CN103930113B - 用于预防和治疗非小细胞肺癌的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物 - Google Patents

用于预防和治疗非小细胞肺癌的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种包含吡嗪并三嗪衍生物、其异构体或其医药学上可接受的盐的组合物。所述组合物能够极其有效地预防和治疗非小细胞肺癌。

Description

用于预防和治疗非小细胞肺癌的包含吡嗪并三嗪衍生物的组 合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防和治疗NSCLC(非小细胞肺癌)的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物。
背景技术
正如术语所暗示，源于肺的原发性肺癌根据组织学类型主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)。在美国，NSCLC为与癌症相关的死亡的最主要病因(占肺癌的80％以上)，其治愈率小于15％且平均存活时期为8至10个月。一旦癌症发展超过早期阶段，则无手术方法可用，且仅有的手段为化学疗法。然而，因为NSCLC为高度异质的且由不同细胞类型组成，所以NSCLC对抗癌剂具有较弱敏感性。
出于此原因，细胞毒素药物的双联疗法(double therapy)主要用于治疗NSCLC。用于NSCLC的双联疗法的细胞毒素药物包括卡铂(carboplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、多西紫杉醇(docetaxel)和依托泊苷(etoposide)，顺铂(cisplatin)，多柔比星(doxorubicin)，其中优选组合为紫杉醇与卡铂。此外，表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂(EGFR TKI)(一种抑制表皮生长因子(EGF)的靶向治疗剂)可做为NSCLC的药物，并可以以商标名和购得。
由于导致显著的毒性，这些细胞毒素药物的双联疗法在应用至身体虚弱的患者，诸如老年患者中受到限制。此外，对处于极早期或晚期的NSCLC患者此疗法既不能保证良好的抗癌效率，也不能保证低复发率。因此，仍然需要找到一种以在治疗上出色且无毒的抗癌剂为中心的靶向NSCLC的新制定的化学疗法。
诸如EGFR TKI的靶向治疗剂仅可应用于表达特异靶向因子的癌症患者。例如，临床报导称：与具有野生型(WT)EGFR的患者相比，或特别对具有表皮生长因子受体突变(活性EGFR突变(L858R，delE746_A750))的一些患者具有较高治疗效果。该临床反应可归因于EGFR TKI对突变EGFR的亲和力增加(Science第304卷，2004年6月4日)。然而，尽管EGFR TKI对具有活性突变的患者具有出色抗癌活性，但在2005年用EGFR TKI治疗的许多患者已复发而对EGFR TKI产生化学抗性，且表观遗传分析显示在50％复发患者中EGFR TKI中的看门氨基酸(gatekeeper amino acid)苏氨酸790变成甲硫氨酸(T790M)(图1和图2)。结晶分析显示由于在与甲硫氨酸残基之间的结合位置处的立体位阻使亲和力减小而使T790M突变导致药物抗性(NEJM第352卷，2005年2月8日)。除T790M突变外，该报导了包括L747S、D761Y和T854A的其他突变，但这些突变占复发的10％以下，因此较不重要(Nature reviews cancer第10卷，2010)。没有足够的数据关于哪种疗法适用于具有活性突变与T790M(外显子20)的NSCLC患者(British Journal of Cancer105(1)，1～8，2011年)。
因此，需要找到在具有EGFR活性突变的患者以及具有WT EGFR的患者，以及对于复发而对EGFR TKI产生化学抗性的患者中对NSCLC展现出色治疗效果的药剂。
同时，WO12/050393、WO10/120112、WO09/05197和WO09/148192公开了显示出抗癌的活性的许多吡嗪并三嗪衍生物形式的化合物。在现有技术文献中均未提及上述化合物对NSCLC具有的治疗效果。在这些化合物中，本发明人惊人地发现由化学式1表示的化合物衍生物对抗EGFR TKI的NSCLC具有治疗效果。
发明内容
本发明的目标在于提供一种用于预防和治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的包含吡嗪并三嗪衍生物的组合物。
本发明的另一目标在于提供一种用于治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的所述组合物。
根据本发明的一个方面，本发明提供一种用于预防或治疗NSCLC的组合物，所述组合物包含选自由以下化学式1表示的化合物、其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组的至少一种：
