c) 3주 주기로 1일 투여; 1일 중단; q3w, 11일 투약일 동안 약 10 내지 약 270 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는
    (d) 3주 주기로 1일 투여; 6일 중단; q3w, 3일 투약일 동안 약 30 내지 약 1300 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는
    (e) 3주 주기로 1일 투여; 2일 중단; 이어서 1일 투여; 3일 중단; q3w, 6일 투약일 동안 약 10 내지 약 600 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염; 또는
    (f) 3주 주기로 5일 투여; 2일 중단; q3w, 15일 투약일 동안 약 5 내지 약 400 mg의 화학식 A의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    암이 고형 종양인 용도.
  11. 실질적으로 본원에 개시된 바와 같은 신규한 방법, 조성물 및 용도.
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