[化学式1]
其中，R1为经取代或未经取代的C3～C10芳基，或具有至少一个氮(N)原子的经取代或未经取代的C3～C10杂芳基；R3为氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6芳基、具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基、C3～C10芳基烷基或具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基烷基；A为氢或C1～C6烷基；B为氢或C1～C6烷基；X为-O-PO3H2或-OH；且Y为氢、C3～C10芳基、C1～C6烷基或具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基。
在本发明的一个优选实施方式中，经取代的C3～C10芳基或具有至少一个N原子的经取代的C3～C10杂芳基具有至少一个选自由C1～C6烷基、 或组成的群组的取代基，其中Ra和Rb可独立地为氢、C1～C6烷基、吡啶基或经氨基取代的吡啶基，且Ra和Rb可缩合在一起以形成环。
在本发明的另一优选的实施方式中，R1为萘基、喹啉基、吲哚基、经取代的萘基、经取代的喹啉基或经取代的吲哚基，其中该经取代的萘基、该经取代的喹啉基和该经取代的吲哚基具有选自C1～C6烷基、或的至少一个取代基，其中Ra和Rb可独立地为氢、C1～C6烷基、吡啶基、经氨基取代的吡啶基，且Ra和Rb可缩合在一起以形成环；R3为甲基或丙烯基；A和B中的任一个为氢或两个均为氢；X为-O-PO3H2或-OH；且Y为氢。
在本发明的另一实施方式中，经取代的萘基、经取代的喹啉基或经取代的吲哚基可具有选自或的至少一个取代基。
在本发明的另一实施方式中，R1为 或R3为或甲基；A和B中的任一个为氢或两个均为氢；X为-O-PO3H2或-OH；且Y为氢。
在本发明的又一实施方式中，化学式1的化合物选自由以下化学式2至化学式11表示的化合物组成的群组：
在本发明的又一实施方式中，化学式1的化合物选自由以下化学式1-1和化学式1-1P表示的化合物组成的群组：
[化学式1-1]
[化学式1-1P]
在本发明的又一实施方式中，化学式1的化合物选自由以下化学式1-2至化学式1-7表示的化合物组成的群组：
在本发明的又一实施例中，化学式1的化合物选自由以下化学式2-1至化学式2-8表示的化合物组成的群组：
根据本发明的一个实施方式，NSCLC(非小细胞肺癌)可已发生在具有WT(野生型)EGFR(表皮生长因子受体)或具有EGFR活性突变的患者中。
根据本发明的另一实施方式，NSCLC可对EGFR TKI具有抗性且癌症可为肺癌。
根据本发明的另一实施方式，EGFR TKI抗性癌症可已发生在具有突变EGFR的患者中。
根据本发明的另一实施方式，突变EGFR可具有L858R和T790M双重突变。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗NSCLC(非小细胞肺癌)的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的由以下化学式1表示的化合物、其异构体或其医药学上可接受的盐：
[化学式1]
其中，
R1为经取代或未经取代的C3～C10芳基或具有至少一个氮(N)原子的经取代或未经取代的C3～C10杂芳基；R3为氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6芳基、具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基、C3～C10芳基烷基或具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基烷基；A为氢或C1～C6烷基；B为氢或C1～C6烷基；X为-O-PO3H2或-OH；且Y为氢、C3～C10芳基、C1～C6烷基或具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基。
本发明的组合物有效地治疗NSCLC，且特别有效地治疗和预防EGFR TKI抗性NSCLC。
附图说明
图1为EGFR基因的结构及突变基因座的示意图；
图2示出了其中已发生继发突变的EFGR的三维结构，及EFGR基因中的继发突变率；
图3为以低剂量(100mg/kg)给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的平均肿瘤体积(垂直轴)相对于细胞接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图4为与第8天的体重相比，以低剂量(100mg/kg)给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的体重(垂直轴)相对于细胞接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图5为以高剂量(150mg/kg)给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的平均肿瘤体积(垂直轴)相对于细胞接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图6为与第8天的体重相比，以高剂量(150mg/kg)给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的体重(垂直轴)相对于细胞接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图7为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的肿瘤尺寸(垂直轴)相对于治疗后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图8为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的体重(垂直轴)相对于治疗后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图9为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的肿瘤尺寸(垂直轴)相对于接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图10为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)的组的肿瘤尺寸(垂直轴)相对于接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图11为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式2-2的二钠盐)的组的肿瘤尺寸(垂直轴)相对于接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图12为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式2-2的二钠盐)的组的体重(垂直轴)相对于治疗后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图13为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-3和化学式1-5)的组的肿瘤尺寸(垂直轴)相对于接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图；
图14为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-3和化学式1-5)的组的体重(垂直轴)相对于治疗后的天数(水平轴)绘制的曲线图；及
图15为给药吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-7)的组的肿瘤尺寸(垂直轴)相对于接种后的天数(水平轴)绘制的曲线图。
具体实施方式
本发明提供一种用于预防或治疗NSCLC(非小细胞肺癌)的包含吡嗪并三嗪衍生物作为活性成分的组合物。
本发明人发现且证明本发明的吡嗪并三嗪衍生物在治疗和防治显示出化学抗性的NSCLC中是有效的，此最终成为本发明。
本文中所使用的术语“吡嗪并三嗪衍生物”是指由以下化学式1表示的化合物。
详细地说，本发明的吡嗪并三嗪衍生物可选自由以下化学式1表示的化合物、其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组，但不限于此：
[化学式1]
其中，
R1为经取代或未经取代的C3～C10芳基或具有至少一个氮(N)原子的经取代或未经取代的C3～C10杂芳基。经取代的C3～C10芳基或具有至少一个N原子的经取代的C3～C10杂芳基可具有选自由C1～C6烷基、或组成的群组的至少一个取代基，其中Ra和Rb可独立地为氢、C1～C6烷基、吡啶基或经氨基取代的吡啶基，且Ra和Rb可缩合在一起以形成环。
优选地，R1为萘基、喹啉基、吲哚基、经取代的萘基、经取代的喹啉基或经取代的吲哚基，其中该经取代的萘基、该经取代的喹啉基和该经取代的吲哚基具有选自C1～C6烷基、或的至少一个取代基，其中Ra和Rb可独立地为氢、C1～C6烷基、吡啶基或经氨基取代的吡啶基，且Ra和Rb可缩合在一起以形成环。此外，经取代的萘基、经取代的喹啉基或经取代的吲哚基可具有选自或的至少一个取代基。
详细地说，R1为 或
R3为氢、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C6芳基、具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基、C3～C10芳基烷基或具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基烷基，且优选为甲基或丙烯基
A为氢或C1～C6烷基且B为氢或C1～C6烷基。优选地，A和B中的任一个为氢或两个均为氢。
X为-O-PO3H2或-OH。
Y为氢、C3～C10芳基、C1～C6烷基或具有至少一个N原子的C3～C10杂芳基，其中优选为氢。
更详细地说，本发明的吡嗪并三嗪衍生物可选自由以下化学式2至化学式11表示的化合物、其异构体、其医药学上可接受的盐及其组合组成的群组。
本发明的吡嗪并三嗪衍生物可为由以下化学式1-1或化学式1-1P表示的化合物：
[化学式1-1]
[化学式1-1P]
此外，本发明的吡嗪并三嗪衍生物可为选自由以下化学式1-2至化学式1-7表示的化合物及其医药学上可接受的盐组成的群组的化合物：
此外，本发明的吡嗪并三嗪衍生物可为选自由以下化学式2-1至化学式2-8表示的化合物及其医药学上可接受的盐组成的群组的化合物：
本发明的吡嗪并三嗪衍生物可根据以下反应流程1来制备。
[反应流程1]
其中A、B、R1、R3、X及Y各自如上所定义。
参见反应流程1，本发明的吡嗪并三嗪衍生物可用以下依序步骤来制备：
步骤1：使经取代的氨基乙缩醛(aminoacetal)与醛或烷基卤素(alkyl halogen)反应；
步骤2：使步骤1的所得经取代的氨基乙缩醛与氨基酸偶合以形成肽；
步骤3：用盐对步骤2的肽进行脱保护；
步骤4：使步骤3的经脱保护的肽与肼酸(hydrazine acid)侧链偶合；
步骤5：在酸性条件下使步骤4的所得的肽环化以形成吡嗪并三嗪衍生物；
步骤6：当X为羟基时将磷酸酯基团引入步骤5的吡嗪并三嗪衍生物中；
步骤7：使步骤6中引入的磷酸化基团转化成单钠或二钠盐。
本文所使用的术语“医药学上可接受的盐”是指通常用于医药领域中的盐。医药学上可接受的盐的实例包括钠盐、氯化物、镁盐、钙盐及钾盐，但不限于此。较佳为钠盐或氯化物。
本发明的组合物可适用于治疗或预防NSCLC(非小细胞肺癌)。
NSCLC可已发生在具有WT(野生型)EGFR或具有EGFR活性突变的患者中。
此外，NSCLC可为发生在具有EGFR活性突变的患者中的癌症。活性突变可选自L858R、E746缺失、A750缺失及其组合。发生在具有这种EGFR活性突变的患者中的癌症可为EGFR TKI敏感性癌症。在本发明中，术语“EGFR TKI”为表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂的缩写，但涵盖具有此活性的所有药剂，其抑制EGF(表皮生长因子)的活性。在本发明中，术语“EGFR TKI敏感性癌症”意味着EGFR TKI对其展现特别较高治疗效果的癌症。
此外，NSCLC可为EGFR TKI抗性癌症。本文中所使用的术语“EGFR TKI抗性癌症”用于涵盖对EGFR TKI显示化学抗性的癌症。其可为由EGFR中的突变导致的癌症。除以上活性突变外，上述突变可进一步具有选自T790M、L747S、D761Y、T854A及其组合的突变。优选为L858R和T790M双重突变。
EGFR TKI抗性癌症还涵盖在给药EGFR TKI后已复发的癌症，及发生在具有抗EGFRTKI的突变EGFR的个体中的癌症。
此外，由本发明治疗的NSCLC可具有野生型KRAS或突变KRAS。
因此，无论患者具有野生型EGFR或EGFR活性突变，或对EGFR TKI显示抗性，本发明的组合物对这些NSCLC患者均展现出出色的治疗效果。
本发明的组合物可在本发明的效果不受损害的范围内进一步包含医药学上可接受的添加剂，诸如稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、pH值调节剂、抗氧化剂及增溶剂。
此外，本发明的组合物可与肠溶性聚合物、水不溶性聚合物、疏水性化合物和亲水性聚合物一起调配成延迟释放形式。肠溶性聚合物是指在小于pH5的酸性条件下不溶或稳定，且在pH5或pH5以上的特定pH值条件下溶解或降解的聚合物。
此外，可选地，本发明的调配物可含有医药学上可接受的添加剂，诸如选自着色剂及香料的各种添加剂。
可用于本发明中的添加剂的范围不限于以上提及的添加剂，且添加剂可以以本领域技术人员适当地选择的常规剂量来使用。
利用常规方法，本发明的药物组合物可调配成口服剂型，诸如散剂、颗粒剂、锭剂、胶囊、悬浮液、乳液、糖浆和气雾剂；外部敷剂；栓剂；或无菌注射液。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种用于预防或治疗NSCLC的方法，所述方法包括向包括哺乳动物的个体给药包含本发明的化合物的组合物。
本文中所使用的术语“给药”是指以适当方式将本发明的组合物引入个体中以预防和治疗NSCLC。可采用任何给药途径，只要其将本发明的组合物引导至目标组织即可。可给药根据本发明的预防和治疗NSCLC的组合物所经由的途径的实例包括口服、腹膜内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内、鼻内、肺内、直肠内、囊内和硬膜内途径，但不限于此。
根据本发明的预防或治疗NSCLC的组合物可以以规则间隔一天一次或一天两次给药。
本发明的化合物的剂量根据各种因素而变化，这些因素包括患者的体重、年龄、性别、健康状况和饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、疾病的严重性等。活性成分可在每天0.1至300mg/kg的剂量下，且优选在每天0.5至20mg/kg的剂量下给药，但量可根据患者的年龄和性别、疾病的严重性等而变化。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种用于治疗NSCLC的方法，所述方法包括向有需要的个体给药治疗有效量的本发明化合物。
在本发明的一个优选的实施方式中，本发明的治疗方法可包括结合一种或多种抗癌药物给药的药物组合物，所述药物组合物包括本发明的化合物。
一种已知的抗癌剂可为紫杉醇。已知抗癌剂的医药有效量在本领域中是已知的且最终剂量方案将由主治医师根据包括与本发明的组合物一起共给药的各种因素来确定。当与常规的抗癌剂一起共给药时，除减小抗癌剂的副作用外，本发明的组合物还可赋予治疗协同效应。常规的抗癌剂可以以复合制剂给药或与本发明的组合物同时给药，或在不同于本发明的组合物的给药的时间间隔下单独给药。
可通过用于解释说明但不应解释为限制本发明的以下实施例来更好地理解本发明。
对于用于本发明中的化合物的制备，可参考反应流程1或WO12/050393、WO10/120112、WO09/051397或WO09/148192。
示例性实施例1：化学式1-1对具有EGFR TKI抗性的细胞(NCI-H1975)的NSCLC的治疗效果
1)目的
此实验旨在评估本发明的吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)在移植有NCI-H1975细胞(一种对EGFR靶向药剂具有抗性的NSCLC细胞)的动物模型中的活体内抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者的NCI-H1975(ATCC，CRL-5908)为一种具有EGFR L858R和T790M双重突变的NSCLC细胞株，其对EGFR TKI 具有高度抗性。这些细胞用于评估本发明的化合物的活体内抗癌活性。在此情形下，大规模培养NCI-H1975细胞，且将其以每只0.2mL HBSS中含5×106个细胞的密度皮下移植入小鼠(Balb/c裸鼠)的右腋部区域中。在移植后3至5天观测肿瘤块。在移植后的第8天(D8)至第22天(D22)向6组移植NCI-H1975的小鼠给药化学式1-1化合物和/或紫杉醇，如下表1中所总结。
表1
组 给药的物质及其用量
1 载剂_盐水
2 1-1_100mg/kg
3 1-1_150mg/kg
4 1-1_100mg/kg+紫杉醇_7.5mg/kg
5 1-1_150mg/kg+紫杉醇_7.5mg/kg
6 紫杉醇_7.5mg/kg
作为对照，仅一天一次静脉内注射载剂以在两周时期内达到总计10次注射(每周5次，D8～12，15～19)(组1)。
将化学式1-1的化合物溶解于盐水中且在100mg/kg和150mg/kg的剂量下一天一次静脉内注射以在两周时期内达到总计10次注射(每周5次，D8～12，15～19)(分别为组2和组3)。
在7.5mg/kg的剂量下一天一次腹膜内注射紫杉醇以在两周时期内达到总计2次注射(一周一次，D8和D5)(组6)。
在100mg/kg和150mg/kg的剂量下以与上述相同的方式向以7.5mg/kg的剂量给药紫杉醇的小鼠注射化学式1-1的化合物(组4和组5)。
3)结果
i.体重和肿瘤尺寸的变化及肿瘤生长抑制(TGI)的评估
在实验期间，每周量测小鼠的体重和肿瘤尺寸2次或3次。
使用内部随机化软件将体重和肿瘤尺寸的测量结果(每组n＝7)随机化。根据以下公式自最长轴(长度，mm)和最短轴(宽度，mm)的测量结果计算肿瘤尺寸：
肿瘤尺寸(mm3)：宽度(mm)×宽度(mm)×长度(mm)/2
在第8天，小鼠具有63mm3(范围＝42～103mm3)的平均肿瘤尺寸，平均体重为18.6g。
参见表3，在第22天，载剂对照组具有995±131mm3的最终肿瘤尺寸，而给药化学式1-1(P1)的组中的肿瘤显著减小。
因此，数据表明：本发明的化合物在具有L858R和T790M双重突变的EGFR TKI抗性NSCLC细胞株中展现出出色的抗癌活性。
根据以下公式计算的肿瘤生长抑制(TGI，％)来评估依赖于给药的抗癌活性。
当给药药物的组的肿瘤尺寸大于初始肿瘤尺寸时：
％TGI＝100*(1-(肿瘤体积第X天-肿瘤体积治疗组初始时)/(肿瘤体积第X天–肿瘤体积载剂组初始时))
当给药药物的组的肿瘤尺寸小于初始肿瘤尺寸时：
％TGI＝100+100*(1-(治疗组肿瘤体积第X天/(治疗组肿瘤体积初始时))
在给药100mg/kg的剂量的化学式1-1时，引发TGI74％，且在给药150mg/kg的剂量的化学式1-1时，引发TGI109％，从而显示出剂量依赖性方式的抗癌活性。
这些结果远大于由紫杉醇获得的结果，由紫杉醇获得的结果经测量为在7.5mg/kg的剂量下引发TGI28％。
此外，在给药化学式1-1(100mg/kg、150mg/kg)与紫杉醇(7.5mg/kg)的组合的组中，TGI分别测量为94％和175％，从而说明由其组合给药达成的协同效应。
结果总结在表2且描述在图3至图6中。
ii.死亡率和最大体重减轻(MBL)
在本文中，死亡率表明由药物给药导致的死亡。在该实验期间和该实验之后，在任何组中均未观测到死亡案例。
在本文中，最大体重减轻(MBL)意味着由药物给药导致的最大体重减轻且为用于确定最大耐受剂量(MTD)的重要因素。体重的变化表示为就在药物给药之前(D1)的体重百分比。通常，减轻10％或10％以上的体重所使用的剂量即为MTD。
测量结果总结在下表2中。
表2
示例性实施例2：化学式1-1对具有EGFR TKI抗性的细胞(NCI-H460)的NSCLC的治疗效果
1)目的
此实验旨在评估本发明的吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)在移植有NCI-H460细胞(一种对EGFR靶向药剂具有抗性的NSCLC细胞)的动物模型中的活体内抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者的NCI-H460(ATCC，HTB-177)为一种具有野生型EGFR和突变KRAS的NSCLC细胞株，其对EGFR TKI具有高度抗性。这些细胞用于评估本发明的化合物的活体内抗癌活性。就此而言，大规模培养NCI-H460细胞，且将其以0.2mLHBSS中含5×106个细胞的密度皮下移植入至每只小鼠(Balb/c裸鼠)的右腋部区域中。在移植后3至5天观测肿瘤块。在移植后的第6天(D1)至第18天(D12)，对3组移植NCI-H460的小鼠给药化学式1-1的化合物或紫杉醇，如下表3中所总结。
表3
组 给药的物质及用量
1 载剂_盐水
2 1-1_150mg/kg
3 紫杉醇_20mg/kg
作为对照，仅一天一次静脉内注射盐水以在两周时期内达到总计6次注射(每周3次，第1、3、5、8、10、12天)(组1)。
将化学式1-1的化合物溶解于盐水中且在150mg/kg的剂量下一天一次静脉内注射以在两周时期内达到总计6次注射(每周3次，第1、3、5、8、10、12天)(组2)。
在20mg/kg的剂量下一天一次腹膜内注射紫杉醇以在两周时期内达到总计6次注射(每周3次，第1、3、5、8、10、12天)(组3)。
3)结果
i.体重和肿瘤尺寸的变化及肿瘤生长抑制(TGI)的评估
以与示例性实施例1中相同的方式测量小鼠的体重和肿瘤尺寸，且还计算肿瘤生长抑制(TGI，％)。在实验前的平均肿瘤体积(平均起始肿瘤体积)为136mm3。
测量结果总结在表4中且描述在图7和图8中。
ii.死亡率和最大体重减轻(MBL)
以与示例性实施例1中相同的方式评估死亡率和MBL，且结果总结在下表4中。
表4
示例性实施例3：化学式1-1对EGFR TKI敏感性细胞(HCC827)的NSCLC的治疗效果
1)目的
此实验旨在评估本发明的吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1)在移植有HCC827细胞(一种对EGFR靶向药剂过度敏感的NSCLC细胞)的动物模型中的活体内抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者的HCC827(ATCC，CRL-2868)为一种具有外显子19缺失突变的NSCLC细胞株，其对EGFR TKI敏感。这些细胞用于评估本发明的化合物的活体内抗癌活性。就此而言，大规模培养HCC827细胞，且将其以0.2mL HBSS中含5×106个细胞的密度皮下移植入每只小鼠(Balb/c裸鼠)的右腋部区域中。在移植后3至5天观测肿瘤块。在移植后的第8天至第32天，对6组移植HCC827的小鼠给药化学式1-1的化合物和/或紫杉醇，如下表5中所总结。
表5
组 给药的物质和其用量
1 载剂_盐水
2 1-1_100mg/kg
3 1-1_150mg/kg
4 1-1_100mg/kg+紫杉醇_10mg/kg
5 1-1_150mg/kg+紫杉醇_10mg/kg
6 紫杉醇_10mg/kg
作为对照，仅一天一次静脉内注射盐水以在四周时期内达到总计20次注射(每周5次，第8-12天、第15-19天、第22-26天、和第29-32天)(组1)。
将化学式1-1的化合物溶解于盐水中且在100mg/kg和150mg/kg的剂量下一天一次静脉内注射以在四周时期内达到总计20次注射(每周5次，第8-12天、第15-19天、第22-26天和第29-32天)(分别为组2和组3)。
在10mg/kg的剂量下一天一次腹膜内注射紫杉醇以在四周时期内达到总计4次注射(每周1次，第8天、第15天、第22天和第29天)(组6)。
在100mg/kg和150mg/kg的剂量下以与上述相同的方式向以10mg/kg的剂量给药紫杉醇的小鼠注射化学式1-1的化合物(组4和5)。
3)结果
i.体重和肿瘤尺寸的变化及肿瘤生长抑制(TGI)的评估
以与示例性实施例1中相同的方式测量小鼠的体重和肿瘤尺寸，且还计算肿瘤生长抑制(TGI，％)。在实验前的平均肿瘤体积(平均起始肿瘤体积)为121mm3。
测量结果总结在表6中且描述在图9和图10中。
ii.死亡率和最大体重减轻(MBL)
以与示例性实施例1中相同的方式评估死亡率和MBL，且结果总结在下表6中。
表6
在示例性实施例1至3中就肿瘤生长抑制(TGI)而言，评估的化合物1-1对各种NSCLC细胞株的治疗效果总结在下表7中。
表7
与标准药剂紫杉醇相比，化学式1-1的化合物在移植有NSCLC细胞株的动物模型中表现出较高的抗癌活性，存在针对具有EGFR T790M突变(其为对EFGR TKI具有抗性的原因)的NCI-H1975的抑制活性峰值和与紫杉醇的针对NCI-H1975的协同峰值，从而说明对于具有EGFR TKI抗性NSCLC的患者，其本身为潜在的治疗剂。
示例性实施例4：化合物1-1P针对各种NSCLC细胞株的活体外抗癌活性
1)目的
此实验旨在评估本发明的吡嗪并三嗪衍生物(化学式1-1P)在各种NSCLC细胞株中的活体外抗癌活性。
2)方法
将NSCLC细胞株在以5×103个细胞/孔的密度下接种入96孔盘中。将化合物1-1P和对照药物多柔比星(doxorubicin)在0.001μM至1μM的浓度范围内连续稀释1倍。此后，将上述稀释液处理各孔中的细胞两次。接着，将细胞置于37℃、5％ CO2培育箱中培养72小时。将(发光细胞活力分析，#G7573，Promega)以100μL的量添加至各孔中且振荡2分钟以溶解细胞。在室温(25℃)下培育10分钟的后，在光度计上(Envision(Perkinelmer)测定各孔的发光。
3)结果
通过细胞生长抑制50(GI50)对七个不同的NSCLC细胞株评估依赖于化合物1-1P的给药的抗癌活性，该细胞生长抑制50为根据以下公式计算的使经处理细胞的生长降低至未处理细胞的生长的一半所需的浓度。结果总结在下表8中。
GI50＝(50-(y1-((y1-y2)/(x1-x2))*x1)/((y1-y2)/(x1-x2))
x1，x2＝50％细胞杀死浓度或致死浓度
y1，y2＝在50％细胞杀死浓度或致死浓度下的细胞密度
表8
具有野生型EGFR和突变KRAS的NSCLC细胞株的NCI-H460、NCI-H23和A549细胞分别被272nM、67nM和372nM的该化合物停止50％生长。
HCC827为一种NSCLC细胞株，其具有EGFR外显子19缺失突变(E746-A750)和突变KRAS基因且对EGFR TKI过度敏感。发现化合物1-1P针对HCC827的GI50为115nM。
NCI-H1650为一种NSCLC细胞株，其具有EGFR外显子19缺失突变(E746-A750)和KRAS突变且对EGFR TKI具有抗性。发现化合物1-1P针对NCI-H1650的GI50为156nM。
NCI-H1975为一种NSCLC细胞株，其具有T790M突变且对EGFR TKI具有抗性。在化合物1-1P的浓度111nM下，其生长被停止50％。
示例性实施例5：化学物2-2的二钠盐对具有EGFR TKI抗性的细胞(NCI-H1975)的NSCLC的治疗效果
1)目的
此实验旨在评估本发明的吡嗪并三嗪衍生物(化学式2-2的二钠盐)在移植有NCI-H1975细胞(一种对EGFR靶向药剂具有抗性的NSCLC细胞)的动物模型中的活体内抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者的NCI-H1975(ATCC，CRL-5908)为一种具有EGFRL858R和T790M双重突变的NSCLC细胞株，其对EGFR TKI 具有过度抗性。这些细胞用于评估本发明的化合物的活体内抗癌活性。在此情形下，大规模培养NCI-H1975细胞，且将其以0.2mL HBSS中含5×106个细胞的密度皮下移植入至每只小鼠(Balb/c裸鼠)的右腋部区域中。在移植后3至5天观测肿瘤块。在移植后的第11天(D11)至第22天(D12)，对3组移植NCI-H1975的小鼠给药化学式2-2的化合物的二钠盐或顺铂，如下表9中所总结。
表9
组 给药的物质 剂量(mg/kg) ROA 给药方式
1 载剂 - IV QD×5两周
2 化合物2-2的2Na盐 200 IV QD×5两周
3 顺铂 2.5 IV BIW两周
3)结果
i.体重和肿瘤尺寸的变化及肿瘤生长抑制(TGI)的评估
以与示例性实施例1中相同的方式测量小鼠的体重和肿瘤尺寸，且还计算肿瘤生长抑制(TGI，％)。在实验前的平均肿瘤体积(平均起始肿瘤体积)为118mm3。
ii.死亡率和最大体重减轻(MBL)
以与示例性实施例1中相同的方式评估死亡率和MBL，且结果总结在表10中且描述于图11和图12中。
表10
示例性实施例6：化合物1-3和化合物1-5对具有EGFR TKI抗性的细胞(NCI-H1975)的NSCLC的治疗效果
1)目的
此实验旨在评估本发明的吡嗪并三嗪衍生物(化合物1-3和1-5)在移植有NCI-H1975细胞(一种对EGFR靶向药剂具有抗性的NSCLC细胞)的动物模型中的活体内抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者的NCI-H1975(ATCC，CRL-5908)为一种具有EGFR L858R和T790M双重突变的NSCLC细胞株，其对EGFR TKI )具有过度抗性。这些细胞用于评估本发明的化合物的活体内抗癌活性。在此情形下，大规模培养NCI-H1975细胞，且将其以0.2mL HBSS中含5×106个细胞的密度皮下移植入至每只小鼠(Balb/c裸鼠)的右腋部区域中。在移植后3至5天观测肿瘤块。在移植后的第11天(D11)至第22天(D22)对5组移植NCI-H1975的小鼠给药化合物1-3和化合物1-5，如下表11中所总结。
表11
3)结果
i.体重和肿瘤尺寸的变化和肿瘤生长抑制(TGI)的评估
以与示例性实施例1中相同的方式测量小鼠的体重和肿瘤尺寸，且还计算肿瘤生长抑制(TGI，％)。在实验前的平均肿瘤体积(平均起始肿瘤体积)为142mm3。
ii.死亡率和最大体重减轻(MBL)
以与示例性实施例1中相同的方式评估死亡率和MBL，且结果总结在表12中且描述在图13和图14中。
表12
示例性实施例7：化合物1-7对具有EGFR TKI抗性的细胞(NCI-H1975)的NSCLC的治疗效果
1)目的
此实验旨在评估本发明的吡嗪并三嗪衍生物(化合物1-7)在移植有NCI-H1975细胞(一种对EGFR靶向药剂具有抗性的NSCLC细胞)的动物模型中的活体内抗癌活性。
2)方法
源自NSCLC患者的NCI-H1975(ATCC，CRL-5908)为一种具有EGFR L858R和T790M双重突变的NSCLC细胞株，其对EGFR TKI 具有过度抗性。这些细胞用于评估本发明的化合物的活体内抗癌活性。在此情形下，大规模培养NCI-H1975细胞，且将其以0.2mL HBSS中含5×106个细胞的密度皮下移植入至每只小鼠(Balb/c裸鼠)的右腋部区域中。在移植后3至5天观测肿瘤块。在移植后的第11天(D11)至第22天(D22)对2组移植NCI-H1975的小鼠给药化合物1-7，如下表13中所总结。
表13
组 给药的物质 剂量(mg/kg) ROA 给药方式
1 载剂 - IV BIW两周
2 化合物1-7 60 IV BIW两周
3)结果
i.体重和肿瘤尺寸的变化和肿瘤生长抑制(TGI)的评估
以与示例性实施例1中相同的方式测量小鼠的体重和肿瘤尺寸，且还计算肿瘤生长抑制(TGI，％)。在实验前的平均肿瘤体积(平均起始肿瘤体积)为86mm3。
ii.死亡率
以与示例性实施例1中相同的方式评估死亡率，且结果总结在表14中且描述在图15中。
表14
工业适用性
如迄今所述，本发明的吡嗪并三嗪衍生物在活体外和在活体内有效地抑制涉及NSCLC(非小细胞肺癌)中的各种细胞株的生长，且因此适用于用作治疗和防治NSCLC的药剂。

Claims (12)

1.组合物在制造用于预防或治疗非小细胞肺癌的药物中的应用，所述组合物包含选自由以下化学式1表示的化合物、其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组的至少一种：
其中，
R1为喹啉基、吲哚基、经取代的喹啉基或经取代的吲哚基，
其中该经取代的喹啉基及该经取代的吲哚基具有选自C1～C6烷基、 的至少一个取代基；
R3为氢、C1～C6烷基或C2～C6烯基；
A为氢或C1～C6烷基；
B为氢或C1～C6烷基；
X为-O-PO3H2或-OH；且
Y为氢。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，
R3为甲基或丙烯基；
A和B中的任一个为氢或两个均为氢。
3.根据权利要求1所述的应用，其中该经取代的喹啉基或该经取代的吲哚基具有取代基
4.根据权利要求1所述的应用，其中，
R1为
R3为或甲基；
A和B的任一个为氢或两者均为氢。
5.根据权利要求1所述的应用，其中该化学式1化合物选自由以下化学式中的一种表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组：
6.根据权利要求1所述的应用，其中该化学式1的化合物选自由以下化学式1-1或化学式1-1P表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组：
7.根据权利要求1所述的应用，其中该化学式1的化合物选自由以下化学式1-2至化学式1-7中的一种表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组：
8.根据权利要求1所述的应用，其中该化学式1的化合物选自由以下化学式中的一种表示的化合物，其异构体及其医药学上可接受的盐组成的群组：
9.根据权利要求1所述的应用，其中该非小细胞肺癌为发生在具有野生型EGFR(表皮生长因子受体)或EGFR活性突变的患者中的癌症。
10.根据权利要求1所述的应用，其中该非小细胞肺癌为EGFR TKI(表皮生长因子受体酪胺酸激酶抑制剂)抗性癌症。
11.根据权利要求10所述的应用，其中该EGFR TKI抗性癌症为发生在具有突变EGFR的患者中的癌症。
12.根据权利要求11所述的应用，其中该突变EGFR具有L858R和T790M双重突变。
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